Pneumonies aigues à virus pneumotropes communautaires de l'immunodéprimé (hors grippe)

Dr Florence ADER Service des Maladies Infectieuses et Tropicales – CHU de Lyon

Inserm U1111 Centre de Recherche en Infectiologie (CIRI), UCBL1 Lyon HEMINF study group florence.ader@chu-lyon.fr

Community-acquired respiratory virus (CARV) infections

Entités de mieux en mieux définie: - En raison des manifestat ions aigues graves chez les immunodéprimés : oncologie-hématologie

- Progrès des méthodes de détection et de quantification = biologie moléculaire (PCR)

Mécanismes physiopathologiques méconnus chez l’ID: .  cytotoxicité intrinsèque exercée sur l’épithélium (?),

.  réponse immune (?)

Virus Respiratoire Syncitial (VRS) VRS-A et -B Adenovirus (ADV) Parainfluenza humain (PIH) PIH-1, -2, -3, and -4 Metapneumovirus (MPV) Rhinovirus humain (RoVH) 3 groupes A, B. and C, plus de 100 serotypes Enterovirus humains (EnVH) Nombreux types avec predilection pour oropharnyx Coronavirus humain (CoVH) Group I-like (HCoV-229E and HCoV–NL63) Group II-like (HCoV-OC43 and HCoV-HKU1) Picornavirus humains (PiVH) Bocavirus humain (BoVH) Parvovirus

Paramyxovirus : VRS,MPVH, PIVH,

Picornaviruses Coronaviruses Orthomyxovirus

Adenovirus Bocavirus

Polyomavirus

ARN ADN

Focus 1. Définition épidémio-clinique

PCR-driven diagnosis

Nucleic acid amplification testing (NAT) = PCR multiplex++ KIT « virus pneumotropes » Direct antigen detection (DAD), used as a generic term to describe direct detection of antigens in a specimen using specific antibodies in different assay formats (direct fluorescent antigen, enzyme-linked immunoassay, immune chromatography, etc). Virus isolation by cell culture (VIC), used as a generic term to describe cell culture for the isolation of infectious replicating viruses

40 %

Symptomatologie bronchitique antibio-résistante chez un patient immunodéprimé

Infection PCR+

Absence de symptômes

Maladie PCR+

Symptômes

VA SUP (rhinite, sinusite, conjonctivite, laryngite)

VA INF (expectorations, toux, hypoxie, infiltrats radiologiques)

Techniques et indications de prélèvements

1.  Aspiration naso-pharyngée 2.  Lavage naso-pharyngé 3.  Ecouvillon 4.  Aspiration trachéale 5.  LBA

Infection VA SUP (IVAP) : écouvillon bilatéral naso-pharyngé poolé avec écouvillon oropharynx postérieur > lavage et aspiration naso-pharyngées Infection VA INF (IVAI) : BAL > aspirations trachéales

Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013

Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013

Concordance saisonnière Contage

Preuve microbiologique Causalité directe

Clinique

Critères standardisés

Shah DP et al., Am J Blood Research 2012

Community-acquired respiratory virus

Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013

Recommandations préventives

Focus 2. Physiopathologie

Schwarze & Mackenzie, Thorax 2013

Airway epithelial cells

Bronchioles

Epithelial cell necrosis

Mucus plugging

Airway Hyporesponsiveness

Bronchiolitis Peribronchial infiltrates

Defect in CD8+-dependent viral clearance

Aberrant immune response

Hypoxia++

M+2 post-allo-

HSCT

VRS

VRS

VRS

VRS

M+16

M+16

M+16

Focus 2. Virus Respiratoire Syncitial

Avetisyan et al., Transplantation 2009

Facteur saisonnier hivernal+++

Nichols et al. 2001 BBMT 7: 115 Martino et al. 2005 BBMT 11: 781

Chemaly et al. 2006 Medicine 85: 278 Khanna et al. 2008 CID 46. 402

Sung et al. 2008 Ped784 Blood Canc 51: Avetysian et al. 2009 Transplant 88: 1222

Shah & Chemaly 2011 Blood 117: 2755

Transmission aérienne : communautaire, intra-familiale, nosocomiale -  Enfants + LAM = 0.3% - 2.2% -  Adultes + allo-HSCT = 1% -12% Progression infection VA sup vers VA inf chez les allo-HSCT adultes = 20% - 68% Mortalité attribuable = 17% - 70%

Facteurs de risque de pneumonie et de mortalité chez l’allo-HSCT

Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013

Maladies à VRS: indications de traitement

ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013

Les data poolées publiées dans le cadre oncologie/LA/allo-HSCT exhortent à (BIII) :

-  Traiter les maladies à VRS des VA SUP à risque d’évoluer vers les VA INF

-  Traiter les maladies à VRS des VA INF

avec ribavirine (RBV) et Ig IV polyvalentes ou spécifiques (pavilizumab PVZ)

But : amélioration pronostique France : RBV et PVZ = ATU ANSM

Maniement de la ribavirine (RBV) en AÉROSOL

ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013

Difficile…. -  2g sur 2h chaque 8h -  6g sur 18h -  7-10 jours

Monitoring -  Bronchospasme -  Nausées – vomissements -  Conjonctivite -  Dégradation pulmonaire

Contrôler absence exposition environnementale aux aérosols (femme enceinte/tératogène)

Maniement de la ribavirine (RBV) orale ou IV

30 mg/kg/jour max

Doses progressivement croissantes sur 72h

Adaptation à la fonction rénale

ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013 Surveillance biologique: HEMOLYSE + fn REIN/HPTQ

Etude de consolidation: progression de l’infection à VRS en fonction du traitement antiviral

Chemaly et al., Clin Infect Dis 2014

Etude de consolidation : probabilité de survie de la maladie à VRS en fonction du traitement antiviral

Chemaly et al., Clin Infect Dis 2014

Monoclonal antibody for reducing the risk of respiratory syncytial virus infection in children : Palivizumab 15 mg/kg body weight

Andabaka et al., Cochrane Data Base 2013

Indications et positionnement du Pavilizumab ?

En aigu: pneumopathie à VRS sous RBV en état critique ? En prophylaxie post-exposition sur les patients immunodéprimés à haut risque ? -  Comment déterminer l’exposition ? -  Délai de post-exposition ? -  Critères d’efficacité ?

Message flash

Adulte immunodéprimé + symptômes fonctionnels ORL et/ou respiratoire ± fébrile durant période automno-hivernale

écouvillon bilatéral naso-pharyngé poolé avec écouvillon oropharynx postérieur

Kit multiplex virus pneumotropes

TDM thorax SPC ?

Étiologies avec recours thérapeutique ? grippe, VRS

En pratique (centre-dépendant)…

Adulte + LA/allo-HSCT + VRS (PCR+)

Maladie des VA SUP symptômes + TDM normal

(analyse comparative)

Ig polyvalentes ? ± Aérosolthérapie RBV ?

(rapport risque/bénéfice individuel = décision concertée/patient haut risque++)

H° Quelques jours (passer un cap)

Tolérance des aérosols ???? Switch PO ? Monitoring clinico-biologique et PCR

Maladie des VA INF symptômes + TDM anormal (analyse

comparative) + hypoxie

RBV + Ig polyvalentes ? ± Pavilizumab ?

H°USI ± VNI/VM 7-10 jours

RBV: aérosolthérapie ou PO ou IV ? Monitoring biologique et PCR

TDM thorax SPC

ADENOVIRUS (ADV) humain Virus très résistant dans l’environnement. Transmission interhumaine. Latence : compartiments epithéliaux et lymphoides + tractus respiratoire Hémopathies et ADVh : enfants > adultes Allo-HSCT enfants: 12 études (n = 1370) è DNAmia incidence 6%-28% Allo-HSCT adultes: 3 études è incidence 0%-6% Facteurs de risque:

−  Depletion Lc T < 200 cells/uL −  Allogreffe avec donneur non apparenté (CSP ou MO) ou USP −  GVHD grades III– IV −  TT par Alemtuzumab

Maladie systémique avec localisations viscérales++ létales (envahissement médullaire, encéphalite, entérite hémorragique, cystite hémorragique, hépatite, myocardite….) Mortalité 13-50% ECIL-4 S. Matthes-Martinet al., Tranplant Infect Dis 2012

Activité in vitro: -  gancyclovir (inconstante), -  ribavirine (à doses toxiques), -  cidofovir

Monitoring PCR sang ADVx1/sem PCR ADV moelle

ECIL-4 S. Matthes-Martinet al., Tranplant Infect Dis 2012

Lindemans et al., Blood 2010

Oral CMX001: lipid cidofovir diphosphonate BRINCIDOFOVIR

First pharmacokinetic and safety study in humans of the novel lipid antiviral conjugate CMX001, a broad-spectrum oral drug active against double-stranded DNA viruses. Chimerix, Inc, Durham, North Carolina, USA CMX001 is a novel, broad-spectrum lipid antiviral conjugate (LAC) that produces high intracellular levels of the active antiviral agent cidofovir diphosphate (CDV-PP). Study CMX001-102 was a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group, dose-escalating study in healthy volunteers. We conclude that CMX001 is orally bioavailable and well tolerated in healthy volunteers at doses up to 2 mg/kg, approximately 140 mg in a typical adult. This is the first demonstration of the use of phospholipid conjugation technology to achieve plasma drug exposures that are expected to result in activity against multiple double-stranded DNA viruses.

Painter et al., Antimicrob Agents Chemother. 2012 May;56(5):2726-34.

Griffiths & Lumley, Curr Op Infect Dis 2014

Molécules Mécanisme(s) d’action

Brincidofovir (BCDV) Formulation lipidique du CDV

Analogue nucléosidique monophosphate Inhibe ADN polymérase

Transfert adoptif de CTL

Rapidly Generated Multivirus-specific Cytotoxic T Lymphocytes for the Prophylaxis and Treatment of Viral Infections

Gerdemann et al., Molecular Therapy 2012

Viral antigen-encoding plasmids

HHV-6 BKV

Feucht J et al., Blood 2015

Virus Parainfluenza humain (VPIH)

Human parainfluenza virus (HPIV) espèces -1, -2, -3, and -4 Facteur saisonnier 2-7% des patients enfants/adultes LA et HSCT è 1/3 LRTID Mortalité : 10%-30% des maladies à virus pneumotropes des VA INF Traitement NON consensuel = RBV et/ou Ig poly. IV

Virus pour lesquels il n’y a pas de traitement !!!!

= Ig IV polyvalentes de toute façon Metapneumovirus (MPV): rien à perdre à essayer la RBV IV ! Efficacité in vitro + modèles animaux mais non prouvée in vivo

Wide PR et al. antiviral Res 2003 Hamelin et al. Antimicrobial Ag Chemother 2006

Ruuskanen O et al., Lancet 2010 Shah DP et al., Am J Blood Res 2012

Rhinovirus : Pleconaril ? Enterovirus : Pleconaril ? Coronavirus ? Bocaviruses ?

Inhibiteur de la réplication ARN des entérovirus et rhinovirus humains Galénique orale (BD 70%) Peu d’effets secondaires, bonne tolérance Indication “common cold” = NON de la FDA Qq essais compassionnels : infections sévères à entérovirus chez des l’immunodéprimés Drogue en “stand-by” ????

Onco-hématologie essentillement (allo-HSCT++) Facteur saisonnier Mesures préventives++

Kit PCR multiplex virus pneumotropes + PCR ADV (enfant++) Ig polyvalentes IV VRS = RBV ± possibilité Ig spécifiques Pavilizumab (enfants++) ADV = cidofovir - prospective des CTL pour infection réfractaire VPIH/MPV : RBV ?

1.  Prospective multicentre cohort studies determining the risk factors for CARV-URTID, -LRTID and -attributable mortality

2.  Prospective randomized controlled trials comparing aerosolized ribavirin with systemic (oral) ribavirin

3.  Prospective randomized controlled trials comparing ribavirin with ribavirin plus IVIG

4.  Prospective randomized controlled trials determining the use of intravenous monoclonal antibody specific for the RSV-F protein palivizumab as post-exposure prophylaxis in high-risk patients

5.  Identifying and testing new antivirals and specific antibody preparations for CARV (especially RSV, HPIV)

6.  Development of CARV-specific vaccines (especially RSV, HPIV)

Besoins de recherche