Escuela de Medicina

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Placebo en Psiquiatría

Nicolás Zamorano M.

11 Octubre 2017

Residente de Psiquiatría Adultos

medicina.uc.clSTAR*D Trial: A Review. Sinyor, M. et al. La Revue canadienne de psychiatrie, vol 55, no

3, mars 2010.

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Objetivos de la Presentación

• Conceptos Claves

• Un poco de historia…

• Componentes del Efecto Placebo

• Implicancias clínicas y en investigación

• Neurobiología

• Tamaño efecto placebo en Psiquiatría

• Ética asociada al efecto Placebo

Uso de Placebo en la práctica médica

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Definición de Placebo

• Deriva del término hebreo ethalekh (Salmo 116), significa “caminaré” (“caminaré delante del Señor”)

• verbo Latín: “to please”… “Placebo” = “I shall please” (siglo XIII)

• “Un lugar común de la medicina” (1787 Quincy´s Lexicon, 1808 Philadelphia MedicalDictionary)

• “Fraude piadoso” (1807 Jefferson)

• “Epíteto dado a cualquier medicamento usado más para agradar que para beneficiar al paciente” (1811 Hooper´s Medical Dictionary)

• “Una sustancia o preparación inactiva, formalmente dada para agradar o gratificar a un paciente, ahora también usada en estudios controlados para determinar la eficacia de las sustancias médicas” (1951 Dorland MedicalDictionary)

“ Una sustancia inerte que produce beneficios percibidos”

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Efecto Placebo

• “Efecto terapéutico debido a la administración de un placebo”

• “Efecto psicológico, fisiológico o psicofisiológico de cualquiermedicación o procedimiento dado con intención terapéutica,el cual es independiente de, o mínimamente relacionado conlos efectos farmacológicos de la medicación o con los efectosespecíficos del procedimiento y el cual opera a través de unmecanismo psicológico” (1959 Shapiro)

“Resultados clínicos positivos causados por un tratamiento y que no son atribuibles a las propiedades físicas o mecanismos de acción

conocidos de éste”

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Otros conceptos

• “Meaning Response”

• Placebo Real - Percibido

• “Efecto nocebo”: respuesta disfórica o mórbida al

tratar a un individuo con una sustancia inactiva o

placebo

• Placebo puro: sustancia inerte

• Placebo impuro: contiene sustancias activas, pero

éstas no tienen efectos en la enfermedad del

paciente

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Historia…

• 20.000 bc 1er “médico”

• 1.500 bc Ebers Papyrus

• Siglo 17: London Pharmacopeia

• The Royal Touch. “La debilidad de nuestra habilidad en

comparación con su majestad que curó en 1 año a más personas

que lo que han curado los cirujanos de Londres en una época”

Siempre hemos usado Placebo

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Historia 2…

• 1922 Primer estudio con grupo control en Psiq.

• 1938 Double blind Crossover study

• 1952 Primer estudio randomizado

• 1954 Primer estudio doble ciego, randomizado,

controlado con placebo

• 1990s Neurobiología del efecto placebo

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Publicaciones Pubmed

Placebo effects in psychiatry: mediators and moderators. Weimer, K. et al. Lancet Psychiatry 2015; 2: 246–57

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Expectativas

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Condicionamiento

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Condicionamiento

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Mecanismos del efecto placebo

• Expectativas y creencias

• Condicionamiento

• Alivio de la ansiedad

• “Respuesta apropiada a la sensación”

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Variables confundentes

• Efecto de regresión a la media

• Evolución natural de la enfermedad

• Sesgos en los estudios

• Efecto Hawthorne

• Co intervenciones no identificadas

• Efecto Rosenthal

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Factores que influyen en la Magnitud del EP

• Factores del paciente

• Factores del tratamiento

• Relación médico-paciente

• Genes

• Personalidad

• Circuitos cerebrales

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Genes

Vigencia del efecto Placebo: su biología desde la genética a la conducta. Aceituno, D. et al. Rev Med Chile 2017; 145: 775-782

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Genes

Vigencia del efecto Placebo: su biología desde la genética a la conducta. Aceituno, D. et al. Rev Med Chile 2017; 145: 775-782

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Año de publicación

• Meta-analysis of the placebo response in antidepressant trials. Rief, W. Journal of Affective Disorders 118 (2009) 1–8

medicina.uc.clHas the rising placebo response impacted antidepressant clinical trial outcome? Data from the US Food and Drug Administration 1987-2013. Kahn, A. Et al. World Psychiatry 2017;16:181–192

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Utilidad como método diagnóstico

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Neurobiología – Sistema opioide

• Levine, 1978, The Lancet• n = 51• Dolor post extracción 3er molar• 3-4hrs naloxona o placebo• Placebo naloxona (extinción de efecto analgésico del placebo)

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Neurobiología – sistema opioide

• Año 2005 ; n =14

• Participantes sanos, entre 20 y 30 años, diestros, hombres

• 3 veces PET con 11C carfentanil: basal, dolor o dolor + placebo (50/50)

• Ciego, randomizado

• Placebo se asocia a activación de CCA, CPFDL, Corteza insular anterior y Núcleo Accumbens

• Asociación con escalas y reportes: - menor intensidad del dolor (CCA, CIA, NA)

- < desagrado dolor (CCA)

- < puntaje sensorial en cuestionario dolor McGill (CIA, CCA)

- < puntaje afectivo Cuestionario Dolor McGill(NA)

- < puntaje total en estado emocional negativo (NA)

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Neurobiología - Dopamina

• Science, Año 2001.

• PET 11C Raclopride

(D2/D3)

• n = 6

• Paciente con Parkinson

recibiendo placebo y tto

(apomorfina o levodopa)

• Efecto placebo igual

magnitud que apomor-

fina y levodopa

• Efecto placebo en

comparación a basal

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Neurobiología - Colecistoquinina

• Proglumida (antagonista CCK) potencia analgesia otorgada por morfina

• Proglumida potencia EP en respondedores (modulador sistema opioide)

• Proglumida inhibe respuesta nocebo de dolor

• CCK probablemente actúa en expectativa negativa y ansiedad

• Acción ansiedad y expectativa amígdala

• Acción pronociceptiva y antiopioide bubloraquídeo

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Neurobiología - Colecistoquinina

• Pain, Año 1997

• n = 180

• Paciente con dolor leve post operatorio toracoscopía por video

• Proglumida en diferentes dosis, con nocebo solución salina

• Proglumida bloquea efecto nocebo

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Neurobiología – Sistema Cannabinoide

• Involucrados en mecanismos de recompensa y

analgesia

• Sinergia con opioides en control nociceptivo

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Según estructuras y Mecanismos de

acción

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Neurobiología – Respuesta inmune

• Psychotherapy and Psychosomatic, Año 2008

• n = 30

• Pacientes con rinitis al polvo

• 5 días de condicionamiento antihistaminérgico + agua con sabor

• 9 días posterior, 3 grupos: agua + placebo; agua con sabor + placebo; agua + droga.

• Disminución en respuesta básofilos y prueba cutánea

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Tamaño efecto Psiquiatría

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• MA 2009, Journal of Affective Disorders

• Revisión RCT depresión: antidepresivo vs

placebo. 1980 a 2005.

• n = 96 estudios

• 68% del efecto a las drogas se debe al efecto

placebo

• Placebo d=1.69 (95% CI=1.54–1.84)

• Drug group d = 2.50(95% CI=2.30–2.69)

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• En respondedores a

placebo, la > duración

de fibromialgia, se

asocia a una menor

respuesta al dolor

• n = 37

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• Journal of Affective Disorders, 2017

• Efecto placebo en TOC es menor a otros Trastornos

de ansiedad: TAG, TP, TEPT, Ansiedad Social

• Estudios de aprobación antidepresivos para estas

indicaciones FDA

• n = 56 estudios

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• FDA

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• Sin ds.

• Ratio Fármaco : Placebo

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Ética

• Autonomía vs beneficiencia

• Authorized Deception no disminuye efecto placebo

• Problemas éticos en clínica

• Problemas éticos en investigación

Inclusion of authorized deception in the informed consent process does not affect the magnitude of the placebo effect for experimentally induced pain. Martin, A. et al. PAIN_ 149 (2010) 208–215

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Sugerencias éticas

The ethics of the placebo in clinical practice.Litchtenberg, et al. Clinical ethics (2015)

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Conclusiones

• Conceptos Claves… Efecto Placebo - Nocebo

• Un poco de historia… Siempre lo hemos usado, últimamente más importancia en investigación

• Componentes del Efecto Placebo… expectativas y condicionamiento

• Implicancias clínicas y en investigación… saber cuándo y cómo usarlo

• Neurobiología… Sí hay un componente que recién estamos empezando a comprender…(NT: opioides, dopamina, CCK; estructuras: CCA, CPFDL, NA, Corteza insular; inmunología; hormonas)

• Tamaño efecto placebo en Psiquiatría… Considerable…

• Ética asociada al efecto Placebo… Sugerencias clínicas y declaración de Helsinki…

Placebo puede ser una herramienta útil en nuestra práctica profesional si lo sabemos usar sabiamente

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Bibliografía… Sólo pedir…

1. STAR*D Trial: A Review. Sinyor, M. et al. La Revue canadienne de psychiatrie, vol 55, no 3, mars 2010. 2. The placebo effect in the history of medical treatment, implications for psychiatry. Shapiro, A. Am J Psychiatry

1959; 116: 298 - 304.3. Vigencia del efecto Placebo: su biología desde la genética a la conducta. Aceituno, D. et al. Rev Med Chile 2017;

145: 775-7824. The placebo and nocebo phenomena: their clinical management and impact on treatment outcomes. Chavarria, V.

et al. Clinical Therapeutics/Volume 39, Number 3, 20175. Efecto placebo: historia, controversias y hallazgos neurobiológicos. Letelier, P. Rev GPU 2009; 5; 3: 336-342)6. Placebo effects in psychiatry: mediators and moderators. Weimer, K. et al. Lancet Psychiatry 2015; 2: 246–577. Influences of suggestion on airway reactivity in asthmatic subjects. Luparello, T. Et al. Med 1968; 30: 819-8258. Behaviorally conditioned immunosuppression and murine systemic lupus erythematosus. Ader R, Cohen N.

Science 1982; 215: 1534-15369. Placebo effect and therapeutic context: A challenge in clinical research. Moral, a. Et al. 2387-0206/© 2017 Elsevier

España, S.L.U. All rights reserved.10. -Prediction of placebo responses: a systematic review of the literature. Horing, B. Frontiers in Psychology

2014, vol 5, art. 1079.

11. Meta-analysis of the placebo response in antidepressant trials. Rief, W.Et al. Journal of Affective

Disorders 118 (2009) 1–812. Has the rising placebo response impacted antidepressant clinical trial outcome? Data from the US Food and Drug

Administration 1987-2013. Kahn, A. Et al. World Psychiatry 2017;16:181–19213. The role of placebo in the diagnosis and treatment of functional neurologic disorders. Rommelfanger, K.

Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139 (3rd series). 2016. 14. A systematic review of sex differences in the placebo and the nocebo effect. Vambheim, S., Flaten, M. Journal of

Pain Research 2017:10 1831–183915. The mechanisms of placebo analgesia. Levine JD, et al. The Lancet 1978; 2: 654-7.

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Bibliografía 2… Sólo pedir…

1. Placebo Effects Mediated by Endogenous Opioid Activity on u-Opioid Receptors. Zubieta, J. et al. The Journal of Neuroscience, August 24, 2005 • 25(34):7754 –7762

2. Expectation and Dopamine Release: Mechanism of the Placebo Effect in Parkinson´s Disease. De la Fuente-Fernández, R. et al. Science 293, 1164 (2001)

3. Blockade of nocebo hyperalgesia by the cholecystokinin antagonist proglumide. Benedetti, F. Pain 71 (1997) 135–1404. Behavioral conditioning of antihistamine effects in patients with allergic rhinitis. Goebel, M. et al. Psychother

Psychosom 2008;77:227–2345. Active placebos versus antidepressants for depression (Review). Mocrieff, J. et al. 2012 The Cochrane Collaboration.6. Placebo interventions for all clinical conditions (Review). Hróbjartsson A, Gøtzsche PC. 2010 The Cochrane

Collaboration7. Lower Placebo Responses After Long-Term Exposure to Fibromyalgia Pain. Kosek, E. Et al. The Journal of Pain, Vol 18,

No 7 (July), 2017: pp 835-8438. Role of placebo effects in pain and neuropsychiatric disorders. Belcher, A. Progress in Neuropsychopharmacology &

Biological Psychiatry (2017)9. Obsessive-compulsive disorder has a reduced placebo (and antidepressant)10.response compared to other anxiety disorders: A meta-analysis. Sugarman, A. et al. Journal of Affective Disorders 218

(2017) 217–22611.Magnitude of placebo response and drug–placebo12.differences across psychiatric disorders. Khan, A. Psychological Medicine, 2005, 35, 743–749.13.Inclusion of authorized deception in the informed consent process does not affect the magnitude of the placebo

effect for experimentally induced pain. Martin, A. et al. PAIN_ 149 (2010) 208–21514.The ethics of the placebo in clinical practice.Litchtenberg, et al. Clinical ethics (2015)15.World Medical Association Declaration of Helsinki Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects

(2013)

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Hoy está la marraqueta menos crujiente, el café amargo y el placebo menos efectivo