Pietro Cavalli

U.O. Servizio di GeneticaAzienda Istituti OspitalieriCremona

Absolute risk: the probability that an event will occurr over a defined period of time.

Lifetime risk: cumulative absolute risk

Interval risk: lifetime risks divided into defined age intervals

(a woman may have a cumulative 30% lifetime risk of breast cancer, but only have a 5% chance of developing the disease in the next five years)

Relative risk: comparison between the incidence in people with a defined risk factor, and those who have not (control group)

Odds ratio: approximation of relative risk derived from case-control studies

a) Rischio di essere portatore di mutazionedei geni BRCA1 e BRCA2

b) Rischio di malattia nel portatore

Penetranza:La percentuale di individui portatori di mutazione e che manifestano la malattia

La penetranza delle mutazioni BRCA 1 e BRCA 2 varia da:

36% a 85% in cancro mammella

16% a 60% in cancro ovarico

AGE (years) Cumulative Risk (%)

30 yrs 3.2%

40 yrs 19.1%

50 yrs 50.8%

60 yrs 54.2%

70 yrs 85%

AGE (years) Cumulative Risk (%)

30 yrs 4.6%

40 yrs 12%

50 yrs 46%

60 yrs 61%

70 yrs 86%

BRCA1 (Easton, 1995) BRCA2 (Kreiner, 1997)

Rischio cumulativo a 70 anni di età:(metanalisi)

Cancro mammella 54% (95%CI 46 to 63%) per BRCA1

45% (95%CI 38 to 53%) per BRCA2

Rischio relativo per cancro mammella da varie mutazioni genetiche e frequenza di tali mutazioni nella popolazione.

PALB2 (FNCN) 2.5 - 4

Rischi Cumulativi per tumore mammella e ovaio per età sino a 70 anni in portatrici di mutazione in:

• BRCA1: famiglie con casi multipli

70-85% mammella

45-60% ovaio

• BRCA2: famiglie con casi multipli

60-85% mammella

27%-31% ovaio

• BRCA1: casi sporadici

65% mammella

40% ovaio

• BRCA2: popolazione generale

45% mammella

11% ovaio

La penetranza di mutazioni patogenetiche BRCA1 e BRCA2 è complessivamente più bassa nella popolazione

generale che in famiglie ad alto rischio.Tuttavia la variabilità è ampia e gli intervalli di confidenza

sono ampi.

Alcuni portatori di mutazioni BRCA1 e BRCA2 senza storia familiare di malattia possono avere una penetranza bassa, anche se clinicamente

significativa, mentre altri possono appartenere a famiglie non informative relativamente alla

penetranza delle mutazioni, come per esempio famiglie poco numerose, con poche femmine, con

trasmissione patrilineare della mutazione.

I risultati relativi a studi di casi di cancro mammella/ovaio sporadici suggeriscono che la frequenza di mutazioni BRCA1 sia compresa tra il 4 e il 29%, mentre per BRCA2 la frequenza di mutazioni vari dal 0.6 al 16%

Nature Reviews Cancer 7, 937-948 (December 2007)

James D. Fackenthal & Olufunmilayo I. Olopade

Breast cancer risk associated with BRCA1 and BRCA2 in diverse populations

Mary-Claire King Science 24 October 2003:Vol. 302. no. 5645, pp. 643 - 646

Fattori ambientali?

Geni modificatori?

Trasmissione paterna?

…quando i genotipi XRCC3 e RAD51 vengono analizzati insieme, si nota un significativo incremento nella suscettibilità a AML nei bambini con alleli varianti.

Leukemia. 2008 Feb;22(2):265-72

Journal of Medical Genetics 2003;40:807-814

Antoniou et Al.J Med Genet. 2008 Apr 15

FHAT score

Clinical GeneticsVolume 58 Page 299  - October 2000

http://www.carcinogenesis.com/content/2/1/5/figure/F1

Pretest Prediction of BRCA1 or BRCA2 Mutation by Risk Counselors and the Computer Model BRCAPRO J Natl Cancer Inst 2002; 94: 844-851

Strategia clinica/risk assessment:

37% DETECTION RATE

Detection rate

64%

20%

16%

Pazienti normali n=50

Mutazioni UCV n=16

Mutazioni patogenetichen=13

Exon nonsense missense intron polymorphism

1

2 IVS214C>T 5 T309C (C64R)

6 G4818A

10

11 1207delA G3238A

16 G5075A

24 5682delAins6

BRCA1

The scientific training permits of reliability and accuracy,not of adequacy.

Thus from these it follows that medicine may be both a science and an art

Alan Gregg (1890 – 1957)

MUTAZIONI BRCA2MUTAZIONI MISSENSO VARIANTI INTRONICHE POLIMORFISMI 5'UTR VARIANTI

MUTAZIONI TRONCANTI

ESONI INTRONI

5'UTR G203A 06076-06142 1

IVS2+1G>A (ter587) 06219 2

3

4

5

6

7

8

IVS9+65delT 07156 9

A1093C (N289H)

04335 -06078-0624510

A3199G (N991D) 04322

3531insA (ter1105) 03035

6633del5 (ter2136) 04180

6132del4 (ter2001) 04139

6614delA (ter2135) 06034

2976delT (ter917) 06117

11

12

13

A7408T (ter2394) 05381

7462insG (ter2412) 0541114

15

16

17

18

19

20G8911C/T8913A (V2895L) UCV

0516221

G9079A (A2951T) 05280 C9106T(Q2960X) 07150-07265 22

23

IVS24-16T>C 07073 24

25

26

A10204T (ter3326) 07073 27

MUTAZIONI BRCA1MUTAZIONI MISSENSO VARIANTI INTRONICHE POLIMORFISMI ALTRO

MUTAZIONI TRONCANTI

ESONI INTRON

1

IVS2-14C>T UCV 07187 2

3

4

5

6

7

8

9

10

G3238A (S1040N) 05068 C2640T (R841W) 060761207delA (ter373)

06079-0639811

12

13

14

15

G5075A (M1652I) 07265

G4818A (G1567R ) UCV 05162 16

17

18

19

20

21

22

G5577A (G1820S) 04218 23

5682delAins6 (add 57aa)

04260-0432024

Se l’incidenza della malattia nella popolazione senza fattore di rischio è di 1 a 1000, un RR di 2.0 sta a significare un rischioDOPPIO

Però il rischio assoluto è di 2 su 1000 (0.2%) nella popolazione che presenta il fattore di rischio

Il concetto di rischio relativo è di più difficile comunicazionerispetto al rischio assoluto.

Nella definizione del rischio neoplastico esistono DUE aspetti del rischio:

• rischio di sviluppare una specifica neoplasia (basato su storia familiare)

• rischio di essere portatori di una mutazione patogenetica

Categorie di rischio

Basso/normale

moderato

elevato

+/- popolazione generale

+/- 3 volte la popolazione generale

Predisposizione genetica

La storia familiare è un fattore di rischio per cancro mammario

Il rischio relativo di cancro mammario in presenza di un FDR affetto è 2.1 (95% CI 2.0-2.2) (Pharoah, 1997)

Il rischio varia a seconda dell’età di esordio del tumore: ad età minore corrisponde un rischio maggiore

Famiglie con poche femmine possono risultare poco informative

Un FDR con cancro ovarico conferisce un rischio relativo di cancro mammario di 1.27 (95% CI 0.91-1.77) (Kerber, 1995)

Criteri di trasmissione AD:

•Trasmissione verticale

•maschi e femmine affetti

•rischio di ereditabilità del 50%

•età di insorgenza più precoce rispetto ai casi sporadici

Come calcolare e valutare il rischio?

Storia familiare Il 5-10% delle donne ha una madre od una sorella con camammario. Il 10-20% ha un parente di primo o secondo gradocon ca mammario.Il rr di ca mammario conferito da un parente di primo gradoaffetto è di 2.1 (Pharoah, 1997)

Il numero di parenti affetti ed il rapporto di parentela sonoproporzionali al rischio

Numero di parenti affetti grado di parentela

Età alla diagnosiMultifocalità, bilateralità

Presenza di ca ovaricoCasi di ca mammario maschili

Modelli per la definizione del rischio di cancro mammario

i modelli più diffusi sono quello di Gail e quello di Claus

ambedue sottostimano il rischio di ca mammario in donne appartenentia famiglie con sindromi da suscettibiità al ca mammario

In questi casi è opportuno un approccio di tipo mendeliano

i modelli Gail e Claus non dovrebbero venire impiegato nelle seguenti condizioni:

•tre familiari con ca mammario/ovarico (specie se diagnosticato <50 anni)•una donna affetta da ca mammario + ca ovarico•famiglie Ashkenazi con almeno 1 caso di ca mammario o ovarico

Il modello di Gail è stato validato in gruppi di donne caucasiche cheeffettuano screening mammografico annualmente

il rischio può essere sovrastimato al di fuori di questi gruppi

il rischio può essere sovrastimato in donne più giovani

il rischio può essere sottostimato in donne più anziane

il modello Gail è la base per il Breast Cancer Risk Assessment Tooldel NCI (1-800-422-6237)

Gail Model Claus Model

Strengths Incorporates: Incorporates:

Risk factors other than family history Paternal as well as maternal history

Age of onset of breast cancer

Family history of ovarian cancer

Limitation Underestimates risk in hereditary families May underestimate risk in hereditary families

Number of breast biopsies without atypical May not be applicable to all combinations of affected relatives

hyperplasia may cause inflated risk estimates Does not include risk factors other than family history

Does not incorporate:

Paternal family history of breast cancer or any

family history of ovarian cancer

Age of onset of breast cancer in relatives

All known risk factors for breast cancer

Best application For individuals with no family history of breast For individuals with 0, 1, or 2 first-degree

cancer or 1 first-degree relative with breast cancer at ≥age 50 years or second-degree relatives with breast cancer

For determining eligibility for chemoprevention studies

Likelihood of having any BRCA mutation

•general population: 1 in 500 (.002%)•women with breast cancer (all ages) 1 in 50 (2%)•women with breast cancer (<40 ys) 1 in 11 (9%)•men with breast cancer (regardless of age) 1 in 20 (5%)•women with ovarian cancer (all ages) 1 in 10 (10%)

Patients’ understanding of medical risks

Epidemiological studies describe the risk in scientific format:rates of disease per unit of population (commonly per 1000 persons)

Is a risk of 3/1000 higher or lower than 1/333 ?

Is a risk of 0.3% higher or lower than 0.003 ?

Is a risk of 1/200 higher or lower than 1/400 ?

Is a risk of 1/20 higher or lower than 5% ?

Women understand rates better thanproportions

Rate:3/1000

Proportion:1/333

Grimes, 1999

Probabilità La probabilità di un evento A, P(A), è definita come il rapporto tra il numero N di casi "favorevoli" (cioè il manifestarsi di A) e il numero totale M di risultati ugualmente possibili e mutuamente escludentesi: P(A)=N/M Ad esempio nel lancio di un dado regolare la probabilità che esca un 3 è: P(3)=1/6 (può uscire una sola faccia con il tre e sei sono le possibili facce) La probabilità è un numero sempre compreso tra 0 e 1; è comune anche la misura in percentuale.

Il rischio cumulativo di cancro mammario a 70 anni di età è stimato:

65% per portatrici di mutazioni BRCA1

45% per portatrici di mutazioni BRCA2

La penetranza è più bassa nelle popolazione generale rispetto a famiglie con Molti individui affetti.

Estimates of Risk (Penetrance) of Breast Cancer for BRCA1/2 Carriers Classified by Proband Characteristics

Multiple cancers in close relatives, particularly in multiple generations.

Early age of onset, younger than 40-50 years for adult onset cancers.

Multiple cancers in a single individual.

Bilateral cancer in paired organs (e.g., breast, kidney).

Recognition of the known association between etiologically-related cancers in the family.

Presence of congenital anomalies or precursor lesions that are known to be associated with increased cancer risk (e.g., presence of atypical nevi and risk of malignant melanoma).

Recognizable Mendelian inheritance pattern.

The clues to a hereditary syndrome are based on pedigree analysis and physical findings. The index of suspicion should be raised by:

Gail model Claus model