DISLIPIDEMIE

Statine: Vantaggi

Francesco PestelliU.O. Malattie Cardiovascolari

Ospedale Misericordia e Dolce PRATO

Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana“Difendiamo il cuore”

23 Febbraio 2008

Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.

Relationship Between Cholesterol and CHD Risk: Epidemiologic Trials

10-y

ear

CH

D d

eath

rat

e (D

eath

s/10

00)

Serum cholesterol (mg/dL)

1% reduction in total cholesterol resulted in a 2% decrease in CHD risk

CH

D in

dic

atio

ns

per

100

0

Each 1% increase in total cholesterol level is associated with a 2% increase in CHD risk

Serum cholesterol (mg/100 mL)

Framingham Study (n=5209)Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (n=361,662)

204 205-234 235-264 265-294 295150 200 250 3000

50

40

30

20

10

150

125

100

50

25

LDL cholesterol achieved

Pati

en

ts w

ith

CH

D e

ven

t (%

)

25

20

15

10

5

050 70 90 110 130 150 170 190 210

WOSCOPS-P

WOSCOPS-S

AFCAPS-P

AFCAPS-S

LIPID-SCARE-S

4S-S

CARE-P

LIPID-P

4S-P

30

mg/dL

HPS-P

HPS-SLIPS-P

ASCOT-S

ASCOT-PLIPS-S

2° prevention statin

2° prevention placebo

1° prevention statin

1° prevention placebo

Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998 O’Keefe JH et al, JACC 2004

LDL and the Risk of Coronary Artery Disease in Lipid-Lowering Trials

PROVE-IT APROVE-IT P

TNT 80

TNT 10

Evidenze scientifiche delle statine in sottopopolazioni particolari

Anziani : PROSPER (prava) Metanalisi di 9 trials (19.569 pz 65-82aa; RR 22% in

5aa) Afilalo J et al. JACC 2008;

51:37-45

Diabetici: Sottogruppo 4S(simva)-CARE(prava)-LIPID(prava)-HPS(simva)

CARDS(atorva)

Ipertesi: ASCOTT-LLA(atorva)

Insufficienza renale cronica: ALERT 4D AURORA SHARP EXPLANADE

Arteriopatia periferica: Sottogruppo HPS(simva) (6.748 pz: RR 22%)

Evidenze scientifiche delle statine in sottopopolazioni particolari

Coronaropatia stabile: TNT (atorva)

Sindromi coronariche acute:(Angina instabile-IM non Q) PROVE-IT-TIMI 22 (atorva) A to Z (simva) MIRACL (atorva) IDEAL (atorva vs. simva)

Stroke: SPARCL (atorva), fine 2006

Il futuro……..

Scompenso cardiaco cronico: GISSI-HF (rosuva) studio in corso CORONA (rosuva)-endpoint primario

NS

Risultati inattesi dei trials:

• Rapidità di comparsa degli effetti• Azione antischemica pura • Azione antinfiammatoria: PCR • Effetti indipendenti dai valori basali di colesterolemia

“L’ipercolesterolemia è una condizione infiammatoria e trombogenica sistemica”

Le Statine hanno proprietà antinfiammatorie e antitrombogeniche

Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido)

EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI

(effetto lento/ritardato)

Azioni delle statine Fisiopatologia dei meccanismi lipidici e non…

Disfunzione/attivazione endoteliale(nitrossido, endotelina,)

Coagulazione/attivazione piastrine

inibitorioinibitorio

inibitorio

inibitorio

Infiammazione/attivazione immunologica

Statine

FegatoFegatoSintesi Sintesi

colesterolo colesterolo epaticoepatico

Rottura della placca/occlusione trombotica

Placca aterosclerotica ricca di lipidi

trombotrombo

Nucleo lipidicoNucleo lipidico

Statine

inibitorio

Linee guida NCEP ATP III: target C-LDL

Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486–2497.

CHD rischio CHD equivalente

< 2 fattori

di rischio

≥ 2 fattori

di rischio

Liv

ello C

-LD

L (

mg

/dL)

100 -

160 -

130 -

190 -

Target

100mg/dL

Target

130mg/dL

Target

160mg/dL

100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L

Rischio ALTO MEDIO BASSO

Adattato da Grundy SM et al. Circulation 2004;110 (2):227-239.

190

Rischio elevato di CHD o equivalenti di rischio

coronarico(rischio a 10 anni > 20%)

Livelli

di C

-LD

L

160

130

100

70Rischio

moderatamente alto≥2 fattori di rischio

(rischio a 10 anni 10-20%)

Rischio moderato≥2 fattori di rischio

(rischio a 10 anni < 10%)

Basso rischio< 2 fattori di rischio

Target 130

mg/dL

Target 130

mg/dL

Target 160

mg/dL

Target 100

mg/dL

or optional 70

mg/dL

or optional 100

mg/dL

“The lower the better “

ATP III aggiorna gli obiettivi di C-LDL nel 2004

NCEP report 2004 Candidati a Target di LDL-C <70 mg/dL

Pazienti a rischio cardiovascolare molto elevato

- Malattia Cardiovascolare diagnosticata

+ fattori di rischio multipli

(diabete, arteriopatia periferica, IRC)

+ fattori di rischio mal controllati

(ad es. fumo di sigaretta)

Sindrome metabolica (↑ TG, ↓ HDL-C)

Sindromi coronariche acute

Circulation, 2004;110:227-239

Smith CS et al. Circulation 2006; 113: 2363-2372.

obiettivo raccomandato: C-LDL < 100 mg/dl

obiettivo ragionevole: C-LDL < 70 mg/dl

Le Linee Guida AHA/ACC (Circulation, 2006) hanno ribadito gli obiettivi terapeutici delle Linee Guida NCEP ATP III (Circulation 2004):

Per i pazienti ad alto rischio (CHD=coronaropatia; manifestazioni cliniche di ATS)

LLinee guida sulla prevenzione cardiovascolareESC 2007

Per i pazienti ad alto rischio(CHD=coronaropatia accertata o diabete)

Obiettivo raccomandato: C-LDL 100 mg/dl

Se possibile e fattibile: C-LDL 80 mg/dl

COME RAGGIUNGERE I VALORI TARGET? a) tipo di statina

b) basse dosi vs alte dosi

c) monoterapia vs trattamento combinato

Atorvastatina 80 mgSimvastatina 40 mgR

isch

io c

umul

ativ

o de

gli e

vent

i ca

rdio

vasc

olar

i mag

gior

i (%

)

Trattamento intensivo con statine:Risultati dello studio IDEAL e dello

studio TNT a confronto

Riprodotto da: LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.Riprodotto da: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.

Endpoint secondario studio IDEAL*

Eve

nti c

ardi

ovas

cola

ri m

aggi

ori (

%)

*Eventi cardiovascolari maggiori = morte per coronaropatia, infarto non fatale, arresto cardiaco rianimato, ictus fatale o non fatale.

16

Anni dalla randomizzazione

0

15

12

8

4

0 0

10

5

1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5

Endpoint primario studio TNT*

HR = 0,87 p<0,02 HR = 0,78 p<0,001

RRR = 22%

Atorvastatina 10 mgAtorvastatina 80 mg

Anni dalla randomizzazione

RRR = 13%

Atorvastatina 80 mgSimvastatina 40 mg

Ris

chio

cum

ulat

ivo

per

tutti

gli

even

ti co

rona

rici (

%)

Trattamento intensivo con statine: Risultati dello studio IDEAL e dello studio

PROVE ITa confronto

Riprodotta da: Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.Riprodotta da: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.

HR = 0,84 p<0,001 HR = 0,84 p<0,005

RRR = 16%

*Tutte le coronaropatie = composto da eventi coronarici maggiori, rivascolarizzazione o ricovero per angina instabile.#Morte per tutte le cause, infarto, rivascolarizzazione, ricovero per angina instabile, ictus

Mor

te o

eve

nti c

ardi

ovas

cola

ri m

aggi

ori

(%)

40

Anni dopo la randomizzazione

0

30

30

20

10

0 0

15

10

1 2 3 4 5 0 6 12 18 24 30

Mesi di follow-up

5

20

25

Endpoint secondario studio IDEAL* Endpoint primario studio PROVE IT#

RRR = 16%

Atorvastatina 80 mgPravastatina 40 mg

Efficacia del trattamento combinato

SIMVA 10-80 +Ezetimibe vs ATORVA 10-80

34% 28%

50%44%

56%

49%

59%

52%

-60%

0 10/10 10 10/20 10/40 10/8020 40 mg

Riduzione LDL Am J Cardiol 2004; 93:1487-94

P< 0.05

P< 0.05

P< 0.05P< 0.05

80

Massima riduzione % di LDL ottenibile con alte dosi di statine o con l’associazione con

Ezetimibe

Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.

0 60

Alta dose

AssociazioneDose iniziale di

statina

Dose iniziale di statina

+ Ezetimibe10 mg

5040302010

X2 X4 X8

Riduzione % del C-LDL

- 50%

“Regola del 6%”

Conclusioni“I vantaggi delle

statine”

• Le statine possono ridurre di circa 50% i valori del c-LDL. Perciò il trattamento con statine può essere

sufficiente per raggiungere i valori target di c-LDL proposti dalle attuali linee guida nei pazienti ad alto rischio con valori basali di c-LDL < 160mg/dl.

• I grandi trials mostrano sia in prevenzione primaria che secondaria una riduzione del RR di mortalità del 20-30%.

• Il ruolo delle statine potrebbe ancora evolversi in ragione delle loro PROPRIETA’ PLEIOTROPICHE