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Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics Prof. Gerhard Winter
Pharmakokinetik IV Dosisanpassung & Bioäquivalenz
Dennis Krieg
Seminar Biopharmazie
WS1718
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Mehrfachdosierung
Dennis Krieg - Pharmakokinetik IV SS 2017
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Vorlesung Prof. Merkel
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Vorlesung Prof. Merkel
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Vorlesung Prof. Merkel
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Vorlesung Prof. Merkel
t1/2 > τ t1/2 < τ
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Fließgleichgewicht, das sich nach einer multi-dose-Applikation eines Wirkstoffes einstellt und den Gleichgewichtszustand zwischen pro Zeiteinheit absorbierter und eliminierter Arzneistoffmenge beschreibt
Steady state
durchschnittlichePlasmakonzentration im steady state (cssav) abhängig von: - Dosis - Dosierintervall - Eliminationskonstante
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Aufbau Steady state
Faustregel: Cssav wird nach 7x t1/2 erreicht (bei geeigneter Dosis und τ)
t(h)
Zeit Zunahme [%] Gesamtmenge [%]
1 x t1/2 + 50 50,000
2 x t1/2 + 25 75,000
3 x t1/2 + 12,5 87,500
4 x t1/2 + 6,25 93,750
5 x t1/2 + 3,125 96,875
6 x t1/2 + 1,5625 98,438
7 x t1/2 + 0,78125 99,219
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AUC bei Mehrfachdosierung
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Compliance
keine Wirkung? toxisch ?
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Vorlesung Prof. Merkel
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Formelsammlung
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Dosierung bei Kindern
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Resorption
– Höhere Bioverfügbarkeit säurelabiler Arzneistoffe (z.B. Penicillin G), da bei Geburt Achlorhydrie im Magen herrscht; erst nach 3-7 Jahren pH-Normwerte
– Resorptionsgeschwindigkeit häufig vermindert, da bis zum 8.Monat unregelmäßige Motilität und verzögerte Magenentleerung
Verteilungsvolumen
– von hydrophilen Arzneistoffen (z.B. Ampicillin) erhöht, da Gesamtkörperwasser erhöht → von lipophilen Arzneistoffen (z.B. Diazepam) erniedrigt
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Besonderheiten in der Pädiatrie - 1
Gesamtkörperwasser extrazelluläre Flüssigkeit
Neugeborene 80% 45%
Erwachsene 60% 20%
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Plasmaproteinbindung
→ geringer, da Konkurrenz des AS mit vielen körpereigenen Stoffen (Bilirubin)
Blut-Hirn-Schranke
→ erhöhte Permeabilität: größere Arzneistoffkonzentration im Gehirn zu erwarten
Metabolisierende Enzyme
→ keine vollständige Aktivität: Glucuronidierung vermindert (Grey-Syndrom bei
fehlender Dosisanpassung bei Chloramphenicol)
Besonderheiten in der Pädiatrie - 2
Clearance
→ stark altersabhängig;
- bei Neugeborenen reduziert
- im 1. Lebensjahr wie Erwachsene
- bei Kindern > 1 Jahr sogar noch höher
(Zunahme der metabolischen Clearance)
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Berücksichtigung der:
• Körpergröße:
– als alleiniger Faktor nicht ausreichend, da die Körperzusammensetzung, Leberleistung und Nierenfunktion nicht in direktem Zusammenhang mit der Körpergröße stehen → „Kinder sind keine kleinen Erwachsenen“
• Körperoberfläche:
– besser, da Körperoberfläche mit abnehmendem Körpergewicht überproportional zunimmt
• Veränderungen der Pharmakokinetik – reife- und altersabhängig, häufig arzneistoffspezifischen
• hohen interindividuellen Variabilität
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Fazit - Dosisanpassung
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1b) Berechnung (nach Haycock)
50,02426*[cm] Größe*[kg]Gewicht ]F[m0,39640,53782
Erwachsene2KindD
1,73m
FD
20,71,8m)
70kg
Gewicht(F
Ermittlung der Körperoberfläche
2) Anpassung über die Körperoberfläche
1a) Nomogramm
• Durchschnittlich beträgt
die Körperoberfläche
1,7 m²
• Bei Männern: 1,9 m²
• Bei Frauen: 1,6 m²
• 9-jährige Kinder: 1,07 m²
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Dosierung bei
Niereninsuffizienz
Dennis Krieg - Pharmakokinetik IV SS 2017
Gesamtkörperclearance bei normaler Nierenfunktion:
CLnormal = CLR + CLNR
Gesamtkörperclearance bei Niereninsuffizienz: CLR → 0
CLinsuff = CLR,insuff + CLNR
Gesamtkörperclearance bei Anurie: CLR = 0
CLNR = minimale Eliminationsfraktion
= normale extrarenale Dosisfraktion Q0
Individuelle Dosisfraktion Q:
• Anteil des bioverfügbaren Arzneistoffes, der extrarenal eliminiert wird
• ist abhängig von der Nierenfunktion
• kann bei bekanntem Q0 aus Nomogramm ermittelt werden
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Individuelle Dosisfraktion Q
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Die individuelle Dosisfraktion Q gibt an, wie stark die Elimination eines Arzneistoffs im Vergleich zum Nierengesunden reduziert ist:
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Individuelle Dosisfraktion Q
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min100
)1(ml
CLQQQ
Krea
NRNR
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Beispiele für Q0-Werte
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Dettli-Nomogramm
Beispiel:
• Patient hat eine Creatinin-
Clearance von 40 ml/min
• Arzneistoff mit Q0 = 0.5
Individuelle Dosisfraktion Q = 0.7
d.h. anstelle von 50% müssen nun
70% des bioverfügbaren Arzneistoffs
extrarenal eliminiert werden
Um weiterhin im therapeutischen
Bereich zu bleiben, muss deshalb
die Dosis und / oder das
Dosierungsintervall nach unten
korrigiert werden !!
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1) Unveränderte Initialdosis
2a) Reduktion der Erhaltungsdosis
oder
2b) Verlängerung des Dosierintervalls
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Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
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QDCLckVcDMnormalinsuffssinsuffeDssMinsuff
Q
normal
insuff
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Ausnahmen bei der Dosisanpassung
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Mnormal
t
MinsuffDD
)21( 2/1
Für Substanzen, bei denen Regeln 2a und 2b nicht angewendet werden dürfen
Beispiel: Aminoglykoside
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Bioäquivalenz
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Zwei Arzneimittel sind bioäquivalent, wenn sie pharmazeutisch äquivalent
oder alternativ sind und wenn sie sich in ihrer Bioverfügbarkeit nach
Verabreichung derselben molaren Dosis so gleichen, dass sich im Hinblick
auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im Wesentlichen dieselben
Wirkungen ergeben.
Guideline on the investigation of bioequivalence, EMA/CHMP, Aug 2010
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Bioäquivalenz
Dennis Krieg - Pharmakokinetik IV SS 2017
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Pharmazeutische Äquivalenz
Pharmazeutische Äquivalenz:
Arzneimittel, die denselben Arzneistoff in derselben Dosis enthalten,
eine vergleichbare Darreichungsform besitzen sowie gleiche
Standards in Bezug auf die Qualität erfüllen.
≠ Bioäquivalenz
Pharmazeutische Alternativen:
sind Arzneimittel mit unterschiedlichen Salzen, Estern, Ethern,
Isomeren, Komplexen oder Derivaten des selben Wirkstoffs und
Arzneimittel, die sich in der Darreichungsform oder Dosis
unterscheiden.
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Therapeutische Äquivalenz
Therapeutische Äquivalenz:
Wirkstoffidentische Fertigarzneimittel mit vergleichbaren
biopharmazeutischen Eigenschaften
Nachweis über Bioäquivalenz
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Bezugnehmende Zulassung
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Bioäquivalenz-studie
… ist das Ausmaß und die Geschwindigkeit, mit welcher ein Arzneistoff aus einer pharmazeutischen Testzubereitung im Vergleich zu einer gleich applizierten Referenzformulierung im Organismus verfügbar wird.
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Relative Bioverfügbarkeit
010AUC
AUCbarkeit Bioverfügrel.
Referenz
Test
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Beurteilung der Bioäquivalenz
Akzeptanzkriterien für pharmakokinetische Parameter:
→ analoge Streuung der Einzelwerte, so dass die
90%-Konfidenzintervalle die Inklusionsregel erfüllen und vollständig
für
– AUC zwischen 80% und 125% liegen und für
– cmax zwischen 80% und 125%
→ tmax-Werte zeigen keine therapeutisch relevanten Unterschiede
→ dabei sollten die individuellen Restflächen unter 20% liegen und
das Studiendesign dem Stand der Wissenschaft entsprechen
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Ein Testpräparat ist bioäquivalent zum Referenzpräparat, wenn
das Konfidenzintervall für die entsprechenden
pharmakokinetischen Zielgrößen vollständig innerhalb des
vorgegebenen Bioäquivalenzbereiches liegt.
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Inklusionsregel
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Das aus geeigneten AUC- bzw. cmax-Werten von Test- und
Referenzpräparat berechnete
90%-Konfidenzintervall gibt den Bereich an, in dem sich mit
einer vorgegebenen Irrtumswahrscheinlichkeit von maximal
10 % der relative Bioverfügbarkeitswert für das Testprodukt
befinden wird.
Die Konfidenzintervalle werden mit statistischen Verfahren wie z. B. der Varianzanalyse ANOVA berechnet.
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Konfidenzintervall (Vertrauensbereich)
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Bioäquivalente Arzneimittel?
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Bioäquivalente Arzneimittel?
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Kosten vs.
Versorgungsqualität
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Geregelte Substitution?
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Sinnvolle Substitution?
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Substitutionsausschluss
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Felix (8 Jahre, 25 kg) ist Asthmatiker. Er soll i.v. mit Theophyllin
therapiert werden (max. Konz. im Steady-State: 10 µg/mL)
1. Bestimmen Sie seine Körperoberfläche (Nomogramm oder
Formel).
Aufgabe A: Dosisanpassung bei Kindern
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2. Bestimmen Sie seine Clearance anhand der altersabhängigen Literaturdaten (siehe Tabelle) und schlagen Sie eine Erhaltungsdosis vor.
3. Im Asthmaanfall erhält ein Erwachsener oral 150 mg Theophyllin. Schätzen Sie die Dosis für Felix ab.
Altersgruppe Clearance
(mL/min/1.73 m2)
Frühgeborene 28
0 - 6 Monate 48
6 - 12 Monate 120
1 - 4 Jahre 100
4 - 17 Jahre 85
Erwachsene 40
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Herr Huber leidet unter
Niereninsuffizienz. Sein
Kreatininserumspiegel beträgt
200mol/l. Auf Grund einer
Infektion soll er oral mit
Erythromycin behandelt
werden. Die normale
Dosierung von Erythromycin
(f=30%, t1/2=2h, Q0=0,7)
beträgt 4x tägl. je 500mg.
1. Bestimmen Sie mittels
Nomogramm den Q-Wert für
Erythromycin für Herrn Huber
2. Machen Sie Vorschläge zur
Dosierung (Erhaltungsdosis,
Dosierungsintervall)
Aufgabe B: Dosierung bei Niereninsuffizienz
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