Persistência do CanalPersistência do CanalArterialArterial

Fernanda Carvalho OliveiraFernanda Carvalho OliveiraCoordenação: Elisa de Carvalho, Coordenação: Elisa de Carvalho,

Paulo R. MargottoPaulo R. MargottoMEDICINA – ESCSMEDICINA – ESCS

Patent Ductus ArteriosusPatent Ductus ArteriosusClinical Relevance of Prostaglandins and Clinical Relevance of Prostaglandins and

Prostaglandin Inhibtors in PDAProstaglandin Inhibtors in PDAPathophysiology and TreatmentPathophysiology and Treatment

Cathy Hammerman, MDCathy Hammerman, MD

Department of Neonatology, Shaare Zedek Medical Center, Department of Neonatology, Shaare Zedek Medical Center, Hebrew University, Jerusalem, Israel.Hebrew University, Jerusalem, Israel.

CLIN PERINATOL 1995;22:457-79

Canal Arterial: Estrutura e FunçãoCanal Arterial: Estrutura e Função

Intra-útero: pulmão recebe apenas 10% do débito do Intra-útero: pulmão recebe apenas 10% do débito do VD.VD.

90% desvia dos pulmões não expandidos, fluindo 90% desvia dos pulmões não expandidos, fluindo diretamente para a aorta através do canal arterialdiretamente para a aorta através do canal arterial

Ao nascimento, este fluxo deve ser re-direcionado para Ao nascimento, este fluxo deve ser re-direcionado para o pulmão que assume a função de hematose o pulmão que assume a função de hematose anteriormente provida pela placenta.anteriormente provida pela placenta.

Canal Arterial: Estrutura e FunçãoCanal Arterial: Estrutura e Função

Estrutura do Canal Arterial:Estrutura do Canal Arterial: AdventíciaAdventícia Camada média: camadas cilíndricas de músculo liso distribuídas Camada média: camadas cilíndricas de músculo liso distribuídas

em espirais de direções opostasem espirais de direções opostas Lâmina interna: lâmina elástica entre a média e a íntimaLâmina interna: lâmina elástica entre a média e a íntima Íntima: camada endotelial com escasso tecido conjuntivoÍntima: camada endotelial com escasso tecido conjuntivo

No último trimestre:No último trimestre: Dissociação íntima-médiaDissociação íntima-média Migração de células musculares para o espaço subendotelialMigração de células musculares para o espaço subendotelial Formação de cistos mucosos e nódulos musculares Formação de cistos mucosos e nódulos musculares Diminuição / obliteração da luzDiminuição / obliteração da luz Processo ocorre na direção pulmonar-aórticaProcesso ocorre na direção pulmonar-aórtica

Fechamento do Canal ArterialFechamento do Canal Arterial

O fechamento do canal arterial ocorre em duas etapas:O fechamento do canal arterial ocorre em duas etapas: Constrição funcional após o nascimentoConstrição funcional após o nascimento Fechamento anatômico (descrito anteriormente)Fechamento anatômico (descrito anteriormente)

Constrição funcional em neonatos a termo:Constrição funcional em neonatos a termo: 20% até 24h20% até 24h 82% até 48h82% até 48h 100% até 96h100% até 96h

Até que haja fechamento anatômico, a re-abertura é Até que haja fechamento anatômico, a re-abertura é possívelpossível

Fechamento do Canal ArterialFechamento do Canal Arterial A fase de constrição funcional é responsiva a estímulos A fase de constrição funcional é responsiva a estímulos

bioquímicos e metabólicos:bioquímicos e metabólicos: OxigênioOxigênio ProstaglandinasProstaglandinas

OxigênioOxigênio: principal fator para fechamento do canal após : principal fator para fechamento do canal após o nascimentoo nascimento O2 oxida citocromo (“sensor”) ATP O2 oxida citocromo (“sensor”) ATP

contração da musculatura lisa do ducto.contração da musculatura lisa do ducto. O2 mudança conformacional em no citocromo p450 O2 mudança conformacional em no citocromo p450

sinal para síntese de sinal para síntese de Endotelina-1Endotelina-1 potente potente vasoconstrictor do ducto arterial.vasoconstrictor do ducto arterial.

A responsividade do ducto ao oxigênio é inversamente A responsividade do ducto ao oxigênio é inversamente proporcional à maturidade gestacionalproporcional à maturidade gestacional

Ca++

Fechamento do Canal ArterialFechamento do Canal Arterial

Prostaglandinas: substâncias vasoativas derivadas do Prostaglandinas: substâncias vasoativas derivadas do ácido araquidônicoácido araquidônico

São importantes mediadores do tônus muscular liso.São importantes mediadores do tônus muscular liso.

PGE2PGE2: provavelmente é o principal mediador do : provavelmente é o principal mediador do relaxamento do canalrelaxamento do canal

Embora produzida em pequena quantidade, o ducto Embora produzida em pequena quantidade, o ducto arterial é extremamente sensível à PGE2arterial é extremamente sensível à PGE2

Dúvida!! A produção de PGE2 ocorre Dúvida!! A produção de PGE2 ocorre predominantemente em altas tensões de oxigênio sendo predominantemente em altas tensões de oxigênio sendo inibida em baixas tensões de oxigênio!! inibida em baixas tensões de oxigênio!!

Fechamento do Canal ArterialFechamento do Canal Arterial PGI2PGI2 : é a principal prostaglandina produzida pelo canal : é a principal prostaglandina produzida pelo canal

arterialarterial Menos potente (3x) que a PGE2, porém mais abundante (10x)Menos potente (3x) que a PGE2, porém mais abundante (10x) Ao contrário da PGE2, a síntese de PGI2 aumenta em Ao contrário da PGE2, a síntese de PGI2 aumenta em

condições hipóxicas (associadas com a persistência do canal condições hipóxicas (associadas com a persistência do canal arterial)arterial)

A maior produção é feita pelas células musculares lisas nas A maior produção é feita pelas células musculares lisas nas áreas espessadas da camada íntima do ducto.áreas espessadas da camada íntima do ducto.

Provavelmente exerce papel mais importante naProvavelmente exerce papel mais importante na

regulação da patência do canal arterial do regulação da patência do canal arterial do

que se creditava até então.que se creditava até então.

Fechamento do Canal ArterialFechamento do Canal Arterial

Os sistemas mediados por prostaglandinas e oxigênio Os sistemas mediados por prostaglandinas e oxigênio não funcionam independentemente!não funcionam independentemente!

Principais teorias para o fechamento normal e Principais teorias para o fechamento normal e espontâneo do canal arterial:espontâneo do canal arterial: Resposta contrátil da musculatura lisa do ducto diretamente ao Resposta contrátil da musculatura lisa do ducto diretamente ao

aumento das tensões de oxigênioaumento das tensões de oxigênio Diminuição nos níveis de prostaglandinas vasodilatadoras, tanto Diminuição nos níveis de prostaglandinas vasodilatadoras, tanto

por redução da síntese como por catabolismo aumentadopor redução da síntese como por catabolismo aumentado Redução das sensibilidade do ducto ás prostaglandinas Redução das sensibilidade do ducto ás prostaglandinas

vasodilatadorasvasodilatadoras Aumento da sensibilidade do ducto aos efeitos contráteis do Aumento da sensibilidade do ducto aos efeitos contráteis do

oxigêniooxigênio Sinergismo entre prostaglandinas e oxigênio ao nível de Sinergismo entre prostaglandinas e oxigênio ao nível de

biossíntese e/ou resposta orgânicabiossíntese e/ou resposta orgânica

Persistência do Canal Arterial Persistência do Canal Arterial (PCA)(PCA)

Ocorre em: Ocorre em: 40% dos neonatos com peso de nascimento inferior a 40% dos neonatos com peso de nascimento inferior a

2000g 2000g 80% dos neonatos com peso de nascimento inferior a 80% dos neonatos com peso de nascimento inferior a

1200g1200g

Os mecanismos de fechamento do canal arterial não Os mecanismos de fechamento do canal arterial não funcional efetivamente, levando à PCA.funcional efetivamente, levando à PCA.

Fisiopatologia: aumento progressivo do volume de Fisiopatologia: aumento progressivo do volume de sangue desviado via CA aumento progressivo sangue desviado via CA aumento progressivo do débito de VE e pressão diastólica dilatação do débito de VE e pressão diastólica dilatação ventricular.ventricular.

Persistência do Canal Arterial Persistência do Canal Arterial (PCA)(PCA)

Os sinais clínicos progridem por vários dias atingindo Os sinais clínicos progridem por vários dias atingindo uma fase latente, em que a progressão cessa. uma fase latente, em que a progressão cessa. Necessidade de O2 suplementarNecessidade de O2 suplementar PCO2PCO2 Episódios de apnéiaEpisódios de apnéia Sopro sistólico característicoSopro sistólico característico

Complicações:Complicações: Incidência aumentada de broncodisplasia pulmonarIncidência aumentada de broncodisplasia pulmonar ICCICC Hipoperfusão renalHipoperfusão renal Isquemia cerebralIsquemia cerebral Enterocolite necrosanteEnterocolite necrosante

Persistência do Canal Arterial Persistência do Canal Arterial (PCA)(PCA)

Efeitos da hipóxia:Efeitos da hipóxia: Prematuros estão mais sujeitos à hipóxia devido à imaturidade Prematuros estão mais sujeitos à hipóxia devido à imaturidade

pulmonar.pulmonar. Contribui para a dilatação do ducto por efeito independente Contribui para a dilatação do ducto por efeito independente

sobre a musculatura lisa do ductosobre a musculatura lisa do ducto Há ainda aumento de PGI2 sob condições hipóxicas.Há ainda aumento de PGI2 sob condições hipóxicas.

Níveis de PGs: aumento local de PGE2 e PGI2Níveis de PGs: aumento local de PGE2 e PGI2

Efeito mediado pela maturidade: os vasos prematuros Efeito mediado pela maturidade: os vasos prematuros apresentam contratilidade ineficiente em resposta ao O2apresentam contratilidade ineficiente em resposta ao O2

““Ducto Silencioso”Ducto Silencioso”

Ocorre em neonatos com peso de nascimento inferior a Ocorre em neonatos com peso de nascimento inferior a 1000g1000g

Corresponde à evidência ecográfica de shunt esquerda-Corresponde à evidência ecográfica de shunt esquerda-direita pelo canal arterial sem sopro ou sintomatologiadireita pelo canal arterial sem sopro ou sintomatologia

Correlaciona-se fortemente com o desenvolvimento Correlaciona-se fortemente com o desenvolvimento mais tardiamente de PCA sintomática mais tardiamente de PCA sintomática

Não implica em precocidade dos sintomas ou gravidadeNão implica em precocidade dos sintomas ou gravidade

Surfactante e PCASurfactante e PCA

Surfactante rápida da resistência vascular Surfactante rápida da resistência vascular pulmonar rápido aumento do shunt D-E pulmonar rápido aumento do shunt D-E aumento da prevalência de PCAaumento da prevalência de PCA

Fluxo sanguíneo pulmonar aumentado Fluxo sanguíneo pulmonar aumentado

Aumenta o risco de hemorragia pulmonar (inversamente Aumenta o risco de hemorragia pulmonar (inversamente proporcional à idade gestacional) proporcional à idade gestacional)

IndometacinaIndometacina

É inibidor não seletivo da ciclooxigenaseÉ inibidor não seletivo da ciclooxigenase

Inibe a síntese de todas as prostaglandinas Inibe a síntese de todas as prostaglandinas (vasodilatadoras ou constrictoras)(vasodilatadoras ou constrictoras)

Administração endovenosaAdministração endovenosa

Eliminação: Eliminação: 10% renal sem metabolismo,10% renal sem metabolismo, 90% pela via biliar (sofre re-circulação entero-hepática)90% pela via biliar (sofre re-circulação entero-hepática)

Inibição Pré-Natal das PGsInibição Pré-Natal das PGs A A IndometacinaIndometacina, por sua atuação na diminuição da , por sua atuação na diminuição da

contratilidade da musculatura lisa, é utilizada na tocólisecontratilidade da musculatura lisa, é utilizada na tocólise

Atravessa livremente a barreira placentária inibindo a Atravessa livremente a barreira placentária inibindo a síntese fetal de PGssíntese fetal de PGs

Constricção intra-utero do canal arterial Constricção intra-utero do canal arterial

Aumento da camada média muscular da artéria Aumento da camada média muscular da artéria pulmonar e alterações degenerativas em músculos pulmonar e alterações degenerativas em músculos papilares de válvula tricúspidepapilares de válvula tricúspide

Inibição Pré-Natal das PGsInibição Pré-Natal das PGs Maior incidência de PCAMaior incidência de PCA Menor responsividade ao tratamentoMenor responsividade ao tratamento Reduzida habilidade contrátil do ducto, ( constrição Reduzida habilidade contrátil do ducto, ( constrição

precoce dano isquêmico e lesão da camada precoce dano isquêmico e lesão da camada

muscular do vasomuscular do vaso)) Pode levar à hipertensão pulmonar persistente no Pode levar à hipertensão pulmonar persistente no

neonato, ICC intra-útero ou óbito fetal.neonato, ICC intra-útero ou óbito fetal. Outros efeitos mediados pela inibição das PGs: Outros efeitos mediados pela inibição das PGs:

broncodisplasia pulmonar, oligúria levando a oligoâmnio, broncodisplasia pulmonar, oligúria levando a oligoâmnio, enterocolite necrosante, perfuração ileal, hemorragia enterocolite necrosante, perfuração ileal, hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular.intraventricular, leucomalácia periventricular.

Indometacina ProfiláticaIndometacina Profilática

O fechamento profilático tem sido recomendado para O fechamento profilático tem sido recomendado para reduzir as seqüelas pulmonares em neonatos de muito reduzir as seqüelas pulmonares em neonatos de muito baixo peso (<1000g)baixo peso (<1000g)

Neonatos tratados ao primeiro sinal de PCA (sopro Neonatos tratados ao primeiro sinal de PCA (sopro assintomático) apresentam redução na incidência de assintomático) apresentam redução na incidência de shunt sintomático ou necessidade de tratamento shunt sintomático ou necessidade de tratamento cirúrgico em comparação aos neonatos tratados apenas cirúrgico em comparação aos neonatos tratados apenas após shunt hemodinamicamente significativo.após shunt hemodinamicamente significativo.

Indometacina ProfiláticaIndometacina Profilática

Profilaxia de hemorragia intra-cerebral: alguns estudos Profilaxia de hemorragia intra-cerebral: alguns estudos demonstram redução da incidência.demonstram redução da incidência.

Porém o uso de indometacina pré-natal aumenta a Porém o uso de indometacina pré-natal aumenta a incidência de leucomalácia periventricular (mais incidência de leucomalácia periventricular (mais indicativa de injúria isquêmica e mau prognóstico a indicativa de injúria isquêmica e mau prognóstico a longo prazo)longo prazo)

Com o uso pré-natal, ocorre ainda redução de 25 a 60% Com o uso pré-natal, ocorre ainda redução de 25 a 60% no fluxo sanguíneo da artéria cerebral e velocidade de no fluxo sanguíneo da artéria cerebral e velocidade de fluxo sanguíneo cerebral.fluxo sanguíneo cerebral.

Novas Abordagens TerapêuticasNovas Abordagens Terapêuticas

Indometacina por tempo prolongado (5 a 7 dias)Indometacina por tempo prolongado (5 a 7 dias) Com o tratamento convencional 20 a 30% não respondem e 20 Com o tratamento convencional 20 a 30% não respondem e 20

a 35% re-abrem. a 35% re-abrem. Com o tratamento prolongado há redução das recorrências e da Com o tratamento prolongado há redução das recorrências e da necessidade de tratamento cirúrgiconecessidade de tratamento cirúrgico

Indometacina contínuaIndometacina contínua O uso convencional leva à vasoconstrição de outros leitos O uso convencional leva à vasoconstrição de outros leitos

vasculares com efeitos de hipoperfusão especialmente cerebralvasculares com efeitos de hipoperfusão especialmente cerebral A administração lenta, alivia mas não elimina a redução do A administração lenta, alivia mas não elimina a redução do

fluxo cerebral induzida pela indometacinafluxo cerebral induzida pela indometacina O uso contínuo parece eliminar esse efeitoO uso contínuo parece eliminar esse efeito

Corticóides e o Canal ArterialCorticóides e o Canal Arterial Glicocorticóides induz síntese de lipomodulina Glicocorticóides induz síntese de lipomodulina

inibe fosfolipase A diminuição da liberação de ác. inibe fosfolipase A diminuição da liberação de ác. Araquidônico inibição da produção de PGs.Araquidônico inibição da produção de PGs.

Aumenta responsividade do ducto ao efeito constritor Aumenta responsividade do ducto ao efeito constritor do oxigêniodo oxigênio

Reduz sensibilidade do ducto às PGs vasodilatadorasReduz sensibilidade do ducto às PGs vasodilatadoras Estimula enzima responsável pela degradação de PGE2Estimula enzima responsável pela degradação de PGE2 Apresenta efeito sinérgico com a indometacina no Apresenta efeito sinérgico com a indometacina no

fechamento do CA em prematurosfechamento do CA em prematuros A terapia combinada é uma opção nos casos refratários A terapia combinada é uma opção nos casos refratários

à monoterapia com indometacina.à monoterapia com indometacina.

Outros Inibidores de PGsOutros Inibidores de PGs

IbuprofenoIbuprofeno

Ácido MefenâmicoÁcido Mefenâmico

““Ethamsylate”Ethamsylate”

““15-hidroperoxy arachidonic acid”15-hidroperoxy arachidonic acid”

PCA em Neonatos à TermoPCA em Neonatos à Termo

Incidência: 0,04%Incidência: 0,04% Segunda causa de cardiopatia congênitaSegunda causa de cardiopatia congênita Corresponde a 10% de todas as cardiopatias em Corresponde a 10% de todas as cardiopatias em

neonatos à termoneonatos à termo Anormalidade estrutural do ductoAnormalidade estrutural do ducto

Musculatura defeituosaMusculatura defeituosa Ausência de fibras simpáticas na parede do ductoAusência de fibras simpáticas na parede do ducto

Não responde às influências bioquímicas que Não responde às influências bioquímicas que normalmente induzem o fechamentonormalmente induzem o fechamento

Tendência a não responderem à indometacinaTendência a não responderem à indometacina

Obrigada!Obrigada!

BibliografiaBibliografia1.1. Amato M, Huppi PS, Markus D: Prophylaxis of patent ductus arteriosus Amato M, Huppi PS, Markus D: Prophylaxis of patent ductus arteriosus

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