Ondansetron in Pregnancy and Riskof Adverse Fetal Outcomes

Björn Pasternak, M.D., Ph.D., Henrik Svanström, M.Sc.,and Anders Hviid, Dr.Med.Sci.

Dokter Pembimbing : dr.Rusmaniah,SpOG

Linda Mahardhika2009730026

Latar Belakang

Ondansetron sering digunakan untuk mengobati mual dan muntah selama kehamilan, tetapi keamanan obat ini untuk janin belum diteliti dengan baik. 

Hampir dari setengah wanita hamil mengalami mual muntah. Keluhan tersebut di rasa pada minggu ke 5-8, dan puncaknya pada minggu ke 7-12. 10-15% penderita mendapatkan obat, namun pengobatan tersebut sering bertepatan terhadap periode teratogenik pada fetus. 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonist-Ondansetron paling sering di resepkan sebagai antiementik di AS, yang merupakan obat ke 5 yang paling sering di gunakan, dan 3% dari ibu hamil di berikan pada trimester 1. (Slone Epidemiology Center Birth Defects)

Pendahuluan

Pada data kohort menunjukan tidak ada perbedaan yang signifikan antara 126 wanita yang menggunakan ondansentron dengan 352 wanita yang tidak menggunakan ondansentron.

Pada suatu studi kasus-kontrol di kaitkan dengan palatoskisis,hipopasdia dan neural tube defec dengan penggunaan ondansentron.

Pada studi data kohort denmark di kaitkan dengan resiko merugikan pada janin (aborsi spontan,lahir mati,cacat lahir, prematur, (BBLR) dan kehamilan lebih kecil dari usia kehamilan) dengan penggunaan ondansentron.

Penelitian Sebelumnya

MetodeMedical Birth Registry, the

National Patient Register Denmark

608,385 kehamilan,rasio terpapar dengan tidak 1:4

Aborsi spontan (1849 terpapar vs. 7396 tidak terpapar)

Lahir mati ( 1915 vs. 7660 ) Cacat saat lahir ( 1233 vs.

4932 ) Lahir prematur ( 1792 vs. 7168 )

• BBLR & kehamilan kecil dari usia kehamilan (1784 vs. 7136 )

• Kehamilan : dihitung mulai dari HPHT, dikurang tanggal kelahiran/keguguran.

• Aborsi spontan dan kelahiran mati :di batasi saat usia kehamilan minimal 6 minggu

• Penggunaan ondansentron selama 6 minggu (berat badan lahir, kehamilannya)

• Pengecualian : catatan tanggal yang hilang(lupa),tanggal yang tumpang tindih (banyak data).

Pajanan (Penggunaan) ondansentron

Kami menggunakan informasi dari National Prescription Registry untuk mengidentifikasi resep untuk ondansetron dibagikan kepada perempuan dalam kelompok :

Trimester pertama ( mulai 12 minggu kehamilan ) untuk setiap kelahiran utama cacat.

Setiap saat sebelum 37 minggu untuk kelahiran preterm.

Setiap saat selama kehamilan untuk melihat berat badan saat lahir.

7 minggu sampai 22 minggu untuk melihat aborsi spontan

Minggu ke 7 sampai kelahiran

Waktu pajanan di definisiskan berdasarkan tanggal resep penuh di berikan. Di katakan “anxposed” adalah di berikan 1 bulan sebelum masa kehamilan.

Outcome Mengidentifikasi kasus utama cacat lahir yang di pantau selama 1

tahun setelah kelahiran.

Aborsi spontan selama 22 minggu masa kehamilan

Menurut European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) cacat lahir mayor adalah :

Aberasi kromosom (down sindrom)

Cacat saat lahir ( fetal alkohol sindrom)

Kelahiran prematur <37 minggu

Bayi lahir kecil,tidak sesuai usia kehamilan (<10% dari usia kehamilan)

BBLR <2500 g

Kelahiran yang mati setelah 22 minggu

Analisis statistik

Metode yang di gunakan adalah regresi Cox proportional hazard model untuk memperkirakan rasio bahaya untuk perbandingan kehamilan dengan atau tanpa ondansetron.

1. Penggunaan hari kehamilan di gunakan untuk skala waktu. (sebab gangguan pada janin sagat tergantung terhadap usia kehamilan yang di mana untuk melihat kelanjutan dari resiko abotus spontan dan lahir mati.)

2. Waktu pemaparan ondansentron.

3. Untuk follow up aborsi spontan di lakukan pada minggu ke 7-22

4. Pada minggu ke 7 sampai kelahiran juga di pantau, lebih untuk melihat kemungkinan bayi lahir mati.

1. Analisis cacat lahir, kelahiran prematur, dan berat lahir didasarkan pada kelahiran hidup

2. regresi logistik untuk memperkirakan skor kecenderungan sebagai probabilitas paparan ondansetron Karakteristik dasar diberikan pada awal kehamilan.

3. Perbandingan antara wanita yang terpajan ondanstron dan tidak terpajan memiliki ratio 1:4.

4. Objek yang di ambil di RS (rawat inap) adalah kasus HEG dan mual muntah saat kehamilan. Serta pajanan terhadap antiemetik jenis lain.

5. Kami juga menganalisis aborsi spontan yang di mana membandingkan paparan ondasetron dengan antiemetik antihistamin yang aman untuk kehamilan prometazin, cyclizine, atau meclizine

Hasil Setelah pengecualian, studi kohort terdiri 608.385 kehamilan

Dari 70 hari kehamilan (yaitu, 10 minggu; interkuartil kisaran, 57-88 hari).

Jumlah rata-rata dosis adalah 10 per resep (kisaran interkuartil, 10-10) dan 30 per kehamilan(interkuartil kisaran, 10-65).

Hasil berupa :

Risiko aborsi spontan secara signifikan menurun pada wanita yang terkena untuk ondansetron, dibandingkan dengan yang tidak terpapar.

Tidak ada peningkatan risiko bayi lahir mati, lahir cacat mayor, BBLR, atau bayi lahir dengan ukuran kecil untuk usia kehamilan yang berhubungan dengan paparan ondansetron,

sedangkan risiko kelahiran prematur adalah meningkat secara signifikan

Propensity-Score–Matched Analyses

Aborsi spontan dan umum didasarkan pada semua kehamilan, 1849

wanita yang terkena ondansetron antara 7 dan 22 minggu

1915 perempuan yang terkena antara minggu 7 dan kelahiran.

Rasio 1:4 untuk wanita hamil tidak terpajan

Propensity-Score–Matched Analyses

Cacat lahir, Prematur, Bayi lahir kecil untuk usia kehamilan dan Bayi dengan berat lahir rendah, yang didasarkan pada kelahiran hidup.

1233 wanita yang terkena pada trimester pertama, 1792 sebelum 37 minggu kehamilan,

1784 yang terkena setiap saat selama kehamilan kecocokan dalam Rasio 1:4 dengan perempuan tidak terpajan.Di antara perempuan yang terkena ondansetron, lebih dari 50 % yang dirawat hiperemesis atau mual dan muntah selama kehamilan dan hampir setengah menerima antiemetik yang lain

Sensitivitas analisis

Sensitivitas analisis disesuaikan dengan prevalensi rasio untuk setiap lahir cacat sama dengan waktu eksposur yang di mana dibatasi untuk jangka waktu maksimal kerentanan terhadap agen teratogenik ( minggu kehamilan 4-10 ) termasuk aborsi dan lahir mati. Perbandingan paparan antihistamin antiemetics, di banding ondansetron tidak jauh berbeda pada risiko aborsi spontan.

Diskusi Studi cohort di denmark, ondansetron dalam kehamilan tidak

terkait dengan peningkatan risiko yang merugikan janin. Berdasarkan batas atas dari CI. Penemuan kami yang tidak konsisten dengan peningkatan risiko yang terkait dengan ondansetron lebih dari 25 % kelahiran prematur, 44 % berat badan ringan sesuai usia kelahiran, dan 82 % untuk setiap kelahiran cacat mayor.

Sumber potensi membingungkan dalam pengamatan studi efek pengobatan adalah bahwa. Penemuan pada perempuan hamil yang terkena ondansetron menurunkan risiko untuk aborsi spontan dibandingkan dengan unexposed perempuan, tetapi memiliki resiko sama dengan wanita terkena antihistamine, bisa di simpulkan bahwa antihistamin bisa di gunakan untuk mual dan muntah, daripada ondansetron, yang berhubungan dengan risiko yang lebih rendah untuk aborsi spontan.

Diskusi

Pertanyaan penting adalah beberapa risiko yang terkait dengan ondansetron. Misalnya, data pada asam supplementation folat tidak tersedia untuk analisis dari lahir cacat.

Para perempuan yang terkena ondansetron jauh lebih mungkin untuk memiliki mual dan muntah dibanding wanita yang tidak terkena pengobatan

Pada suatu studi kasus-kontrol National Birth Defects Prevention di kaitkan dengan palatoskisis,hipopasdia dan neural tube defek dengan penggunaan ondansentron. Dan 1233 bayi dengan palatoskisis namun neural tube defect belum di temukan jumlahnya.

Kesimpulan

Kami menemukan bahwa paparan ondansetron dalam kehamilan itu tidak terkait dengan peningkatan yang signifikan dalam resiko aborsi spontan, lahir mati, cacat lahir dalam bentuk apapun, kelahiran prematur, BBLR atau lahir kecil untuk usia kehamilan. Meskipun hasilnya tidak bisa sepenuhnya mengesampingkan kemungkinan efek samping dalam hubungannya dengan ondansetron, hasilnya bagaimana pemakaian mengenai penggunaan agen ini untuk mual dan muntah di kehamilan.