Железодефицитная анемия как следствие нарушения всасывания

железа при целиакии

Орешко Людмила Саварбековна

СЗГМУ имени И.И. Мечникова

Актуальность проблемы • В настоящее время общепризнано, что ЖДА является

универсальным междисциплинарным клинико-лабораторным феноменом, с которым сталкиваются врачи всех специальностей;

• Дефицит железа (ДЖ) остается важной медико-социальной проблемой, является наиболее распространенной патологией среди населения различных стран;

• По данным Всемирной организации здравоохранения, ДЖ имеется у 4-5 млрд. человек, из них около 30% страдают железодефицитной анемией (ЖДА);

• Большой арсенал лекарственных средств для лечения, новые достижения в диагностике, не способствуют снижению числа больных железодефицитной анемией.

https://moluch.ru/archive

Функции железа • Железо (Fe) является необходимым

биоэлементом для всех живых организмов и входит:

в функциональные группы белков, транспортирующих кислород в ткани;

в состав ферментов, катализирующих реакции генерации энергии и метаболических процессов.

В то же время избыток свободного Fe ведет к локальному повреждению тканей за счет усиления активности образования свободных радикалов и активации бактерий, использующих Fe хозяина.

Безопасный диапазон содержания Fe в организме достаточно узок и строго контролируется для того, чтобы избежать как дефицита Fe, так и его перегрузки.

Гомеостаз железа • В поддержании гомеостаза железа наиболее

важными являются три механизма:

адсорбция железа из продуктов питания в тонкой кишке;

система lRE/IRP (Iron Responsive Element/Iron Regulatory Protein), регулирующая внутриклеточное поступление железа или его депонирование в ферритине;

рециркуляция железа из эритроцитов, обеспечивающая основные потребности железа при эритропоэзе.

БЕЛКИ – РЕГУЛИРУЮТ МЕТАБОЛИЗМ ЖЕЛЕЗА

Существует четыре основных белка, действуя последовательно, осуществляют доступность железо для клеточного метаболизма:

1. ГЕМОГЛОБИН

2. ТРАНСФЕРРИН

3. ФЕРРИТИН

4. ГЕПСИДИН

Основные уровни организации системы гомеостаза железа

клеточный гомеостаз: процессы, происходящие на уровне клетки;

системный гомеостаз (распределение биодоступного железа) – охватывающий процессы, происходящие в организме.

Оба уровня характеризуются определенным набором белков, веществ и констант реакций, регулирующих кинетику их

взаимодействий.

Finberg K.E. Unraveling mechanisms regulating systemic iron homeostasis // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. – 2011. – P. 532–537.; Beaumont C, Karim Z. Iron metabolism: State of the art // Rev. Med. Interne. – 2013;

Основные уровни организации системы гомеостаза железа: клеточный гомеостаз

Finberg K.E. Unraveling mechanisms Finberg K.E. Unraveling mechanisms regulating systemic iron

homeostasis // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. – 2011. – P. 532–537..

Энтероциты - высокоспециализированными клетками, координирующие абсорбцию и транспорт железа;

Регуляция абсорбции железа происходит в 2-х слоях внутреннего эпителия: апикальном и базолатеральном;

Апикальный слой - мембрана специализирована для транспорта гема и Fe 2+ с участием ДМТ1;

Базолатеральный слой - мембрана осуществляет транспорт Fe 3+ с участием гефестина, железочувствительного белка(IRE), железорегуляторного пептида (IRP), гепсидина.

Системный гомеостаз

• В понимании регуляции системного гомеостаза Fe важную роль выполняет гепсидин, как универсальный гуморальный регулятор, который впервые выделен из плазмы в 2000 году;

• Гепсидин представлен 25 - аминокислотным пептидом, богатый цистеином, имеет 4 дисульфидных мостика, который синтезируется в печени, моноцитах и нейтрофилах, а также в альвеолярных макрофагах .

• Гепсидин является отрицательным регулятором захвата Fe в тонкой кишке и выхода Fe в кровеносное русло, а также и выхода Fe из макрофагов.

• Экспрессия гепсидина приводит к дефициту Fe.

• Ген синтеза гепсидина экспрессируется медиаторами воспаления (LPS, IL-1, IL-6, и др.) и повышенным уровнем железа в крови;

• Гепсидин отвечает за развитие анемии хронического воспаления.

Nemeth E. Iron regulation and erythropoiesis // Curr. Opin. Hematol. – 2008. – Vol. 15 (3). – P. 169–175.; Finberg K.E. Unraveling mechanisms regulating systemic iron homeostasis // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. – 2011. – P. 532–537.

Открытие гепсидина - железорегулирующего острофазового белка - позволило во многом прояснить связь между иммунным механизмом нарушения гомеостаза железа и развитием АХЗ.

Усиление синтеза в печени гепсидина под влиянием воспалительных стимулов (ИЛ-6, ИЛ-1) приводит к снижению абсорбции железа в кишечнике и блокированию высвобождения железа из депо и макрофагов.

Дизрегуляция гомеостаза железа ведет к последующей недостаточности доступного для эритроидных предшественников железа, ослаблению пролиферации этих клеток вследствие негативного влияния на них нарушения биосинтеза гема.

Регуляция гепсидина

• В настоящее время известно четыре регуляторных пути, контролирующих продукцию гепсидина:

• регуляция в ответ на изменение общего уровня железа;

• регуляция в ответ на изменение интенсивности эритропоэза;

• регуляция в ответ на воспаление ;

• “обязательный” сигнальный путь (mandatory signaling pathway).

В процессе переваривания и всасывания компонентов пищи особую роль играют два отдела тонкой кишки

Двенадцатиперстная и тощая кишки (100

см) - ответственные за переваривание и

всасывание основных компонентов пищи,

воды, минералов, витаминов;

Дистальный отдел подвздошной кишки

(100 см) - обеспечивающий всасывание

желчных кислот и витамина В12.

Westerberg D.P., Gill J.M., Dave B. et al. New strategies for diagnosis and management of celiac disease. J. Am. Osteopath. Assoc. 2006; http://www.jaoa.org/cgi/reprint/106/3/145

При локализации патологического процесса в проксимальном отделе нарушается всасывание железа, фолиевой кислоты, кальция и жирорастворимых витаминов, что приводит к развитию ЖДА, фолиеводефицитной анемии, остеопороза;

• Целиакия – хроническое наследственное заболевание, характеризующееся стойкой непереносимостью белка клейковины злаков (глютена) с развитием диффузной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки и связанного с ней синдрома мальабсорбции

Национальные рекомендации по диагностике и лечению целиакии взрослых, 2016;

Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых, 2017;

ESPGHAN, 2012.

Шифр по МКБ–10: К90.0

• Заболевание проявляется разнообразными клиническими симптомами, обусловленными нарушением процессов мембранного пищеварения и всасывания питательных веществ, у генетически предрасположенных лиц, имеющих HLA DQ2 или HLA DQ8.

Клиническая классификация • Общепринятой классификации целиакии нет.

• Всемирная организация гастроэнтерологов (World Gastroenterology Organisation), НОГР выделяет три формы:

• 1. классическая (протекающая с гастроинтестинальными симптомами);

• 2. атипичная (характеризуется отсутствием клинических симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, наблюдается один или несколько внекишечных симптомов);

• 3. бессимптомная (отсутствие симптомов при наличии характерного поражения кишки)

Национальные рекомендации по диагностике и лечению целиакии взрослых, 2016;

Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых, 2017;

ESPGHAN, 2012.

Анемия ЖДА – это наиболее типичное экстраинтестинальное проявление

целиакии, характеризующееся клинико-гематологическим

симптомокомплексом.

Причинами анемии при целиакии:

- дефицит железа;

- фолиевой кислоты;

- витамина В12;

- цитокиновые механизмы.

У пациентов с ЖДА целиакию выявляли у 5-6% случаев;

У пациентов с целиакией - ЖДА диагностировали у 8,7%;

В исследованиях, проведенных в ЦНИИГ, у 47,5% больных с ЖДА выявлена целиакия. У 16,6% больных анемия являлась единственным проявлением целиакии

Harper J.W., Holleran S.F., Ramakrishnan R. et al. Anemia in celiac disease is multifactorial in etiology. Am. J. Hematol. 2007; Baccini F., Aloe Spiriti M.A., Vannella L. et al. Unawareness of gastrointestinal symptomatology in adult coeliac patients with unexplained iron-deficiency anaemia presentation. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; Сабельникова Е.А., 2008

Этиология и патогенез анемии при целиакии

Основные этиопатогенетические факторы анемии:

1. Анемия синдрома мальабсорбции на фоне недостатка

железа/витаминов;

2. Анемия хронического заболевания, обусловленная

цитокиновым механизмом;

3. Фолиеводефицитная и В12-дефицитная анемия -

недостаточное поступление фолиевой кислоты и/

витаминов на фоне безглютенового питания .

Вergamaschi G., Markopoulos K., Albertini R. et al. Anemia of chronic disease and defective erythropoietin production in patients with celiac disease. Haematologica 2008 Biagi F, Halfdanarson Th.R., Litzow M.R., Murray J.A. Hematologic manifestations of celiac disease. Blood 2007

Анемия синдрома мальабсорбции

• Наиболее очевидной причиной анемии при целиакии является атрофия ворсинок слизистая оболочки тонкой кишки, что проявляется аномальным всасыванием железа;

• Тяжесть анемии соответствует выраженности гистологических изменений слизистой тонкой кишки:

– при гистологических изменениях, характерных для I стадии повреждений тонкой кишки (по классификации М.Марша), средний уровень гемоглобина - 112 г/л;

– при II стадии средний уровень гемоглобина – 109 г/л;

– при III стадии (выявляется у 90% больных с ЖДА, возникшей на фоне целиакии) – 86,8 г/л*.

• В некоторых случаях анемия может быть тяжёлой, со снижением гемоглобина до 46 г/л **

*Baccini F., Aloe Spiriti M.A., Vannella L. et al., 2006; http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2036.2006.02841.x/pdf ** Zamani F., Mohamadnejad M., Shakeri R.. et al. ,2008;

Дефицит железа/ железодефицитная анемия

Средняя длительность ЖДА до диагностирования целиакии составляет

66 месяцев;

• Анемия рефрактерна к терапии пероральными препаратами железа (рефрактерность определяется как отсутствие повышения гемоглобина на 10 г/л и более после двухмесячной терапии);

• В исследованиях, проведённых в малых группах больных, частота рефрактерности к пероральным препаратам железа достигает 73%*;

• По данным F. Baccini с соавторами (2006), в большой группе пациентов с анемией при целиакии величина этого показателя составила 28%.

*Sari R., Yildirim B., Sevinc A., Buyukberber S. Gluten-free diet improves iron-deficiency anaemia in patients with coeliac disease. J. Health Popul. Nutr. 2000

Zamani F., Mohamadnejad M., Shakeri R.. et al. Gluten

sensitive enteropathy in patients with iron deficiency anemia of unknown origin. World J. Gastroenterol. 2008;

*Baccini F., Aloe Spiriti M.A., Vannella L. et al., 2006; http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2036.2006.02841.x/pdf

Анемия воспаления при целиакии

• Провоспалительные цитокины играют роль в воспалительном и цитотоксическом механизмах патогенеза целиакии;

• Воспаление индуцирует повышенную выработку макрофагами ИЛ-6 и ИЛ-1, которые активирует продукцию гепсидина гепатоцитами.

• Избыточная экспрессия гепсидина блокирует выход железа из макрофагов и его абсорбцию в кишке, вызывая тем самым

гипоферремию. Bergamaschi G., Markopoulos K., Albertini R. et al. Anemia of chronic disease and defective erythropoietin production in patients with celiac disease. Haematologica, 2009

В исследовании, проведенном G. Bergamaschi и соавт. признаки АХЗ были выявлены у 5 из 65 взрослых пациентов с анемией на фоне целиакии, у 6 предполагалось сочетание АХЗ и дефицита железа (то есть всего у 17%)

• В связи с тем, что анемия при целиакии имеет преимущественно железодефицитный характер, для ее лечения необходимо назначение препаратов железа на фоне патогенетического лечения - безглютеновой диеты.

• Эффективность препаратов железа неоднозначна и во многом зависит от генеза анемии, особенностей препарата и способа его введения

• Применение пероральных препаратов железа не всегда эффективно при целиакии:

• во -первых, максимальная адсорбционная способность кишки по всасыванию железа не превышает 2 мг/сут, составляя в среднем 1 мг, что недостаточно для эффективной коррекции анемии.

• во- вторых, при целиакии из- за нарушения процессов всасывания анемия рефрактерна к терапии.

• в -третьих, пероральные препараты железа могут вызывать или усугублять воспалительные процессы и развитие оксидативного стресса слизистой оболочки кишки

Новое слово

• Липосомная технология является настоящей инновацией и альтернативой традиционным железосодержащим препаратам.

• Итальянские фармацевты из Pharmanutra совместно с Junia Pharma и компанией АО «Мединторг» вывели на российский рынок «СидерАЛ Форте», первый препарат липосомного железа для использования при лечении анемии.

ЗАПАТЕНТОВАНО

ТОРГОВАЯ МАРКА

ЗАРЕГИСТРИРОВАНА

СИДЕРАЛ

- это уникальный продукт,

который содержит

липосомальное железо™

Липосомальное железо В 2011году в России инновационный препарат в

лечении железодефицитных состояний - Сидерал.

В препарате Сидерал каждая молекула железа

заключена в специальную липосомную капсулу.

«Объединение лекарства и липосом

существенно меняет их фармакокинетику и

снижает системную токсичность;

Предотвращается преждевременный

распад и/или инактивация лекарства после

введения в орган-мишень»

Kozubek - Acta Bioch. 2000

ЛИПОСОМЫ КАК СРЕДСТВО ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Железосодержащий препарат, находящийся внутри липосомы, не взаимодействует с химическими веществами, органами и тканями, обладает высокой биодоступностью по сравнению с ионным железом.

• Липосомы образуются путем самоагрегации фосфолипидов в водной фазе

• Двойной липидный слой напоминает клеточную мембрану

ЛИПОСОМА

• Фосфолипид

Гидрофильная

головка

Гидрофобный

хвост

Организация фосфолипидов

в водном окружении

Двойной

фосфолипидный

слой

• Продольный разрез

водное

окружение

Липосомальное железо

Липосомальное

железо

Транспорт с лимфой

Прямое всасывание

M-клетки (эндоцитоз)

Макрофаги

(Пейеровы бляшки)

• «Сидерал Форте» относится к группе

специализированных продуктов лечебно-

профилактического питания, что

повышает его доступность для пациентов.

• Занимает первое место в рейтинге

железосодержащих препаратов в Италии и других странах Европы.

Преимущества липосомы Сродство с природными мембранами клеток по химическому

составу. Известно, что липиды, входящие в состав мембран, занимают от 20 до 80 процентов их массы. Поэтому при правильном подборе компонентов липосом их введение в организм не вызывает негативных реакций.

Универсальность. Благодаря полусинтетической природе можно широко варьировать их размеры, характеристики, состав поверхности. Это позволяет поручать липосомам переносить широкий круг фармакологически активных веществ: противоопухолевые и противомикробные препараты, гормоны, ферменты, вакцины, а также дополнительные источники энергии для клетки, генетический материал.

Липосомы сравнительно легко разрушаются в организме, высвобождая доставленные вещества, но в пути следования липосомы, лишенные антигенных свойств, исключают контакт с иммунной системой;

Липосомы помогают дольше сохранять высокий уровень концентрации лекарственных препаратов в крови и в клетках.

ФОРТЕ КАПЛИ

Липосомальное

железо 30 мг

Витамин C

Липосомальное

железо

0,7 мг/капля

ФОРМЫ ВЫПУСКА

Этапы лечения ЖДА

• Нормализация гемоглобина (лечебный курс 6-8

недель)

• СИДЕРАЛ ФОРТЕ 1 капсула 1 раз в день

• Восстановление запасов железа под контролем

уровня ферритина (лечебный курс 8-12 недель –

отсутствие токсического эффекта)

• Профилактика ЖДА ( ежемесячно 7-дневные

курсы)

Заключение У пациентов с неясной и рефрактерной ЖДА необходимо

проведение диагностического скрининга для исключения целиакии;

Анемический синдром при целиакии обусловлен нарушением метаболизма при изменении структуры СО тонкой кишки и регуляции цитокиновых механизмов и гепсидина

Аглютеновая диета приводит к восстановлению слизистой оболочки ДПК и нормализации абсорбции железа на уровне клеточного метаболизма, однако сохраняется нарушение метаболизма железа на системном уровне;

Липосомальная система доставки препарата железа при целиакии позволяет использовать минимальные дозы вещества при максимальной всасываемости и усвояемости без развития возможных токсических эффектов и оксидативного стресса.

СПАСИБО

ВНИМАНИЕ! ЗА