Nuevos Antiplaquetarios en Síndromes Coronarios Agudos 2012
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State of art: Antigregantes plaquetarios en Síndromes Coronarios Agudos
Dr Ignacio Cabrera SamithBecado de las Medicina, 2 º año
Universidad de Santiago de Chile 27 Junio 2012
Aterotrombosis y microcirculación
Adapted from: Topol EJ, Yadav JS. Circulation 2000; 101: 570–80, and Falk E et al. Circulation 1995; 92: 657–71.
Plaquerupture
Microvascular obstruction
Embolization
Terapia Antiplaquetaria Dual
• La inhibición de las plaquetas es una estrategia clave para prevenir recurrencia de eventos isquémicos en pacientes
– Con sindromes coronarios agudos1,2
– Sometidos a PCI3
• Las metas de este tratamiento son la inhibición rápida, consistente y efectiva de la activación y agregación plaquetaria3-5
• La terapia antiplaquetaria dual con AAS y una tienopiridina constituyen el goal standard de tratamiento en pacientes con SCA desde que se inicia y progresa la terapia intervencional
• Las preguntas pendientes: ¿Duración del tratamiento? ¿ Efecto en prevención secundaria en pacientes con aterotrombosis? ¿Eficacia en tratamiento médico? ¿Riesgo de hemorragias? ¿Alternativas diferentes?
1Anderson JL et al. Circulation 2007;116:e148-304 2Antman EM et al. Circulation 2008;117:296-329 3King SB et al. Circulation 2008;117:261-295
ASA=Acetylsalicylic Acid; ACS=Acute Coronary Syndrome; PCI=Percutaneous Coronary Intervention4Hochholzer W et al. Circulation 2005;111:2560-2564 5Wiviott SD et al. Rev Cardiovasc Med 2006;7:214-225
Limitaciones de Clopidogrel Latencia de su efecto
Variantes genéticas
Resistencia a la droga
¿Alternativas?
¿Alternativas en la Farmacia del Dr. Simi?
Inhibidores Receptor P2Y12Riesgo de eventos CV en portadores de gen CYP2C19*2 LOF tratados con clopidogrel
Eventos Portador de gen LOF (%) No portador (%) OR (95% IC) p
MACE 9,7 7,8 1,29(1,12-1,49) <0,001
Trombosis Intrastent 2,9 0,9 3,45
(2,14-5,57) <0,001
Muerte 1,8 1,0 1,79(1,10-2,91) 0,019
Meta-análisis de 10 estudios (11,959 pacientes)
Hulot JS et al. JACC 2010; 56:134-143.
Primer Estudio de resistencia al Clopidogrel (300 mg): A “Fingerprint” of Clopidogrel Response
Gurbel PA et al. Circulation. 2003;107:2908-2913.
2 Hours
5 Days
∆ Aggregation (%)
Resistance = 63% Resistance = 31%Resistance
Resistance = 31%
Resistance
Resistance = 15%
∆ Aggregation (%)∆ Aggregation (%)
Resistance
Pat
ient
s (%
)
12
24
≤ -30(-30,-20]
(-20,-10](-10,0]
(0,10](10,20]
(20,30](30,40]
(40,50](50,60]
>60
Patie
nts
(%)
11
22
≤ -10 (-10,0] (0,10] (10,20] (20,30] (30,40] (40,50] (50,60] >60
14
28
≤ -30
(-30,-20]
(-20,-10]
(-10,0]
(0,10]
(10,20]
(20,30]
(30,40]
(40,50]
(50,60]
>60
10
20
≤ -30(-30,-20]
(-20,-10](-10,0]
(0,10](10,20]
(20,30](30,40]
(40,50](50,60]
>60
∆ Aggregation (%)
Resistance
Pat
ient
s (%
) P
atie
nts
(%)
24 Hours
30 Days
Variability
0
20
40
60
80
100
120
0
10
20
30
40
5 µM ADP-induced Platelet Aggregation Death/ACS/CVA by 6 mo
Days1 2 3 4 5 6
Bas
elin
e (%
)
Quartiles of response
Q1
Q2
Q3
Q4
Clop resist 40
6.7
0 0
Perc
ent
P = 0.007
Q1 Q2 Q3 Q4
Matetzky S et al. Circulation. 2004;109:3171-3175. Wiviott SD, Antman EM. Circulation. 2004;109:3064-3067.
Clopidogrel Response Variability andIncreased Risk of Ischemic Events Primary PCI for STEMI (N = 60)
Variabilidad de Respuesta a Clopidogrel: Aumento de la Dosis (300 mg vs. 600 mg)
Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1392-1396.
03
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
≤-30(-30,-20]
(-20,-10](-10,0]
(0,10](10,20]
(20,30](30,40]
(40,50](50,60]
(60,70]> 70
300 mg Clopidogrel
600 mg Clopidogrel
D D Aggregation (5 µM ADP-induced Aggregation) at 24 Hr
Patie
nts
(%)
Resistance = 28% (300 mg)Resistance = 8% (600 mg)
CURRENT-OASIS 7: Muerte CV, IM, AVE a 30 Días
Mehta SR, et al, ESC; September 2009; Barcelona, Spain.
CURRENT-OASIS 7: Conclusiones Autores
Test a doble dosis de clopidogrel redujo significativamente la trombosis de stents y eventos CV mayores.
En pacientes no sometidos a PCI la doble dosis de clopidogrel no tuvo diferencia con la dosis estándar.
Un exceso modesto de hemorragias mayores por criterios CURRENT, pero no hubo diferencias en HIC, hemorragias fatales.
Mehta SR, et al, ESC; September 2009; Barcelona, Spain.
Novedades en Antiplaquetarios...
“Armamentario Terapeútico” más allá del Clopidogrel: ¿qué tenemos?
Bloqueo plaquetario Triple: ¿realidad o ficción?
Cuales son los antiplaquetarios con mejores perspectivas futuras?
Platelet P2 Receptors/Inhibitors
G protein
Molecular structure Intrinsic ionchannel
G protein
Receptor subtype
P2X1
P2Y1 P2Y12
GPCRGj
GPCRGq
PLC/IP3
[Ca2+]j
AC[cAMP]
Shape changeTransient
aggregation
Sustainedaggregation
Secretion
SecondaryMessenger system
Functional response
[Na+/Ca2+]i
Shape ChangeAggregation
ADP
TiclopidineClopidogrelPrasugrelCangrelorTicagrelor
X
Adapted From Bhatt and Topol, Nature Reviews Drug Disc 2:15-28, 2003
Inhibidores Receptor P2Y12
• Indirectos (Tienopiridinas)
- Ticlopidina
- Clopidogrel
- Prasugrel
• Directos (No Tienopiridinas)
- Cangrelor
- Ticagrelor
- Elinogrel
Inhibidores Receptor P2Y12Inhibidores Receptor P2Y12
Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor
Clase Tienopiridina Tienopiridina Análogo ATP
Reversibilidad irreversible irreversible reversible
Administración oral oral oral
Efecto peak 2-3 hrs 1 hr 1,5 hrs
Eliminación 3 hrs 3,7 hrs 12 hrs
Duración 5-8 días 5-10 días 24 hrs
Trials CURE TRITON PLATO
-20.0-20.0
0.00.0
20.020.0
40.040.0
60.060.0
80.080.0
100.0100.0
Inhi
bitio
n of
Pla
tele
t Agg
rega
tion
(%)
Response to Prasugrel
Response to Clopidogrel
Comparing Response of Clopidogrel (300 mg) and Prasugrel (60 mg) by IPA at 24 Hours
Brandt J et al. Am Heart J. 2007;153:66.e9-66.e16
(20 µM ADP)
Background Variability
TRITON TIMI-38 Study Design
Double-blind
ACS (STEMI or UA/NSTEMI) and Planned PCI
ASA
PRASUGREL60 mg LD/ 10 mg MD
CLOPIDOGREL300 mg LD/ 75 mg MD
First-degree end point: CV death, MI, strokeSecond-degree end points: CV death, MI, stroke, rehospitalization,
recurrent ischemia, UTVR
Median duration of therapy: 12 months
N=13,600
Wiviott SD, et al. Am Heart J. 2006;152:627-635.
UTVR = urgent target vessel revascularization; TRITON TIMI = TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibitioN with prasugrel Thrombolysis In Myocardial InfarctionFDA-approved dosage for clopidogrel: 75 mg daily; 300 mg loading dosePrasugrel is not yet approved for use
Days
35 eventos
TRITON TIMI-38: Balance of Efficacy and Safety
HR 0.81(0.73-0.90)P = .0004
HR 1.32(1.03-1.68)
P = .03
138 eventos
NNT = 46
NNH = 167
Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015.
End
Poin
t (%
)
12.1
9.9
1.8
2.4
0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
CV Death/MI/Stroke
TIMI Major Non-CABG Bleeds
Clopidogrel
Prasugrel
Prasugrel
Clopidogrel
HR = hazard ratio; NNT = number needed to treat; NNH = number needed to harm
Subgrupos de Riesgo de Hemorragias Consideraciones terapeuticas
Significant Net Clinical Benefit with
Prasugrel80%
MD MD 10 mg10 mg
Reduced MD
Guided by PK
Age > 75 or
Wt < 60 kg16%
Avoid
Prasugrel
Prior
CVA/TIA4%4%
Terapia Antiplaquetaria en SCA
Placebo APTC CURE TRITON-TIMI 38Single
Antiplatelet RxDual
Antiplatelet RxHigher
IPA
ASAASA + Clopidogrel
ASA + Prasugrel
- 22%
- 20%
- 19%
+ 60% + 38% + 32%
Reduction in
IschemicEvents
Increase in
Major Bleeds
Ticagrelor (AZD 6140): Antagonista oral reversible del P2Y12
• Direct acting – Not a pro-drug; does not require metabolic activation
– Rapid onset of inhibitory effect on the P2Y12 receptor
– Greater inhibition of platelet aggregation than clopidogrel
• Reversibly bound– Degree of inhibition reflects plasma concentration– Faster offset of effect than clopidogrel – Functional recovery of circulating platelets within ~48 hours
OH
OH
O
OH
N
S
NH
NN
NN
F
F
PLATO study design
6–12 months treatment
PCI = percutaneous coronary interventionCV = cardiovascular
NSTEMI ACS (moderate-to-high risk) STEMI (if primary PCI) (N=18,624)Clopidogrel-treated or -naive; randomized <24 hours of index event
After randomization, 1,261 patients underwent CABG and were on study drug treatment for ≤7 days prior to surgery
Primary endpoint: CV death + MI + Stroke Primary safety endpoint: Total major bleeding
ClopidogrelIf pre-treated, no additional loading dose;if naive, standard 300 mg loading dose,
then 75 mg qd maintenance;(additional 300 mg allowed pre-PCI)
Ticagrelor180 mg loading dose, then
90 mg bid maintenance;(additional 90 mg pre-PCI)
Recommendations for patients undergoing CABG:Study drugs withheld prior to surgery – 5 days for clopidogrel and 24–72 hours for ticagrelor. Study drug be restarted as soon as possible after surgery and prior to discharge
PLATO main endpoints*
No. at risk
Clopidogrel
Ticagrelor
9,291
9,333
8,521
8,628
8,362
8,460
8,124
Months from randomization
6,743
6,743
5,096
5,161
4,047
4,1478,219
0 2 4 6 8 10 12
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
13
K-M
est
imat
ed ra
te (
%)
9.8
11.7
HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003
Clopidogrel
Ticagrelor
K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval * Wallentin, L et al., New Eng J Med. 2009;361:1045–1057
0 2 4 6 8 10 12
10
5
0
15
Clopidogrel
Ticagrelor
11.2011.58
HR 1.04 (95% CI 0.95–1.13), p=0.434
K-M
est
imat
ed ra
te (
%)
Months from randomization
Primary safety endpointPrimary efficacy endpoint
9,186
9,235
7,305
7,246
6,930
6,826
6,670 5,209
5,129
3,841
3,783
3,479
3,4336,545
PLATOTicagrelor: Impacto en Mortalidad Cardiovascular
0 60 120 180 240 300 360
6
4
3
2
1
0
Clopidogrel
Ticagrelor
4.0
5.1
HR 0.79 (95% CI 0.69–0.91), p=0.001
7
5
9,291
9,333
8,865
8,294
8,780
8,822
8,589
Days after randomisation
7079
7119
5,441
5,482
4,364
4,4198,626
Cum
ulat
ive
inci
denc
e (%
)
Disminución de mortalidad cardiovascularDisminución de mortalidad cardiovascular
Cannon et al. Lancet 2010;375:283-293.
PLATOTicagrelor: Trombosis del Stent
Trombosis Stent (%)
Ticagrelor(n=6.732)
Clopidogrel(n=6.676)
HR (95% IC) p
Definitiva 1,0 1,6 0,62(0,45-0,85)
0,003
Probable o Definitiva 1,7 2,3
0,72(0,56-0,93) 0,01
Posible, Probable o Definitiva
2,2 3,1 0,72(0,58-0,90)
0,003
Cannon et al. Lancet 2010;375:283-293.
Receptores Plaquetarios
Platelet
ThrombinThrombin
ADPADP
EpinephrineEpinephrine
CollagenCollagen Anionicphospholipid
surfaces
GPGPIIb/IIIaIIb/IIIa
Platelet
Fibrinogen
GP Ia
P2Y1
GP VI
PAR-4
TBX ATBX A22 TBXA2-R
SerotoninSerotonin 5HT2A
P2Y12
PAR-1
GPGPIIb/IIIaIIb/IIIa
EPI-R
SCA se caracterizan por formación aumentada de trombina que persiste SCA se caracterizan por formación aumentada de trombina que persiste incluso luego del evento agudo.incluso luego del evento agudo.
Trombina es el principal activador de la plaqueta.Trombina es el principal activador de la plaqueta.
Actúa a través de receptor PAR-1 .Actúa a través de receptor PAR-1 .
El bloqueo de los receptores PAR-1 tendría ventajas potenciales en el corto El bloqueo de los receptores PAR-1 tendría ventajas potenciales en el corto y largo plazo.y largo plazo.
Estudios iniciales en pacientes sometidos a PCI electiva han mostrado Estudios iniciales en pacientes sometidos a PCI electiva han mostrado
resultados alentadores: resultados alentadores: TRA-PCI TRA-PCI
Estudios Terminados: Estudios Terminados: TRACER y TRA 2PTRACER y TRA 2P
Antagonista de los receptores de Trombina (TRA)
TRACERSCH 530348 (Vorapaxar) en SCA
• • Muerte cardiovascular a 1 año, IAM, Stroke, Isquemia recurrente con Rehosp, Muerte cardiovascular a 1 año, IAM, Stroke, Isquemia recurrente con Rehosp, Revascularización Coronaria Urgente •Revascularización Coronaria Urgente •
• • Muerte cardiovascular a 1 año, IAM, Stroke, Isquemia recurrente con Rehosp, Muerte cardiovascular a 1 año, IAM, Stroke, Isquemia recurrente con Rehosp, Revascularización Coronaria Urgente •Revascularización Coronaria Urgente •
SCA SIN SDSTSCA SIN SDSTN = 10,000N = 10,000
SCH 530348SCH 53034840 mg carga, 2.5 mg/día40 mg carga, 2.5 mg/día
n=5000n=5000
PlaceboPlacebo(y terapia usual)(y terapia usual)
n=5000n=5000
TThrombin hrombin RReceptor eceptor AAntagonist for ntagonist for CClinical linical EEvent vent RReduction in Acute Coronary Syndromeeduction in Acute Coronary Syndrome
STOP !!!! STOP !!!!
2 años de stent trombosis, definitiva y probable, 2 años de stent trombosis, definitiva y probable, de acuerdo a interrupcion de DAPTde acuerdo a interrupcion de DAPT
0
0,01
0,02
0,03
0,04
0,05
0,06
0,07
1,1%
0,5% 0,5%0,8%
6,2%
2,3% 2,3%
1,5%
No D
APT
disc
ontin
uatio
n at
24
m
DAPT
disc
ontin
uatio
n
12-2
4 m
DAPT
disc
ontin
uatio
n
6-12
m
DAPT
disc
ontin
uatio
n
1-6
m
p = 0.75
p = 0.05
SE2936415 Rev. AKedhi et al, ACC 2012
Information contained herein for use outside of the U.S. only. AP2936721-OUS Rev. A.
TIEMPO DE PRIMERA INTERRUPCION DE DAPT Y STENT TROMBOSIS A 1 A ÑO
LIMITESLIMITES ANALISIS POST HOCANALISIS POST HOC
TAMAÑO DE MUESTRA INTERRUPCION TAMAÑO DE MUESTRA INTERRUPCION DAPT PEQUEÑO PARA ANALISIS DE DAPT PEQUEÑO PARA ANALISIS DE RIESGORIESGO
DAPT COMPLIANCE BASADA EN AUTO DAPT COMPLIANCE BASADA EN AUTO REPORTE Y NO CONTEOREPORTE Y NO CONTEO
Conclusiones► Los pacientes con bajo peso o signos de insuficiencia renal
tienen mayor riesgo de sangrado con terapia dual.
► En esos casos las dosis de AAS deben ser bajas y las tienopiridinas y bloqueadores ADP deben reducirse a la mitad de la dosis.
► La terapia dual está contraindicada en pacientes con antecedentes de AVE previo por mayor riesgo de HIC.
Conclusiones► Actualmente importante “armamentario” de antiagregantes
plaquetarios para el manejo de los SCA y uso rutinario en PCI.
► Bloqueo plaquetario triple: atractiva posibilidad pero riesgo de más hemorragias
► Mejores perspectivas para TAD:● Prasugrel● Ticagrelor● Vorapaxar (??)