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NNééphropathiesphropathies au au courscoursde de l'infectionl'infection par VIHpar VIH

Dr Gilbert Dr Gilbert ZanettaZanettannééphrologuephrologue

11 mars 201011 mars 2010

PlanPlan

Les patients HIV+ en dialyseLes patients HIV+ en dialyseParticularitParticularitéés de ls de l’’insuffisance rinsuffisance réénale aigue nale aigue des patients HIV+des patients HIV+Les nLes nééphropathies spphropathies spéécifiques du patient cifiques du patient HIV+ HIV+ glomgloméérulopathiesrulopathies et net nééphropathies phropathies tubulointerstitiellestubulointerstitiellesLa toxicitLa toxicitéé des antirdes antiréétrovirauxtrovirauxRecommandations pour la surveillance Recommandations pour la surveillance nnééphrologique des patients HIV+phrologique des patients HIV+

IntroductionIntroductionAtteinte rAtteinte réénale chez 15 nale chez 15 àà 38% des 38% des patients HIV+ patients HIV+ Atteinte rAtteinte réénale chez les patients HIV+ a nale chez les patients HIV+ a un impact sur lun impact sur l’é’évolution et le pronostic volution et le pronostic des maladesdes maladesLes mLes méécanismes de cette atteinte sont canismes de cette atteinte sont trtrèès varis variéés:s:--rrééplication plication intrarintraréénalenale du virusdu virus--infections associinfections associéées es --les diffles difféérents traitements administrrents traitements administréés s ààces patientsces patients

Les patients HIV+ dialysLes patients HIV+ dialyséés aux s aux USAUSA

HIVAN 3HIVAN 3èème cause d'IRT chez les afrome cause d'IRT chez les afro--amamééricains ricains entre 24 et 60 ans aux USAentre 24 et 60 ans aux USAEn 2000 aux USA 1,5% des pts dialysEn 2000 aux USA 1,5% des pts dialyséés sont s sont HIV+ (90% en hHIV+ (90% en héémodialyse chronique et 10% en modialyse chronique et 10% en dialyse pdialyse pééritonritonééale)ale)Nette amNette améélioration de la survie des pts HIV+ lioration de la survie des pts HIV+ dialysdialyséés ou non dialyss ou non dialyséés au cours des 10 s au cours des 10 dernidernièères annres annéées grâce au tt anties grâce au tt anti--rréétroviral troviral ààhaute activithaute activitéé (HAART)(HAART)

Les patients HIV+ dialysLes patients HIV+ dialyséés en Frances en France

ÉÉtude tude éépidpidéémiologique transversale en miologique transversale en 2002(p2002(péériode 1997riode 1997--2002)2002)0,67% des pts dialys0,67% des pts dialyséés sont HIV+s sont HIV+Âge moyen des pts 44 +/Âge moyen des pts 44 +/-- 10 ans dur10 ans duréée moyenne e moyenne de lde l’’infection VIH 9+/infection VIH 9+/--5 ans5 ansGde majoritGde majoritéé (82%) des pts sous trith(82%) des pts sous trithéérapie et rapie et 58% des pts sous trith58% des pts sous trithéérapie avaient une charge rapie avaient une charge virale nulle et un virale nulle et un txtx moyen de CD4=303 /mm3moyen de CD4=303 /mm3augmentation de la praugmentation de la préévalence de lvalence de l’’infection par infection par

le VIH parmi les patients dialysle VIH parmi les patients dialyséés en France de s en France de 79% depuis 1997.79% depuis 1997.

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LL’’insuffisance rinsuffisance réénale aigue nale aigue (IRA) chez les patients (IRA) chez les patients

VIH+VIH+

Facteurs de risque dFacteurs de risque d’’IRA chez le pt HIV+IRA chez le pt HIV+Etude prospective amEtude prospective amééricaine d'une cohorte ricaine d'une cohorte de 754 pts âge>18 ans entre 2000 et 2002de 754 pts âge>18 ans entre 2000 et 2002

111 cas d'IRA chez 71 pts soit un taux de 5,9 111 cas d'IRA chez 71 pts soit un taux de 5,9 pour 100 patients/annpour 100 patients/annééee

L'IRA est plus frL'IRA est plus frééquente chez les hommes, quente chez les hommes, chez les pts dont le chez les pts dont le txtx de CD4 <200/mm3 et de CD4 <200/mm3 et un un txtx de RNA HIV>10.000 copies/ml,sous de RNA HIV>10.000 copies/ml,sous trithtrithéérapie, avec une rapie, avec une coinfectioncoinfection par le VHCpar le VHC

IRA acquises en ville avec principalement IRA acquises en ville avec principalement causes causes prpréérréénalesnales ou nou néécrose tubulaire crose tubulaire aigue dans un contexte d'infections aigue dans un contexte d'infections opportunistes et de mopportunistes et de méédicaments dicaments nnééphrotoxiquesphrotoxiques..

Pré-rénale

intra-rénalepost-rénale

Un schéma diagnostique et un seul …

Diagnostic étiologique d'une Insuffisance Rénale

post-rénale

Un schéma diagnostique et un seul …

Diagnostic étiologique

Echographie

TR TV

Lever l'obstacle

Causes Causes postrpostréénalesnales d'IRAd'IRA chez le chez le patient HIV+patient HIV+

IRA obstructiveIRA obstructive::tumeurtumeur pelvienne,ADNopathiespelvienne,ADNopathies

lithiaselithiase rréénalenale, , ilil faudrafaudra tjstjs rechercherrechercheruneune mdiemdie mméétaboliquetabolique soussous--jacentejacente

IRA microIRA micro--obstructive:obstructive:PrPréécipitationcipitationde de mméédicamentsdicaments dansdans les urines:les urines:indinavir,sulfadiazine,cotrimoxazole,phindinavir,sulfadiazine,cotrimoxazole,phéénytoine,ciprofloxacinenytoine,ciprofloxacine acicloviraciclovircristalluriecristallurie ++++++

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Pré-rénale

post-rénale

Un schéma diagnostique et un seul …

Diagnostic étiologique

ContexteIndices urinaires

Causes Causes prpréérréénalesnales d'IRAd'IRAplus plus frfrééquentequente queque dansdans la population la population ggéénnééralerale--ddééshydratationshydratation--hypovolhypovoléémiesmies efficaces(3efficaces(3èème me secteursecteur) en ) en cascas de de cirrhosecirrhose B B ouou C C associassociééee--Syndromes Syndromes hhéémorragiquesmorragiques

TouteToute cause cause d'IRAd'IRA prpréérréénalenale non non corrigcorrigééee éévoluevolue versvers la la nnéécrosecrosetubulairetubulaire

intra-rénale

Un schéma diagnostique et un seul …

Diagnostic étiologique

Bandelette urinaireAnalyse du sédiment urinaireIndices urinaires

La La nnéécrosecrose tubulairetubulaire aigueaigue des des sujetssujets HIV+HIV+

--mméécanismescanismes ischischéémiquesmiques ouou toxiquestoxiquesen en particulierparticulier mméédicamentsdicaments +++ : +++ : pentamidinepentamidineamphotamphotééricinericine B B foscarnetfoscarnetaminosidesaminosidesttéénofovirnofovirproduitsproduits de de contrastecontraste iodiodééss

Rappel Rappel sséémiologiquemiologique

La La bandelettebandelette urinaireurinaire et la et la crcrééatininatininéémiemiesuffisentsuffisent pour pour ddéépisterpister la la plupartplupart des des anomaliesanomalies rréénalesnales induitesinduites par le VIH.par le VIH.

ProtProtééinurieinurie glomgloméérulairerulaire et et tubulairetubulaireHHéématuriematurie > 10000/ml > 10000/ml sursur ECBUECBULeucocyturieLeucocyturie> 10000 /ml > 10000 /ml sursur ECBUECBUSyndrome Syndrome nnééphrotiquephrotiqueSyndrome Syndrome nnééphritiquephritiqueSyndrome Syndrome tubulairetubulaire

Indications de la PBR Indications de la PBR chez les patients VIH+chez les patients VIH+

ProtProtééinurieinurie tubulairetubulaire ouou glomgloméérulairerulaireSdSd tubulairetubulaire SdSd glomgloméérulairerulaireInsuffisanceInsuffisance rréénalenale aiguaiguëë de cause de cause indindééterminterminééeeSdSd nnééphrotiquephrotique et et SdSd nnééphritiquephritiqueSyndrome de Syndrome de FanconiFanconi atteinteatteinte tubulairetubulaireproximaleproximale

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Les maladies rénales des pts HIV + peuventêtre classées en 4 groupes selon leurphysiopathologie:-groupe 1:mdies liées directement au VIH-groupe 2:mdies rénales liées au déficitimmunitaire telles que les néphropathiesinterstitielles infectieuses ou les néphropathiescompliquant une lymphoproliférationGroupe 3:mdies rénales liées au Tt dontl'HAARTGroupe 4: mdies rénales non liées au contextede l'infection par le VIH,ses conséquences oules traitements qu'il nécessite

Atteintes rAtteintes réénales organiques des patients VIH + nales organiques des patients VIH + en dehors de la toxiciten dehors de la toxicitéé des ARVdes ARV

GlomGloméérulopathiesrulopathies::--HIVANHIVAN--GN non HIVAN dont la GN lupusGN non HIVAN dont la GN lupus--likelike--MAT= SHUMAT= SHU--Autres GN dont GN associAutres GN dont GN associéées au VHC et VHBes au VHC et VHB

NNééphropathies interstitielles aigues:phropathies interstitielles aigues:--NIA NIA immunoallergiquesimmunoallergiques--NIA infectieusesNIA infectieuses--NIA de lNIA de l’’IRISIRIS--NIA du DILSNIA du DILS

LL’’HIVANHIVANDDéécrite en 1984crite en 1984Essentiellement chez les sujets noirsEssentiellement chez les sujets noirsCliniquement:Cliniquement:protprotééinurie massive et inurie massive et hypoalbuminhypoalbuminéémiemie,,SdSd nnééphrotiquephrotiquehabituellement TA normale, pas dhabituellement TA normale, pas d’’oedoedèèmesmesEchographie:reinsEchographie:reins de gde taille de gde taille hyperhyperééchogchogèènesnes

L'HIVAN L'HIVAN peutpeut se se ddééveloppervelopper àà la phase la phase initialeinitiale de de l'infectionl'infection au au tpstps de la de la ssééroconversionroconversion et et peutpeut doncdoncêtreêtre uneune manifestation manifestation trtrèèss prpréécocecoce de de l'infectionl'infection par par le VIHle VIH

ÉÉvolution rapide vers la dialyse en moins dvolution rapide vers la dialyse en moins d’’un anun an

PathogPathogéénie de l'HIVANnie de l'HIVANDansDans les les modmodèèlesles murins,lemurins,le VIH1 VIH1 infecteinfecte les les podocytespodocytes dansdans lesquelslesquels ilil y a production de y a production de certainescertaines protprotééinesines virales(Tat,Vpr,Nefvirales(Tat,Vpr,Nef).).DysrDysréégulationgulation des mitoses des mitoses podocytairespodocytaires avec avec prolifproliféérationration podocytairepodocytaire et pseudoet pseudo--croissants croissants podocytairespodocytairesCellesCelles--cici entrainententrainent uneune ddéédiffdifféérenciationrenciation du du podocytepodocyte ggéénnéérantrant uneune protprotééinurieinurie abondanteabondanteProduction des Production des chaineschaines alpha1et 2 du alpha1et 2 du collagcollagèèneneIV IV entrainantentrainant uneune matricematrice mméésangialesangiale anormaleanormaleet un et un effondrementeffondrement du du flocculus:rflocculus:réétractiontraction ououcollapsuscollapsus

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HIVANHIVANCoupes Coupes histologiqueshistologiques d'uned'une HIVAN en HIVAN en MOMO

PathogPathogéénie de lnie de l’’HIVANHIVANLes Les éétudes chez ltudes chez l’’homme ont montrhomme ont montréé: : --que les cellules que les cellules éépithpithééliales rliales réénales sont infectnales sont infectéées es par le VIH1par le VIH1que le rein sert de rque le rein sert de rééservoir pour le VIH1 et servoir pour le VIH1 et constitue une source possible de constitue une source possible de repositivationrepositivation de de la charge virale circulante la charge virale circulante qdqd la trithla trithéérapie est rapie est interrompue.interrompue.Le type de coLe type de co--rréécepteur impliqucepteur impliquéé dans ldans l’’infection infection des cellules rdes cellules réénales par le VIH1 reste inconnu.nales par le VIH1 reste inconnu.Des facteurs liDes facteurs liéés s àà ll’’hôte sont en cause car tous hôte sont en cause car tous les pts infectles pts infectéés par le VIH ne peuvent ds par le VIH ne peuvent déévelopper velopper une une HIVAN.CeciHIVAN.Ceci se retrouve dans les modse retrouve dans les modèèles les murins.murins.

Traitement de lTraitement de l’’HIVANHIVANL'HAART L'HAART estest le le traitementtraitement de de l'HIVANl'HIVAN

La La trithtrithéérapierapie doitdoit êtreêtre initiinitiéée quel que soit le degre quel que soit le degrééd'insuffisance rd'insuffisance réénale:nale:

HIVAN HIVAN histologiquehistologiquepour pour uneune crcrééatat= 450micromol/l,la = 450micromol/l,la surviesurvie rréénalenale àà 3 3 ansans du dg du dg passaitpassait de 18% en de 18% en ppéérioderiode prprééHAARTHAART àà61% chez les pts 61% chez les pts bbéénnééficiantficiant de de l'HAARTl'HAART!!!!

La trithLa trithéérapie amrapie amééliore la survie des pts dialysliore la survie des pts dialyséés avec s avec une survie moyenne de 28 mois comparune survie moyenne de 28 mois comparéée e àà 13 mois 13 mois chez des pts non traitchez des pts non traitééss

Traitement de l'HIVANTraitement de l'HIVAN

Les IEC dLes IEC déébutbutéés s prpréécoccocéémentment avant le avant le stade de lstade de l’’IR sIR séévvèère permettent dre permettent d’’obtenir obtenir une survie rune survie réénale prolongnale prolongéée (Wei et coll.)e (Wei et coll.)

Les Les corticoidescorticoides ont pu apporter un ont pu apporter un bbéénnééfice temporaire chez les pts trfice temporaire chez les pts trèès s protprotééinuriquesinuriques mais mais éévolution volution àà lg terme lg terme identique identique àà celle des pts non traitcelle des pts non traitéés par s par corticoidescorticoides

GN GN ––non non HIVAN:nHIVAN:nééphropathiephropathie lupus lupus likelike

Syndrome nSyndrome nééphrotique impur avec HTA et phrotique impur avec HTA et altaltéération de la ration de la fctfct rréénale.Lanale.La fraction C3 du fraction C3 du complcompléément est abaissment est abaissééeeGnGn "lupus like" comparable "lupus like" comparable àà uneune GnGnprolifproliféérativerative lupiquelupique maismais sans sans anticorpsanticorpsantiDNAantiDNApatients dont l'infection VIH est connue depuis patients dont l'infection VIH est connue depuis lgtpslgtps et qui n'ont de Tt antiret qui n'ont de Tt antiréétroviraltroviralEvolution le plus souvent rapide vers l'IRCT Evolution le plus souvent rapide vers l'IRCT malgrmalgréé Tt antirTt antiréétroviral et corticothtroviral et corticothéérapierapie

GNGN––nonnon HIVAN:nHIVAN:nééphropathiephropathie lupus lupus likelike

PBR: MO prolifPBR: MO proliféération ration endocapillaireendocapillaire diffuse voire diffuse voire extracapillaireextracapillaire..En En IF:dIF:déépôtspôts diffus de localisation sousdiffus de localisation sous--endothendothééliale et constituliale et constituéés ds d’’IgA,IgG,IgM,C3 et de IgA,IgG,IgM,C3 et de C1q C1q Physiopathologie inconnue:Physiopathologie inconnue:Certains auteurs ont dCertains auteurs ont déétecttectéé des complexes des complexes immuns circulants dans le sang des pts atteints ou immuns circulants dans le sang des pts atteints ou ééluluéés s àà partir du matpartir du matéériel biopsique rriel biopsique réénalnalgpgp 120 et p 24 120 et p 24 soientsoient àà l'originel'origine des CIC?des CIC?

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GNGN––nonnon HIVANHIVAN

L'ensembleL'ensemble intitulintituléé ""GnGn àà complexes complexes immunsimmuns" " estest trtrèèss hhééttéérogrogèènene ““GN GN nonnon--HIVANHIVAN””

AtteintAtteint plutôtplutôt les les sujetssujets blancsblancs..

25 25 àà 30% des pts HIV + avec IRC 30% des pts HIV + avec IRC aux USAaux USA

TraitementTraitement des GN non HIVAN des GN non HIVAN

GdeGde hhééttéérogrogéénnééititéé physiopathologiquephysiopathologiqueet et nosologiquenosologique des GN non HIVAN des GN non HIVAN Absence de Absence de donndonnééeses fiablesfiables mesurantmesurantl'effetl'effet de de l'HAARTl'HAART sursur cetcet ensemble.ensemble.CorticothCorticothéérapierapie““L'indicationL'indication d'un d'un TtTt par HAART, en par HAART, en l'absencel'absence de de ddééficitficit immunitaireimmunitairesséévvèèrere, , doitdoit êtreêtre laisslaissééee ààl'apprl'apprééciationciation du du clinicienclinicien au au cascas par par cascas””..

MicroangiopathiesMicroangiopathies thrombotiques(MATthrombotiques(MAT) chez le patient ) chez le patient HIV+ (SHU/PTT)HIV+ (SHU/PTT)

jusqujusqu’à’à 36 % des 36 % des MAT MAT seraientseraientsecondairessecondaires àà uneuneinfection par le VIH infection par le VIH

•• thrombopthrombopéénienie + + ananéémiemiehhéémolytiquemolytiquemméécaniquecanique((schizocytesschizocytes+). +). PBR: thrombi PBR: thrombi capillaires,fibrinecapillaires,fibrine et et fibrinogfibrinogèènene en IFen IF

MAT des patients HIVMAT des patients HIV

PhysiopathologiePhysiopathologie de la MAT de la MAT dansdans le cadre le cadre de de ll’’infectioninfection par le VIH par le VIH estest mal mal connueconnue. .

DansDans 50% des 50% des cascas de MAT des de MAT des sujetssujetsVIH+, VIH+, rrééactivationactivation concomitanteconcomitante du CMVdu CMVCMV CMV impliquimpliquéé dansdans un certain un certain nombrenombre de de cesces MAT? MAT? LL’’incidenceincidence des MAT chez des patients des MAT chez des patients infectinfectééss par le VIH a par le VIH a nettementnettement diminudiminuéédepuisdepuis ll’’introductionintroduction de lde l’’ HAART HAART

��

AutresAutres atteintesatteintes rréénalesnalesGnGn àà lléésionssions glomgloméérulairesrulaires minimesminimesLa La physiopathologiephysiopathologie nn’’estest pas pas clairementclairement connueconnue. . AmyloseAmylose rréénalenale raresrares dansdans la la littlittéératureratureGnGn du VHC(GNMP type 1) et du du VHC(GNMP type 1) et du VHB(GEM):VHB(GEM):--10 10 àà 15% des patients VIH + 15% des patients VIH + sontsont Ag Ag HBsHBs+ + --CoCo--infection VIHinfection VIH--VHC 25% en FranceVHC 25% en France

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Les NTI Les NTI aiguesaiguesNIA NIA immunoallergiquesimmunoallergiquesmméédicamenteusesdicamenteuses rash rash cutancutanéé,,ééosinophilie,osinophilie,ééosinophilurieosinophilurieles AINSles AINSle le cotrimoxazolecotrimoxazole, , les les ccééphalosporinesphalosporines,,la la rifampicinerifampicine,,la la phphéénytonytoïïnene, la , la cimciméétidinetidine..

NNééphropathiesphropathies interstitiellesinterstitiellesnnééoplasiquesoplasiques:lymphome,Kaposi:lymphome,Kaposi....

Les NTI Les NTI infectieusesinfectieusesNNééphropathiesphropathies interstitiellesinterstitiellesinfectieusesinfectieuses::mycobactmycobactéérierie du du complexecomplexe tuberculosis tuberculosis CryptocoqueCryptocoqueCMV CMV bacillesbacilles àà Gram Gram nnéégatifgatifhistoplasmosehistoplasmose

Il Il estest probable probable queque leurleur frfrééquencequence et et leurleurimportance importance soientsoient soussous--estimestimééeses. . Les Les atteintesatteintes rréénalesnales ququ’’ilsils peuventpeuvent entraentraîînernersontsont le plus le plus souventsouvent des des nnééphritesphritesinterstitiellesinterstitielles, par le , par le biaisbiais dd’’un un infiltratinfiltratinflammatoireinflammatoire ((granulomateuxgranulomateux ouou non).non).

Syndrome de reconstitution Syndrome de reconstitution immunitaire(IRISimmunitaire(IRIS))

MdieMdie infectieuseinfectieuse ouou inflammatoireinflammatoire peupeusymptomatiquesymptomatique rréévvééllééee par le par le TtTt par HAARTpar HAARTRestaurationRestauration immunitaireimmunitaire et et rréévvéélationlationparadoxaleparadoxale de la de la mdiemdie=IRIS=IRISCliniquementCliniquement: : fifièèvrevre+ + adadéénopathies+viscnopathies+viscééromroméégaliegalie chezchez unun patientpatientinfectinfectéé par le VIH.par le VIH.Les Les germesgermes impliquimpliquééss dansdans ll‘‘ IRIS IRIS rréénalnal sontsont::--MycobactMycobactéériumrium tuberculosis tuberculosis --Mycobacterium Mycobacterium aviumavium complex complex --Cryptococcus Cryptococcus neoformansneoformans

LL’’IRISIRISLL’’IRIS IRIS apparaitapparait dansdans les 2 les 2 moismois suivantsuivant ll’’introductionintroductiondes des ttstts antirantiréétrovirauxtroviraux23% des pts VIH 23% des pts VIH d'uned'une cohortecohorte londoniennelondonienne chez qui chez qui l'HAARTl'HAART avaitavait ééttéé initiinitiéé entreentre 2000 et 2002.2000 et 2002.

InsuffisanceInsuffisance rréénalenale aigueaigue organiqueorganique progressive progressive avecavecfaiblefaible protprotééinurieinurie de profil de profil tubulairetubulaire + + leucocyturieleucocyturie..

��BiopsieBiopsie rréénalenale: : nnééphritephrite interstitielleinterstitielle aigueaigue et et granulomegranulome gigantocellulairegigantocellulaireDgsDgs diffdifféérentielrentielss::ééchecchec du du TtTt de la de la mdiemdie inflammatoireinflammatoire ouou infectieuseinfectieusesoussous--jacentejacentetoxicittoxicitéé de de l'HAARTl'HAARTrrééactionaction immunoallergiqueimmunoallergique àà un des un des traitementstraitements rereççusus..

L'IRISL'IRISPhysiopathologiePhysiopathologie du SRIdu SRI::rrééactionaction inflammatoireinflammatoire granulomateusegranulomateuse du du systsystèèmeme immunitaireimmunitaire restaurrestauréé contrecontre les les antigantigèènesnes du du microorganismemicroorganisme en en courscours de de traitementtraitement??

Le Le TtTt repose repose sursur::--ll’é’éradicationradication de de ll’’infectioninfection opportunisteopportuniste

--corticothcorticothéérapierapie dansdans les les formesformes sséévvèèresres

TraitementTraitement prprééventifventif::l'introductionl'introduction du du TtTt antirantiréétroviraltroviral doitdoit êtreêtre ddéécalcalééchez les pts chez les pts trtrèèss immunodimmunodééprimprimééss maismais coco--infectinfectééss par un par un germegerme opportunisteopportuniste tanttant queque celuicelui--cici n'estn'est pas pas ééliminliminéé

Facteurs de risque:

sexe masculin

déficit immunitaire profond et ancienpremier tt antirrétroviral reçu

délai trop court entre Tt infection opportuniste et initiation de l'HAART(délai minimum de 4 semaines)

↑ rapide des lymphocytes CD4↓ rapide de la charge virale

LL’’IRISIRIS

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Daugas E et al. (2006) Acute renal failure associated with immune restoration inflammatory syndromeNat Clin Pract Neprol 2: 594–598 doi:10.1038/ncpneph0282

Figure 1 Kidney biopsy showing dense cellular interstitial infiltration

Syndrome Syndrome dd’’infltrationinfltration lymphocytairelymphocytaire diffuse(DILSdiffuse(DILS))

Syndrome Syndrome devenudevenu exceptionnelexceptionnelLa DILS La DILS estest plus plus frfrééquentequente chez les patients chez les patients noirs, les patients noirs, les patients homosexuelshomosexuels et les patients et les patients porteursporteurs des des antigantigèènesnes HLA DRHLA DR--5 et DRw65 et DRw6syndrome sec avec syndrome sec avec symptomessymptomes ttéémoignantmoignantde de ll’’infiltrationinfiltration des des organesorganes ciblesciblesDansDans le le sang:hyperlymphocytosesang:hyperlymphocytose T CD8+ T CD8+ hypergammaglobulinhypergammaglobulinéémiemie et charge et charge viraleviraleéélevlevééeeprolifproliféérationration oligoclonaleoligoclonale de CD8 en de CD8 en rrééponseponseàà certainscertains antigantigèènesnes du VIHdu VIH

NNééphropathiephropathie interstitielleinterstitielle aigueaigue (DILS)(DILS)

L'IRA L'IRA estest souventsouvent sséévvèèrere, en rapport , en rapport avec avec uneune nnééphropathiephropathie interstitielleinterstitielleaigueaigue..Les reins Les reins sontsont de de tailletaille augmentaugmentééee, la , la protprotééinurieinurie estest modmodéérrééee et de et de profilprofiltubulairetubulaire . . PBR PBR discutablediscutable sisi un un organeorgane plus plus

accessible accessible estest atteintatteint ((glandesglandesparotidiennesparotidiennes, en , en particulierparticulier). ). La PBR met en La PBR met en éévidencevidence un un infiltratinfiltratmononuclmononucléééé interstitielinterstitiel de de lymphocytes T CD8+ lymphocytes T CD8+ →→tubulitetubulite

SSéérie de Tenon rie de Tenon entre juin 1988 et janvier 1997 92 patients admis pour entre juin 1988 et janvier 1997 92 patients admis pour IRA IRA 60 pts ont une PBR 60 pts ont une PBR

32 cas de MAT 32 cas de MAT 18 cas de NTA isch18 cas de NTA ischéémique ou 6 cas de NTA toxique ou mique ou 6 cas de NTA toxique ou liliéées es àà une une rhabdomyolyserhabdomyolyse16 cas d16 cas d’’obstruction des voies excrobstruction des voies excréétrices soit trices soit extrinsextrinsèèque(2 cas) soit induite par des drogues (13 que(2 cas) soit induite par des drogues (13 cas) ou secondaire cas) ou secondaire àà une prune préécipitation dcipitation d’’une chaine une chaine llééggèère dre d’’IgIg(1 cas)(1 cas)14 cas HIVAN 14 cas HIVAN 2 cas de n2 cas de nééphrite interstitielle aigue phrite interstitielle aigue 4 cas de diff4 cas de difféérents types de nrents types de nééphropathies phropathies glomgloméérulairesrulaires

SSéérie de Tenonrie de TenonA lA l’’admission IRA sadmission IRA séévvèère avec clairance de re avec clairance de la crla crééatinine moyenne environ atinine moyenne environ àà 12 ml/mn12 ml/mn

18% des pts sont d18% des pts sont dééccééddéés dans les 2 mois s dans les 2 mois qui ont suivi le dg dqui ont suivi le dg d’’IRAIRA

La PBR est importante pour le diagnostic La PBR est importante pour le diagnostic mais aussi pour le pronostic dans les cas mais aussi pour le pronostic dans les cas de SHU,dde SHU,d’’HIVAN ou de microHIVAN ou de micro--obstruction obstruction tubulaire par prtubulaire par préécipitation cipitation mméédicamenteusedicamenteuse

ToxicitToxicitéé rréénalenale des des antirantiréétrovirauxtrovirauxCertainesCertaines molmolééculescules antirantiréétroviralestrovirales de de l'HAARTl'HAARTontont un un potentielpotentiel nnééphrotoxiquephrotoxique tubulairetubulaire et/et/ouounnéécessitentcessitent uneune adaptation adaptation posologiqueposologique en en fctfctdu DFGdu DFGÉÉvaluationvaluation prprééththéérapeutiquerapeutique systsystéématiquematique du du DFG DFG PrisePrise en en comptecompte de de certainescertaines interactions interactions mméédicamenteusesdicamenteusesSuiviSuivi biologiquebiologique spspéécifiquecifique pour pour certainscertains d'entred'entreeuxeux

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InhibiteursInhibiteurs des des protprotééases:l'indinavir(CRIXIVANases:l'indinavir(CRIXIVAN))

complication complication secondairesecondaire àà sasacristallisationcristallisation intratubulaireintratubulaire et/et/ououdansdans les les voiesvoies excrexcréétricestricesComplication: Complication: --àà l'initiationl'initiation du du TtTt--rréégressivesgressives àà l'arrêtl'arrêt du du TtTt--favorisfavorisééeses par un Ph par un Ph urinaireurinairealcalin,unalcalin,un éétattat de de ddééshydratationshydratation et la et la coprescriptioncoprescription de de cotrimoxazolecotrimoxazole ououd'acyclovird'acyclovir..

InhibiteursInhibiteurs des des protprotééases:l'indinavirases:l'indinavir

lombalgieslombalgies voirevoire coliquescoliques nnééphrphréétiquestiquesmicrohmicrohéématuriematurie avec avec leucocyturieleucocyturie

IRA IRA transitoiretransitoire d'origined'origine obstructive obstructive ouou par par atteinteatteinte tubulotubulo--interstitielleinterstitielle, , rarementrarement nnéécrosecrosepapillairepapillaire..

La La cristalluriecristallurie estest observobservééee chez 20% des pts chez 20% des pts traittraitééss pfoispfois associassociééee àà des des lithiaseslithiasesradiotransparentesradiotransparentes

UneUne hydratationhydratation d'aud'au moinsmoins 1,5 l par jour 1,5 l par jour permetpermetde de prpréévenirvenir la formation de la formation de lithiaselithiase

Calcul d'indinavir monohydraté pur (+ protéines)

InhibiteursInhibiteurs des des protprotééasesases le le ritonavir(NORVIRritonavir(NORVIR))

AntiprotAntiprotééasease plus largement prescrit que l'plus largement prescrit que l'indinavirindinavirne prne préésente pas de risque sente pas de risque nnééphrotoxiquephrotoxique aux aux posologies de 100 posologies de 100 àà 400 mg/j400 mg/jDes IRA transitoires ont Des IRA transitoires ont ééttéé observobservéées pour des es pour des posologies de 800 mg/jposologies de 800 mg/j

Le Le ritonavirritonavir augmente la concentration augmente la concentration intracellulaire du intracellulaire du ttéénofovirnofovir(TDF) par le biais (TDF) par le biais d'une baisse de l'effluent apical de TDF sans d'une baisse de l'effluent apical de TDF sans consconsééquence clinique si le quence clinique si le ritonavirritonavir est est àà la la posologie de 100 mg/j.posologie de 100 mg/j.

Inhibiteurs Inhibiteurs nuclnuclééosidiquesosidiques le DDIle DDI

Syndromes Syndromes tubulairestubulaires proximauxproximaux de type de type FanconiFanconiIRA au IRA au courscours de de formesformes graves de graves de cytopathiescytopathies mitochondrialesmitochondriales avec avec acidoseacidoselactiquelactique maismais rréésultantsultant de la de la ddééfaillancefaillancemultiorganemultiorgane..UneUne des concentrations des concentrations sséériquesriques de DDI de DDI estest observobservééee en en cascas de de prisepriseconcomittanteconcomittante de de ttéénofovirnofovir(association (association ththéérapeutiquerapeutique ddééconseillconseillééee) )

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InhibiteursInhibiteurs nuclnuclééotidiquesotidiques le le tenofovirtenofovir((Viread,TruvadaViread,Truvada))

Le Le ttéénofovirnofovir (TDF) est l'inhibiteur nucl(TDF) est l'inhibiteur nuclééotidique le otidique le plus prescritplus prescrit

Ces drogues prCes drogues préésentent une affinitsentent une affinitéé pour le pour le transporteur hOATtransporteur hOAT--1 sur le versant 1 sur le versant basolatbasolatééralraldes cellules tubulaires proximales et responsables des cellules tubulaires proximales et responsables de leur transport intracellulairede leur transport intracellulaireLeur sLeur séécrcréétion tubulaire est assurtion tubulaire est assuréée par le e par le transporteur apical MRPtransporteur apical MRP--44

InhibiteursInhibiteurs nuclnuclééotidiquesotidiques le le tenofovirtenofovir

SdSd de de FanconiFanconi par toxicitpar toxicitéé tubulaire tubulaire proximale proximale complication rare : frcomplication rare : frééquence du quence du SdSd de de FanconiFanconi associassociéé ou non ou non àà une insuffisance une insuffisance rréénale est de 1,8/10000 patientsnale est de 1,8/10000 patients--annannéées.es.Elle apparait durant les 7 premiers mois Elle apparait durant les 7 premiers mois de Tt et rde Tt et réégresse dans un dgresse dans un déélai moyen de lai moyen de 4 4 àà 8 semaines apr8 semaines aprèès son arrêt.s son arrêt.

Le syndrome de Le syndrome de FanconiFanconiLe syndrome de Le syndrome de FanconiFanconi souvent incomplet souvent incomplet associe de maniassocie de manièère variable:re variable:une fuite urinaire de phosphatesune fuite urinaire de phosphatesune glycosurie une glycosurie normoglycnormoglycéémiquemiqueune protune protééinurie tubulaire de faible dinurie tubulaire de faible déébitbitune acidose mune acidose méétabolique tabolique hyperchlorhyperchloréémiquemiqueune une hypourichypouricéémiemieune hypokaliune hypokaliéémie.mie.

Inhibiteurs Inhibiteurs nuclnuclééotidiques:leotidiques:le ttéénofovirnofovir

Souvent facteurs aggravants de la Souvent facteurs aggravants de la toxicittoxicitéé: : --ddééshydratationshydratation-- AINS, AINS, --produits de contraste iodproduits de contraste iodéés s --foscarnetfoscarnetPBR: nPBR: néécrose focale ou diffuse de crose focale ou diffuse de l'l'éépithpithéélium tubulaire proximale dont les lium tubulaire proximale dont les cellules sont le sicellules sont le sièège d'une vacuolisation ge d'une vacuolisation cytoplasmique avec disparition parfois cytoplasmique avec disparition parfois complcomplèète de la bordure en brosse.te de la bordure en brosse.

FacteursFacteurs de de risquerisque de de nnééphrotoxicitphrotoxicitéé du du ttéénofovirnofovir

DDééficitficit immunitaireimmunitaireAnciennetAnciennetéé de de l'infectionl'infectionInsuffisanceInsuffisance rréénalenale prexistanteprexistanteAbsence Absence d'adaptationd'adaptation posologiqueposologique du du ttéénofovirnofovir au DFG au DFG rrééduitduitUn Un tttt concomittantconcomittant par par ritonavirritonavir ououddiddiUsage Usage simultansimultanéé d'autresd'autres molmolééculesculesnnééphrotoxiquesphrotoxiques

Surveillance dSurveillance d’’un Tt par le un Tt par le tenofovirtenofovir

--ÉÉvaluation du DFG par la formule valuation du DFG par la formule MDRDMDRD--Dosage de la Dosage de la phosphorphosphoréémiemie àà jeunjeun

avant toute prescription de avant toute prescription de ttéénofovirnofovirPuis tous les mois la premiPuis tous les mois la premièère annre annéée e puis tous les 3 mois.puis tous les 3 mois.

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Surveillance dSurveillance d’’un Tt par le un Tt par le tenofovirtenofovir

Surveillance renforcSurveillance renforcéée en cas de e en cas de coco--prescription de drogues prescription de drogues nnééphrotoxiquephrotoxique((adadééfovir,aciclovir,ganciclovirfovir,aciclovir,ganciclovir ou ou cidofovircidofovir) ou recevant un Tt ) ou recevant un Tt «« synergissynergiséé »» par par ritonavirritonavir et chez les pts et chez les pts àà risque rrisque réénal (diabnal (diabèète te ou hypertension)ou hypertension)Si DFG<50 ml/mn et/ou Si DFG<50 ml/mn et/ou phosphorphosphoréémiemie<0,32 <0,32 mmolmmol/l /l arrêt du TDF et arrêt du TDF et recherche de syndrome tubulaire recherche de syndrome tubulaire proximalproximal

Prise en charge des nPrise en charge des nééphropathies phropathies chez les pts HIV+chez les pts HIV+RecosRecos IDSA en 2005:IDSA en 2005:

Recherche systRecherche systéématique de nmatique de nééphropathie chez tout pt phropathie chez tout pt VIHVIHChez les pts Chez les pts àà haut risque de dhaut risque de déévelopper une velopper une mdiemdierréénale,cette recherche doit être rnale,cette recherche doit être rééppééttéée annuellemente annuellement

La dLa déétection dtection d’’une protune protééinurie et/ou dinurie et/ou d’’un DFG<60 un DFG<60 ml/mn doit être complml/mn doit être complééttéé par une quantification de la par une quantification de la protprotééinurie, la rinurie, la rééalisation dalisation d’’une une ééchographie rchographie réénale puis nale puis par une prise en charge npar une prise en charge nééphrologique spphrologique spéécifiquecifique

Une altUne altéération du DFG doit conduire ration du DFG doit conduire àà ll’’adaptation adaptation posologiqueposologique des ARV ayant une excrdes ARV ayant une excréétion rtion réénale et nale et inciter inciter àà une vigilance particuliune vigilance particulièère.re.

Les objectifs de Les objectifs de nnééphroprotectionphroprotection chez les pts VIH chez les pts VIH porteurs dporteurs d’’une une mdiemdie rréénale chronique sont identiques nale chronique sont identiques ààceux dceux dééfinis dans la population non infectfinis dans la population non infectééee..

Patients Patients àà haut risque de haut risque de ddéévelopper une velopper une mdiemdie rréénalenale

•• --âgeâge•• --charge charge viralevirale éélevlevééee•• --chiffrechiffre bas de CD4bas de CD4

•• --coco--infection par le VHC Le infection par le VHC Le tauxtaux de code co--infection infection VHCVHC--VIH en France VIH en France estest de 25 %de 25 %tauxtaux de 8 % pour les contaminations de 8 % pour les contaminations sexuellessexuellesàà 90 % 90 % dansdans certainescertaines sséériesries de de toxicomanestoxicomanes) )

--ethnieethnie subsahariennesubsaharienne

--diabdiabèètete et HTAet HTA

GrandesGrandes ligneslignes du du suivisuivi des patients des patients insuffisantsinsuffisants rréénauxnaux infectinfectééss par le VIH.par le VIH.

11--Mesures Mesures ggéénnééralesralesAssurerAssurer uneune hydratationhydratation suffisantesuffisante ((objectifobjectif de de diurdiurèèsese : 1,5 : 1,5 àà 2 l par 24 2 l par 24 heuresheures) ) RRéégime gime peupeu salsaléé (6 g par 24 (6 g par 24 heuresheures) ) sisi HTA HTA ououœœddèèmesmesApportApport protidiqueprotidique modmodéérréé (0,8(0,8––1g/kg par 24 1g/kg par 24 heuresheures) ) 22--Mesures Mesures prprééventivesventivesAdaptation de Adaptation de toustous les les mméédicamentsdicaments prescritsprescrits ààla la fonctionfonction rréénalenaleÉÉviterviter au au mieuxmieux les les mméédicamentsdicamentsnnééphrotoxiquesphrotoxiquesVaccinerVacciner contrecontre ll’’hhéépatitepatite B les patients B les patients ssééronronéégatifsgatifs

GrandesGrandes ligneslignes du du suivisuivi des patients des patients insuffisantsinsuffisants rréénauxnaux infectinfectééss par le VIHpar le VIH

33--Mesures Mesures ththéérapeutiquesrapeutiques visantvisant àà ralentirralentirll’é’évolutionvolution de la de la maladiemaladie rréénalenaleContrôleContrôle strict de la tension strict de la tension artartéériellerielle ((objectifobjectif : : 13/ 8) 13/ 8) Prescription dPrescription d’’un IEC en un IEC en cascas dd’’HTAHTA ouou de PU de PU TraitementTraitement par HAART par HAART TraitementTraitement éétiologiquetiologique de la de la maladiemaladie rréénalenale sisipossiblepossible

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conclusionconclusionLe risque rLe risque réénal est nal est éélevlevéé dans la population VIHdans la population VIHLe risque est fonction:Le risque est fonction:d'une exposition accrue aux d'une exposition accrue aux nnééphrotoxiquesphrotoxiquesmméédicamenteuxdicamenteuxdu risque infectieux et immunologique plus important, du risque infectieux et immunologique plus important, de la survenue plus frde la survenue plus frééquente de dquente de dééssééquilibres quilibres hydrohydroéélectrolytiqueslectrolytiques et de certaines particularitet de certaines particularitéés s ethniques.ethniques.Les complications mLes complications méétaboliques litaboliques liéées aux es aux TtsTtsantirantiréétroviraux parfois associtroviraux parfois associéés s àà un tabagisme un tabagisme important exposent important exposent àà moyen terme aux moyen terme aux ddééveloppement de nveloppement de nééphropathies vasculaires.phropathies vasculaires.

Back upBack up

VIH et Transplantation rVIH et Transplantation réénalenale

TxTx de CD4> 200/mm3 depuis 6 moisde CD4> 200/mm3 depuis 6 moisCharge virale indCharge virale indéétectable depuis tectable depuis plus de 6 moisplus de 6 moisAbsence dAbsence d’’AtcdAtcd de nde nééoplasies ou de oplasies ou de Kaposi depuis plus de 5 ansKaposi depuis plus de 5 ansAbsence dAbsence d’’infections opportunistes infections opportunistes rréécentescentes

CoCo--infection par le virus de infection par le virus de ll’’hhéépatitepatite BB

70 % des patients 70 % des patients infectinfectééss par le VIH par le VIH ontontrencontrrencontréé le VHB et 10 le VHB et 10 àà 15 % 15 % dd’’entreentre euxeux Ag Ag surface surface HBsHBs+ + frfrééquencequence nettementnettement supsupéérieurerieure au au tauxtauxdd’’infectioninfection de la population de la population mondialemondiale qui qui estest de de 5 % 5 % La La principaleprincipale atteinteatteinte rréénalenale induiteinduite par le VHB par le VHB

estest la la glomgloméérulonrulonééphritephriteextramembraneuse(GEMextramembraneuse(GEM). Il ). Il ss’’agitagitclassiquementclassiquement dd’’un syndrome un syndrome nnééphrotiquephrotiqueimpurimpur avec avec hhéématuriematurie microscopiquemicroscopique, , insuffisanceinsuffisance rréénalenale et et parfoisparfois HTA. Elle HTA. Elle estest plus plus frfrééquentequente chez les patients chez les patients asiatiquesasiatiques et les et les enfantsenfants

CoCo--infection par le VHB infection par le VHB La GEM La GEM estest attribuattribuééee au VHB au VHB lorsquelorsque les les critcritèèresressuivantssuivants sontsont prpréésentssents : portage : portage chroniquechronique de de ll’’antigantigèènene HBsHBs, absence , absence dd’’autreautre cause de GEM cause de GEM retrouvretrouvééee et et prpréésencesence dansdans le le tissutissu rréénalnal dd’’un un antigantigèènene du VHB (le plus du VHB (le plus souventsouvent ll’’AgAg HBeHBe dansdansles les cascas de GEM).de GEM).Les Les autresautres atteintesatteintes associassociééeses au VHB au VHB sontsont la la GNMP (GNMP (moinsmoins frfrééquemmentquemment queque dansdans ll’’infectioninfectionpar le VHC) et la par le VHC) et la GnIgAGnIgA..Les Les caractcaractééristiquesristiques cliniquescliniques et et histologiqueshistologiques de de cesces deuxdeux atteintesatteintes sontsont trtrèèss similairessimilaires àà cellescellesqueque ll’’onon trouvetrouve en en ll’’absenceabsence dd’’infectioninfection par le par le VHB.VHB.

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LL’’ADEFOVIRADEFOVIRll’’adadééfovirfovir estest un analogue un analogue nuclnuclééotidiqueotidiqueutilisutiliséé dansdans le le traitementtraitement des des hhéépatitespatites B B chroniqueschroniques..ÀÀ la dose de 60 la dose de 60 ouou de 120 mg, la de 120 mg, la prescription prescription dd’’adadééfovirfovir estest compliqucompliquééeedd’’uneune insuffisanceinsuffisance rréénalenale et/et/ouou dd’’uneunetubulopathietubulopathie proximaleproximale dansdans 20 20 àà 70 % de 70 % de cascas..Il Il estest important de important de noternoter queque ll’’adadééfovirfovirnn’’estest pas pas nnééphrotoxiquephrotoxique àà la dose de 10 la dose de 10 mg mg queque ll’’onon utiliseutilise dansdans le le traitementtraitement de de ll’’hhéépatitepatite BB

CoCo--infection par le virus de infection par le virus de ll’’hhéépatitepatiteCCLL’’infectioninfection par le VHC par le VHC peutpeut êtreêtre responsableresponsable de de

nombreusesnombreuses pathologies pathologies extrahextrahéépatiquespatiques, le plus , le plus souventsouvent du fait de la production du fait de la production dd’’uneune cryoglobulinecryoglobulinemixtemixte (type II (type II ouou III). CelleIII). Celle--cici estest retrouvretrouvééee dansdans18 18 àà 56 % des infections 56 % des infections chroniqueschroniques par le VHC par le VHC selonselon les les sséérierieDansDans uneune éétudetude qui compare les manifestations qui compare les manifestations autoauto--immunes des patients coimmunes des patients co--infectinfectééss par le VIH et par le VIH et le VHC le VHC àà cellescelles observobservééeses chez les patients chez les patients infectinfectééss

par le VHC par le VHC seulseul ouou le VIH le VIH seulseul, , WoitasWoitas etet al. al. montrentmontrent queque la la cryoglobulincryoglobulinéémiemie estestsignificativementsignificativement associassociééee àà ll’’infectioninfection par le VHC et par le VHC et la double infection VHCla double infection VHC––VIH (25,6 et 20,4 % des VIH (25,6 et 20,4 % des cascas, , respectivementrespectivement) ) maismais pas pas àà ll’’infectioninfection par le par le VIH VIH seulseul (4,4 % des (4,4 % des cascas seulementseulement))

CoinfectionCoinfection par le VHCpar le VHCLe tableau Le tableau cliniqueclinique le plus le plus frfrééquentquent estest celuicelui dd’’uneuneinsuffisanceinsuffisance rréénalenale aiguaiguëë rapidementrapidement progressive progressive associassociééee àà un syndrome un syndrome nnééphrotiquephrotique impurimpur. . LL’’hypertensionhypertension estest rare.rare.Les Les examensexamens biologiquesbiologiques peuventpeuvent montrermontrer uneunehhéématuriematurie microscopiquemicroscopique et et uneunehypocomplhypocompléémentmentéémiemie. . Il Il ss’’agitagit dd’’uneune vvééritableritable urgenceurgence diagnostiquediagnostique et et ththéérapeutiquerapeutique, le , le pronosticpronostic rréénalnal éétanttant engagengagéé. La . La PBR (PBR (dontdont la la rrééalisationalisation nene doitdoit pas pas retarderretarder le le traitementtraitement) ) montremontre le plus le plus souventsouvent uneuneglomgloméérulonrulonééphritephrite membranoprolifmembranoproliféérativerative de type de type I, plus I, plus rarementrarement de type III. de type III.

CoinfectionCoinfection par le VHCpar le VHCLe Le traitementtraitement repose repose sursur la la corticothcorticothéérapierapie àà haute dose et haute dose et sursur le le traitementtraitement du VHC.du VHC.CeluiCelui--cici peutpeut ss’’avavéérerrer compliqucompliquéépuisquepuisque ll’’interfinterfééronron ppééguylguyléé et la et la ribavirineribavirine sontsont de de maniementmaniement difficiledifficileen en cascas dd’’insuffisanceinsuffisance rréénalenale..

Daugas E et al. (2006) Acute renal failure associated with immune restoration inflammatory syndromeNat Clin Pract Neprol 2: 594–598 doi:10.1038/ncpneph0282

Table 2 Differential diagnosis between tenofovir nephrotoxicity and immune restoration inflammatory syndrome (IRIS)-related renal failure in patients

receiving highly active antiretroviral therapy9

Liées au VIH(groupe 1 et 2)

Directement:

HIVAN

MAT

GN à complexes immuns

IIndirectement:

Néphropathies interstitielles infiltratives

Néphropathies interstitielles infectieuses

GN infectieuses

Amylose?

Ere HAART

Autres (groupe 4)Néphropathies diabétiquesNéphropathies vasculairesLiées aux coinfections virales

Liées aux Tts antiviraux(groupe 3)directement:néphrotoxicitéindirectement:IRIS

Ere pré-HAART

Proportion p.100