Nouveaux anticoagulants

JOURNEES ANDRE THENOTMEDECINE INTERNE

Dr Isabelle Mahé

Hôpital Louis Mourier - APHP

Thrombus

Limites des anticoagulants

HNF/HBPM

Produit hétérogène, d'origine animale

Voie parentérale

Complications : ostéoporose, TIH

Réduction des thromboses, mais…

Que faire en cas de traitement prolongé?

AVK

Effet différé, progressif

Effet persistant à l'arrêt

Index thérapeutique étroit

Interactions médicamenteuses

Risque hémorragique

Surveillance rapprochée (clinique et biologique (INR)

Anticoagulant idéal ??

Efficacité / sécurité

Début d’action rapide

Vitesse d’élimination

indépendante de la fonction

rénale ou hépatique

PK et PD stables et

prévisibles

Mesure des taux sanguins facilement accessible rapide, fiable

Non toxique

Voie orale et parentérale

Pas d’interactions médicamenteuses.

Peu coûteux

Anticoagulants en développement

Chaînes longues (> 5400 Da) :

Chaînes courtes (< 5400 Da) :

AT Xa P

AT IIa P

Anti-Xa +++ Anti-IIa +++

ATXa

P

Anti-Xa +++

ATIIa

P

Anti-IIa = 0

P Pentasaccharide Chaîne d’héparine

élimination SRE ++

élimination rénale +++

Mode d'action des héparines

Les pistes : Xa et IIa

Inhibiteurs indirects

( cofacteurs AT)

Inhibiteurs directs

Inhibiteurs de la thrombine ( IIa )

HéparinesHirudines ArgatrobanDabigatran

Inhibiteurs du Xa

HéparinesHBPMs

Danaparoïde Fondaparinux

Rivaroxaban

Nouveaux anticoagulants

Mécanismes d'action

Inhibiteurs directs de la thrombine

Bivalents:

Hirudine native

Hirudines recombinantes

Lepirudine (Refludan)

Désirudine (Iprivax)

Hirudines de synthèse:

Bivalirudine (Hirulog) (Angiomax)

Monovalents:

Argatroban

Dabigatran

Les preuves cliniques

Anti-Xa indirect

Fondaparinux

Idraparinux

Fondaparinux Caractéristiques

Pentasaccharide de synthèse (site actif AT)

Pas de TIH, pas de liaison aux protéines

½ vie longue (15-17h), élimination rénale

Dose fixe, corrélation dose/aXa

Etudes Prevention chir ortho ( Turpie Arch Int Med 2002)

Prévention med (Cohen BMJ 2006); Chir générale ( Agnelli 2005)

Traitement TVP EP (Buller Ann Intern Med 2004)

SCA (OASIS 5 et 6)( Yusuf N Engl J Med 2006, JAMA 2006)

Etudes Matisse TVP et EP

R

90 ± 7 Days

Double-aveugle

* 5 mg if body weight < 50 kg 10 mg if body weight > 100 kg

5 jours SC enoxaparine 1 mg/kg bid + Warfarine (INR 2-3)

R

5 jours IV HNF (aPTT 1.5-2.5) + Warfarine (INR 2-3)

5 jours Fondaparinux* 7.5 mg qd + Warfarine (INR 2-3)

ouvert

5 jours Fondaparinux* 7.5 mg qd + Warfarine (INR 2-3)

Patients Avec TVP

Patients Avec EP + TVP

Buller (Ann Intern Med 2004)

= 3.5%

Etudes Matisse TVP

-0.15 %

= 3.5%0 1.5% -1.8%

Fondaparinux (N = 1098)

HBPM

(N = 1107)

EP fatales 5 (0.5%) 5 (0.5%)

EP non fatales / TVP 38 (3.5%) 40 (3.6%)

Total récidive VTE symptomatique 43 (3.9%) 45 (4.1%)

Fondaparinux - LMWH (95% CI )

1.5% -0.15 %

Buller (Ann Intern Med 2004)

Matisse EP

-1.2%

= 3.5%0 0.5% -3.0%

Fondaparinux

(N = 1103)

HNF

(N = 1110)

Fondaparinux - UFH (95% CI )-1.2%

= 3.5%0 0.5% -3.0%

EP fatales 16 (1.5 %) 15 (1.4 %)

EP non fatales / TVP 26 (2.4 %) 41 (3.6 %)

Total récidive VTE symptomatique 42 (3.8 %) 56 (5.0 %)

Buller (Ann Intern Med 2004)

Fondaparinux

HBPM 1.2%

1.1%

3.0%

2.6%

0% 2% 4% 6% 8%

Saignement majeur Saignement mineur

Fondaparinux

1.1%

1.3%

5.2%

3.2%

0% 2% 4% 6% 8%

Risque hémorragique

Matisse TVP

Matisse EP

HBPM

HNF

Fondaparinux : AMM

Prévention TVP chirurgie orthopédique

Prévention TVP chirurgie abdominale

Prévention TVP médecine

Traitement des TVP aiguës et des EP aiguës, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire

Idraparinux

Caractéristiques Pentasaccharide à ½ vie longue (120h): 1 injection SC/ sem Elimination rénale Recherche de dose (phase II) : 2.5 mg (Persist, Buller JTH 2004)

Etudes randomisées en ouvert (Phase III)

AMADEUS (FA) (Amadeus Lancet 2008)

VAN GOGH (VTE) (Van Gogh, N Engl J Med 2007)

VAN GOGH extension (VTE) (Buller, N Engl J Med 2007)

Idraparinux : étude Van Gogh

2,9 % idraparinux

3 % contrôle (NS)

4,5 %idraparinux

7 % contrôle (p<0,01)

2 904 p 2 215 p

3,4 % idraparinux

1,6 % contrôle (OR : 2,14)

(Van Gogh, N Engl J Med 2007)

Idra 2,5 mg/semaine vs HBPM (ou HNF)+AVK pendant 13 et 26 s

The Amadeus investigators, Lancet 2008

Idraparinux : étude Amadeus

(FA)

0.49 61 (2.9)62 (3.2)Décès

0.007*27 (1.3)18 (0.9)AVC ou embole systémique

0.0149 (0.4)21 (1.1)Sgt intracranien

0.00016 (11.3)346 (19.7)Sgt Cliniquement significatif

p AVK (n=2293),(n/100 pat-

années)

Idraparinux (n=2283), n (n per 100 patient-years)

*p pour non infériorité

Idraparinux

Van Gogh : non infériorité TVP et pas EP (N Engl J Med 2007)

(+++ récidives précoces EP fatales) Activité anti Xa pas optimale au début? Etude CASSIOPEA : HBPM au début du tt

Van Gogh ext : récidive TE 1 vs 3.7%, S majeurs 3.1 vs 0.9%(Buller, N Engl J

Med 2007)

Amadeus : excès de risque hémorragique (Lancet

2008)

ANTIDOTE +++ : idraparinux biotinylé (neutralisé avec Avidine recombinante IV)

Anti-Xa oral

Rivaroxaban

Rivaroxaban : anti-Xa direct Caractéristiques

Voie orale, inhibition compétitive du Xa PK PD prédictibles, ½ vie 9h, pas d'interactions Biodisponibilité élevée, pas de métabolite 2 modes d'excrétion : rénal et biliaire

Etudes Prévention chir ortho (RECORD Eriksson T & H 2006) 10 mg Recherche de dose (OdiXa-DVT Agnelli Circ 2007) VTE : EINSTEIN (en cours) FA (en cours)

Rivaroxaban : ODIXa-DVT et EINSTEIN-DVT

1 156 patients avec TVP aiguë symptomatique

Rivaroxaban :

Réduction significative taille thrombus

Toutes les doses efficaces

Réduction significative VTE symptomatiques 1.7 - 3.6 versus 6.9 %

Risque saignement similaire (2.2 - 6 % versus 8.8%)

Pas de signal hépatique

Antithrombine direct

Dabigatran

Thromb Haemost 2006

Dabigatran Caractéristiques

Voie orale – pro-drogue Affinité et spécificité élevées Inhibition thrombine dans le caillot

½ vie 14-17 h, Excrétion rénale

Etudes Recherche de dose (Phase II) (Bistro II , ErikssonT & H 2005)

Prévention chir ortho (Phase III) (Eriksson Lancet 2007)

VTE (Phase III) (en cours)

FA (Phase III) (en cours)

Dabigatran : MVTE PTH, PTG

Incidence VTE dose dépendante

Bistro II , Eriksson JTH 2005

TIH :ACCP 2004

Grade 1: Danaparoide (Grade 1B)

Lepirudine (Grade 1C+)

Argatroban (Grade 1C)

Bivalirudine (Grade 2C)Grade

2: ACCP , Chest 2004

TFPI (tifacogin)

FondaparinuxIdraparinux

RivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021

Ximelagatran

Dabigatran

Voie orale Voie parentérale

DX-9065aOtamixaban

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va

II

FibrinFibrinogen

AT

APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)

Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

TTP889

Que nous réserve l’avenir ?

Que choisir : anti IIa ou anti Xa? Molécules prometteuses

Effet anticoagulant predictible

Voie orale +++

Essais phase III en cours VTE et FA

Tolérance???

Conclusion

Evolution majeure dans le domaine des ACG

Nombreux candidats et peu d'élus

Attendre les résultats des études de phase III : nouvel

ACG oral???

Absence de surveillance biologique?

BACK UP

Thromboprophylaxis post general surgery

Pegasus (Blood 2003 abst) n=3000 abdo sx.

dalteparin 5000 vs (preop) vs fonda. 2.5mg (postop) for 5-9/7

comparable outcomes – DVT, symptomatic VTE, bleeding

subgroup with cancer (40% reduction p=0.02)

bleeding 3.4% (F) vs 2.4%

Medical Pts

Artemis Trial

n = 849 elderly medical pts

6 – 14/7

0.2%0.2%major bleeding

=0.0310.5%5.6%VTE

pplacebofonda vs

ORGARAN (DANAPAROID) ORG 10172 Prepared from porcine gut mucosa after removal of heparin Contains 83% heparan sulphate

12% dermatan sulphate 5% chondroitin sulphate

Only 5% of heparan sulphate contains the pentasaccharide sequence common to the heparins that has high affinity to ATIII

High affinity content contains tri- and di- sulphated saccharides The low affinity component of heparan sulphate for ATIII has

antithrombotic activity via an endothelial cellular mechanism Histidine rich glycoprotein interacts with the low affinity

component of heparan sulphate and is the ony plasma protein to modulate the antithrombotic activity (like LMWH)

Dermatan sulphate activates heparin cofactor II, acting at level of FIIa

Almost no effect on platelet function MW 6500, and ~ 100% bioavailable Xa: Iia ratio 28:1 t1/2 elimination of anti-Xa & thrombin generation inhibition are 25

& 7 hours post s/c or IV doses and are dose/route independent Steady state levels in 4-5 days using Xa Renally excreted Contraindicated if hypersensitivity to sulphite (asthmatics)

Inhibiteurs directs de thrombine

• Relation dose: réponse prévisible.

• Pas d’interaction avec le PF4.

• Inhibition de la thrombine fixée au caillot.

• Effet anti-plaquettaire