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Third Department of Medicine

Neue Substanzklassen in der

Onkologie

–

(Tyrosin)Kinase-Inhibitoren

Thomas Kindler

26 September 2012


Tumortherapie

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Chirurgie Strahlentherapie

Chemotherapie

Hormontherapie

Zytokine

Antikörper

Vakzinierung

„small molecules“ -

Inhibitoren

• Kinase-Inhibitoren

• Proteasomen-I.

• Histon-Deacetylase-I.

• u.a.


(Rezeptor)-Tyrosinkinase

3

AKT

Ras

Raf

MAP

Kinase

Signalweg

PI3

Ligand

Ligand

RTK

TKI

Inhibition

PI3/AKT-

Kinase

Zell-

proliferation

Apoptose

P

ATP

ADP

Kinasen


Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)

Entwicklung von TKIs am Beispiel der CML

Ansprechen, Nebenwirkungen und Resistenz

Ökonomische Aspekte

CML – eine Modellerkrankung für andere

Tumorentitäten?

Ausblick

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Die Erkrankung chronische myeloische Leukämie (CML)

5

normales BB

CML



Symptome:

Unspezifisch, wie

Leistungsabfall,

Schwäche, Müdigkeit (61%)

Gewichtsverlust (21%)

Abdominalbeschwerden (30%)

Splenomegalie (72%)

Fieber (6%), Nachtschweiß

Extramedulläre Manifestationen

(Chlorom) (7%)

6

Klinik:

Leukozytose, meist >30.000/µl

mit Linksverschiebung

Thrombozytose

Anteil unreifer Vorstufen im PB >

15% (ab Metamyelozyt)

Basophilie

hyperzelluläres Knochenmark

mit Hyperplasie der

Myelopoese

Splenomegalie



7

Verlauf der Erkrankung:

Chronische Phase:

Gut kontrollierbar

Wenig Symptome

Dauer ca. 3 – 5 Jahre

Akzelerationsphase

Übergangsphase in eine akute

Leukämie

Dauer wenige Monate

Blastenkrise

Manifeste akute Leukämie

Mittlere Überlebenszeit: 3-4

Monate

Therapieoptionen der CML:

Hydroxyurea

Interferon alpha

Allogene SZT

Hehlmann R. et al., Leukemia 2003


Molekular Mechanismen der Leukämogenese

der Nachweis des

Philadelphia-Chromosoms

1960, Nowell & Hungerford:

Nachweis einer rekurrenten

chromosomalen Veränderung

in CML-Zellen

1973, Janet Rowley:

Identifikation der reziproken

Translokation t(9;22)

8


Molekular Mechanismen der Leukämogenese

9

1984, Grosveld et al.:

Detektion der Fusionspartner BCR

und ABL

1990, Daley et al.:

Entwicklung eines Tiermodells

Nachweis der Kausalität

Blutbild – B/A Milz - Kontrolle Milz - B/A



Charakterisierung der pathogenetischen Zusammenhänge

machte 1996 die Entwicklung eines spezifischen Inhibitors

möglich: Imatinib mesylate (Glivec®)

10



Bedeutung für die Therapie der CML:

11

CML Studiengruppe


TKIs – die Lösung in der Krebstherapie?

12



13

Nur noch 62,7%

nach 5 Jahren

unter Glivec-

Therapie!

de Lavallade, JCO 2008

http://jco.ascopubs.org/content/26/20/3358/F4.large.jpg


TKIs und Resistenzen – am Bsp. der CML

10 – 15% der Patienten besitzen primäre oder entwickeln

sekundäre Resistenzen

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TKIs und Nebenwirkungen – am Bsp. der CML

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CML ist eine Erkrankung des alten Menschen

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Geschätzte CML-Fälle pro Jahr/ BRD



Die Entwicklung von BCR-ABL-Inhibitoren hat die Therapie

der CML verändert und zu einer signifikanten Verlängerung

des Gesamtüberlebens geführt

TKI´s sind daher derzeit das Mittel der Wahl!

Die Entwicklung von second-line-Inhibitoren ermöglicht eine

Therapie bei Vorliegen von Resistenzen

Bei Nebenwirkungen können Inhibitoren gewechselt werden

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Allerdings: derzeit ist keine Heilung möglich!

Dies macht eine lebenslange Therapie erforderlich

Langzeit-Nebenwirkungen?

Sozioökonomische Aspekte – Belastungen für das

Gesundheitssystem

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Sozioökonomische Aspekte

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Therapie-Jahreskosten:

• Glivec: 40.000 €

• Nilotinib: 48.000 €

• Dasatinib: 67.500 €


CML – eine Modellerkrankung?

Die CML ist eine monokausale und seltene Tumorerkrankung

Lässt sich die beobachtete Effektivität auf andere

Tumorentitäten übertragen?

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Derzeit zugelassene TKIs

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TKI Handels

name

Hersteller Indikation Kinase Häufigkeit Zulassung

Imatinib Glivec Novartis CML/ ALL/ HES/

GIST

BCR-ABL, KIT 95% CML; 30% ALL 2001 (Ende

Patentschutz 2015)

Nilotinib Tasigna Novartis CML BCR-ABL, KIT/,

PDGFR

95% CML; 30% ALL 2007

Fist line: 2011

Dasatinib Sprycel BMS CML/ ALL BCR-ABL, src-

Kinasen

95% CML; 30% ALL 2006

Fiste line: 2011

Bosutinib ? Pfizer CML BCR-ABL, src-

Kinasen

95% CML Second line: 2012

Erlotinib Tarceva Roche NSCLC/

Pankreas-CA

EGFR1 10-15% 2005

Gefitinib Iressa Astra

Zeneca

NSCLC mit

Mutation

EGFR1 10-15% 2009

Lapatinib Tyverb GlaxoSmith

Kline

Mamma-Ca ERBB2 25% HER2-

Überexpression

2008

Sorafinib Nexavar Bayer Nierenzell-Ca/

Leberzell-Ca

VEGFR2,3 n.a. 2006

Sunitinib Sutent Pfizer Nierenzell-Ca/

GIST

VEGFR, KIT,

PDGFR

n.a. 2006

Vermurafenib Zelboraf Melanom BRAF V600 40 - 60% 2012

Ruxolitinib Jakavi Novartis Myelofibrose JAK2-V617F n.a. 2012


Gefitinib und NSCLC

Gefitinib (Iressa®)

Zulassung für EGFRmut

NSCLC

Verlängerung des

progressionsfreien

Überlebens:

5,4 auf 10,8 Monate

Kein Effekt auf OS

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Maemondo M. et al., NEJM 2010


Gefitinib und NSCLC

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Maemondo M. et al., NEJM 2010


Gefitinib und NSCLC

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Hand-Fuß-Syndrom

Seberrhoisches Ekzem


Vemurafenib und Malignes Melanom

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Vemurafenib (Zelboraf®)

BRAF-Inhibitor

Zulassung für fortgeschrittenes

malignes Melanom

OS nach 6 Monaten:

84% vs. 64%

Ansprechrate:

48% vs. 5%

Champmann PB et., NEJM 2011


Vemurafenib und Malignes Melanom

Verändertes Nebenwirkungsprofil

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Champmann PB et., NEJM 2011


Sorafinib und Nierenzell-Ca

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Sorafinib (Nexavar®)

VEGFR-Inhibitor

Zulassung für fortgeschrittenes

Nierenzell-Ca

PFS:

2,8 vs. 5,5 Monate

OS:

15,9 vs. 19,3 Monate (n.s.)

Escudier B et., NEJM 2007


Sorafinib und Nierenzell-Ca

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Ausblick

Kombinationstherapien

AML: CT + Midostaurin

ALL: CT + Dasatinib

Colon-Ca: CT + Valatinib

Ovarial-Ca: CT + Gefitinib

u.v.a.

Frühe Tumorstadien

Kombination von TKI´s

NSCLC: Gefitinib + Olaparib

MM: Bortezomib + Tipifarnib

Fortgeschrittene Tumore: Vemurafenib + Sorafenib

Sequentielle Therapie (z.B. in Erhaltung)

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Zusammenfassung

TKI´s hemmen mehr oder wenig spezifisch eine Tumor-

relevante Zielstruktur Klärung der molekularen

Mechanismen essentiell

Therapie macht nur bei nachgewiesenem „Biomarker“ Sinn

personalisierte Medizin?

Exzellente Effektivität bei „einfachen“ Tumorerkrankungen (z.B.

CML)

Auch Effektivität bei soliden Tumoren (Verlängerung PFS und

OS), aber andere Therapieziele?

Resistenzentwicklung häufig die Ursache für Therapieversagen

Unterschiedliche Nebenwirkungsprofile im Vgl. zu

Chemotherapie

TKI´s sind teuer – sozio-ökonomischer Aspekt!

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