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RINITE ALLERGICAE SUE COMPLICANZE:LA SINDROMERINO-BRONCHIALE

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a cura di

Fernando De BenedettoMichele De BenedettoGianfranco SevieriSilvano Vitale

MM MedicinaMultidisciplinare

Anno 8 - Suppl. n° 1 al n° 1 - 2013

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RINITE ALLERGICAE SUE COMPLICANZE:LA SINDROMERINO-BRONCHIALE

a cura di

Fernando De BenedettoSpecialista in Malattie dell’Apparato RespiratorioASL di ChietiASL02 Lanciano-Vasto-Chieti

Michele De BenedettoSpecialista in OtorinolaringoiatriaUnità Operativa ORLOspedale V. Fazzi, Lecce

Gianfranco SevieriSpecialista in Malattie dell’Apparato RespiratorioViareggio

Silvano VitaleSpecialista in OtorinolaringoiatriaUnità Operativa ORLOspedale V. Fazzi, Lecce


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MM MedicinaMultidisciplinareSuppl. n°1 al n° 1 - 2013


Introduzione

Le patologie più frequenti hanno necessità di aggiornamento continuo e diffusione

capillare dell’informazione. Questo è il motivo principale che ha spinto gli autori

a realizzare questo piccolo manuale in cui vengono presentati i temi più importanti

che caratterizzano la Sindrome Rino-Bronchiale.

Esso è rivolto principalmente al medico di base ma può essere anche un valido aiuto

per figure specialistiche in otorinolaringoiatria, pneumologia ed allergologia che,

molto spesso, si occupano solo di una porzione del problema.

Al termine della lettura ci si convincerà che la sindrome rino-bronchiale è come un

palazzo dove “toricamente” il pian terreno (le vie aeree inferiori) è occupato dallo

pneumologo mentre l’attico (vie aeree superiori) è occupato dall’otorinolaringoiatra.

L’obiettivo degli autori è, invece, quello di tracciare una linea che abbracci

trasversalmente tutte queste specialità, ognuna mantenendo la propria autonomia,

ma tutte comprendendo l’importanza fondamentale dell’altra al fine di una gestione

integrata della Sindrome Rino-Bronchiale.


Rinite allergica e sue complicanze: la sindrome rino-bronchiale

Medicina Multidisciplinare6


Medicina Multidisciplinare 7

Indice

Epidemiologia e fattori di rischio 9

One airway one disease 9

Quale patogenesi? 13

I triggers comuni: non solo allergia 13

Una patogenesi comune: la iper-reattività 14

La iper-reattività variabile (inducibile) 14

La iper-reattività persistente 15

Il link fra rinite allergica e asma 16

Il link fra rinosinusite e asma 17

La rinite non allergica 19

Flow-chart diagnostica. Come indirizzare l’anamnesi 19

I vari tipi della rinite non allergica 21

Infiammazione, allergia e citochine 23

La terapia della sindrome rino-bronchiale 27

Gestione della rinite allergica in base alla gravità e durata(da ARIA update 2010 modificato) 29

Il trattamento farmacologico della rinite allergica (ARIA) 35


One airway one diseaseVari studi hanno dimostrato che le alte e basse vie aeree hanno una continuità, oltre cheanatomica, anche sul piano fisiopatologico per cui uno stesso meccanismo patogenetico,ha la capacità di agire su tutto l’albero respiratorio. Già nel lontano 1986 Fedoseev et al.evidenziarono, in uno studio su 229 pazienti con asma bronchiale e 57 con bronchite cro-nica ad impronta ostruttiva, che nel 95.45% si associavano malattie a carico del naso e se-ni paranasali e nel 21.7% dei pazienti con rinopatia vasomotoria si associava anche iper-reattività latente dei bronchi pur in assenza di una concomitante patologia polmonare.

Nel 2007 Kim et al. pubblicarono un interessante lavoro in cui veniva evidenziato che idati epidemiologici suggerivano che circa il 75% dei pazienti con Bronco PneumopatiaCronica Ostruttiva (BPCO) avevano concomitanti sintomi nasali e più di 1/3 dei pazienticon rinosinusite cronica avevano anche sintomi delle vie aeree inferiori come asma eBPCO. Poiché la risposta infiammatoria delle vie aeree superiori e inferiori è simile, edentrambi i siti hanno una uguale esposizione agli allergeni e irritanti, non è sorprendenteche la rinosinusite possa coesistere con la BPCO. I possibili meccanismi di combinata di-sfunzione delle vie aeree superiori e inferiori comprendono: il cosiddetto riflesso naso-bronchiale; l’infiammazione causata da fumo; la respirazione con la bocca aperta causatadalla ostruzione nasale; infine è da tenere presente che, durante il sonno, può verificarsi loscolo posteriore di secrezioni dal naso contenenti mediatori infiammatori le quali possonoaumentare la reattività delle vie aeree inferiori. Nei pazienti con rinosinusite cronica si ri-scontra frequentemente iper-reattività bronchiale aspecifica e ciò suggerisce la presenza diun riflesso neurale. Gli autori concludono che la terapia della malattia rinosinusale, si as-socia ad un miglioramento della funzione polmonare nei pazienti con BPCO.Nel 2009 Plevkova et al. hanno studiato (in guinea pigs) la possibilità che a livello centra-le convergano vie neurali provenienti da regioni anatomiche distanti e responsabili dellarisposta tussiva, concludendo che la tosse tracheo-bronchiale può essere modificata da in-put sensoriali inviati al cervello e provenienti dalla mucosa nasale, confermando l’ipotesiiniziale del loro lavoro che il riflesso tussivo è controllato da una convergenza a livello cen-trale di stimoli provenienti da aree anatomicamente distanti.


Epidemiologia e fattori di rischio

SINDROME RINO-BRONCHIALE

Entità nosologica che si realizza quando un processo iper-reattivo, infiammatoriocronico o ricorrente, comunque indotto, o alterazioni anatomiche a carico deldistretto rino-sinusale, facilitano lo sviluppo di uno stato infiammatorio, su baseinfettiva o immunologica, delle vie aeree inferiori, che può manifestarsi anchecon compromissione della funzionalità.




In un recente lavoro, 2012, pubblicato da Jae-WooKwon viene enfatizzato il concettofondamentale di “one airway one disease” - una via una malattia- e ciò perchè il naso puòessere considerato la finestra che porta nel polmone infatti, la cavità nasale, è connessa aibronchi da un’unica via respiratoria e la rinite è frequentemente associata a co-morbilitàcome l’asma. L’implicazione finale è che la rinite, così come le co-morbilità, sono manife-stazioni di uno stesso processo che aggredisce differenti parti delle vie aeree.

Canbaz P., Canonica W. et al., in differenti lavori successivamente, partendo dal concettodi “united airways disease” hanno dimostrato la relazione che esiste fra la eosinofilia nasalee la ipersensibilità bronchiale in pazienti affetti da rinite perenne, fra l’altro, sottolineandoche non c’è differenza fra pazienti atopici e non atopici che hanno iper-reattività bron-chiale. Da quanto sopra detto emerge con forte evidenza che il link fra alte e basse vie ae-ree, supposto su basi cliniche nel passato, è stato ampiamente dimostrato negli ultimi 15anni identificandosi il concetto di UAD (United Airways Disease). Pur tuttavia, nella pra-tica clinica, il “naso” e i “polmoni” sono trattati da due diversi specialisti (l’otorino e lopneumologo). È vero che i due distretti hanno funzioni diverse ma, molto spesso, le pato-logie rinosinusali coesistono con quelle delle vie inferiori esacerbandole, come ad esempiol’asma. In realtà il tratto respiratorio superiore ed inferiore formano un continuum anato-mico e anche istologico, condividono il “passaggio dell’aria”, hanno una comune sensibi-lità ai diversi agenti: come allergeni, patogeni vari, inquinanti ambientali, farmaci e ri-spondono a questi elementi in modo simile, evidenziando il cosiddetto “riflesso rino-bron-chiale” (riflesso vagale in grado di trasmettere stimoli irritativi dalle vie aeree superiori aibronchi) che trova la sua ragione patogenetica nel presupposto che tutto il tratto respira-

Inalazione di mediatoridella de granulazionemastocitaria con

meccanismo IgE mediato

Meccanismo indiretto conseguente alla flogosi

rinosinusale

PATOGENESI DELLA SINDROME RINO-BRONCHIALE

Flogosi della mucosa rinosinusale

Alterazioni della clearance muco-ciliare

Perdita dell’azione filtrante delle vie aeree

Scatenamento del riflesso rino-bronchiale e/o oro-faringo-bronchiale


Epidemiologia e fattori di rischio


torio è rivestito da un epitelio ciliato con molte ghiandole mucipare e da un fitto networkdi vasi sanguigni e nervi. I pazienti allergici soffrono di uno stato infiammatorio generaleinteressante l'intero tratto respiratorio che si manifesta attraverso una serie di malattie di-verse che interessano principalmente il naso, i seni paranasali e i bronchi. La naturale progressione dell’allergia respiratoria parte, di norma, dal tratto superiore e siestende a quello inferiore, è possibile, però, anche la situazione inversa in cui una stimo-lazione bronchiale primitiva si estende a livello rinosinusale. È importante, però, tenersempre presente il concetto: “common trigger: not only allergy”.I pazienti con rinite devono sempre essere studiati per l’eventuale presenza di asma

SE POSITIVI O SUGGESTIVI

SPIROMETRIA

OSTRUZIONE NORMALE

Test di reversibilità Test di provocazione aspecifica

ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO

Ha mai avuto attacchi di respiro sibilante?

Ha tosse secca, specie notturna?

Ha tosse o sibili dopo esercizio fisico?

Ha senso di oppressione al petto?




1 D. Passali, F. De Benedetto; M. De Benedetto et al. Rhino-Bronchial Syndrome. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2011February; 31(1): 27–34.

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9 Canbaz P, Uskudar-Teke H, Aksu K, Keren M, Gulbas Z, Kurt E (Am J Rhinol Allergy. Nasal eosinophilia can predictbronchial hyperresponsiveness in persistent rhinitis: evidence for united airways disease concept. Source De-partment of Pulmonary Diseases-Allergy,2011 Mar-Apr;25(2):120-4. doi: 10.2500/ajra.2011.25.3574. Eskise-hir Osmangazi University Medical Faculty, Turkey. [email protected])

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12 Pedersen PA, Weeke ER. Asthma and allergic rhinitis in the same patients. Allergy. 1983;38:25–29

13 Perecinsky S, Legath L, Orolin M. Can reversibility of nasal obstruction predict the grade of bronchial hyperreac-tivity? BratislLekListy. 2013;114(1):23-6.

14 Davide Caimmi, Alessia Marseglia, Giovanni Pieri, Serena Benzo, Luca Bosa, and Silvia Caimmi. Nose and lungs:one way, one disease. Ital J Pediatr. 2012; 38: 60. Published online 2012 October 25.

15 Passalacqua G, Ciprandi G, Canonica GW. The nose-lung interaction in allergic rhinitis and asthma: united air-ways disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol.2001 Feb;1(1):7-13. Allergy and Respiratory Diseases, Depar-tment of Internal Medicine, Genoa University, Italy.

16 Lockhart A, Malo JL. Bronchial hyperreactivity. Definitions and history. Rev Mal Respir. 1994;11(2):85-92. Hôpi-tal Cochin, Paris.

17 Ramakrishnan JB, Kingdom TT, Ramakrishnan VR. Allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis: their impact on lo-wer airways. Capitol Ear, Nose, and Throat, PA, Raleigh, NC, USA. Immunol Allergy Clin North Am. 2013Feb;33(1):45-60. doi: 10.1016/j.iac.2012.10.009. Epub 2012 Dec 21.

18 Vinuya RZ. Upper airway disorders and asthma: a syndrome of airway inflammation. Wayne State UniversityCollege of Medicine, Detroit, Michigan, USA. [email protected]. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002Apr;88(4 Suppl 1):8-15.

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Bibliografia


I triggers comuni: non solo allergiaDiversi studi, negli ultimi anni, hanno cercato di dimostrare ciò che sottende il legame trainfiammazione della parte superiore e la parte inferiore del tratto respiratorio. Le malattieatopiche del naso e dei polmoni sono collegate fra loro e con una frequenza maggiore delprevisto. Il segno più immediato che le malattie delle vie respiratorie coesistono è dato dalfatto che le infezioni delle vie aeree superiori sono causa di esacerbazione dell’asma, men-tre la rinosinusite è stata identificata come un fattore di rischio indipendente per lo svi-luppo di asma. La naturale progressione della allergia respiratoria parte dal tratto superio-re e si estende a quello inferiore. Molti fattori possono essere intesi come trigger della rea-zione riflessa delle vie aeree: virus e batteri responsabili della rinosinusite infettiva,bronchiolite, polmonite. Fumo di sigaretta e inquinanti ambientali e/o professionali pos-sono danneggiare l’epitelio e quindi divenire responsabili di infiammazione cronica.


Quale patogenesi?

0

Prodotti per la puliziaCiboPiume

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Persistente

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ProfumiMuffeFumo di tabacco

AnimaliPolverePiante / Fiori

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Persistente

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PiumeCiboProdotti per la pulizia

0 6040

Fumo di tabaccoMuffeProfumi

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Animali

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I TRIGGER DELLA RINITE ALLERGICA




Non vanno dimenticate sostanze come farmaci (es.: beta-bloccanti, aspirina), aria freddae secca; esercizio fisico. È evidente che gli stimoli più potenti della rinite allergica ed asmasono dati dagli allergeni. I pazienti allergici soffrono di uno stato infiammatorio generaleinteressante l’intero albero respiratorio e l’esposizione ad allergeni, in pazienti affetti da ri-nite allergica, può portare ad una rapida e significativa infiammazione allergica polmona-re anche senza che vi sia una storia di iper-reattività bronchiale. Come prima detto è di-mostrata anche la situazione inversa in cui una stimolazione bronchiale primitiva si mani-festa anche a livello nasale.

Una patogenesi comune: la iper-reattivitàNegli ultimi anni, molti studi hanno cercato di chiarire il link fra infiammazione delle altee basse vie aeree. Le teorie principali includono: il riflesso naso-bronchiale; la presenza dimediatori dell’infiammazione che drenano dalle alte alle basse vie aeree; il ruolo dei fattoriambientali e la presenza di un certo grado di iper-reattività che interessa l’intero tratto re-spiratorio. Per iper-reattività si intende una condizione patologica per la quale determina-ti soggetti manifestano risposte esagerate a stimoli che, di norma, non causano alcuna rea-zione nei soggetti normali. Iper-reattività non è quindi sinonimo di una anomala contra-zione della muscolatura liscia delle vie aeree ed evidentemente non si identifica con lemanifestazioni cliniche dell’asma. La iper-reattività delle vie aeree è comunque una carat-teristica fondamentale dell’asma ed è caratterizzata dal restringimento delle vie aeree dopoesposizione a stimoli aspecifici come metacolina, carbacolo, istamina, esercizio fisico,nebbia ultrasonica di acqua bidistillata, inalazione di aria fredda, ecc..In un interessante lavoro pubblicato da Cockcroft nel 2006 veniva evidenziato che la iper-reattività delle vie aeree può realizzarsi con meccanismo diretto per sostanze come meta-colina o istamina oppure per stimoli indiretti come l’esercizio fisico, l’aria fredda, l’iper-ventilazione. Nell’iper-reattività riconosciamo una componente, detta transitoria o indu-cibile, che si verifica, per esempio, dopo esposizione ad allergeni o stimoli indiretti edun’altra componente, detta persistente che è, contrariamente a quella transitoria, refratta-ria al controllo ambientale e poco sensibile all’uso di corticosteroidi per via inalatoria. Questa forma persistente è verosimilmente il risultato di un rimodellamento delle vie ae-ree conseguente ad una infiammazione cronica e non acuta come invece accade nelle for-me inducibili. Nelle forme persistenti il meccanismo d’azione è polifattoriale e si pensache abbiano un ruolo, oltre alla condizione di infiammazione cronica, anche il ridotto ca-libro delle vie aeree, il loro aumento di spessore e l’aumento della massa muscolare liscia.

La iper-reattività variabile (inducibile) Roger Altounyan è stato il primo ad osservare gli aumenti stagionali di iper-reattività neisoggetti con asma allergica dovuta a pollini evidenziando che la iper-reattività è, moltoprobabilmente, causata da una infiammazione delle vie aeree allergene indotta. Questi aspetti si realizzano anche in occasione di infezioni virali o da micoplasmi o inqui-nanti ambientali specie di origine professionale. La terapia anti-infiammatoria a lungotermine (specie attraverso l’inalazione di corticosteroidi) e il controllo dell’inquinamento


ambientale migliorano sia l’infiammazione che la iper-reattività delle vie aeree. Le reazioni allergiche IgE mediate sono le più comuni cause che inducono una iper-reat-tività. Nei numerosi pazienti con asma atopica vi sono dati convincenti che dimostranoche le sequele tardive (risposta asmatica ritardata, iper-reattività, infiammazione eosinofi-la) indotte dagli allergeni sono IgE dipendenti.

La iper-reattività persistenteOltre alla iper-reattività episodica, associata temporalmente con l’esposizione ad induttoridella infiammazione, molti asmatici cronici presentano una iper-reattività persistente chespesso risponde in maniera non soddisfacente all’uso di anti-infiammatori come i cortico-steroidi inalatori o al controllo ambientale. Nella forma persistente vi è una minore corre-lazione con la eosinofilia delle alte vie aeree ed assumono un ruolo fondamentale i cam-biamenti strutturali (airway remodelling) delle pareti bronchiali. Infatti il prolungato-cro-nico stato infiammatorio delle vie aeree realizza cambiamenti come la fibrosi, l’ipertrofiae/o iperplasia della mucosa, l’incremento della vascolarizzazione, la modifica della compo-sizione della matrice extracellulare e l’incremento dello spessore delle pareti delle vie aeree.

Quale patogenesi?


LA REAZIONI IgE IMMADIATA

Mastocita - granuli

Allergeni - legame

Istamina, citochine, chemochine

Infiammazione

Recettore H1 (H3)e altri siti recettoriali

- Aumento della permeabilità- Vasodilatazione- Stimolazione terminazioni nervose

Anticorpi IgE


FATTORI CHE INDUCONO



Il link fra rinite allergica e asmaLa rinite allergica è considerata come un fattore di rischio per lo sviluppo di asma, ma ilconcetto va inteso in modo più ampio nel senso che la rinite allergica può essere intesa so-lo come la manifestazione più precoce per lo sviluppo di una malattia unica delle vie aereeche può progredire verso l’asma. Circa il 19-38% dei soggetti con rinite allergica hanno asma e circa il 30-80 % dei sogget-ti asmatici hanno anche rinite allergica; altri studi hanno evidenziato che nel 98.9% deisoggetti con asma allergico e nel 78.4% di quelli con asma non allergico vi sono anche isintomi della rinite. È inoltre interessante il fatto che la maggior parte dei pazienti con ri-nite allergica hanno anche una iper-reattività bronchiale pur in assenza di segni clinici edobiettivi di disfunzione polmonare o di asma.

INFEZIONI ALLERGENI INALATI

RAFFREDDORE

INFEZIONI VIRALI

Pollini

Graminacee

Alberi

Polveri di casa

Piume

Pelo di animale

Imbottiture

Spore fungine

SINUSITE

BRONCHITE

BRONCHIOLITE


Quale patogenesi?


Il link fra rinosinusite e asmaI fattori scatenanti l’asma sono in genere responsabili anche di manifestazioni rinosinusi-tiche. Asma e rinosinusite coesistono nel 34-50% dei pazienti. I pazienti che hanno asmain occasione di riacutizzazione del quadro clinico, nell’84% dei casi hanno anche un in-cremento del quadro rinosinusitico. Le caratteristiche cliniche della malattia rinosinusalenegli asmatici sembrano differire da quelle della popolazione generale e la sequenza tem-porale e la contemporaneità dello stato infiammatorio suggeriscono che malattia rinosi-nusale e asma siano manifestazioni progressive di un processo di malattia comune. È infi-ne utile ricordare che le caratteristiche dei soggetti con rinosinusite cronica allergica diffe-riscono da quelle dei pazienti con rinosinusite cronica non allergica poiché nei primi vi èuna maggiore ricorrenza di asma ed un più alto rischio di sviluppare una poliposi nasale.

FATTORI CHE INDUCONO I SINTOMI

MECCANISMISCATENANTI

SOSTANZE IRRITANTIINALATE

RISATE

Vernici

Benzina

Fumo disigaretta

Prodottichimiciindustriali

Aria fredda

Sostanzeinquinantidell’aria

SFORZO FISICO

STRESSPSICOLOGICO

ASPIRINAFARMACI VARI





2 Cockcroft DW, Davis BE. Mechanisms of airway hyper responsiveness. J AllergyClinImmunol.2006Sep;118(3):551-9; quiz 560-1.

3 Compalati E, Ridolo E, Passalacqua G, Braido F, Villa E, Canonica GW. The link between allergic rihnitis andasthma: the united airways disease. Expert RevClinImmunol. 2010;6:413–423. doi: 10.1586/eci.10.15

4 Simons FER. Allergic rhinobronchitis: the asthma–allergic rhinitis link. J Allergy Clin Immunol. 1994;104:534–540.

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6 Bresciani M, Paradis L, DesRoches A, Vernhet H, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Chanez P. Rhinosinusitis insevere asthma. J AllergyClinImmunol. 2001;107:73–80. doi: 10.1067/mai.2001.111593.

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10 Jan L. Bro_ zek, MD, PhD,a Jean Bousquet, MD, PhD,b,c,d Carlos E. Baena-Cagnani, MD,e Sergio Bonini,MD,f,g G. Walter Canonica, MD,h Thomas B. Casale, MD,i Roy Gerth van Wijk, MD, PhD,j Ken Ohta, MD,PhD,kTorstenZuberbier, MD,l and Holger J. Sch€unemann, MD, PhD, MSca Hamilton, Ontario, Canada, Mon-tpellier, France, Co´rdoba, Argentina, Rome, Naples, and Genoa, Italy, Omaha, Neb, Rotterdam, The Nether-lands, Tokyo, Japan, and Berlin, Germany. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010Revision. J Allergy Clin Immunol. Volume 126, Number 3.

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Bibliografia


Flow-chart diagnostica. Come indirizzare l’anamnesiSe si riscontrano uno o più dei seguenti sintomi è poco probabile che si tratti di una rinite al-lergica:

Se si riscontra rinorrea acquosa e uno o più dei seguenti sintomi è molto probabile che sitratti di una rinite allergica:

La rinite non allergica è una sindrome che scaturisce da una infiammazione nasale checomprende molte differenti diagnosi. Questa entità nosologica deve essere tenuta distinta dalla rinite allergica che è un quadroIgE mediato. Sia la rinite allergica che non allergica possono avere una persistenza e egua-glianza di sintomi. A seconda della sua eziologia, la rinite non allergica assomiglia alla for-ma allergica poiché possono essere presenti: rinorrea, sternuti, prurito e congestione.


La rinite non allergica

SINTOMI SOLO IN UNA NARICE

SECREZIONI DENSE GIALLO-VERDASTRE

SECREZIONI CHE SCENDONO IN GOLA CON MUCO DENSO

DOLORE AL VOLTO

PERDITA DELL’OLFATTO

PRURITO NASALE

CONGIUNTIVITE

STERNUTI ANCHE A SALVE

NASO CHIUSO




Questi sintomi possono avere una variabilità temporale, passando da forme transitorie aforme permanenti. Entrambi i quadri possono condurre ad episodi acuti di rinosinusite. Gli studi sulla qualitàdella vita hanno evidenziato che l’onere della rinite non è dato solo dai sintomi rinusinusa-li, ma si associa ad alterazione del sonno, eccessiva sonnolenza diurna, problemi di concen-trazione, aumento della irritabilità. In accordo ad uno studio Danese del 2007, i soggettiaffetti da rinite non allergica sono circa il 25% della popolazione e la metà di questi sonosempre alla ricerca di un trattamento per alleviare i loro sintomi. La teoria “unified airway” si applica pertanto anche ai casi di rinite non allergica; infatti ipazienti con rinite non allergica hanno un alto rischio per asma e viceversa.

La rinite non allergica è suddivisibile in 7 sottoclassi:

Per definire l’appartenenza ad una delle sopraelencate classi, è indispensabile una accurataanamnesi e visita specialistica otorinolaringoiatrica. Ad una esatta diagnosi cui, specie nellaNARES contribuisce lo studio citologico, corrisponderà un più preciso orientamento tera-peutico. Nel 1975, Huggings and Brostoff descrissero una sottopopolazione di pazienticon una storia suggestiva di allergia agli acari della polvere, ma con prick test negativi; glistessi soggetti, risultavano però positivi ai test di provocazione nasale e con presenza di an-ticorpi IgE per gli acari della polvere nelle loro secrezioni nasali.Più recentemente, Power et al. coniarono il termine “entopy” per descrivere il fenomeno diuna reazione allergica localizzata nel naso con risposta locale di produzione di IgE in assen-za di una atopia sistemica. Questi pazienti possono beneficiarsi di un trattamento standardper la rinite allergica ed anche della immunoterapia.

RINITE OCCUPAZIONALE

RINITE ORMONALE

RINITE FARMACO INDOTTA

RINITE DA STIMOLAZIONE GUSTATIVA

RINITE NON ALLERGICA CON SINDROME EOSINOFILA (NARES)

RINITE INFETTIVA

RINITE VASOMOTORIA


Lo squilibrio del sistema neurovegetativo, per una prevalenza del sistema parasimpatico,che a sua volta determina un incremento del flusso sanguigno nasale, edema e ipersecrezio-ne ghiandolare, crea uno stato di rinorrea e ostruzione. In questi pazienti stimoli autonomici di vario tipo, come ad esempio il passaggio dalla po-sizione eretta alla posizione supina o variazioni micro-climatiche, etc. possono incrementa-re la resistenza al flusso aereo nel naso e sono tipici dei pazienti con rinite non allergica.

I vari tipi della rinite non allergica

Rinite infettivaÈ generalmente causata da una infezione virale delle vie aeree superiori. I virus di piùfrequente riscontro sono: rhinovirus, coronavirus, adenovirus, virus parainfluenzale,virus sinciziale, enterovirus. Il quadro clinico si presenta con rinorrea mucoide chiara omuco-purulenta piuttosto che con una rinorrea acquosa; si accompagna dolore faccia-le, alterazione di gusto e olfatto, scolo retronasale, tosse. La persistenza di dolore ededema facciale con rinorrea purulenta e febbre suggerisce la sovrapposizione batterica.

Rinite vasomotoriaSi ritiene che sia la conseguenza di una disregolazione dei sistemi simpatico e parasim-patico con la predominanza di quest’ultimo; il risultato finale è una vasodilatazione ededema della circolazione nasale. I sintomi sono caratterizzati da rinorrea, sternutazionie congestione. Aria fredda, odori intensi, stress, inalazione di sostanze irritanti possonoesacerbare i sintomi. A seconda dei sintomi prevalenti i pazienti possono essere definiticome “runners” se predomina la rinorrea e “blockers” se predomina la sensazione diostruzione nasale.

Rinite occupazionaleRiguarda i pazienti che hanno sintomi rinitici solo nel luogo di lavoro e sono la conse-guenza della inalazione di sostanze irritanti. Molto spesso in questi pazienti si associaanche asma. La diagnosi si basa sulla raccolta della storia clinica, sui test di provocazio-ne nasale e sul risultato dei prick test.

Rinite ormonaleRiguarda quei soggetti che si trovano in determinati periodi di squilibrio ormonale.È noto che gli estrogeni influenzano il sistema neurovegetativo. Le circostanze più co-muni si hanno in corrispondenza della gravidanza, periodo mestruale, pubertà, utilizzodi estrogeni, ipotiroidismo.

Rinite indotta da farmaciMolti medicinali possono scatenare l’insorgenza di una rinite: aspirina, ACE-inibitori,gabapentin, anti-infiammatori non steroidei, cocaina, contraccettivi orali, reserpina,metildopa, beta-bloccanti, etc.

La rinite non allergica





Rinite da stimolazione gustativaSi verifica a seguito di ingestione di determinati cibi in particolare caldi e piccanti.Questa rinite si manifesta con una profusa rinorrea acquosa secondaria alla vasodilata-zione mediata da una stimolazione vagale e si realizzata poche ore dopo l’assunzioneorale del cibo. In alcuni casi entrano in gioco anche i cosiddetti conservanti.

Rinite non allergica con sindrome eosinofila (NARES)Detta anche rinite eosinofila raccoglie circa il 20% delle diagnosi di rinite.Alcune ricerche sembrano evidenziare che questa condizione può essere precursore del-la triade aspirina: asma allergica, poliposi nasale, intolleranza all’aspirina.In generale i paziente con NARES hanno sintomi come la congestione nasale, sternuti,rinorrea, prurito nasale e iposmia. Oltre che la rinite non allergica con secreto nasale acellularità eosinofila è però possibile evidenziare anche un secreto nasale con cellularitàmastocitaria (NARMA) oppure neutrofila (NARNE) oppure eosinofila-mastocitaria(NARESMA).

1 Molgaard E. et al. Difference between allergic and non allergic rhinitis in a large sample of adolescent andadults. Allergy. Sep 2007;62(9):1033-7)

2 Dana V. Wallace, MD, and Mark S. Dykewicz, MD - Co-Editors: David I. Bernstein, MD, Joann Blessing-Moore,MD, Linda Cox, MD, David A. Khan, MD, -David M. Lang, MD, Richard A. Nicklas, MD, John Oppenheimer, MD,Jay M. Portnoy, MD, -Christopher C. Randolph, MD, Diane Schuller, MD, Sheldon L. Spector, MD, and StephenA. Tilles,MD. The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. 2008 American Aca-demy of Allergy, Asthma & Immunology. Published by Elsevier Inc.

3 Hellgren J. Quality of life in non allergic rhinitis. Clin Allergy Immunol. 2007; 19:383-7

Bibliografia


L’infiammazione è uno dei processi della risposta immunitaria innata (cioè non diretta ver-so specifici antigeni) e, come tale, ha la funzione di proteggere l’organismo dagli effetti diun danno tissutale o di una infezione. L’instaurazione della reazione infiammatoria acutaha, come finalità, la rimozione dell’agente infettivo; tuttavia, quando l’infiammazione per-siste e si cronicizza è ben noto che si possono avere effetti patologici, quali il danno tissu-tale irreversibile o l’insorgenza di patologie autoimmunitarie, cardiovascolari, neurodege-nerative. L’infiammazione della mucosa delle vie aeree superiori, sia essa di natura infettiva,allergica o irritativa, sarebbe prodromica di una successiva estensione alle vie aeree inferioriattraverso tre possibili meccanismi:

➜ risposta sistemica con effetto emopoietico, scatenata dai mediatori e dalle citochineliberate dalla mucosa nasale e paranasale;

➜ emopoiesi localizzata, stimolata dalle citochine prodotte nei tessuti infiammatori edin grado di promuovere la differenziazione e la maturazione di cellule infiammatorie(eosinofili, basofili, mastociti);

➜ attivazione immunitaria: in pazienti con rinosinusite cronica, i linfociti T perifericiproducono citochine che reclutano ed attivano gli eosinofili. L’attivazione eosinofilasi ripercuote, creando danni, a livello delle mucose dell’intero albero respiratorio.

Numerosi studi indicano che la rinosinusite (sia su base allergica che non) e l’asma sono ac-comunati da un processo di natura essenzialmente infiammatorio al centro del quale si tro-vano gli eosinofili e la loro interazione con l’epitelio delle vie aeree.Le stesse cellule epiteliali partecipano al processo infiammatorio, producendo citochine cheattraggono eosinofili e perpetuano la flogosi. Le citochine hanno quindi un ruolo moltoimportante nel processo flogistico delle vie respiratorie. Il termine citochine raggruppa uninsieme di proteine con attività regolatoria (chiamate anche linfochine, monochine, inter-leuchine, ed interferoni) esse sono secrete da varie cellule dell’organismo fondamentalmen-te del sistema immunitario, come risposta ad uno stimolo immunologico o come segnaleintercellulare dopo lo stimolo di una di esse, che mediano le interazioni fra le cellule del si-stema immunitario e fra queste ed altre cellule dell’organismo. Quasi tutte le citochinehanno un corto raggio d’azione anche se alcune come IL-6, IL-1; TNFα possono ancheagire a distanza.Le citochine controllano e regolano la differenziazione, la crescita, le funzioni e la mortedelle cellule del sistema immunitario ed emopoietico. Il termine interleuchina (IL) è statoinizialmente usato per la denominazione di tali molecole ed ancora oggi molte delle cito-chine sono conosciute con tale termine, a cui sono stati attribuiti dei numeri progressivi(ad es. IL-1, IL-2, ecc.).


Infiammazione, allergia e citochine




Dal momento che le azioni delle citochine sono molto varie (stimolanti, inibitorie, regola-torie), così come svariati sono i tipi cellulari sui quali esse agiscono, è difficile realizzare unaclassificazione comprensiva di tutte le molecole finora conosciute e/o clonate e di tutti gliaspetti che le caratterizzano. Un criterio generalmente accettato è che questi fattori possono essere suddivisi in due gran-di famiglie sulla base del tipo di azione predominante:

➜ le citochine a prevalente azione pro-infiammatoria➜ le citochine di tipo Th2.

Le citochine pro-infiammatorie come TNFα, IL-1, IL-6, IL-18 hanno varie attività fra cui:favoriscono i processi infiammatori aspecifici e sono quindi coinvolte sia nella difesa controi microrganismi che nella fase immediata e tradiva della risposta allergica infatti, in corsodi esposizione naturale all’allergene, la concentrazione di IL-1 nelle secrezioni nasali degliallergici è considerevolmente aumentata rispetto ai soggetti sani e fra l’altro il rilascio di ci-tochine pro-infiammatorie persiste per molte settimane dopo la cessazione della stagionepollinica suggerendo che il processo infiammatorio si mantiene in qualche modo comeprevisto dal modello dell’Infiammazione Minima Persistente. Le citochine di tipo Th2 sono così denominate in quanto nei primi studi esse venivano tro-vate solo in presenza di linfociti Th2. Nella rinite allergica la sintesi di mRNA per le cito-chine Th2 aumenta rapidamente dopo stimolo allergenico. Durante la stagione pollinica ipazienti allergici hanno un aumentato numero di cellule che producono citochine Th2 edanche nei pazienti con rinite allergica perenne c’è aumentata produzione di citochine Th2.Le varie citochine hanno pertanto ruoli molto diversi fra loro. Nel caso della poliposi nasale è accertato il principio che l’infiammazione eosinofila sia pa-togenetica nella formazione e nella crescita del polipo nasale. Infatti la ricerca si è focalizza-ta sui fattori che consentono il reclutamento e la sopravvivenza indefinita degli eosinofilinel tessuto poliposo.È così emerso il ruolo centrale della interleuchina-5 (IL-5). Il polipo ha quindi un profilocitochimico caratterizzato dalla IL-5 e interleuchine correlate (IL-4, IL-6) che sono fra lepiù eosinofile. Una serie di evidenze ha posto al centro della poliposi nasale la IL-5 che sa-rebbe il maggiore fattore di sopravvivenza degli eosinofili. La IL-5 è dunque una citochina chiave nella maturazione, nell’attivazione e nell’inibizionedell’apoptosi degli eosinofili. Tuttavia in un recente lavoro pubblicato da Ryan e Davis nel 2010 viene enfatizzato che lacausa della poliposi nasale rimane controversa; essi sottolineano il ruolo dei linfociti T chesono importanti registi del processo infiammatorio nella rinite allergica ed asma, ma non èaltrettanto noto il loro ruolo nella rinosinusite con poliposi nasale; gli Aa. hanno osservatoche i linfociti T si infiltrano nei polipi nasali e che le enterotossine stafilococciche attivanole cellule T stimolando la produzione di citochine pro-infiammatorie dalle cellule dei poli-pi nasali e di conseguenza l’infiammazione dei polipi nasali può essere correlata ad una ca-rente funzione delle cellule T.


Nel 2007 Bullens pubblicò un interessante lavoro in cui veniva enfatizzato il concetto chelo sviluppo di malattie allergiche come rinite, asma ed eczema atopico era basato sulla di-versità funzionale dei linfociti T helper (Th) 1 rispetto ai Th2. I pazienti allergici avrebberouno squilibrio tra le cellule Th1 e Th2 a favore di quest’ultime. I Th2 secernono interleu-chine (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) e sono considerati i responsabili dell’induzione della mag-gior parte delle manifestazioni delle malattie atopiche ed è condiviso da molti autori che viè una locale iper-produzione di Th 2 citochine nel sito infiammatorio e un intrinseco difet-to di produzione di IFN-gamma da parte dei Th1 nei soggetti.

Infiammazione, allergia e citochine


FLOW-CHART DIAGNOSTICA MULTIDISCIPLINAREPER LA SINDROME RINO-BRONCHIALE

OTORINO

Problemi ORL(rinosinusite, faringite,

tosse, ostruzione nasale, rinorrea)

ORL

Visita specialistica con endoscopiaed eventuale TAC

PNEUMOLOGO

Visita specialistica,spirometria, test di reversibilità con beta 2, test

metacolina, Rx o TACHR del torace

Problemipolmonari

(bronchite ricorrente,tosse, dispnea)

PNEUMOLOGO

NO risoluzione

Ostruzione nasalee/o rinorrea?

Tosse e/o dispnea?

Sindrome rino-bronchiale

Consulto del medico di base




1 Bochner BS, Rothenberg ME, Boyce JA, Finkelman F. Advances in mechanisms of allergy and clinical immuno-logy in 2012.Division of Allergy and Clinical Immunology, Department of Medicine, Johns Hopkins UniversitySchool of Medicine, Baltimore, Md. Electronic address: [email protected].


3 Jae-Woo Kwon, Tae-Wan Kim, Kyung-Mook Kim, Jae-Woo Jung, Sang-Heon Cho, Kyung-Up Min, You-YoungKim, and Heung-Woo Park. Differences in airway inflammation according to atopic status in patients withchronic rhinitis. Asia Pac Allergy. 2012 October; 2(4): 248–255. Published online 2012 October 31. doi:10.5415/apallergy.2012.2.4.248

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Bibliografia


L’approccio terapeutico alla sindrome rino-bronchiale deve essere costruito sul concetto, fi-nora più volte espresso, della “One Airway One Disease” o “United Airways Disease” (UAD).Il trattamento terapeutico è quindi fortemente vincolato al concetto che, molto spesso, lemalattie nasali e bronchiali coesistono e le malattie delle alte vie esacerbano le malattie dellevie inferiori come ad esempio l’asma. Spetterà al medico specialista, otorino o pneumolo-go, affrontare la patologia prevalente, ma assicurando un trattamento integrato. L’esempio che potremmo fare è come se ci trovassimo di fronte ad un palazzo a più piani.Non dobbiamo occuparci solo dell’attico o del pianterreno, ma dobbiamo avere una visio-ne complessiva dello stato di tutto il palazzo. Ecco quindi che potremmo trovarci di frontealla necessità di affrontare più quadri clinici concomitanti come rinite, sinusite, asma,bronchite cronica, bronco pneumopatia cronica ostruttiva. Quindi il trattamento della sin-drome rino-bronchiale non differisce sostanzialmente da quello delle singole condizionipatologiche che la caratterizzano. Due sono gli aspetti rilevanti sul piano terapeutico:

➜ la prevenzione e la terapia dei processi infiammatori sia IgE immunomediati che daiper-reattività aspecifica;

➜ l’eradicazione delle infezioni come ad esempio quella rino-sinusale o della infezionebronchiale cronica che contribuisce alla correzione della iper-reattività bronchiale


La terapia della sindromerino-bronchiale




1 Vijay R Ramakrishann et al. La terapia farmacologica della rinite non allergica. Department of Otolaryngology,University of Colorado School Medicine. Medscape Updated: Jul 11, 2012

2 D. Passali, F. De Benedetto; M. De Benedetto et al. Rhino-Bronchial Syndrome. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2011February; 31(1): 27–34

Bibliografia



Gestione della rinite allergicain base alla gravità e durata(da ARIA update 2010 modificato)

Il trattamento farmacologico delle rinite allergica può essere suddiviso in 4 tipologie:

Trattamento farmacologicoI farmaci vengono somministrati per via intranasale o per via orale. Quelli più ampia-mente utilizzati sono gli antistaminici anti-H1 per via orale ed i corticosteroidi intrana-sali. Raramente, possono essere sostituiti con antagonisti dei leucotrieni, cromoni peruso topico, decongestionanti, anticolinergici e corticosteroidi orali.Il più recente aggiornamento delle linee guida ARIA (update 2010, fatto secondo il si-stema GRADE), raccomanda fortemente, per il trattamento della rinite allergica, gliantistaminici di nuova generazione che non causano sedazione e non interagiscono conCYP450 come la Bilastina che è un nuovo antagonista H1 che si è visto avere una rapi-dità di azione (agisce entro un’ora con massima concentrazione plasmatica raggiunta in1,3 ore); ha una efficacia duratura (supera le 24 ore); ha una biodisponibilità orale del61% con consiglio di assunzione un’ora prima o due ore dopo l’assunzione di cibo osucchi di frutta; ha un buon profilo di sicurezza, sia nell’incidenza di tutti gli eventi av-versi correlati al farmaco, sia in studi specifici per valutarne la sicurezza a livello centralee cardiaco. In particolare è stato evidenziato che Bilastina non è sedante, né influiscesulle performances psicomotorie quando somministrata in associazione a farmaci chedeprimono il SNC quali lorazepam ed alcol.Altra caratteristica della Bilastina è che non viene metabolizzata a livello epatico e dalCYP450 e ciò incrementa il profilo di sicurezza del farmaco, aumentandone la maneg-gevolezza, in quanto non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio in pazienti con in-sufficienza renale, insufficienza epatica ed anziani. Da tutto ciò ne consegue che Bila-stina risponde ai criteri di scelta degli antistaminici dettati dalle principali linee guidaper il trattamento della rinite allergica (ARIA 2010) e dell’orticaria (EAACI/2012). La Bilastina, oltre ad avere effetti mediati attraverso il blocco dei recettori H1, cometutti gli antistaminici di seconda generazione, produce presumibilmente una varietà dieffetti mediante una attività anti-infiammatoria. Studi in vitro su linee di mastocitiumani (HCM-1) e granulociti hanno mostrato che Bilastina inibisce il rilascio siaspontaneo che attivo di istamina, di interleuchina-4 (IL-4) e del fattore di necrosi tu-morale alfa (TNF-α). Questi risultati dimostrano che Bilastina presenta attività inibi-toria sul rilascio dei mediatori infiammatori e di molecole Th-2 regolatorie da parte deimastociti; ciò avrebbe una possibile rilevanza aggiuntiva nella terapia dell’infiammazio-ne alla base delle malattie allergiche.




Immunoterapia allergene-specificaSomministrazione di quantità gradualmente crescenti di un estratto allergenico ad unpaziente allo scopo di ridurre la sintomatologia associata alla successiva esposizione al-l’allergene causale. L’estratto allergenico viene somministrato per via sottocutanea o su-blinguale

Anticorpi anti-IgEIn casi specifici, caratterizzati da precisi livelli di gravità e dalla presenza di determinatilivelli di IgE specifiche si utilizzano gli anticorpi anti-IgE ricombinanti, umanizzati,monoclonali (come omalizumab) che formano complessi con le IgE libere bloccando-ne l’interazione con i mastociti ed i basofili e riducendo i sintomi della rinite allergica.

Trattamento chirurgicoNel caso di una stabile ipertrofia dei turbinati è possibili provvedere alla loro riduzionevolumetrica.

CLASSIFICAZIONE DELLA RINITE

INTERMITTENTE PERSISTENTE

LIEVE MODERATA - GRAVE

Sintomi presenti menodi 4 giorni la settimanao per meno di 4 settimaneconsecutive

Sintomi presenti per piùdi 4 giorni alla settimana

per più di 4 settimane

Se non è presente nessunodei seguenti aspetti:- alterazione del sonno- limitazione attività sportiva- limitazione rendimentoscolastico o lavorativo

- sinomi moilto fastidiosi

Se è presente almenouno degli aspetti di

fianco riportati


Gestione rinite allergica lieve con sintomi intermittenti(non nell’ordine preferenziale)

➜ antistaminici H1 orali ➜ antistaminici H1 intranasali➜ decongestionanti nasali➜ antagonisti del recettore dei leucotrieni (o cromoni)

Gestione rinite allergica lieve con sintomi persistentio rinite allergica moderata-grave con sintomi intermittenti(non nell’ordine preferenziale)

➜ antistaminici H1 orali ➜ antistaminici H1 intranasali➜ decongestionanti nasali➜ corticosteroidi intranasali➜ antagonisti del recettore dei leucotrieni (o cromoni)

Nella rinite persistente rivedere il paziente dopo 2-4 settimane:• nel caso di fallimento: aumentare i dosaggi e/o associare trattamenti• nel caso di miglioramento: continuare per 1 mese

Gestione rinite allergica moderata-grave con sintomi persistenti(nell’ordine preferenziale)

➜ corticosteroidi intranasali➜ bloccanti antistaminici H1➜ antagonisti del recettore dei leucotrieni

Rivedere il paziente dopo 2-4 settimane:• nel caso di miglioramento: aumentare e continuare il trattamento per oltreun mese• nel caso di fallimento: rivedere la diagnosi e la compliance; considerare infezioni oaltre cause e quindi aggiungere o aumentare la dose dei corticosteroidi intranasali; sec’è rinorrea aggiungere ipratropio; se lostruzione nasale causa un blocco aggiungeredecongestionanti o corticosteroidi orali per un breve periodo. In caso di fallimentovalutare l’ipotesi chirurgica-specialistica.

Per tutti i casi di rinite vale il concetto di evitare il contato con allergeni ed irritanti ed inpresenza di congiuntivite aggiungere bloccanti antistaminici-H1 orali o bloccanti H1 in-

Gestione della rinite allergica in base alla gravità e durata (da ARIA update 2010 modificato)





traoculari o cromone intraoculare (o soluzione salina). Va inoltre considerata l’ipotesi dellaimmunoterapia specifica.

Corticosteroidi nasali

Scelta di farmaci per sintomi di rinite non allergica

Scelta di farmaci per particolari tipi di rinite non allergica

NomeConcentrazionePer spruzzo

(mcg)

Dose giornaliera(mcg)Bassa

Dose giornaliera(mcg)Media

Dose giornaliera(mcg)Alta

Beclometasonedipropionato

42,84 168-504 504-840 840+

Budesonide 200 200-400 400-600 600+

Flunisolide 250 500-1000 1000-2000 2000+

Fluticasonepropionato

44, 110, 220 88-264 264-660 660+

Mometasone 50 <200 200 200+

Triamcinoloneacetonide

100 400-1000 1000-2000 2000+

Farmaco Rinorrea Sternuti Prurito Ostruzione Congestione

Corticosteroide ✔ ✔ ✔ ✔

Antistaminico ✔ ✔ ✔

Anticolinergico ✔

Simpaticomimetico ✔

Farmaco NARES Vaso-motoria

Occupa-zionale Ormonale Infettiva Farmaco

indottaDa stimoligustativi

Corticosteroide ✔ ✔ ✔ ✔

Antistaminico ✔ ✔

Anticolinergico ✔ ✔ ✔

Simpaticomimetico ✔ ✔ ✔


Gestione della rinite allergica in base alla gravità e durata (da ARIA update 2010 modificato)


1 Bousquet J, Ansótegui I, Canonica GW, Zuberbier T, Baena-Cagnani CE, Bachert C, Cruz AA, González SN, KunaP, Morais-Almeida M, Mullol J, Ryan DP, Sánchez-Borges M, Valiente R, Church MK. Establishing the place intherapy of bilastine in the treatment of allergic rhinitis according to ARIA: evidence review. Curr Med Res Opin.2012 Jan;28(1):131-9. doi: 10.1185/03007995.2011.648263. Epub 2011 Dec 22. University Hospital, Depar-tment of Respiratory Diseases, Hôpital Arnaud de Villeneuve, Montpellier, France. [email protected]

2 Minor S. Allergic rhinitis: what’s best for your patient? Florida International University, Herbert Wertheim Colle-ge of Medicine, Miami, FL 33199, USA. [email protected] Fam Pract. 2013 Mar;62(3):E1-E10.

Bibliografia



Per il trattamento della rinite allergica si dovrebbero usare antistaminici H1?Nel caso di rinite allergica è raccomandato l’utilizzo di H1 antistaminici di nuovagenerazione che non causano sedazione e non interagiscono con il citocromo P450

Per la prevenzione dell’asma si dovrebbero usare antistaminici H1 in bambini in etàpre-scolare con altre malattie allergiche?In bambini con dermatite atopica e/o storia familiare di allergia o asma (ad alto rischio di sviluppo di asma) non bisogna somministrare antistaminici H1 per la prevenzionedi asma

Per il trattamento della rinite allergica si dovrebbero utilizzare gli antistaminici H1intranasali?È suggerito l’utilizzo di antistaminici nasali in adulti e bambini con rinite stagionale(debole raccomandazione). Non dovrebbero essere somministrati nel caso di riniteperenne/persistente.

Nella rinite allergica, si dovrebbero utilizzare antistaminici di nuova generazioneper os invece che antistaminici per via nasale?In adulti con rinite allergica stagionale o persistente è suggerito l’utilizzo degliantistaminici di nuova generazione assunti per os invece che antistaminici per via nasale.

Si dovrebbero utilizzare gli anti-leucotrieni per il trattamento della rinite allergica?È suggerito l’utilizzo di antileucotrieni per via orale in adulti e bambini con rinitestagionale e in bambini in età prescolare con rinite persistente. Negli adulti con riniteallergica persistente non è raccomandato l’uso di antileucotrieni.

Per il trattamento della rinite allergica si dovrebbero utilizzare i glucocorticoidinasali?Per il trattamento della rinite allergica negli adulti e nei bambini è raccomandato l’usodi glucocorticoidi nasali (forte raccomandazione).

In pazienti con rinite allergica non responsiva ad altra terapia si dovrebbero utilizzareglucocorticoidi assunti per os?In pazienti con rinite allergica con severi sintomi nasali ed oculari è suggerito un breveperiodo di trattamento con glucocorticoidi assunti per os.

Il trattamento farmacologicodella rinite allergica (ARIA)Selezione, traduzione e sintesi a cura degli autori




Per il trattamento della rinite allergica si dovrebbero utilizzare glucorticoidi per viaintramuscolare?Nei pazienti con rinite allergica non è raccomandato l’utilizzo di glucocorticoidi per viaintramuscolare.

Per il trattamento della rinite allergica dovrebbero essere utilizzati i cromoniintranasali?Per il trattamento della rinite allergica è suggerito l’utilizzo di cromoni per via intranasale(moderata evidenza).

Per il trattamento della rinite allergica dovrebbe essere utilizzato l’ipatropio bromuroper via nasale?In pazienti con rinite allergica persistente è suggerito l’utilizzo intranasale dell’ipatropiobromuro per il trattamento della rinorrea.

Per il trattamento della rinite allergica dovrebbero essere utilizzati i decongestionantinasali?In adulti con rinite allergica e grave ostruzione nasale è suggerito l’utilizzo di un breveperiodo (non oltre cinque giorni) di decongestionanti nasali in concomitanza con altrifarmaci. Non vanno utilizzati in bambini in età pre-scolare.

Per il trattamento negli adulti della rinite allergica senza concomitante allergia,dovrebbe essere utilizzata immunoterpia specifica sottocutanea? È suggerita immunoterapia specifica sottocutanea in adulti con rinite allergica stagionalee persistente causata da polveri domestiche.

Per il trattamento nei bambini della rinite allergica senza concomitante allergia,dovrebbe essere utilizzata immunoterapia specifica sottocutanea? È suggerita immunoterapia specifica sottocutanea in bambini con rinite allergica.

Per il trattamento della rinite allergica può essere utilizzata l’omeopatia?In pazienti con rinite allergica non è suggerito l’utilizzo di omeopatia.

Per il trattamento dell’asma in pazienti con rinite allergica e asma si dovrebberoutilizzare gli antistaminici H1 orali? In pazienti adulti e bambini, con rinite allergica ed asma non è suggerita lasomministrazione di antistaminici per il trattamento dei sintomi dell’asma.



Per il trattamento dell’asma in pazienti con rinite allergica ed asma dovrebbeessere utilizzata una associazione di antistaminici e decongestionanti assuntientrambi per os?In pazienti con rinite allergica ed asma non è suggerita la somministrazione di unaassociazione di decongestionanti e antistaminici assunti per os, per il trattamentodell’asma.

In pazienti con rinite allergica ed asma dovrebbero essere utilizzati gli antileucotrieniper il trattamento dell’asma?In pazienti con rinite allergica ed asma è raccomandato l’utilizzo di glucocorticoidiinalanti piuttosto che antileucotrieni per il controllo dell’asma. In pazienti con riniteallergica e asma, adulti o bambini, che non vogliono fare uso di glucocorticoidi inalantiè suggerito l’utilizzo di antileucotrieni orali per il trattamento dell’asma.

Il trattamento farmacologico della rinite allergica (ARIA)




1 Vijay R Ramakrishann et al. La terapia farmacologica della rinite non allergica. Department of Otolaryngology,University of Colorado School Medicine. Medscape Updated: Jul 11, 2012

2 Dana V. Wallace, MD, and Mark S. Dykewicz, MD - Co-Editors: David I. Bernstein, MD, Joann Blessing-Moore,MD, Linda Cox, MD, David A. Khan, MD, -David M. Lang, MD, Richard A. Nicklas, MD, John Oppenheimer, MD,Jay M. Portnoy, MD, -Christopher C. Randolph, MD, Diane Schuller, MD, Sheldon L. Spector, MD, and StephenA. Tilles,MD. The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. 2008 American Aca-demy of Allergy, Asthma & Immunology. Published by Elsevier Inc.

3 Settipane RA, Peters AT, Borish L. Chapter 17: Immunomodulation of allergic sinonasal disease. Department ofMedicine, Warren Alpert Medical School of Brown University, Providence, Rhode Island, USA. Am J Rhinol Aller-gy. 2013 May;27 Suppl 1:59-62. doi: 10.2500/ajra.2013.27.3930

4 Cox L, Compalati E, Kundig T, Larche M. New directions in immunotherapy. Department of Medicine, NovaSoutheastern University, Davie, FL, USA. [email protected]. Curr Allergy Asthma Rep. 2013Apr;13(2):178-95. doi: 10.1007/s11882-012-0335-7.

5 Burks AW, Calderon MA, Casale T, Cox L, Demoly P, Jutel M, Nelson H, Akdis CA. Update on allergy immunothe-rapy: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/European Academy of Allergy and Clinical Immu-nology/PRACTALL consensus report. Department of Pediatrics, University of North Carolina at Chapel HillSchool of Medicine, Chapel Hill, NC. Electronic address: [email protected]. J Allergy Clin Immunol. 2013May;131(5):1288-1296.e3. doi: 10.1016/j.jaci.2013.01.049. Epub 2013 Mar 14.

6 Mak KK, Ku MS, Lu KH, Sun HL, Lue KH. Comparison of Mometasone Furoate Monohydrate (Nasonex) and Flu-ticasone Propionate (Flixonase) Nasal Sprays in the Treatment of Dust Mite-sensitive Children with PerennialAllergic Rhinitis. Division of Allergy, Asthma and Rheumatology, Department of Pediatrics, Chung Shan MedicalUniversity Hospital, Taichung, Taiwan. Pediatr Neonatol. 2013 Mar 5. pii: S1875-9572(13)00008-9. doi:10.1016/j.pedneo.2013.01.007. [Epub ahead of print]

Bibliografia


1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. Ayrinal 20 mg compresse. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Ogni compressa con-tiene 20 mg di bilastina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Compressa. Compresse bian-che, ovali, biconvesse con linea di incisione. La linea di incisione sulla compressa serve solo per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressapiù facilmente e non per dividerla in dosi uguali. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Trattamento sintomatico della ri-nocongiuntivite allergica (stagionale e perenne) e dell’orticaria. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Via di somministrazione: Usoorale. Adulti e adolescenti (12 anni ed oltre) 20 mg (1 compressa) una volta al giorno per alleviare i sintomi della rinocongiuntivite allergica (SARe PAR) e dell’orticaria. La compressa deve essere assunta per via orale un’ora prima o due ore dopo l’assunzione di cibo o succhi di frutta. Si rac-comanda di prendere la dose giornaliera in un’unica somministrazione. Anziani. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti an-ziani (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). L’esperienza nei pazienti di oltre 65 anni di età è scarsa.Bambini al di sotto dei 12 anni. La sicurezza e l’efficaciadella bilastina nei bambini al di sotto dei 12 anni non sono state ancora stabilite.Compromissione renale. Non sono necessari aggiustamenti deldosaggio nei pazienti con compromissione renale. (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica. Non esiste esperienza clinica in pazienti concompromissione epatica. Dato che la bilastina non viene metabolizzata e la clearance renale è la principale via di eliminazione, non si prevede chela compromissione epatica aumenti l’esposizione sistemica oltre il margine di sicurezza. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento del do-saggio nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Durata del trattamento. Per la rinite allergica il trattamento deve esserelimitato al periodo di esposizione agli allergeni. Per la rinite allergica stagionale il trattamento può essere interrotto dopo la scomparsa dei sintomi eripreso alla loro ricomparsa. Nella rinite allergica perenne può essere proposto ai pazienti un trattamento continuato durante il periodo di esposi-zione agli allergeni. Nell’orticaria la durata del trattamento dipende dal tipo, dalla durata e dal decorso dei disturbi. 4.3 Controindicazioni. Iper-sensibilità al principio attivo bilastina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. La sicurezza el’efficacia della bilastina nei bambini al di sotto dei 12 anni non sono state stabilite.Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave laco-somministrazione della bilastina con inibitori della P-glicoproteina, quali ad esempio chetoconazolo, eritromicina, ciclosporina, ritonavir o diltia-zem, può aumentare i livelli plasmatici della bilastina e pertanto aumentare il rischio di effetti avversi. Pertanto, la co-somministrazione della bila-stina ed inibitori della P-glicoproteina deve essere evitata in pazienti con compromissione renale da moderata a grave. 4.5 Interazioni con altrimedicinali ed altre forme di interazione. Interazione con il cibo: il cibo riduce significativamente la biodisponibilità orale della bilastina del 30%.Interazione con il succo di pompelmo: l’assunzione concomitante della bilastina 20 mg con il succo di pompelmo diminuisce la biodisponibilitàdella bilastina del 30%. Questo effetto può verificarsi anche con altri succhi di frutta. Il grado della diminuzione della biodisponibilità può variare aseconda dei diversi produttori e frutti. Il meccanismo di questa interazione è l’inibizione dell’OATP1A2, un trasportatore di uptake per il quale la bi-lastina è un substrato (vedere paragrafo 5.2). I medicinali che sono substrati o inibitori dell’OATP1A2, come ritonavir o rifampicina, possono analo-gamente avere il potenziale di diminuire la concentrazione plasmatica della bilastina. Interazione con chetoconazolo o eritromicina: l’assunzioneconcomitante della bilastina e chetoconazolo o eritromicina ha aumentato l’AUC della bilastina di 2 volte e la Cmax di 2-3 volte. Questi cambiamentipossono essere spiegati dall’interazione con i trasportatori di efflusso intestinali, in quanto la bilastina è un substrato per P-gp e non viene metabo-lizzata (vedere paragrafo 5.2). Questi cambiamenti non sembrano avere effetti sul profilo di sicurezza della bilastina e chetoconazolo o eritromicina,rispettivamente. Altri medicinali che sono substrati o inibitori di P-gp, come la ciclosporina, possono analogamente avere il potenziale di aumentarela concentrazione plasmatica della bilastina. Interazione con diltiazem: l’assunzione concomitante della bilastina 20 mg e diltiazem 60 mg ha au-mentato la Cmax della bilastina del 50%. Questo effetto può essere spiegato dall’interazione con i trasportatori di efflusso intestinali (vedere paragrafo5.2) e non sembra avere effetti sul profilo di sicurezza della bilastina. Interazione con alcool: la performance psicomotoria dopo l’assunzione con-comitante di alcool e della bilastina 20 mg è stata simile a quella osservata dopo l’assunzione di alcool e placebo. Interazione con lorazepam: l’as-sunzione concomitante della bilastina 20 mg e lorazepam 3 mg per 8 giorni non ha potenziato gli effetti sedativi sul SNC del lorazepam.4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento. Fertilità: non esistono dati clinici oppure sono in numero limitato. Uno studio condotto nei ratti non ha indicato alcuneffetto negativo sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza: i dati relativi all’uso della bilastina in donne in gravidanza non esistono o sono innumero limitato. Studi condotti sugli animali non indicano la presenza di effetti negativi diretti o indiretti riguardanti la tossicità riproduttiva, il partoo lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Ayrinal durante la gravidanza. Allattamento: nonè noto se la bilastina sia escreta nel latte umano. L’escrezione della bilastina nel latte non è stata studiata negli animali. Si deve decidere se conti-nuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia con Ayrinal tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per ilbambino e il beneficio della terapia con la bilastina per la madre. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Unostudio eseguito per valutare gli effetti della bilastina sulla capacità di guidare ha dimostrato che il trattamento con 20 mg non ha influenzato la ca-pacità di guida. Tuttavia, i pazienti devono essere avvertiti che molto raramente in alcune persone si è manifestata sonnolenza, che può influenzarela capacità di guidare veicoli o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. Il numero di eventi avversi che si sono verificati in pazienti affetti da ri-nocongiuntivite allergica o da orticaria idiopatica cronica trattati con 20 mg di bilastina nei trial clinici è stato paragonabile a quello dei pazienti trat-tati con placebo (12,7% rispetto a 12,8%). Gli eventi avversi più comunemente segnalati dai pazienti che hanno ricevuto 20 mg di bilastina durantei trial clinici di fase II e III sono stati mal di testa, sonnolenza, capogiri e affaticamento. Questi eventi avversi si sono verificati con una frequenza pa-ragonabile nei pazienti trattati con placebo. Nella tabella che segue sono riportati gli eventi avversi almeno possibilmente correlati alla bilastina e se-gnalati in oltre lo 0,1% dei pazienti trattati con 20 mg di bilastina nel corso dello sviluppo clinico. Le frequenze sono assegnate come segue: Moltocomune (≥1/10) Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) Molto raro (<1/10.000)Nonnota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni rare, molto rare e con frequenza non nota non sono state in-cluse nella tabella.

Riassunto delle caratteristiche del prodotto

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4.9 Sovradosaggio. Le informazioni inerenti il sovradosaggio acuto sono limitate alle esperienze raccolte in trial clinici condotti durante lo svi-luppo della bilastina. Dopo la somministrazione della bilastina a dosi superiori di 10 o 11 volte la dose terapeutica (220 mg (dose singola); o 200mg/die per 7 giorni) a volontari sani, la frequenza degli eventi avversi occorsi durante il trattamento è stata di due volte superiore rispetto al pla-cebo. Le reazioni avverse segnalate con maggior frequenza sono state capogiri, cefalea e nausea. Non sono stati segnalati eventi avversi gravie nessun prolungamento significativo nell’intervallo QTc. Una valutazione critica dell’effetto di dosi multiple della bilastina (100 mg x 4 giorni) sullaripolarizzazione ventricolare mediante un “approfondito studio incrociato sul QT/QTc” che ha coinvolto 30 volontari sani, non ha evidenziato unprolungamento significativo del QTc. In caso di sovradosaggio si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto. Non esiste alcun anti-doto noto alla bilastina. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: antistaminiciper uso sistemico, altri antistaminici per uso sistemico. Codice ATC RO6AX29. La bilastina è un’antagonista istaminergico non sedativo, ad azioneprolungata con selettiva affinità antagonista per il recettore H1 periferico e nessuna affinità per i recettori muscarinici. La bilastina ha inibito rea-zioni cutanee eritemato-pomfoidi indotte dall’istamina per 24 ore in seguito a somministrazioni di dosi singole. Nei trial clinici eseguiti in pazientiadulti ed adolescenti con rinocongiuntivite allergica (stagionale e perenne), la bilastina 20 mg, somministrata una volta al giorno per 14-28 giorni,è stata efficace nell’alleviare i sintomi quali starnuti, fastidio nasale, prurito nasale, congestione nasale, prurito agli occhi, lacrimazione e rossoreoculare. La bilastina ha mantenuto efficacemente sotto controllo i sintomi per 24 ore. In due trial clinici condotti in pazienti con orticaria idiopa-tica cronica, la bilastina 20 mg, somministrata una volta al giorno per 28 giorni è stata efficace nell’alleviare l’intensità del prurito ed il numeroe la dimensione dei pomfi, oltre ai disturbi provocati dall’orticaria. Nei pazienti sono migliorate le condizioni del sonno e la qualità della vita. Neitrial clinici condotti con la bilastina non è stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante dell’intervallo QTc o alcun altro effetto car-diovascolare, anche a dosi di 200 mg al giorno (10 volte la dose clinica) per 7 giorni in 9 soggetti, oppure anche quando co-somministrata con

Classificazione per Sistemi ed Organi Bilastina Bilastina Placebo20 mg Tutte le dosi

Frequenza Reazione avversa N=1697 N=2525 N=1362Infezioni e infestazioniNon comune Herpes orale 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%)Disturbi del metabolismo e della nutrizioneNon comune Aumento dell’appetito 10 (0,59%) 11 (0,44%) 7 (0,51%)Disturbi psichiatriciNon comune Ansia 6 (0,35%) 8 (0,32%) 0 (0,0%)

Insonnia 2 (0,12%) 4 (0,16%) 0 (0,0%)Disturbi dell’orecchio e del labirintoNon comune Tinnito 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%)

Vertigini 3 (0,18%) 3 (0,12%) 0 (0,0%)Patologie cardiacheNon comune Blocco di branca destra 4 (0,24%) 5 (0,20%) 3 (0,22%)

Aritmia sinusale 5 (0,30%) 5 (0,20%) 1 (0,07%)Prolungamento del tratto QT all’elettrocardiogramma 9 (0,53%) 10 (0,40%) 5 (0,37%)Altre anomalie all’ECG 7 (0,41%) 11 (0,44%) 2 (0,15%)

Patologie del sistema nervosoComune Sonnolenza 52 (3,06%) 82 (3,25%) 39 (2,86%)

Cefalea 68( 4,01%) 90 (3,56%) 46 (3,38%)Non comune Capogiri 14 (0,83%) 23 (0,91%) 8 (0,59%)Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheNon Comune Dispnea 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%)

Fastidio nasale 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%)Secchezza del naso 3 (0,18%) 6 (0,24%) 4 (0,29%)

Patologie gastrointestinaliNon comuni Dolore all’addome superiore 11 (0,65%) 14 (0,55%) 6 (0,44%)

Dolore addominale 5 (0,30%) 5 (0,20%) 4 (0,29%)Nausea 7 (0,41%) 10 (0,40%) 14 (1,03%)Fastidio gastrico 3 (0,18%) 4 (0,16%) 0 (0,0%)Diarrea 4 (0,24%) 6 (0,24%) 3 (0,22%)Bocca secca 2 (0,12%) 6 (0,24%) 5 (0,37%)Dispepsia 2 (0,12%) 4 (0,16%) 4 (0,29%)Gastrite 4 (0,24%) 4 (0,16%) 0 (0,0%)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoNon comune Prurito 2 (0,12%) 4 (0,16%) 2 (0,15%)Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneNon comune Affaticamento 14 (0,83%) 19 (0,75%) 18 (1,32%)

Sete 3 (0,18%) 4 (0,16%) 1 (0,07%)Miglioramento della condizione pre-esistente 2 (0,12%) 2 (0,08%) 1 (0,07%)Piressia 2 (0,12%) 3 (0,12%) 1 (0,07%)Astenia 3 (0,18%) 4 (0,16%) 5 (0,37%)

Esami disgnosticiNon comune Aumento della gamma glutamiltransferasi 7 (0,41%) 8 (0,32%) 2 (0,15%)

Aumento dell’alanina amino transferasi 5 (0,30%) 5 (0,20%) 3 (0,22%)Aumento dell’aspartato aminotransferasi 3 (0,18%) 3 (0,12%) 3 (0,22%)Aumento della creatinina nel sangue 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%)Aumento dei trigliceridi nel sangue 2 (0,12%) 2 (0,08%) 3 (0,22%)Aumento del peso corporeo 8 (0,47%) 12 (0,48%) 2 (0,15%)


inibitori P-gp, quali chetoconazolo (24 soggetti) ed eritromicina (24 soggetti). Inoltre è stato eseguito uno studio approfondito sul QT su 30 vo-lontari. Nei trial clinici controllati alla dose raccomandata di 20 mg una volta al giorno, il profilo di sicurezza per il SNC della bilastina è stato si-mile al placebo e l’incidenza della sonnolenza non è stata statisticamente diversa dal placebo. La bilastina a dosi fino a 40 mg ogni giorno nonha influenzato la performance psicomotoria nei trial clinici e non ha influenzato la capacità di guida in un test di guida standard. Nei pazienti an-ziani (≥ 65 anni) inclusi in studi di fase II e III non sono state evidenziate differenze nell’efficacia o nella sicurezza rispetto ai pazienti più giovani.5.2 Proprietà farmacocinetiche.Assorbimento. La bilastina viene rapidamente assorbita dopo la somministrazione orale raggiungendo la mas-sima concentrazione nel plasma in circa 1,3 ore. Non si è osservato fenomeno di accumulo. La biodisponibilità media della bilastina dopo som-ministrazione orale è del 61%. Distribuzione. Studi in vitro e in vivo hanno mostrato che la bilastina è un substrato del P-gp (vedere paragrafo4.5 Interazione con chetoconazolo, eritromicina e diltiazem) e OATP (vedere paragrafo 4.5 Interazione con succo di pompelmo). La bilastina nonrisulta essere un substrato del trasportatore BCRP o dei trasportatori renali OCT2, OAT1 e OAT3. In base agli studi in vitro, non si prevede che labilastina inibisca i seguenti trasportatori nella circolazione sistemica: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1,OCT2 e NTCP, poiché solo una modesta inibizione è stata rilevata per P-gp, OATP2B1 e OCT1, con una IC50 stimata ≥ a 300 µM, molto più ele-vata rispetto alla Cmax plasmatica clinica calcolata e per ciò queste interazioni non saranno clinicamente rilevanti. Tuttavia, sulla base di questi ri-sultati, l’azione inibitoria della bilastina sui trasportatori presenti nella mucosa intestinale, per esempio P-gp, non può essere esclusa. Alle dositerapeutiche la bilastina è legata per l’84-90% alle proteine del plasma. Biotrasformazione. La bilastina non ha indotto o inibito l’attività degliisoenzimi CYP450 negli studi in vitro. Eliminazione. In uno studio di bilanciamento di massa condotto su volontari sani, dopo la somministra-zione di una singola dose di 20 mg di 14C-bilastina, quasi il 95% della dose somministrata è stata recuperata nelle urine (28,3%) e nelle feci (66,5%)come bilastina immodificata, confermando quindi che la bilastina non è significativamente metabolizzata nell’uomo. L’emivita media di elimina-zione calcolata in volontari sani è stata di 14,5 h. Linearità. La bilastina presenta una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi studiato (da5 a 220 mg), con bassa variabilità interindividuale. Pazienti con compromissione renale: In uno studio in soggetti con compromissione renale,la media (DS) dell’AUC0-∞ è aumentata da 737,4 (±260,8) ngxh/ml nei soggetti senza compromissione (GFR: > 80 ml/min/1,73 m2) a: 967,4(±140,2) ngxh/ml nei soggetti con compromissione lieve (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxh/ml nei soggetti con compro-missione moderata (GFR: 30 - <50 ml/min/1,73 m2), e 1708,5 (±699,0) ngxh/ml nei soggetti con compromissione grave (GFR: < 30 ml/min/1,73m2). L’emivita media (DS) della bilastina era 9,3 h (± 2,8) nei soggetti senza compromissione, 15,1 h (± 7,7) nei soggetti con compromissionelieve, 10,5 h (± 2.3) nei soggetti con compromissione moderata e 18,4 h (± 11,4) nei soggetti con compromissione grave. L’escrezione urina-ria della bilastina era essenzialmente completa dopo 48-72 h in tutti i soggetti. Questi cambiamenti farmacocinetici non si prevede presentinoun’influenza clinicamente rilevante sulla sicurezza della bilastina, dato che i livelli di bilastina nel plasma nei pazienti con compromissione renalerientrano ancora nell’intervallo di sicurezza della bilastina. Pazienti con compromissione epatica: Non esistono dati sulla farmacocinetica peri soggetti con compromissione epatica. La bilastina non viene metabolizzata negli umani. Dato che i risultati dello studio sulla compromissionerenale indicano che l’eliminazione renale è il maggior contribuente dell’eliminazione, si prevede che l’escrezione biliare sia coinvolta solo margi-nalmente nell’eliminazione di bilastina. Non si prevede che le alterazioni nella funzione epatica abbiamo un’influenza clinicamente rilevante sullafarmacocinetica di bilastina. Pazienti anziani: è disponibile solo un quantitativo limitato di dati in soggetti oltre i 65 anni di età. Non sono stateosservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica della bilastina negli anziani rispetto ai soggetti giovani. 5.3 Dati precli-nici di sicurezza. I dati non-clinici sulla bilastina non evidenziano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza far-macologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità riproduttiva gli effetti della bilastina sul feto(perdita pre- e post- impianto nei ratti ed ossificazione incompleta delle ossa craniali, dello sterno e degli arti nei conigli) sono stati osservati soloa dosi tossiche per la madre. I livelli di esposizione al NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) sono sufficientemente in eccesso (> 30 volte)rispetto all’esposizione umana alla dose terapeutica raccomandata. In uno studio di fertilità nei ratti, la bilastina somministrata per via orale finoa 1000 mg/kg/die non ha indotto alcun effetto sugli organi riproduttivi maschili e femminili. Gli indici di accoppiamento, fertilità e gravidanza nonsono stati influenzati. Come evidenziato in uno studio di distribuzione nei ratti mediante determinazione delle concentrazioni di farmaco tramiteautoradiografia, la bilastina non si accumula nel SNC. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. Cellulosa microcri-stallina - Sodio Amido Glicolato (Tipo A) (derivato dalle patate) - Silice colloidale anidra - Magnesio stearato. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente.6.3 Data di scadenza. 5 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale non richiede alcuna condizione parti-colare di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Il medicinale è confezionato in un blister, che consiste di due parti: lami-nato, composto da poliamide orientata (lato esterno del laminato), alluminio e PVC (lato interno del laminato). Foglio in allumino. Il foglio inallumino è termosaldato con una lacca termosaldante (copolimero PVC-PVAC e resine di butilmetacrilato) al laminato dopo la formatura e il riem-pimento con le compresse. Ciascun blister contiene 10 compresse. I blister sono confezionati in astucci di cartone. Confezioni da 10, 20, 30, 40o 50 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la mani-polazione. Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitàalla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. Menarini International Operations Lu-xembourg S.A.1, Avenue de la Gare, L-1611 – Lussemburgo. Concessionario per la vendita: Malesci Istituto Farmacobiologico S.p.A. - Via Lungol’Ema, 7 – Loc. Ponte a Ema, Bagno a Ripoli - Firenze. 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE PER L’IMMISSIONE IN COMMERCIO. Ayrinal20 mg compresse: 10 compresse – A.I.C. 040854010/M; 20 compresse – A.I.C. 040854022/M; 30 compresse – A.I.C. 040854034/M; 40 com-presse – A.I.C. 040854046/M; 50 compresse – A.I.C. 040854059/M. 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTO-RIZZAZIONE. Data di prima autorizzazione: 3 aprile 2012. Data dell’ultimo rinnovo: - 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Aprile 2012.

Confezioni Prezzo al pubblico Classe Nota

20 mg 20 cpr € 10,50* C -

* Prezzo comprensivo delle riduzioni temporanee di cui alle determinazioni AIFA 3 Luglio 2006 e 27 settembre 2006

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