Metabolismo de-lipidos
75
DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y METABOLISMO DE LIPIDOS 1
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DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y METABOLISMO
DE LIPIDOS
1
2
La digestión de lípidos ocurre en Intestino
No se manifiesta digestión en boca o estómago.
-Boca: amilasa salival o ptialina.
-Estómago: HCl, enzimas (pepsina)
3
Enzimas involucradas
ENZIMAS LOCALIZACIÓN
LIPASA Páncreas
COLESTEROLASA Páncreas
FOSFOLIPASA A2 Páncreas
4
LIPASA pancreatic
a Enzima que
cataliza la hidrólisis de triacilgliceroles o trigiceridos
H2C OH
HC O
H2C O
C R
H2C OH
HC O
H2C OH
O
C R
O
H2C O
HC O
H2C O
CO R
C
O
R
C R
O
C R
O
CHO
O
R
CHO
O
R
1,2-DAG
+
LIPASA
2-MAG
+
TAG
LIPASA
AG
AG
5
COLESTEROLASA Cataliza la hidrólisis de ésteres de colesterol con
ácidos grasos.
CO
R OCO
R OHOH
ESTER DE COLESTEROL COLESTEROL AG
COLESTEROLASA
6
FOSFOLIPASA A2 Cataliza la hidrólisis del enlace éster que une el ácido
graso al hidroxilo del carbono 2 del glicerol en los Glicerofosfolípidos.
Se forma un ácido graso y lisofosfolípido
CH
H2C
O
H2C O
O
C
P
C
O
O
O R1
O
R2
O
X
CH
H2C
HO
H2C O
O
C
P
O
O
R1
O
O
X
OHC
O
R2+FOSFOLIPASA
A2
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FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS BILIARES EN LA DIGESTION DE
LOS LIPIDOS Aumentan la función de la Lipasa pancreática. Reducen la “Tensión Superficial” y con ello favorecen la
formación de una EMULSIÓN de las grasas. Contribuyen a dispersar los lípidos en pequeñas partículas y por lo tanto hay mas superficie expuesta a la acción de la lipasa.
Favorece la absorción de Vitaminas Liposolubles. Acción Colerética: estimulan la producción de bilis.
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ÁCIDOS BILIARES: el más abundante es el ácido cólico, en menor proporción se encuentra el ácido quenodesoxicólico.
Son excretados en la bilis conjugados con glicina o taurina. Ej.: -ácido glicocólico
-ácido taurocólico
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Ácido glicocólico Ácido taurocólico
ABSORCIÓN DE LIPIDOS
10
Los AG ingresan al enterocito por difusión simple
No es indispensable la digestión total de las grasas neutras debido a que pueden atravesar las membranas si se encuentran en EMULSIÓN FINA.
En las células intestinales se reensamblan los TAG.
Absorción del Colesterol: se absorbe en el intestino y luego se incorpora a los QUILOMICRONES como tal o como ésteres con AG.
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ESTRUCTURA DE QUILOMICRONES
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FosfolípidosTriacilgliceroles y ésteres de Colesterol.
B-48
C-III
C-II
Apolipoproteínas
Colesterol
La superficie es una capa de Fosfolípidos.
Los Triacilgliceroles secuestrados en el interior aportan mas del 80% de la masa.
Varias Apolipoproteínas (B-48, C-III y C-II) atraviesan la membrana y actúan como señales para el metabolismo de los Quilomicrones.
13
DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LIPIDOS DE LA DIETA
1) Las sales biliares emulsionan las Grasas formando micelas.
4) Los TAG son incorporados con colesterol y Apolipoproteínas en los QUILOMICRONES.
5) Los QUILOMICRONES viajan por el Sistema Linfático y el Torrente sanguíneo hacia los Tejidos.
6) La Lipoproteínlipasa activada por apo-C en los capilares convierten los TAG en AG y Glicerol.
7) Los AG entran a la célula.
8) Los AG son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento.
2) Lipasas intestinales degradan los Triglicéridos
3) Los Ácidos Grasos y otros productos de la digestión son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG.
Transporte de Lípidos en la sangre
Son usadas 4 tipos de LIPOPROTEINAS para transportar lípidos en la sangre:
Quilomicrones Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) Lipoproteínas de baja densidad (LDL) Lipoproteínas de alta densidad (HDL)
Están compuestas de diferentes lípidos.
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15
METABOLISMO DE LAS GRASAS
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LAS HORMONAS ACTIVAN LA MOVILIZACIÓNN DE TRIGLICERIDOS
ALMACENADOS
-Cuando existe necesidad de energía metabólica se movilizan las reservas
de TG almacenadas en el tejido adiposo.
-Así se transportan hacia los tejidos: músculo esquelético, corazón, corteza
renal.
-En estos órganos los ácidos grasos de los TG se oxidan para producir Energía.
Degradación de Ácidos Grasos
-Los AG cubren hasta el 40% de las necesidades totales de combustible en
una dieta normal.
-En períodos de ayuno o durante la hibernación en ciertos animales, los AG
son la única fuente de energía.
Los TAG deben ser hidrolizados antes de su utilización por los tejidos mediante LIPASAS intracelulares.
Los productos formados (glicerol y ácidos grasos) se liberan a la sangre.
El glicerol del plasma es tomado por las células que pueden utilizarlo.
Los ácidos grasos son oxidados en los tejidos.
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LIPOLISIS
Metabolismo del Glicerol
1) ACTIVACIÓN:
Solo ocurre en tejidos que tienen la enzima Gliceroquinasa:
Hígado, riñón, intestino y glándula mamaria lactante.
H2C OH
HC
H2C
OH
OH
H2C OH
C
H2C
OH
O P
O
O
O-
H
ATP ADP
Mg++
GLICEROQUINASA
GLICEROL GLICEROL-3-P
21
Metabolismo del Glicerol
2) Luego es transformado en Dihidroxiacetona Fosfato.
H2C OH
HC
H2C
OH
O P
O
O
O-
NAD+ NADH + H+
H2C OH
C
H2C
O
O P
O
O
O-
GLICEROLFOSFATODESHIDROGENASA
DIHIDROXIACETONAFOSFATO
GLICEROL-3-FOSFATO
22
Metabolismo del Glicerol
3) Formación de Gliceraldehído-3-Fosfato.
H2C OH
C
H2C
O
O P
O
O
O-
C O
HC
H2C
OH
O P
O
O
O-
H
FOSFOTRIOSAISOMERASA
DIHIDROXIACETONAFOSFATO
GLICERALDEHÍDO3-FOSFATO
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Metabolismo del Glicerol
La posibilidad del glicerol de formar intermediarios de la Glucólisis ofrece un camino para su degradación total.
Contribuye con el 5% de la energía proveniente de los TAG (el 95% restante proviene de los ácidos grasos)
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CATABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
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β-Oxidación de Ácidos Grasos
Ocurre en tejidos como: Hígado, músculo esquelético, corazón, riñón, tej. Adiposo, etc.
Comprende la oxidación del carbono β del ácido graso.
Ocurre en las MITOCONDRIAS. Antes debe ocurrir:
1. Activación del ácido graso (requiere energía en forma de ATP)
2. Transporte al interior de la mitocondria
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1) Activación del ácido graso
Ocurre en el Citosol. La reacción es
catalizada por la TIOQUINASA.
El pirofosfato es hidrolizado por una PIROFOSFATASA (esto hace que la reacción sea irreversible)
R CH2 CH2 C
O
OH
+
CoA SH
ATP
AMP + PPi
Mg++TIOQUINASA
R CH2 CH2 C
O
S CoA
Acil CoA
2 PiPirofosfatasa
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2) Transporte de Acil-CoA al interior de la mitocondria.
28
Gracias a la presencia de la carnitina los ácidos grasos recién activados pueden ingresar al interior de la mitocondria. Su participación se aprecia en el dibujo de abajo
β- Oxidación de Ac. Grasos
29
Después de la activación, los ésteres de ac. Grasos con CoA entran a la mitocondria para ser procesados.
β-Oxidación Los ácidos grasos son procesados por las
mismas 5 etapas cíclicas. Se remueven 2 carbonos por ciclo Se produce una molécula de Acetil-CoA
en cada ciclo. El acetil-CoA producido entra en el ciclo
de Krebs para producir energía.
30
¿Porqué se llama β-Oxidación?
En este proceso el carbono β del ác. Graso se oxida a una cetona y luego a un tioéster.
31
32
Acil-CoA del paso de activación
Se obtienen 5ATP por ciclo de -Oxidación
33
INTERRELACION CON EL CICLO DE KREBS
34
•Los acetilos formados en la -OXIDACIÓN ingresan al CICLO DE KREBS para su oxidación total a CO2.•Los NADH y FADH2 producidos en el CICLO DE KREBS forman ATP en la mitocondria (FOSFORILACIÓN OXIDATIVA)
•En cada ciclo se pierden 2 átomos de C en forma de Acetil-CoA.
•Para degradar completamente un ac. Graso de 14 C hacen faltan 6 ciclos de β-Oxidación. (7 acetil CoA para ciclo de krebs)
•En cada ciclo se produce 1 molécula de FADH2 y 1 de NADH:
FADH2= 2ATP x6 = 12 ATP
NADH= 3ATP x 6 = 18 ATP
7 AcetilCoA = 7 ATP directos y
7FADH2 = 14 ATP y
21 NADH = 63 ATP
Total =120 ATP
-2 en la activación
118 ATP de un AG de 14 C
36
Formación de Cuerpos Cetónicos (Cetogénesis)
Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-CoA producido es oxidado en el Ciclo de Krebs.
Pero si la cantidad de este compuesto es mayor a la que puede procesar el ciclo de Krebs, las unidades de acetil-CoA serán utilizadas para formar “Cuerpos Cetónicos” : Acetoacetato, β-hidroxibutirato y acetona
37
CETOGENESIS
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Ocurre en HÍGADO
El Hígado es el principal productor, ya que posee todas las enzimas necesarias. Sin embargo este órgano es incapaz de usarlos como combustible.
Utilización de los cuerpos cetónicos
Los órganos que los usan son: cerebro, músculo esquelético, corazón y otros.
Solo se usan como fuente de energía en situaciones metabólicas especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado.
El aumento de estos provoca Acidosis Metabólica.
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UTILIZACIÓN DE LOS CUERPOS
CETÓNICOS
La reconversión de los cuerpos cetónicos en acetil CoA en los órganos diferentes al hígado, permite que esta ingrese al ciclo de krebs para la generación de energía
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Ocurre en tejidos EXTRAHEPÁTICOS
Formación y exportación de cuerpos cetónicos (hígado)
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Los cuerpos cetónicos se forman y exportan desde el Hígado.
En condiciones energéticamente desfavorables, el oxalacetato se deriva hacia la Gluconeogénesis, para liberar glucosa a la sangre.
El ciclo de Krebs trabaja muy lentamente en el Hígado.
Gotas de lípidos
Hepatocito
Acetoacetato y -hidroxibutirato exportados como energía para: corazón, músculo, riñón y cerebro.
Glucosa exportada como combustible para cerebro y otros tejidos.
BIOSINTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
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Cuando la ingesta supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como reserva en forma de grasas.
Los restos de acetil-CoA provenientes de la β-oxidación y de la degradación de glucosa o de las cadenas carbonadas de algunos aa, pueden utilizarse para sintetizar nuevos ac. Grasos.
Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito.
La síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO.
La elongación de ac. Grasos preexistentes se realiza en las mitocondrias.
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SINTESIS DE NOVO(SINTESIS CITOPLASMÁTICA DE AC. GRASOS)
Los ac. grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA que se produce en la mitocondria por lo tanto es necesario que estos últimos sean transportados afuera de las mitocondrias.
La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA.
La manera en que salen es como citrato mediante un transportador de tricarboxilatos.
Se usa NADPH como fuente de H para las reducciones.
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SALIDA DE ACETILOS DE LA MITOCONDRIA AL CITOSOL
45
Etapas de la Síntesis de Ac. Grasos
Comprende:
1. Formación de malonil-CoA.
2. Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintetasa.
46
1)Formación de malonil-CoA Es una carboxilación que requiere HCO3
- como fuente de CO2.
Cataliza: acetil-CoA carboxilasa que usa biotina (vit B7) como coenzima.
Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos.
H3C C
O
S CoA + CO2
ATP ADP + Pi
H2C C
O
S CoA
COO-
acetil-CoAcarboxilasa
acetil-CoA malonil-CoA
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2)Reacciones de la acido graso sintetasa
Cataliza la síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C. Formada por 2 subunidades, cada una con 3
dominios:○ Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad de
condensación. Contiene 3 enzimas:• Acetil transferasa (AT)• Malonil transferasa (MT)• Enzima condensante (KS) con resto de Cys.
• Dominio 2: unidad de reducción. Contiene 3 enzimas:• Cetoacil reductasa (KR)• Hidroxiacil deshidratasa (HD)• Enoil reductasa (ER)
Posee la porción transportadora de acilos ACP.• Dominio 3: liberación de ácidos grasos. Posee la
enzima:• Deacilasa.
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Una subunidad de Acido Graso Sintetasa.
1)Transferencia de acetato.
49
Una molécula de acetil-CoA ingresa y la acetil transferasa (AT) transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima condensante (KS).
2)Transferencia de malonilo.
50
El malonil-CoA formado ingresa y se une al residuo de Fosfopanteteína de la Proteína Transportadora de Acilos (ACP) por acción de la malonil transferasa (MT).
3)Condensación de acetilo con malonilo
51
•El carboxilo libre del malonilo se separa como CO2.
•Se produce la unión de acetilo y malonilo catalizada por la enzima condensante (KS) para formar ceto-acil ACP.
•Se libera el acetilo de la enzima condensante.
4) Primera reducción( reducción del grupo ceto)
52
El ceto-acil ACP formado se reduce a hidroxi-acil ACP por acción de la ceto-acil reductasa (KR).
5)Deshidratación
53
Se pierde una molécula de agua, reacción catalizada por la hidroxi acil deshidratasa (HD).
6)Segunda reducción
(Saturación del enlace C-C)
54
El compuesto insaturado es hidrogenado por acción de la enoil reductasa (ER).
Translocación
55
La cadena en elongación unida al grupo fosfopanteteína de la ACP es translocada al residuo de cisteína de la enzima condensante (KS).
El grupo fosfopanteteína queda libre para la unión a malonilo comenzando un nuevo ciclo.
El ciclo se repite hasta llegar a ac. Grasos de 16 C.
Los H necesarios para las reducciones provienen de NADPH que se obtiene en la vía de las pentosas y en menor cantidad por la enzima málica que convierte el piruvato en malato para su salida al citosol (transporte de acetilos)
RESUMEN: Pasos de la biosíntesis de Ac. Grasos.
56
Regulacion de la sintesisi de acidos grasos
57
Regulación de la síntesis de ácidos
grasos
58
VER
Degradación de ácidos grasos insaturados. Elongación de ácidos grasos. Biosíntesis de ácidos grasos insaturados:
Mono insaturados.Poli insaturados.
BIBLIOGRAFÍA:• Principios de Bioquímica - Lehninger
59
60
Biosíntesis de eicosanoides
61
Eicosanoides: son ac. Grasos poliinsaturados de 20 C.Derivan del ácido araquidónico
Prostaglandinas Química: son hidroxiácidos y tienen un anillo ciclopentano. Denominación: PG(A-I)nº
○ Ej: PGE2 y PGF2α
Localización: se producen en todas las células, excepto GR. Función: tienen una potente actividad, en general producen
contracción de músc. liso de útero y TGI e inhiben la secreción de HCl en estómago.
O
HOOH
COOH
PGE2
HO
HOOH
COOH
PGF2
62
Tromboxanos Química: poseen un anillo hexagonal. Denominación: ej: TXA2
Localización: se sintetizan en plaquetas. Función: agregante de plaquetas (trombos),
vasoconstrictores.
O
COOH
OH
O
TXA2
63
Leucotrienos Química: son ac. Grasos con dobles ligaduras
(Δ7,9,11,14) Denominación: LT (A-E)4
Localización: son sintetizados por los leucocitos. Función: constrictores de músculo liso bronquial,
vasoconstrictores y aumentan la permeabilidad vascular. OH
OH
LTC4
COOH
64
Biosíntesis de eicosanoides2HC
HC
H2C O
O
O Ac. Graso
Ac. Araquidonico
PO3 Colina
PLA2
COOH
Ac. Araquidónico
CICLOOXIGENASA
OOH
COOH
PGG2
O
O
PGH2
PGE2
PGF2PGA2
PGI2
TXA2
LIPOOXIGENASA
LEUCOTRIENOS
PROSTAGLANDINAS
TROMBOXANOS
AINES
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Metabolismo del Colesterol
66
BIOSINTESIS DE COLESTEROL
67
La estructura de 27 C se obtiene a partir de moléculas de acetil-CoA.Se condensan moléculas de acetil-CoA para obtener ISOPRENOS activados.
Los C negros derivan del grupo metilo del acetato.
Los C rojos derivan del carboxilo del acetato.
ETAPAS INICIALES
Hasta la formación de 3-OH-3-metil-glutaril CoA NO ESTÁ COMPROMETIDA A LA SÍNTESIS DE COLESTEROL(similar a la cetogénesis)
La reducción para formar MEVALONATO es la etapa crítica que compromete a la formación de colesterol.
Como todas las biosíntesis, consume NADPH.
68
Estatinas
69
FORMACIÓN DE
ISOPRENOIDES ACTIVADOS A partir de
MEVALONATO se pueden obtener los ISOPRENOS ACTIVADOS, estos pasos implican gasto de ATP.
Los ISOPRENOS se obtienen por reacciones CABEZA-COLA.
CONDENSACIÓN DE LOS ISOPRENOS ACTIVADOS
Los isoprenos activados reaccionan entre sí para formar ISOPRENOIDES de10 C: GERANIL-PP15 C: FARNESIL-PP
70
OBTENCIÓN DE ESCUALENO
71
2 moléculas de FARNESIL-PP se condensan para formar una de 30 C:ESCUALENO que se asimila a la estructura abierta del COLESTEROL.
CICLIZACIÓN DEL ESCUALENO
El ESCUALENO se cicliza para formar COLESTEROL en una serie de etapas que involucra otros esteroles como intermediarios.
Los vegetales no sintetizan colesterol
72
HongosPlantas
Animales
73
LAS CÉLULAS TAMBIÉN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSIS DE LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL.
74
El colesterol se puede esterificar con ácidos grasos.
75
