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UFR SCIENCES ET TECHNOLOGIES Département de Mathématiques 24 avenue des Landais 63171 Aubière Cedex

RAPPORT DE STAGE DE MASTER 1

MASTER STATISTIQUES ET TRAITEMENT DES DONNEES

Présenté par

Thibault LEGRAIN

Etude sur la qualité de vie des patients parkinsoniens

Lieu du stage : Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation Villa annexe IFSI CHU de Clermont-Ferrand 58 rue Montalembert 63003 Clermont-Ferrand Cedex

Stage du 4 Avril au 31 Juillet 2011

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Remerciements Tout d’abord, je tiens à remercier M. Patrick LACARIN et M. Nicolas SAVALE pour m’avoir accepté au sein de la Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation du CHU de Clermont-Ferrand.

Je remercie tout particulièrement Bruno PEREIRA, mon maître de stage, pour sa gentillesse et pour toutes les connaissances en biostatistiques qu’il m’a apportées tout au long de mes quatre mois de stage. Merci encore pour tous vos conseils qui m’ont été précieux.

Un grand merci aussi à toute l’équipe de la DRCI pour leur convivialité, leur soutien et leur contribution à mon travail. Ce fût un réel plaisir de travailler à vos côtés chaque jour.

Enfin, je tiens également à remercier M. Laurent SERLET de m’avoir accepté au sein du Master STD, ainsi que tous les enseignants qui nous ont encadrés cette année.

2

SOMMAIRE

Remerciements ……………………………………………………………………………………………………………… 1

Sommaire ………………………………………………………………………………………………………………………. 2

Introduction ………………………………………………………………………………………………………………….. 4

I. Présentation de l’entreprise et de la recherche clinique ……………………………………………… 5

1.1 Le CHU …………………………………………………………………………………………………………. 5

1.2 La DRCI ………………………………………………………………………………………………………….. 6

1.3 Déroulement d’une étude clinique ………………………………………………………………. 8

II. Etape de planification : le calcul du NSN ……………………………………………………………………… 9

2.1 Explications générales du calcul du NSN : cas de la randomisation individuelle 9

2.2 Application à un essai clinique …………………………………………………………………….. 10

2.2.1 Calcul du NSN « à la main » pour le cas vertébroplastie versus corset 10

2.2.2 Calcul du NSN par le biais de 2 logiciels par le test de Student ………… 11

2.3 Cas particulier du calcul du NSN : la prise en compte des perdus de vue ……….. 12

2.4 Autre calcul du NSN sur le protocole HIFLOLUS ……………………………………………... 13

2.5 L’après calcul du NSN …………………………………………………………………………………….. 14

2.6 Calcul du NSN dans le cas d’une analyse en mesure répétées ………………………… 14

III. Analyse statistique sur la pdq-39 ………………………………………………………………………………. 17

3.1 Les échelles d’évaluations utiles pour le suivi de la maladie de Parkinson …….. 17

3.1.1 Les échelles fonctionnelles …………………………………………………………….. 17

3.1.2 Les échelles multidimensionnelles ………………………………………………… 18

3.1.3 L’échelle pdq-39 …………………………………………………………………………… 18

3.1.4 L’UPDRS ……………………………………………………………………………………….. 19

3.1.5 Les autres échelles : complément de l’UPDRS ………………………………. 20

3.2 Analyse descriptive sur la pdq-39 …………………………………………………………………. 21

3

3.2.1 Analyse sur les moyennes de l’évolution de la qualité de vie …………. 21

3.2.2 ACP par rapport aux différents temps …………………………………………… 26

IV- Analyse de la variance sur données longitudinales ………………………………………………….. 49

4.1 Les modèles mixtes et l’ANOVA ………………………………………………………………….. 49

4.1.1 Principe de l’ANOVA ………………………………………………………………………. 49

4.1.2 Principe des tests post-hoc ……………………………………………………………. 49

4.1.3 Principe des modèles mixtes …………………………………………………………. 50

4.1.4 Application ……………………………………………………………………………………. 51

4.2 ANOVA à mesures répétées …………………………………………………………………………. 59

V- Impact des données manquantes sur données longitudinales …………………………………… 69

5.1 Typologie ……………………………………………………………………………………………………... 70

5.1.1 Données MCAR …………………………………………………………………………….... 70

5.1.2 Données MAR ……………………………………………………………………………........ 70

5.1.3 Données MNAR ……………………………………………………………………………….. 71

5.1.4 Cas des données longitudinales ……………………………………………………….. 71

5.1.5 Quantité de données manquantes …………………………………………………… 72

5.2 Méthodes d’analyse en présence de données manquantes ………………………….. 72

5.2.1 Analyse des cas complets ………………………………………………………………… 73

5.2.2 Les techniques d’imputations simples ……………………………………………… 73

5.2.3 L’imputation multiple ………………………………………………………………………. 74

Conclusion ……………………………………………………………………………………………………………………… 77

Bibliographie ………………………………………………………………………………………………………………….. 78

Annexe 1 : questionnaire pdq-39 ……………………………………………………………………………………. 79

Annexe 2 : liste des abréviations ……………………………………………………………………………………. 83

Annexe 3 : programmes sous R ………………………………………………………………………………………. 84

4

INTRODUCTION

Etudiant en Master Statistique et Traitement des Données (STD) dans la continuité d’un

DEUG de Mathématiques et d’une Licence de Mathématiques Appliquées aux Sciences

Sociales (MASS) à l’Université Blaise Pascal de Clermont-Ferrand (63), j’ai effectué, dans le

cadre de ma formation, mon stage au sein de la DRCI (Délégation à la Recherche Clinique et

à l’Innovation) du CHU de Clermont-Ferrand. Ce stage de quatre mois a eu pour but

d’apprendre la méthodologie appliquée par un biostatisticien dans le déroulement d’essais

cliniques. Il fût à la fois informatique avec l’utilisation de logiciels statistiques (R, Sample Size

Calculator) mais également statistique avec l’utilisation de méthodes vues durant ma

formation ainsi que de nouvelles (modèles mixtes, modèle à mesures répétées, calcul du

NSN …).

Le cadre clinique de la majorité de mes analyses est celui de l’étude de la qualité de vie des

patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique (MPI). Cette maladie neurologique

chronique ne possède aucun traitement curatif, seuls des traitements médicamenteux

existent dont la L-DOPA qui est le traitement le plus actif. Ce traitement réduit notamment

le tremblement, l’akinésie et la rigidité, qui sont les trois symptômes les plus récurrents de la

maladie.

Le questionnaire sur la pdq-39 est l’outil principal utilisé dans la collecte d’information de

l’essai clinique. Il est tout d’abord rempli par les patients au temps pré-opératoire noté t=0,

avant la prise du traitement pour la première fois, puis est à nouveau rempli aux temps 12,

36 et 60 mois où les patients réitèrent la prise de L-DOPA. Afin de répondre à la question,

toute une série d’analyse sera effectuée pour définir si le patient se sent mieux, en général,

au bout d’un certain temps.

5

I- Présentation de l’entreprise et de la recherche clinique:

Dans cette partie, je vais vous présenter le rôle des hôpitaux dans le développement des

sciences médicales, avec une présentation plus détaillée sur la DRCI et sur le déroulement

d’une étude clinique.

1.1 Le CHU et les essais cliniques

Un centre hospitalier universitaire (CHU) est un hôpital lié à une université. L’hôpital peut

être un service de l’université ou peut être une entité distincte liée à l’université par une

convention. Le CHU permet ainsi la formation théorique et pratique des futurs

professionnels médicaux et personnels paramédicaux.

Depuis la loi Debré, les CHU ont une triple mission de soins, d’enseignement et de

recherche. La recherche clinique, recherche menée sur l’être humain dans le domaine de la

santé, est de plus en plus essentielle au progrès médical. Ces recherches contribuent à

l’amélioration de la qualité des soins car elles permettent de trouver de nouveaux moyens

pour mieux connaître ou traiter des maladies. Celles-ci ne sont réalisées qu’à plusieurs

conditions : tout d’abord, elles doivent être menées par des personnes compétentes pour

augmenter les connaissances médicales, elles doivent prendre toutes les mesures

nécessaires pour protéger les personnes qui se prêtent aux essais, et enfin les responsables

de ces recherches doivent avoir accompli toutes les obligations légales et réglementaires.

Les essais de recherche clinique se déroulent le plus souvent en quatre phases précédées

d’une phase pré-clinique :

- Etude de phase I : on intègre des volontaires sains afin d’évaluer l’action d’un

nouveau traitement (dosage, effets secondaires, etc).

- Etude de phase II : on étudie l’efficacité des traitements et le devenir des

médicaments dans l’organisme sur un nombre limité de malades ou de

volontaires sains. Cette phase permet de confirmer les résultats des tests de

phase I.

- Etude de phase III : on évalue l’efficacité des traitements par comparaison sur un

grand nombre de malades. Au terme de ces trois phases, une demande

d’autorisation de mise sur le marché peut être faite s’il s’agit d’un médicament.

- Etude de phase IV : le plus souvent après la commercialisation, elle permet

d’évaluer les effets indésirables rares et de mieux cibler les personnes pour qui le

traitement sera profitable.

La recherche au CHU de Clermont-Ferrand est gérée par la Délégation à la Recherche

Clinique et à l’Innovation, la DRCI.

6

1.2 La DRCI

Le développement de la recherche clinique constitue l’un des volets prioritaires de la

politique du CHU de Clermont-Ferrand. Cette stratégie s’appuie sur une structure principale :

la DRCI. La délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation de Clermont-Ferrand a été

créé en 1999 afin d’assurer le développement de la recherche biomédicale institutionnelle

en favorisant de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.

Les principales missions historiques de la DRCI sont d’inciter des équipes hospitalières à

l’émergence de projets, d’aider à la mise en forme de dossiers, de suivre la mise en œuvre

des projets selon les BPC (Bonnes Pratiques Cliniques), et de participer à l’évaluation finale

des résultats obtenus. A l’occasion du PHRC (Programme Hospitalier de Recherche Clinique)

et de l’AOI (Appel d’Offre Interne) du CHU, la DRCI intervient à différentes phases.

Lors de la présentation des dossiers, la DRCI exerce un rôle de soutien méthodologique et de

mise en relation entre les investigateurs et les équipes pour leur permettre de présenter un

projet possédant les meilleures qualités scientifiques et financières possibles.

Elle intervient, en second lieu, au moment de la sélection des projets. Dans le cadre du

PHRC, elle adresse au ministère tous les projets qui lui sont transmis en formulant un avis au

rapporteur qui le prendra en compte lors de la présentation du dossier au CNRC (Comité

National de la Recherche Clinique). Dans le cadre de l’AOI, elle affecte, sur la base d’avis

scientifiques, méthodologiques et financiers, les crédits mis à sa disposition par la Direction

Générale.

Pendant le déroulement du projet, elle se tient régulièrement informée du déroulement du

projet en liaison avec l’unité de recherche clinique et l’ARC (Attaché de Recherche Clinique).

Elle participe à l’évaluation et formule un avis sur les résultats obtenus et l’état des crédits

consommés.

7

Voici l’organigramme de la DRCI du CHU de Clermont-Ferrand :

Figure 1 : Organigramme de la DRCI

Mr Patrick LACARIN est chargé de la coordination administrative et financière de la

recherche, il est suppléé par Mr David BALAYSSAC, assistant de coordination innovation-STIC

(Soutien aux Techniques Innovantes et Coûteuses), et de Mme Lise LACLAUTRE, qui s’occupe

de l’assurance qualité vigilance. Mr Gérald GOUBY est chargé du pôle promotion CHU et du

suivi des études avec l’utilisation du logiciel SIGREC (Système Informatique de Gestion de la

Recherche et des Essais Cliniques). Mr Bruno PEREIRA est chargé de la méthodologie des

projets et du traitement des données pour permettre les publications scientifiques. Mme

Candide COUTURES et Mme Virginie PAQUET sont quant à elles chargées respectivement des

pôles Recherches Institutionnelles et Recherches Industrielles. Enfin, Mlle Marion

Directeur de la Recherche et de

l’Innovation

André SALAGNAC

(Directeur Général Adjoint CHU)

Adjoint des Cadres

Patrick LACARIN

ARC Technico-

réglementaire

Gérald GOUBY

Pharmacien

David BALAYSSAC

Pharmacien

Lise LACLAUTRE

Biostatisticien

Bruno PEREIRA

Adjoint administratif

Virginie PAQUET

Adjoint administratif

Candide COUTURES

Stagiaire en

management

Marion MATHONAT

8

MATHONAT s’est occupée d’organiser la 2nde Journée Nationale des Innovations

Hospitalières qui a eu lieu le vendredi 17 juin 2011 au CHU de Clermont-Ferrand.

1.3 Déroulement d’une étude clinique

Demande de l’étude

Rédaction du protocole

Elaboration du projet

Réalisation du cahier

d’observation

Plan de randomisation

Conception des dossiers et dépôt

auprès des organismes compétents

(AFSSAPS*, CPP*, …)

Mise en œuvre de l’étude

Si autorisation

AFSSAPS et avis

favorable du CPP

Collecte et traitement des

données

Rédaction du rapport

statistique

Publication dans les revues

de référence

9

II- Etape de planification : le calcul du NSN

L’utilisation d’une méthode préventive, diagnostique ou curative ne se conçoit que si cette

méthode a fait preuve de son efficacité. Pour cela, la phase de planification de tout essai,

épidémiologique ou clinique, reste une des étapes essentielle assurant sa crédibilité et sa

réussite. On peut toujours corriger une mauvaise analyse statistique si l’essai est de qualité

mais on ne peut jamais compenser la mauvaise qualité et le mauvais plan expérimental

d’une étude par quelque test statistique que ce soit. Aussi, afin d’éviter toute improvisation

ultérieure, il est essentiel de réfléchir à la mise en œuvre d’un essai avant toute inclusion.

Ce chapitre abordera la question essentielle du nombre de sujets nécessaires qui garantit à

une étude une puissance 1-β donnée afin de mettre en évidence une différence minimale Δ

entre plusieurs groupes expérimentaux. Pour notre part, nous nous concentrerons sur le cas

de deux groupes au plus.

2.1 Explications générales du calcul du NSN : cas de la randomisation

individuelle

Le calcul du NSN (Nombre de Sujets Nécessaires) est indispensable à la réalisation au

préalable de toute étude clinique. Un essai clinique aboutit à un objectif principal, et cet

objectif lui-même mène à un critère de jugement principal. Le calcul du nombre de sujets

nécessaires se fait sur ce critère de jugement en fonction des données de la littérature ou

des résultats préliminaires (étude pilote…). Les intérêts de ce calcul sont nombreux. Il

permet d’éviter de construire des essais peu puissants, c’est-à-dire dont la probabilité de

mettre en évidence une différence qui existe réellement est faible, et permet de déterminer

la faisabilité de l’étude (aspects financier et matériel). Il permet aussi et surtout de

supprimer les biais systématiques et d’augmenter les chances de vérifier les hypothèses à

l’origine de l’essai.

Pour réaliser ce calcul, un certain nombre d’informations est requis :

- Tout d’abord, il dépend du critère de jugement principal :

Quantitatif : comparaison de moyennes

Qualitatif : comparaison de pourcentages

Censuré : comparaison de courbes de survie,

- La taille de l’effet attendu, considérée comme cliniquement pertinente noté Δ :

par exemple dans le cas d’un critère quantitatif, cela correspond à la différence

des valeurs moyennes de deux traitements,

- La dispersion du critère principal de jugement : dans le cas quantitatif, c’est la

variance σ2,

10

- Le niveau de confiance que l’on souhaite accorder à la décision statistique : c’est

le risque de première espèce α (souvent établit à 5%), risque de conclure à une

différence entre les traitements qui n’existe pas,

- La puissance du test (1-β): c’est la probabilité de rejeter H0 alors que H0 est

fausse (probabilité de déceler une différence qui existe). Elle est souvent de

l’ordre de 80 ou 90%,

- La formulation des hypothèses : situation bilatérale, en général situation d’un

nouveau médicament versus traitement de référence (test de supériorité ou

d’infériorité), ou situation unilatérale, en général situation d’un nouveau

médicament versus placebo,

- Le type d’étude : cohorte, cas-témoin, etc.

Formule du NSN pour des variables quantitatives :

1) si test bilatéral : n= 2 (σ2/ Δ2)*(Z1-α/2+Z1-β)2

2) si test unilatéral : n= 2 (σ2/ Δ2)*(Z1-α+Z1-β)2

Ce calcul nous donne le nombre de sujets pour un seul groupe, il faut donc multiplier le

résultat par deux afin d’obtenir le nombre de patients nécessaires à l’étude.

2.2 Application à un essai clinique

Le nombre de sujets nécessaires doit figurer dans le protocole ainsi que les paramètres qui

ont servis à le calculer et les références bibliographiques qui ont servies à estimer ces

paramètres.

2.2.1 Calcul du NSN « à la main » pour le cas vertébroplastie versus

corset :

Description de l’étude : Cette étude vise à comparer l’efficacité de la vertébroplastie versus

corset orthopédique en comparant à 2 jours, 1 mois, 3 mois et 6 mois des critères cliniques,

radiologiques et médico-économiques : -> étude observationnelle dans le temps, étude

randomisée, faisant suite à la réalisation d’une étude pilote.

Critère de jugement principal : Efficacité clinique évaluée par une échelle d'handicap

fonctionnel (échelle EIFEL, traduction française de l'échelle de Roland Morris).

Critère quantitatif

Calcul du nombre de sujets nécessaire : L’objectif principal de cette étude réside dans

l’évaluation de la vertébroplastie sur l’efficacité clinique (mesurée par l’échelle d'handicap

fonctionnel EIFEL) à un mois dans le traitement des tassements vertébraux récents post-

traumatiques. Aussi, pour mettre en évidence une différence minimum du score moyen de

11

l'échelle EIFEL de 3 points avec un écart-type de 6.3 supposé identique dans les deux groupes

de randomisation, le nombre de sujets nécessaire est estimé à 110 sujets pour une erreur

de 5% et une puissance de 80%.

Test unilatéral : α=0.05 -> Z1-α=1.64, β=0.80 -> Z1-β=0.842, Δ=3, et σ=6.3

54.33 patients par groupes : soit 109 en tout.

Test bilatéral : seul changement Z1-α/2=1.96

69.25 patients par groupes soit 139 en tout.

Avec ce nombre de sujets, on a :

- 5 chances sur 100 de conclure que les traitements sont différents, alors qu’ils sont

identiques.

- 80 chances sur 100 de conclure que les traitements sont différents, alors que leur

différence moyenne d’efficacité est supérieure ou égale à 3.

2.2.2 Calcul du NSN par le biais de 2 logiciels par le test de Student :

Pour rappel, le test de Student permet de tester statistiquement l’hypothèse d’égalité de 2

moyennes.

Avec le logiciel R à l’aide du package ‘pwr’ :

Données : puissance=0.80, risque=0.05, taille effet= Δ/ σ=0.4762

Les commandes pnorm et qnorm permettent de retrouver les valeurs de Z associées à α et β.

Pour un test unilatéral :

Commande :

Résultats :

12

Pour un test bilatéral :

Commande :

Résultats :

Avec le logiciel Sample Size Calculator :

On remarque que l’on ne retrouve pas exactement les mêmes résultats suivant les logiciels

utilisés mais que l’on obtient des résultats à peu près cohérents.

2.3 Cas particulier du calcul du NSN : la prise en compte des perdus de vue

Qu’il s’agisse d’une précision ou d’une comparaison, il est important de prendre en compte

les pertes de vue au moment du calcul du NSN. Les perdus de vue sont les patients qui ne se

sont pas présentés aux visites de suivi. Si on note a le pourcentage de perdus de vues, le

calcul du NSN devient : (2*n)/(1-a).

13

Il peut aussi y avoir une prise en compte d’un cross-over (essai croisé) : chaque patient reçoit

un traitement A puis B ou inversement. Il est alors indispensable d’étudier simultanément

l’effet des traitements mais également l’ordre d’administration.

Exemple : Même étude clinique que précédemment.

Afin de tenir compte des patients perdus de vue (10%) et du cross-over possible (changement

de technique au dernier moment estimé à 12%), il conviendrait d’inclure 136 patients.

En comptant les perdus de vue, on obtient : 110/0.9=122 patients.

En tenant compte du cross-over, on a : 122+(122*0.12)=136 patients.

2.4 Autre calcul du NSN sur le protocole HIFLOLUS

Cette étude est une étude randomisée, faisant suite à la réalisation d’une étude pilote. Ainsi

les données dans la littérature manquent pour établir une différence attendue entre les

deux sous-groupes sur le critère principal. Dans l’étude pilote PULCO, nous avons pu

montrer que pour les patients extubés (ayant donc réussi le test de VS), le LUS moyen était

de 13 avec un écart-type de 3.

Considérant une perte d’aération d’un point (LUS passant de 13 à 14) entre l’échographie

faite juste avant extubation et l’échographie faite 4h plus tard chez des patients sous O2,

nous partons sur l’hypothèse d’une perte de 2 points à H24 pour le groupe O2 et sur

l’absence de perte d’aération sous OPTIFLOW® grâce à l’effet PEEP. Avec donc une moyenne

de 15 (groupe O2) versus 13 (groupe OPTIFLOW®), un écart type de 3, un risque de 1ère

espèce α à 0.05 et une puissance à 0.80, la calcul d’effectif est de 30 patients par groupe par

un test unilatéral. On a donc : Δ=2, σ=3, α=0.05, (1-β)=0.8

Résultat sous Sample Size Calculator :

14

Résultat sous R :

Pour obtenir des résultats corrects et fiables, on choisit de prendre 30 personnes par

échantillons afin d’être significatif au niveau des tests.

2.5 L’après calcul du NSN

A partir du moment où le nombre de personnes de chaque échantillon a été calculé, les

patients seront recrutés suivant les critères d’inclusion, de non-inclusion et d’exclusion

définis dans le protocole. Dès lors qu’ils sont recrutés, un Attaché de Recherche Clinique

(ARC) mandaté par le promoteur s’assurera de la bonne réalisation de l’étude, du recueil des

données générées par écrit, de leur documentation, enregistrement et rapport, en accord

avec les Procédures Opératoires Standards mises en application au sein du CHU de

Clermont-Ferrand et conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques ainsi qu’aux dispositions

législatives et réglementaires en vigueur.

Aboutit à l’analyse des données

2.6 Calcul du NSN dans le cas d’une analyse en mesure répétées

L’utilisation d’études longitudinales où un sujet est suivi au cours de plusieurs visites dans le

temps est devenue de plus en plus fréquente en épidémiologie ; les techniques statistiques

associées à l’analyse de données corrélées s’étant elles-mêmes fortement développées.

Les sujets dans un même groupe ne peuvent pas être considérés comme indépendants l’un

de l’autre (deux observations émanant d’un même sujet seront rarement indépendantes) et

donc les calculs de la taille des échantillons doivent le prendre en compte. Dans ce cas, le

calcul du NSN nécessite de connaitre :

- Les moyennes pour chaque groupe et chaque temps

- L’écart-type global

- Les corrélations entre les mesures.

15

Ici, l’analyse de données est de type « doublement corrélée » c’est-à-dire qu’il y a corrélation

entre les mesures d’un même individu et corrélation entre les individus d’un même groupe.

Supposons la comparaison de deux groupes lors d’un essai où nous faisons v observations

sur chaque patient avant la randomisation au traitement et w observations après. Si l’effet

du traitement change au cours de la période d’observation post-randomisation, alors une

analyse efficace serait de calculer la moyenne d’observations avant et après la

randomisation. La pré-randomisation moyenne de chaque patient est alors considérée

comme une co-variable dans l’analyse de covariance des moyennes en post-randomisation.

Dans ce cas, on observe souvent que les observations faites au temps t sur un individu

particulier ont une corrélation ρ avec les observations faites au temps t’. Cette corrélation

est d’ailleurs souvent la même pour toutes les valeurs de t et t’, pour t ≠ t’. Ce type de

structure de corrélation est appelée « symétrie composée ». Des corrélations entre 0.6 et

0.75 sont généralement trouvées.

Si deux traitements sont comparés et que les observations proviennent d’une distribution

normale alors, avec l’effet de taille prévu entre eux indiqué par Ω, la taille type dans chaque

groupe de traitement pour un risque α en test bilatéral et une puissance 1-β est donnée par

la formule:

N= R*[[2(Z1-α/2+Z1-β)2/Ω2]+(Z21-α/2/4)]

où R désigne facteur de correction défini par :

R=[(1+(w-1)ρ)/w - (vρ/(1+(v-1)ρ))]

Dans le cas où il n’y a aucune pré-randomisation, c’est-à-dire v=0, on aura :

R=[(1+(w-1)ρ)/w]

Exemple : Cas de la post-randomisation en mesures répétées uniquement

Supposons que nous avons voulu concevoir une étude d’un traitement réduisant la tension

contre un contrôle de placebo dans lesquels nous n’avons aucune mesure de pré-

randomisation. On cherche alors le nombre de sujets nécessaires par groupes pour 1, 2 ou 3

évaluations de post-randomisation assumant une taille d’effet normalisée de 0.4, une

corrélation de 0.7, avec un risque de 5% et une puissance de 80%.

Ici, v=0, w=1, 2 et 3, ρ=0.7, Ω=0.4 et on a un test bilatéral avec risque de 5% et une puissance

de 80%. D’après la table fournie ci-après, on obtient comme facteur de correction R=1, 0.850

et 0.8 pour respectivement les valeurs en mesures répétées w=1, 2 et 3. Le nombre de sujets

nécessaires est alors de 100, 85 et 80 patients pour w=1, 2 et 3 mesures répétées.

Dans cet exemple, en augmentant le nombre de mesures de post-randomisation de 1 à 3 la

taille d’effectif nécessaire a été réduite de 20%. Ainsi, si le nombre de patient est limité, on

16

peut maintenir la puissance de l’étude en augmentant le nombre d’observations de

répétition par individus.

Dans l’exemple avec le logiciel on prend bien Ω=0.4=Dm/σ.

17

III- Analyse statistique sur la pdq-39

Dans cette partie, nous allons vous présenter tout d’abord les différentes échelles

d’évaluations utilisées sur les patients parkinsoniens avec notamment l’échelle pdq-39 qui

évalue la qualité de vie de ces mêmes patients. Après ces quelques explications, nous

passerons au côté statistique du sujet en réalisant une analyse descriptive de notre base de

données : d’une part une analyse sur les moyennes de chaque domaine du questionnaire et

d’autre part des ACP sur les quatre temps étudiés.

3.1 Les échelles d’évaluation utiles pour le suivi de la maladie de Parkinson

L’évaluation dans le cadre de la MPI (Maladie de Parkinson Idiopathique) est essentiellement

le fait d’échelles cliniques.

Ces échelles doivent répondre aux préoccupations du praticien. Elles visent une évaluation

objective de la sévérité, de la fluctuation, de la progression des symptômes cliniques ainsi

que leur retentissement sur la vie quotidienne, pour une maladie chronique et évolutive.

Elles ne sont pas indispensables au diagnostic et au suivi mais peuvent être utiles et même

nécessaires, lors de certaines décisions thérapeutiques notamment chirurgicales.

3.1.1 Les échelles fonctionnelles

Ce sont des échelles qui permettent de mesurer les conséquences de la MPI dans l’activité

de la vie quotidienne : échelles de la qualité de vie.

->PDQ-39 (Parkinson Disease Quotation) : teste 39 items sur 8 dimensions (mobilité,

activité de la vie quotidienne, bien être affectif, gène psychologique, soutien social, troubles

cognitifs, communication, inconfort physique). Elle a été déclinée dans une forme abrégée :

la PDQ-8 qui utilise les 8 items les plus représentatifs de la PDQ-39.

La PDQ-39 est fiable et validée. Sa cohérence avec l’UPDRS est élevée. Elle est spécifique de

la maladie et sensible aux changements.

->PDQL-37(Parkinson Disease Quality of Life). Elle teste 37 items, sur 4 dimensions

(symptôme parkinsoniens, symptômes systémiques, aspects sociaux et états émotionnels).

->ISAPD (Intermediate Scale for Assessment in Parkinson’s Disease) qui comprend 13

items.

->PIMS : (Parkinson Impact Scale) qui teste 10 aspects de la vie sociale.

->Schwab et England (établie en 1969) qui cote le handicap de 0 % (perturbations

maximales) à 100 %.

18

3.1.2 Les échelles multidimensionnellles

L’analyse de la bibliographie corrélée à l’analyse des experts soulignent que seules les

analyses multidimensionnelles permettent d’appréhender réellement la situation du

malade.

A ce titre, l’UPDRS (Unifed Parkinson Disease Rating Scale) résultat d’un atelier de travail de

1984 regroupant les principaux spécialistes mondiaux de la MPI, représente l’outil le mieux

validé. Cette échelle comporte 6 sections utilisables séparément :

I) État mental, comportemental et thymique (4 items) ;

II) Activité de la vie quotidienne en périodes ON et OFF (13 items) ;

III) Examen moteur en période ON et OFF (14 items) ;

IV) Complications du traitement (dyskinésies, fluctuations, problèmes digestifs et

dysautonomiques);

V) Stades de Hoehn et Yahr ;

VI) Échelle de Schwab et England.

L’UPDRS quantifie la progression de la maladie de Parkinson et l’efficacité du traitement.

3.1.3 L’échelle PDQ-39 :

C’est l’outil précieux pour l'optimisation de la prise en charge des patients parkinsoniens. Il

permet de mesurer la qualité de vie des patients parkinsoniens. Comme son nom l’indique,

elle comporte 39 items qui se répartissent de la manière suivante.

Mobilité : 10 items

Activité de la vie quotidienne : 6 items

Bien être affectif : 6 items

Gêne psychologique : 4 items

Soutien social : 3 items

Troubles cognitifs : 4 items

Communication : 3 items

Inconfort physique : 3 items

En fait, cette échelle comporte donc 19 items pour le domaine physique, 12 pour le domaine

mental, et 8 pour le domaine social.

Il existe 5 types de réponses possibles: jamais, rarement, parfois, souvent, et toujours ou

totalement incapable. Ces scores varient entre 0 et 100 pour chaque domaine. Plus le score

19

est élevé, moins la qualité de vie est bonne. L’interprétation des données du PDQ-39 se fait

grâce à un guide. Pour plus de détail sur le questionnaire, vous pouvez vous référer à

l’annexe 1 qui présente le questionnaire en question.

3.1.4 L’UPDRS

Dès le début et à tous les stades de la maladie, le patient peut être évalué. L’outil global le

plus utilisé et le mieux validé (grade A) est l’UPDRS. Elle a l’avantage :

d’être un prolongement de la clinique ;

d’être largement diffusée (en ambulatoire et en milieu hospitalier) ;

de permettre de suivre les patients dans les protocoles de recherche ;

de pouvoir être utilisée section par section séparément en fonction de l’état du

malade.

L’UPDRS comme toute échelle multidimensionnelle a ses limites ; l’évaluation de certaines

sections est trop succincte pour détailler certains profils de la maladie. Elle peut utilement

être complétée par les échelles neuropsychologiques, les échelles d’humeur, les échelles de

qualité de vie, les échelles de dyskinésie, les échelles de dysarthrie et les échelles de

déglutition.

Dans le cadre d’une MPI débutante, elle permet :

de quantifier une amélioration thérapeutique qui peut aussi participer au diagnostic

(section III) ;

de juger du retentissement sur la vie quotidienne (section II) ;

d’avoir une vision globale du malade (section V) ;

de juger de son état cognitif et thymique (section I) avant les choix médicamenteux.

Dans le suivi du patient, elle pourra être utilisée de façon partielle ou globale, en particulier

par sa section III, motrice.

Dans le cadre d’une MPI évoluée :

la section III est utilisée en période ON et en période OFF avec possibilité de test aigu à la L-

Dopa qui permet de connaître l’état basal du malade et sa réactivité à la L-Dopa par le calcul

du pourcentage d’amélioration, à l’acmé d’une dose supra-liminale donnée le matin à jeun.

Elle permet de connaître le délai et la durée d’action de cette dose ;

20

la section IV permet d’évaluer les dyskinésies et les fluctuations, quitte à la compléter par

des échelles plus spécifiques ;

la section I donne une image globale et peu précise des troubles cognitifs ;

la section II permet de juger du retentissement sur la vie quotidienne en période ON ou en

période OFF ;

la section VI apprécie le degré d’autonomie.

Ses intérêts : C’est une échelle connue, reconnue internationalement, validée, fiable avec

une très forte homogénéité qui présente une faible variabilité inter-observateurs.

C’est une échelle simple d’emploi, relativement rapide d’utilisation (moins de 30 minutes

pour un neurologue entraîné) et dont la fiabilité de cotation est améliorée par

l’entraînement. C’est une échelle multidimensionnelle applicable en période ON et OFF.

Ses limites : C’est une échelle un peu longue d’utilisation en pratique courante. Ses formules

abrégées qui ne sont pas validées, ne sont pas rentrées dans la pratique. Les dimensions

cognitive, comportementale et thymique sont abordées de façon trop succincte et

nécessitent le recours d’échelles plus spécifiques. La cotation des complications du

traitement par sa section IV est trop grossière et peut nécessiter l’adjonction d’un carnet

journalier d’évaluation horaire et/ou d’échelles plus spécifiques.

3.1.5 Les autres échelles : compléments de l’UPDRS

Echelle de Hoehn et Yahr (1967) pour l’évaluation globale :

Stades de Hoehn et Yahr (1967) :

Stade 0 : Pas de signes parkinsoniens

Stade I : Signes unilatéraux n’entraînant pas de handicap dans la vie quotidienne

Stade II : Signes à prédominance unilatérale entraînant un certain handicap

Stade III : Atteinte bilatérale avec une certaine instabilité posturale, malade autonome

Stade IV : Handicap sévère mais possibilité de marche, perte partielle de l’autonomie

Stade V : Malade en chaise roulante ou alité, n’est plus autonome.

L’échelle de Hamilton et l’échelle MADRS pour l’évaluation des troubles d’humeur

(dépression).

21

Échelle de dyskinésies et de fluctuations (Goetz, CAPIT, CAPSIT)

L’ETRS (Essential Tremor Rating Scale) pour l’évaluation du tremblement.

3.2 Analyse descriptive sur la pdq-39

On étudie les réponses du questionnaire sur la qualité de vie aux dates t=0, 12, 36 et 60

mois. Il faut savoir que plus le score est élevé moins la qualité de vie des patients

parkinsoniens est bonne. Voici une analyse descriptive des 8 domaines concernant la pdq-

39 réalisée sous le logiciel R avec la commande summary.

3.2.1 Analyse sur les moyennes de l’évolution de la qualité de vie

Domaine « activité de la vie quotidienne » :

En moyenne, on a la sensation que la qualité de l’activité de la vie quotidienne s’améliore

nettement sur cours terme, mais qu’elle revient à son point de départ à long terme.

6

8

10

12

0 20 40 60Visits

Evolution of pdq_adl

22

Domaine « bien être affectif » :

En moyenne, la qualité concernant le bien-être affectif s’améliore mais elle a tendance à

revenir à son point de départ.

Domaine « communication » :

6

7

8

9

10

0 20 40 60Visits

Evolution of pdq_bien_être

23

En moyenne, la qualité de vie du patient, concernant le domaine de la communication, se

détériore au fil du temps.

Domaine « gène psychologique » :

En moyenne, les patients ont beaucoup moins de gêne psychologique après la mise en place

du traitement. Le traitement à l’air efficace sur le cours terme.

3

4

5

6

0 20 40 60Visits

Evolution of pdq_com

3

4

5

6

7

8

0 20 40 60Visits

Evolution of pdq_gène_psy

24

Domaine « inconfort physique » :

En moyenne, le domaine de l’inconfort physique reste stable concernant la qualité de vie du

patient (au vue de l’échelle).

Domaine « mobilité » :

3.5

4

4.5

5

5.5

0 20 40 60Visits

Evolution of pdq_inconfort_phys

25

En moyenne, la mobilité des patients semble s’améliorer à court terme (12 mois) et a

tendance à s’aggraver sur du long terme (5 ans).

Domaine « soutien social » :

En moyenne, les patients se sentent mieux soutenus socialement sur du cours terme mais

ont l’air de se sentir légèrement délaissé à long terme.

12

14

16

18

20

22

0 20 40 60Visits

Evolution of pdq_mobilité

1

1.5

2

2.5

0 20 40 60Visits

Evolution of pdq_soutien_social

26

Domaine « troubles cognitifs » :

En moyenne, les troubles cognitifs chez les patients sont moins présents sur le cours terme

et ont tendance à augmenter au fil du temps.

Plus généralement, en moyenne, la qualité de vie des patients semble s’améliorer juste

après l’application du traitement. Cependant, à long terme, elle semble plutôt se dégrader.

Cette conclusion n’est pas forcément exacte dans tous les cas car on raisonne sur des

moyennes, et les patients n’ont pas tous rempli les mêmes suivis aux mêmes temps :

certains ont été suivi pendant les 4 périodes, d’autres que sur 3, etc.

3.2.2 Analyse en Composantes Principales sur chaque temps

Toutes les ACP ont été réalisées sous le logiciel R en utilisant le package ‘ade4’

préalablement installé. Pour l’utiliser, il suffit d’écrire la commande suivante : library(ade4).

Elles sont réalisées sur les 8 variables quantitatives représentant les différents domaines du

questionnaire sur la pdq-39.

Pour chaque temps, l’ACP a été réalisée en plusieurs étapes. Tout d’abord, on fait une

analyse univariée des différentes variables à chaque temps (utilisation sous R de summary

et/ou boxplot) afin de voir s’il y a une dispersion des données. Si c’est le cas, on réalisera

3

3.5

4

4.5

5

0 20 40 60Visits

Evolution of pdq_troubles_cogn

27

alors une ACP centrée-réduite. La deuxième étape consiste à réaliser une analyse bivariée

des différentes variables afin de vérifier s’il y a de fortes corrélations entre celles-ci. La

troisième étape réside à faire un choix sur le nombre d’axes retenus qui peut se définir

suivant plusieurs critères. Le premier critère est la part d’inertie (où le seuil est fixé par nous-

même : souvent au moins 90%). Le second est le critère de Kaiser qui consiste à ne conserver

que les axes associés à des valeurs propres supérieures à 1. Il existe aussi un autre critère qui

est l’éboulis des valeurs propres : on cherche en fait un « coude » dans le graphe des valeurs

propres et on ne conserve les valeurs propres que jusqu’à ce « coude ». La quatrième étape

revient à étudier les variables en les représentant sur le ou les plans choisit à l’étape

précédente (cercle de corrélation). Dans l’étape suivante, on fait cette fois-ci une étude sur

les individus en les représentants à leurs tours dans ce fameux cercle afin de déceler certain

regroupement. La sixième étape consiste à juxtaposer les individus ainsi que les variables sur

le(s) plan(s) afin de trouver des liens. On peut enfin ajouter des variables supplémentaires à

cette analyse (dans notre étude cette variable sera les centres où les patients ont été

soignés).

ACP au temps t=0 :

1ère étape : Analyse univariée

On remarque qu’il y a une forte dispersion des données observées. Afin de rendre les

distances entre individus invariantes, on va effectuer une Analyse en Composantes

Principales centrées-réduites.

2nde étape : Analyse bivariée

28

On peut s’apercevoir qu’il n’y a pas de fortes corrélations entre les différentes variables.

3ème étape : choix du nombre d’axe

On va tout d’abord étudié les valeurs propres des 8 composantes. Pour cela, on réalise une

ACP centrée réduite sur les données.

Si on en juge par le critère de Kaiser, il faudrait conserver les axes qui sont associés à des

valeurs propres supérieures à 1, soit ici 2 axes. Cependant, le plan 1-2 ne représente que

59% de part d’information. L’axe 3 et l’axe 4 expliquent tout de même respectivement 11.7%

et 9.5% de part d’information. On va donc utiliser la méthode graphique afin de déterminer

notre choix.

29

La méthode graphique amène aussi à conserver 2 axes au vu du coude présent entre les

composantes 2 et 3. On fait donc le choix de conserver 2 composantes principales.

4ème étape : étude des variables

Voici les coordonnées des variables représentées sur les différents axes : nous allons nous

intéresser uniquement aux deux premières colonnes qui correspondent aux deux axes

retenus.

On représente maintenant les variables sur le plan 1-2 :

La première composante est corrélée négativement avec les 8 variables initiales : plus la

qualité de vie est bonne chez le patient, plus elle sera négative sur la composante 1. Cette

composante est, de plus, fortement corrélée à la dimension communication.

La deuxième composante oppose le domaine de l’activité de la vie quotidienne au domaine

de l’inconfort physique.

30

5ème étape : Etude des individus

On calcule les coordonnées des individus sur les axes puis on représente les individus sur le

plan 1-2.

La composante 2 permet de distinguer 2 groupes d’individus particuliers. Il semble aussi que

certains individus se distinguent (le numéro 4 surtout).

6ème étape : juxtaposition individus-variables

31

7ème étape : Variable supplémentaire

On ne distingue pas les centres de Clermont-Ferrand et de Marseille. Il ne semble pas avoir

un lien entre le lieu du centre et la qualité de vie du patient.

ACP au temps t=12 :

1ère étape : Analyse univariée

Les variables sont à nouveau fortement dispersées, il faudra faire une ACP centrée-réduite.

2nde étape : Analyse bivariée

32

Il n’y a pas de forte corrélation entre les variables, les seules variables à peu près corrélées

concernent les domaines de la mobilité et de l’activité de la vie quotidienne.


Par le critère de Kaiser il faudrait choisir 3 composantes. Cependant, elles ne

représenteraient que 65.8% d’information. On regarde alors le graphe des valeurs propres.

Part d’information

expliquée par 4 axes

33

Au vue du graphique et des éléments précédents, on considère que l’on va conserver 4 axes

(qui expliqueraient alors 75% de la part d’inertie).


Représentation des variables sur le plan 1-2 :

La première composante est corrélée négativement avec les 8 variables initiales : plus la

qualité de vie est bonne chez le patient, plus elle sera négative sur la composante 1.La

deuxième composante oppose le domaine de l’inconfort physique aux domaines de la

mobilité et de l’activité de la vie quotidienne.

Le domaine de l’inconfort physique est d’ailleurs mieux représenté sur la composante 2.

Représentation sur le plan 3-4 :

34

La composante 3 se caractérise par une forte corrélation négative avec le domaine du

soutien social.

5ème étape : étude des individus

On calcule les coordonnées des individus sur tous les axes puis on représente les individus

sur les plans 1-2 et 3-4.

Sur le plan 1-2 :

35

La composante 2 semble séparer les individus en 2 groupes. Certains individus semblent se

distinguer (112, 32, 80 et 2800).

Sur le plan 3-4 :

36

La composante 3 sépare nos individus en 2 groupes distincts. On constate qu’il y a des

individus qui se distinguent (106, 126, 2200, 82, et on retrouve encore les individus 32, 2800

et 112).

6ème étape : juxtaposition variables-individus

Plan 1-2 :

Plan 3-4 :

37

7ème étape : variable supplémentaire

Plan 1-2 :

Plan 3-4 :

38

On ne remarque toujours pas de différence significative entre les 2 centres.

ACP au temps t=36 :

1ère étape : analyse univariée

Les variables sont à nouveau fortement dispersées, il faudra faire une ACP centrée-réduite.

2nde étape : analyse bivariée

On ne constate pas de forte corrélation entre les variables.


Par le critère de Kaiser il faudrait choisir 3 composantes.

39

Au vue du graphique, on se permet de choisir 4 composantes principales, expliquant ainsi

près de 80% de l’information.


Représentation des variables sur le plan 1-2 :

40

La première composante est corrélée négativement avec les 8 variables initiales et

fortement avec toutes sauf pour le domaine du soutien social qui lui est mieux représenté

sur l’axe 2.

Représentation sur le plan 3-4 :

On remarque que les variables ne sont pas très bien représentées sur les axes 3 et 4.


Sur le plan 1-2 :

41

On ne distingue de groupes distincts, cependant certains individus se distinguent (1200, 600,

89, 84).

Sur le plan 3-4 :

La composante 3 semble séparer les individus en 2 groupes. Quelques individus se

distinguent (60, 129, 55, 800, 81, 37 et encore 1200).

42


Plan 1-2 :

Plan 3-4 :

43


Plan 1-2 :

Plan 3-4 :

44

Il n’y a toujours pas de différence significative entre les 2 centres.

ACP au temps t=60 :

1ère étape : analyse univariée

2nde étape : analyse bivariée

On remarque une forte corrélation entre le domaine de la mobilité et le domaine de

l’activité de la vie quotidienne.


Par le critère de Kaiser, il faudrait choisir 2 axes. Cependant, ils ne contiennent que 56% de

l’information.

45

Le coude est plus représenté entre les composantes 2 et 3 : on choisit donc de ne conserver

que 2 axes.


Voici les coordonnées des variables représentées sur les différents axes : nous allons nous

intéresser uniquement aux deux premières colonnes qui correspondent aux deux axes

retenus.

On représente maintenant les variables sur le plan 1-2 :

46

Les domaines de la mobilité, de l’activité de la vie quotidienne et du bien-être sont

fortement corrélés, négativement, à la composante 1.

Les domaines du soutien social et de la gêne psychologique sont eux fortement corrélés,

négativement, à la composante 2.


47

La composante 2 semble séparer les individus en 2 groupes. Il semble aussi que certain

individus se distinguent (73, 1700, 129, 11000 et 16).


48


Les centres n’influent pas sur la qualité de vie.

Cependant, on remarque qu’il y a un problème de variance intra-individuelle sur des

données longitudinales : utilisation des modèles à mesures répétées et/ou modèles mixtes.

Effet temps Effet individu

Pour analyser des données corrélées (longitudinales ou clusterisées), le recours à des

modèles dits mixtes est de plus en plus fréquent. En effet, ce type de modèles, parfaitement

adapté pour analyser ce type de données corrélées, permet via l’introduction d’effets

aléatoires de modéliser, en quelques sortes, la non indépendance des données entre les

différentes mesures d’un même individu au cours du temps.

49

IV- Analyse de la variance sur données longitudinales

Dans cette partie nous expliquerons les principes généraux de l’analyse de variance, de

l’utilisation ensuite des tests post-hoc, nous expliquerons à quoi correspond les modèles

mixtes, et enfin nous appliquerons ces principes à notre étude.

4.1 Les modèles mixtes et l’ANOVA

4.1.1 Principe de l’ANOVA

Les analyses de variances, dites aussi ANOVA, sont des techniques permettant de savoir si

une ou plusieurs variables dépendantes, appelées aussi variables à expliquer, sont en

relation avec une ou plusieurs variables dites indépendantes. Le nom de ce test s’explique

par sa façon de procéder : on décompose la variance totale de l’échantillon en deux

variances partielles, la variance inter-classes et la variance résiduelle, et on compare ces

deux variances. L’analyse de la variance peut être vue aussi comme une comparaison

multiple de moyennes.

Pour réaliser ce test, il faut vérifier des hypothèses assez restrictives. Tout d’abord, il faut

vérifier la normalité des distributions. Pour vérifier cette hypothèse, on peut par exemple

effectuer un test de Shapiro-Smirnov, un test de Shapiro-Wilks ou bien un diagramme

quantile-quantile (qq-plot). Ensuite, l’autre hypothèse à vérifier est l’homogénéité des

variances. Pour cette deuxième, on peut utiliser un test de Bartlett ou un test de Levene.

Cependant l’ANOVA n’est qu’un test global. En effet, si l’hypothèse nulle H0 est rejetée au

seuil α, c’est-à-dire si l’hypothèse d’égalité des moyennes est rejetée, le test ne fournit pas

d’analyse des raisons de ce sujet.

4.1.2 Principe des tests post-hoc

Si l’ANOVA est significative, on sait dès lors que les moyennes des groupes ne sont pas

toutes identiques. Le problème est que l’on sait que la variabilité des moyennes des groupes

par rapport à la variabilité des individus est trop importante pour que ce résultat puisse être

attribué au hasard, il faut donc chercher à savoir quels groupes diffèrent de tels groupes.

On pourrait comparer les groupes deux à deux avec un t-test de Student. Mais cela poserait

un problème d’inflation du risque α (=probabilité de fausse alarme) que l’on notera α*. Le

risque α* correspond à la probabilité d’obtenir au moins une fausse alarme après N

comparaisons au seuil de signification α, alors que H0 est vraie. Ce risque suit donc une loi

binomiale cumulative et on a donc α*=1-(1-α)N.

50

En effet, si on prend l’exemple traité ci-après, on réalise une expérience sur k=4 temps. On

peut alors effectuer (k(k-1)/2)=6 comparaisons de moyennes deux à deux. L’erreur globale

devient :

α*=1-(1-0.05)6 =0.265

Soit 26.5 % de chance d’obtenir au moins un résultat significatif faux et non pas 5% !!

Afin de protéger α* d’une inflation, on utilise des tests post-hoc, également appelés tests de

comparaison multiple, qui ajustent α* au moyen de corrections différentes. Ces

comparaisons post-hoc permettent de traiter le rôle du hasard dans le choix des moyennes à

comparer. Il existe plusieurs tests dont certains sont plus puissants que les autres. Nous ne

parlerons dans notre rapport que du test de Bonferroni et du test HSD de Tukey.

Le test HSD (Honest Significant Differences) de Tukey correspond aux méthodes exactes du

contrôle de l’erreur globale : α*=0.05. Le test de Bonferroni est plus un test conservatif

c’est-à-dire que α*<0.05. Dans la suite de notre rapport, nous utiliserons plus

particulièrement le test HSD de Tukey.

4.1.3 Principe des modèles mixtes

Au cours d'une expérience, différents facteurs peuvent être soupçonnés d’affecter les

résultats de l'expérience donc les valeurs de la variable observée. On peut catégoriser ces

facteurs de la sorte :

- Facteurs à effets fixes : facteurs ayant un nombre fini de niveaux qui sont

entièrement représentés. Ils sont retrouvés dans tous les types de modèles.

- Facteurs à effets aléatoires : facteurs dont le nombre des niveaux peut être infini

et les données disponibles ne représentent alors qu’un échantillonnage des

niveaux de chaque facteur.

Comme son nom l’indique, ce modèle associe des effets mixtes, c’est-à-dire qu’il associe des

effets fixes et des effets aléatoires (au moins un de chaque pour les modèles mixtes). Dans

ce modèle, la variable expliquée (variable dépendante) est toujours par définition une

variable aléatoire, mais ce n’est pas elle qui constitue un effet aléatoire.

Quand les niveaux d’une variable sont fixés a priori, on dit que cette variable est contrôlée et

elle constitue alors un effet fixe. Les effets aléatoires quant à eux dépendent de l’échantillon

et déterminent la structure des corrélations. Une fois modélisée la covariance des effets

aléatoires, les résidus sont indépendants.

Le modèle mixte peut être considéré mathématiquement comme une extension du modèle

linéaire auquel on ajoute des effets aléatoires (dû aux individus) qui ne sont pas observés

51

directement (contrairement aux effets fixes). Il permet d’obtenir des estimations des effets

aléatoires et des trajectoires individuelles. L’estimation des paramètres est alors réalisée par

les méthodes ML (Maximum de Vraisemblance), REML (Maximum de Vraisemblance

Restreinte) ou encore GEE (Equations d’Estimation Généralisées). Pour une variable à

expliquer Y, le modèle s’écrit :

Y= X.β + Z.b +ε

où X est une matrice n x p (covariables), β est le vecteur des coefficients des effets fixes (à

estimer), b est le vecteur des coefficients des effets aléatoires, Z est la matrice d’incidence

de taille n x q, et ε est l’erreur résiduelle.

Dans l’exemple qui suit, le facteur « temps » est un effet fixe, les individus et le temps sont

des effets aléatoires (on peut considérer un effet fixe comme un effet aléatoire). Les

analyses de variances sont effectuées sous le logiciel R à l’aide du package ‘lme4’.

4.1.4 Application

Dans ce jeu de données, on étudie l’évolution des 8 domaines de la qualité de vie (réponses

au questionnaire pdq-39) sur 4 temps : temps pré-opératoire t=0, 12, 36 et 60 mois. On a

donc affaire à des données répétées et longitudinales (corrélées). Afin d’analyser ces

données, nous utiliserons donc les modèles mixtes.

Domaine « activité de la vie quotidienne :

Modèle mixte avec prise en compte des effets aléatoires sujet et temps :

L’interprétation des résultats se fait par rapport au temps initial (temps 0). On choisit un

seuil α de 5% pour tous les tests. Ici, on remarque que les données aux instants 12 et 36

mois sont significativement plus faibles qu’aux données initiales : en effet, on a un effet

significatif car ρ<0.0001 (valeur de Pr(>|t|)), et les valeurs des données sont plus faibles car

on a des paramètres (estimate) négatifs (-3.905135 et -2.637830 pour les temps respectifs

12 et 36 mois).

52

ANOVA suivie d’un test post-hoc :

On observe donc un effet significatif du paramètre « temps », c’est-à-dire que l’on rejette

l’hypothèse « les moyennes de qualité de vie sur les 4 temps sont égales ». On peut alors

effectuer un test de comparaison multiple : le test de Tukey-Kramer (= test HSD de Tukey).

Les différences significatives correspondent aux données qui sont entourées en bleu : ici,

entre les temps 0 et 12, entre les temps 0 et 36, entre les temps 12 et 36 et entre les temps

36 et 60.

Domaine « bien être affectif » :


Ici, on remarque qu’il y a une différence significative (plus faible) des données aux temps 12

et 36 par rapport aux données initiales. Pas de différence significative au temps 60 mois.

53


On remarque qu’il y a un effet significatif du paramètre « temps ». On peut donc faire un

test de comparaison multiple : test de Tukey-Kramer.

On constate une différence significative de qualité de vie dans le domaine « bien-être

affectif » entre les temps 0 et 12, 0 et 36 ainsi qu’entre les temps 12 et 60.

Au vue de la valeur de la p-value entre les temps 12 et 36 qui est proche de 1, on en déduit

qu’il y a une stabilisation entre ces temps de la qualité de vie. De même, on peut en déduire

que la qualité de vie au temps 60 est à peu près la même qu’au temps pré-opératoire.

Domaine « communication » :


On remarque que les données aux temps 36 et 60 sont significativement plus fortes que les

données au temps 0. Pas de différence significative pour le temps 12 par rapport au temps

pré-opératoire.

54


Il y a un effet significatif du facteur « temps », on applique alors un test post-hoc.

On remarque donc une différence significative entre les temps 0 et 60, ainsi qu’entre les

temps 12 et 60. On peut aussi constater qu’il y a une stabilisation entre les temps 0 et 12.

Domaine « gène psychologique » :


On remarque que les données aux temps 12, 36 et 60 sont significativement inférieures aux

données pré-opératoires.

55


On observe un effet significatif du facteur « temps », d’où l’intérêt des comparaisons

multiples.

On constate qu’il y a une différence significative entre les temps 12, 36 et 60 mois et le

temps pré-opératoire. On remarque aussi qu’il y a une stabilisation entre les temps 12 et 36,

ainsi qu’entre 36 et 60.

Domaine « inconfort physique » :


On remarque que les données au temps 12 sont significativement plus faibles que les

données initiales. Pas d’effet significatif aux temps 36 et 60.

56


Effet significatif du facteur « temps », on fait un test de comparaison multiple.

On constate qu’il y a une différence significative entre les temps 0 et 12. On remarque une

stabilisation entre les temps 12 et 36 mois.

Domaine « mobilité » :


On remarque que les données au temps 12 sont significativement plus faibles à celles du

temps initial. Pas de différence significative pour les temps 36 et 60.

57


Effet significatif du facteur « temps », d’où l’intérêt des comparaisons multiples.

On remarque une différence significative entre les temps 0 et 12, 12 et 60, ainsi qu’entre les

temps 36 et 60. On constate aussi un retour aux données pré-opérationnel pour le temps 60.

Domaine « soutien social » :


Pas d’effet significatif du paramètre au cours du temps.


58

Pas d’effet significatif du facteur « temps », il n’est donc pas nécessaire de tester les

comparaisons multiples.

Domaine « troubles cognitifs » :


Pas d’évolution significative du paramètre au cours du temps.


Pas d’effet significatif du paramètre « temps ».

59

4.2 ANOVA à mesures répétées

Une ANOVA simple ne règle pas le problème des données répétées. Dans ce cas particulier

de l’ANOVA à mesures répétées, l’hypothèse d’indépendance des observations n’est plus

vérifiée puisque les mesures sont prises dans le temps sur les mêmes individus. Les données

sont donc corrélées. Le but de ce type d’analyse est de tester l’hypothèse de significativité

du temps, car en général on suppose que la variance intra-sujet est strictement positive.

Domaine activité de la vie quotidienne :

Les variances ont l’air d’être homogènes, on va le vérifier avec le test de bartlett.

On accepte l’hypothèse nulle c’est–à-dire que les variances sont égales.

Test de la normalité : méthode graphique du qq-plot/droite de Henry :

60

Anova :

La sortie montre que le facteur temps a pour source adjointe l’interaction sujet: temps, et

que son effet est significatif. On peut donc effectuer des tests post-hoc.

Les différences significatives sont entourées en vert pour tous les tests post-hoc.

Domaine bien être affectif :

61

On accepte H0 : Variances égales

Test de la normalité des résidus :

ANOVA :



Domaine communication :

62

Test d’homogénéité des variances :

Egalité des variances


ANOVA :

La sortie montre que le facteur temps a pour source adjointe l’interaction sujet :temps, et


63

Domaine gène psychologique :



Test de la normalité :

ANOVA :



64

Domaine inconfort physique :




ANOVA :

65



Domaine mobilité :



Test de normalité des résidus :

66

ANOVA :



Domaine soutien social :


Variances égales

67

Test sur la normalité résiduelle :

ANOVA :

Pas d’effet significatif

Domaine troubles cognitifs :

Test sur l’homogénéité des variances :


Test sur la normalité des résidus :

68

ANOVA :



69

V- Impact des données manquantes sur données

longitudinales

Malgré tous les soins apportés à la préparation et au déroulement d’une enquête, les

observations incomplètes sont de plus en plus fréquentes en épidémiologie comme dans

bien d’autres domaines. Lors d’une étude clinique, on est confronté à deux types/structures

de données manquantes :

- de sortie d’étude : quand le sujet ne participe pas à une évaluation

(visites, questionnaire), les évaluations suivantes sont manquantes. Par

exemple, cela peut être dû à un traitement inefficace, une mauvaise

tolérance, ou que le patient est perdu de vue. Dans ce cas, on a des

valeurs manquantes monotones.

? ? ?

? ?

?

Structure monotone

- données manquantes intermittentes : quand un sujet ne peut ou ne veut

pas participer à une évaluation mais les évaluations suivantes sont

effectuées. Cela peut être dû à une visite oubliée, à cause d’une maladie,

une mesure invalide, etc. Dans ce cas, on a une structure des données

non-monotone.

?

?

?

? ?

?

?

?

Structure non-monotone

70

Lors d’études cliniques, les deux structures sont combinées, cela revient à une structure

non-monotone.

Les épidémiologistes ont l’habitude des raisonnements statistiques et ils sont conscients

qu’un recueil d’information incomplet risque d’affecter la précision et l’exactitude de leurs

calculs. D’où une certaine prise de conscience récente de l’intérêt d’étudier les données

manquantes.

5.1 Typologie

Voici la typologie des processus d’observation incomplète proposée par Little et Rubin, qui

comporte trois catégories (appelée aussi mécanisme des données manquantes).

5.1.1 MCAR (Missing Completely At Random)

On parle de données manquant complétement aléatoirement ou complétement au hasard

(MCAR) lorsque la probabilité qu’une observation soit incomplète est une constante :

autrement dit, la probabilité qu’une donnée soit manquante ne dépend ni des valeurs

observées ni des valeurs manquantes. En termes mathématiques, cela s’écrit :

P(r|xobs,xmiss)=P(r) où r représente la réponse.

Par exemple, lorsqu’une mesure est trop coûteuse, on ne procède à la mesure que sur un

sous-échantillon. Dans ce cas, les données complètes constituent un sous-échantillon

représentatif de l’échantillon initial : aucun biais. La conséquence immédiate de ce type de

données est une perte de précision (puissance).

5.1.2 MAR (Missing At Random)

On parle de données manquant aléatoirement ou au hasard (MAR) lorsque la probabilité

qu’une observation soit incomplète ne dépend que de valeurs observées (mais pas de

valeurs manquantes). En termes mathématiques, cela s’écrit :

P(r|xobs,xmiss)=P(r|xobs)

Par exemple, les personnes âgées refusent de donner leur revenu. La conséquence de ce

type de données est une perte de puissance de l’analyse. Il n’y a aucun biais avec des

méthodes statistiques appropriées.

71

5.1.3 MNAR (Missing Not At Random)

On parle de données manquant non aléatoirement ou ne manquant pas au hasard (données

manquantes informatives) lorsque la probabilité qu’une observation soit incomplète dépend

de valeurs non observées, autrement dit la probabilité qu’une donnée soit manquante

dépend des valeurs manquantes. En termes mathématiques cela s’écrit :

P(r|xobs,xmiss)=P(r|xmiss)

Par exemple, les personnes avec un revenu important refusent de le dévoiler. Les

conséquences sont une perte de puissance ainsi que la présence de biais, ce qui demande un

besoin de recourir à une analyse de sensibilité.

5.1.4 Cas des données longitudinales

On a toujours trois catégories de données pour des données longitudinales. Premier cas, le

patient s’est présenté à toutes les visites, les données sont donc complètes. Deuxième cas,

on a des valeurs manquantes intermittentes, le patient ne s’est pas rendu à un certain

nombre de visite. Enfin dernier cas, on a des valeurs manquantes monotones, le patient est

perdu de vue (c’est-à-dire ne vient plus à partir d’une certaine date).

Cependant, on peut alors se demander comment déterminer à quel type de données

manquantes on a affaire ? Il est impossible de savoir à partir des données si les observations

manquantes sont MCAR, MAR ou MNAR.

Plusieurs analyses statistiques de données avec des valeurs manquantes font l’hypothèse

que les données manquent de manière complétement aléatoire (MCAR). Il n’existe que très

peu de test de cette hypothèse. Little et Rubin proposent un test statistique global de cette

hypothèse. A ce jour, ce test est uniquement implanté dans le module Missing Value

Analysis (MVA) du logiciel SPSS. Il faut remarquer que l’hypothèse testée (MCAR) est plus

forte que l’hypothèse MAR (l’hypothèse MCAR est un cas particulier de l’hypothèse MAR

donc plus restreint). Le test proposé par Little et Rubin est asymptotiquement valable sous

les hypothèses de normalité.

Par la suite, ils ont présenté un concept pour comprendre la distinction entre les données

MAR et MNAR. Ce concept est celui de « l’ignorabilité ». Le mécanisme MAR est dit

ignorable alors que MNAR est non ignorable. Aucune procédure, à ce jour, ne peut

définitivement distinguer ces deux types de données manquantes c’est-à-dire si le

mécanisme est ignorable ou non. L’identification du mécanisme des données manquantes

est une tâche fortement influencée par la nature des données. Dans les études à plan

longitudinal-expérimental, le schéma intermittent peut être généralement considéré comme

ignorable si la proportion de données manquantes est faible.

72

5.1.5 Quantité de données manquantes

Toute analyse de données commence généralement par une analyse descriptive des

variables. Le méthodologue décrit les variables, leurs distributions, leurs significations. Il en

va de même pour les données qui devaient être récoltées et qui ne l’ont pas été. La

description des données manquantes constitue un point de départ pour évaluer l’impact que

ces dernières peuvent avoir. Cette description permettra aussi de juger de la validité des

résultats.

La quantité de données manquantes peut être définie de différentes manières. On peut se

référer aux individus, aux variables ou à l’échantillon complet. Dans le premier cas, la

proportion d’individus avec données complètes correspond à la division du nombre

d’individus avec données complètes par le nombre total d’individus. Dans le second cas, la

proportion de variables avec données complètes correspond à la division du nombre de

variables avec données complètes par le nombre total de variables. Enfin, si on veut se

référer à l’échantillon complet, on calcule alors la proportion d’observations manquantes,

qui correspond à la division du nombre d’observations manquantes sur le nombre total

d’observations effectuées. On peut aussi calculer la proportion moyenne de variables

manquantes en calculant le ratio proportion d’observations manquantes sur proportion

d’individus avec des données manquantes.

Il existe de nombreuses proportions basées sur ces différentes statistiques. Ces proportions

fournissent une estimation de la densité des données manquantes au niveau des individus

ou au niveau des variables. Elles permettront ainsi de définir en partie le mécanisme des

données manquantes.

Voici le pourcentage de valeurs manquantes sur les différents domaines de la pdq-39 :

Domaines

adl

Bien-être

Communication

Gène psychologique

Inconfort physique

Mobilité

Soutien social

Troubles cognitifs

% données manquantes

9.81 12.66 11.08 10.76 9.49 8.86 10.44 10.13

Dans toute cette base de données, on rencontre en tout 246 variables manquantes sur

316*8=2528 données soit 9.73% de données manquantes.

5.2 Méthodes d’analyses en présence de données manquantes

Les méthodes statistiques relatives aux données manquantes sont extrêmement

nombreuses. Nous ne présenterons ici que les méthodes ayant un certain intérêt.

73

5.2.1 Analyse des cas complets :

Cette technique est une des plus simples qui puisse être envisagée. Il s’agit d’analyser

uniquement les observations sans données manquantes c’est-à-dire dans le cas de notre

étude conserver uniquement les patients qui ont des mesures complètes. C’est l’analyse qui

est faite par défaut par la plupart des logiciels statistiques standards. Cette méthode est

adaptée si les données sont MCAR ou si les données sont MAR en cas d’ajustement sur les

variables qui prédisent le manque de données. Elle est peu efficiente car beaucoup

d’observations peuvent « disparaitre ». Cependant, elle devient raisonnable si les individus

avec des données manquantes sont en faible proportion (moins de 5%).

Individu

V1 V2 V3

1 120 120 25

2 189 ? 65

3 ? 134 75

4 142 156 45

5 ? 125 98

6 113 153 47

Dans cet exemple, on ne conserve donc que 3 lignes sur 6 soit 50% des données sur les

individus. Beaucoup trop d’informations ont été supprimées : la méthode ne paraît pas

appropriée.

Les conséquences de ce type de méthode sont la perte de précision et la présence de biais

importants. La solution serait de compléter les informations manquantes par « imputation »

mais pas n’importe comment!

5.2.2 Les techniques d’imputations simples

L’imputation regroupe les méthodes utilisées pour remplacer les données manquantes.

L’imputation simple consiste à remplacer chaque valeur manquante par une unique

prédiction obtenue à partir des autres observations. Il existe à ce jour une multitude de

techniques développées à cet effet :

- Imputation par la moyenne : on remplace les valeurs manquantes par la

moyenne des valeurs observées sur la variable. Cette méthode donne des

estimations non biaisées si les données sont MCAR. Dans le cadre d’une

analyse de variance, elle est souvent utilisée. Cette méthode résout les

problèmes de biais mais conduit tout de même à sous-estimer les

variances.

74

- Hot deck : les valeurs manquantes sont remplacées par des valeurs

observées chez un individu ayant les mêmes caractéristiques. Cette

méthode est utilisable sous l’hypothèse que les données sont MAR, elle

implique une sous-estimation de la variance et un biais possible.

Sujet V1 V2 V3 V4

1 4 1 2 3

2 5 4 2 5

3 3 4 2 ? ->5

- Imputation par modèle de régression : La variable est modélisée par un

modèle de régression (à partir des données observées), et la prédiction du

modèle remplace la donnée manquante. Cette méthode préserve les

relations entre les variables, néanmoins elle surestime les corrélations

entre les variables.

- LOCF (Last Observation Carried Forward) : Pour des données

longitudinales, la valeur manquante est remplacée par la dernière valeur

disponible. Cette méthode fait donc l’hypothèse que le profil de réponse

du patient est constant au cours du temps, ce qui parait peu réaliste.

5.2.3 L’imputation multiple

La technique de l’imputation multiple a été développée en particulier par Rubin (1987) afin

de remédier à certains problèmes de l’imputation simple comme la sous-estimation des

variances.

Cette méthode consiste à créer plusieurs valeurs possibles pour une même valeur

manquante. Les buts sont nombreux. Tout d’abord, le but est de refléter correctement

l’incertitude des données manquantes, ensuite de préserver les aspects importants des

distributions et enfin de préserver les relations importantes entre les variables. Cette

méthode n’a, en aucun cas, pour but de prédire les données manquantes avec la plus grande

précision ou de décrire les données de la meilleure façon possible.

L’approche est basée sur une méthode de simulation pour analyser les données

incomplètes. Cette méthode se fait en trois étapes. La première consiste à remplacer toutes

les valeurs par N>1 valeurs tirées d’une distribution appropriée (valeurs simulées). On

obtient ainsi N bases de données avec des valeurs observées et imputées. Ensuite, ces N

bases de données complétées sont analysées indépendamment en utilisant une méthode

standard. Enfin, on combine les résultats des analyses afin de refléter la variabilité

supplémentaire due aux données manquantes (« pooling »). On obtient ainsi des

estimateurs uniques pour chacune des données manquantes.

75

1ere étape : Imputations

1 2 … N

Il faut savoir que, plus le nombre N d’imputations est grand, plus les estimateurs seront

précis. Pour avoir de bons résultats, Rubin préconise entre trois et cinq imputations

seulement.

Schéma représentatif des étapes de l’imputation multiple :

1 2 3

1

2 NA

3 NA

4

5 NA

6 NA

Ces trois étapes sont réalisables sous SAS. La première se réalise avec la procédure MI

(Multiple Imputation), la seconde se réalise avec une procédure classique (reg, logistic, etc),

et enfin la dernière est réalisable avec la procédure MIANALYSE.

Je vais vous montrer un petit exemple de la procédure MI de SAS sur la base de données

incomplètes qui comprend 79 patients suivis sur 4 temps. En voici un petit extrait :

N bases de données

complètes

N analyses des

données

complètes

:

3ème étape

Combinaison des résultats :

« pooling »

2ème étape

76

On remarque ici sur la 2nde ligne que le patient no 500 n’a répondu qu’aux questions portant

sur la mobilité et l’inconfort physique, ses autres sont donc manquantes. On va alors

appliquer la procédure MI de SAS afin d’obtenir des bases de données complètes.

On réalise avec cette procédure 3 bases de données complètes dont le début de la première

est :

77

CONCLUSION

Mon stage de fin d’année au sein de la DRCI du CHU de Clermont-Ferrand a été enrichissant

aussi bien sur le plan professionnel que sur le plan humain. J’ai eu le plaisir d’intégrer une

équipe conviviale qui m'a énormément apportée en termes de connaissances aussi bien sur

le plan médical que sur le plan statistique.

Durant ce stage, j’ai pu découvrir de nouvelles méthodes d’analyses statistiques ainsi que de

nouvelles méthodologies applicables dans le milieu médical. J’ai aussi découvert comment se

déroule un essai clinique avec toutes ses contraintes administratives et ces multiples étapes.

Mon maître de stage m’a apporté de nombreuses connaissances et m’a rapidement donné la

responsabilité de réaliser mes propres analyses en m’aiguillant au fil du temps. Il m’a montré

le rôle et les différentes fonctions du biostatisticien durant un essai clinique. J’ai pu donc

appliquer et approfondir mes connaissances acquises lors de ma formation. J’ai notamment,

grâce aux analyses effectuées avec le logiciel R, amélioré énormément la maitrise de cet

outil, qui n’était pas le logiciel que je maitrisais et utilisais le plus auparavant.

Pour conclure, j’ai donc eu l’opportunité d’apprendre, durant ces quatre mois, le métier de

biostatisticien. Il resterait à approfondir le travail sur les données manquantes dans les

modèles longitudinaux. Je garde en tout cas une bonne expérience de ce stage.

78

Bibliographie

Ouvrage :

Gaël Millot. ‘’Comprendre et réaliser les tests statistiques à l’aide de R’’. Editions De Boeck,

avril 2009.

David Machin, Michael J.Campbell, Say Beng Tan and Sze Huey Tan. “Sample size tables for

clinical studies”. Third edition. Edition Wiley-Blackwell, 2009.

G. Molenberghs, M. G. Kenward. “Missing data in clinical studies”. Vol 1, 524 pages, edition

Willey, 2007.

Article :

Roderick J. A. Little. ‘’A test of missing completely at random for multivariate data with

missing values’’. Journal of the American statistical association, vol 83, no 404, p 1198-1202,

december 1988.

Site internet:

Encyclopédie Wikipedia: http://fr.wikipedia.org/wiki

Site institutionnel du CHU: http://www.chu-clermontferrand.fr

Langage R : http://www.biostat.envt.fr/spip/IMG/pdf/Une_introduction_au_langage_R.pdf

Questionnaire pdq-39 : http://www.em-consulte.com/article/50904

http://www.has-sante.fr

Modèles mixtes sous R: http://zoonek2.free.fr/UNIX/48_R_2004/17.html

http://fr.wikipedia.org/wiki

http://www.chu-clermontferrand.fr/

http://www.biostat.envt.fr/spip/IMG/pdf/Une_introduction_au_langage_R.pdf

http://www.em-consulte.com/article/50904

http://www.has-sante.fr/

http://zoonek2.free.fr/UNIX/48_R_2004/17.html

79

Annexe 1 : Questionnaire sur la pdq-39

Questionnaire à remplir par le patient

Date : |__|__| |__|__| |__|__| Jour Mois Année

PDQ 39 (1/4)

A cause de votre maladie de Parkinson, combien de fois avez-vous vécu l’une des situations

suivantes, au cours du MOIS PRÉCÉDENT ?

Veuillez cocher une case pour chaque réponse

Jamais

Rarement

Parfois

Souvent

Toujours

ou

totalement

incapable

1. Avez-vous eu des difficultés dans la pratique

de vos loisirs ?

2. Avez-vous eu des difficultés à vous occuper de

votre maison, par exemple : bricolage,

ménage, cuisine ?

3. Avez-vous eu des difficultés à porter des sacs

de provisions ?

4. Avez-vous eu des problèmes pour faire 1 km à

pied ?

5. Avez-vous eu des problèmes pour faire 100 m

à pied ?

6. Avez-vous eu des problèmes à vous déplacer

chez vous, aussi aisément que vous l’auriez

souhaité ?

7. Avez-vous eu des difficultés à vous déplacer

dans les lieux publics ?

8. Avez-vous eu besoin de quelqu’un pour vous

accompagner lors de vos sorties ?

9. Avez-vous eu peur ou vous êtes-vous senti(e)

inquiet(e) à l’idée de tomber en public ?

Veuillez vérifier que vous avez coché une case pour chaque question avant de passer à la page suivante.

80

PDQ 39 (2/4)

Veuillez cocher une case pour chaque réponse Jamais

Rarement

Parfois

Souvent

Toujours

ou

totalement

incapable

10. Avez-vous été confiné(e) chez vous plus que

vous ne l’auriez souhaité ?

11. Avez-vous eu des difficultés pour vous laver ?

12. Avez-vous eu des difficultés pour vous

habiller ?

13. Avez-vous eu des problèmes pour boutonner

vos vêtements ou pour lacer vos chaussures ?

14. Avez-vous eu des problèmes pour écrire

lisiblement ?

15. Avez-vous eu des difficultés pour couper la

nourriture ?

16. Avez-vous eu des difficultés pour tenir un

verre sans le renverser ?

17.Vous êtes-vous senti(e) déprimé(e) ?

18. Vous êtes-vous senti(e) isolé(e) et seul(e) ?

19. Vous êtes-vous senti(e) au bord des larmes

ou avez-vous pleuré ?

20. Avez-vous ressenti de la colère ou de

l’amertume ?

21. Vous êtes-vous senti(e) anxieux(se) ?

22. Vous êtes-vous senti(e) inquiet(e) pour votre

avenir ?

Veuillez vérifier que vous avez coché une case pour chaque question avant de passer à la page suivante

81

PDQ 39 (3/4)


Rarement

Parfois

Souvent

Toujours

ou

totalement

incapable

23. Avez-vous ressenti le besoin de dissimuler

aux autres votre maladie de Parkinson ?

24. Avez-vous évité des situations où vous deviez

manger ou boire en public ?

25. Vous êtes-vous senti(e) gêné(e) en public à

cause de votre maladie de Parkinson ?

26. Vous êtes-vous senti(e) inquiet(e) des

réactions des autres à votre égard ?

27. Avez-vous eu des problèmes dans vos

relations avec vos proches ?

28. Avez-vous manqué du soutien, dont vous

aviez besoin, de la part de votre époux(se) ou

conjoint(e) ?

29. Avez-vous manqué du soutien dont vous

aviez besoin, de la part de votre famille ou de

vos amis proches ?

30. Vous êtes-vous endormi(e) dans la journée

de façon inattendue ?

31. Avez-vous eu des problèmes de

concentration, par exemple en lisant ou en

regardant la télévision ?

32. Avez-vous senti que votre mémoire était

mauvaise ?

33. Avez-vous fait de mauvais rêves, ou eu des

hallucinations ?

34. Avez-vous eu des difficultés pour parler ?

82

Veuillez vérifier que vous avez coché une case pour chaque question avant de passer à la page suivante

PDQ 39 (4/4)


Rarement

Parfois

Souvent

Toujours

ou

totalement

incapable

35. Vous êtes-vous senti(e) incapable de

communiquer normalement avec les autres ?

36. Vous êtes-vous senti(e) ignoré(e) par les

autres ?

37. Avez-vous eu des crampes ou des spasmes

musculaires douloureux ?

38. Avez-vous eu mal ou avez-vous eu des

douleurs dans les articulations ou dans le

corps ?

39. Avez-vous eu la sensation désagréable de

chaud ou de froid ?

Veuillez vérifier que vous avez coché une case pour chaque question avant de passer à la page suivante.

Commentaires complémentaires :

Mobilité : questions 1 à 10 Soutien social : questions 27 à 39

Activité de la vie quotidienne : questions 11 à 16 Troubles cognitifs : questions 30 à 33

Bien être affectif : questions 17 à 22 Communications : questions 34 à 36

Gêne psychologique : questions 23 à 26 Inconfort physique : questions 37 à 39

83

Annexe 2 : Liste des abréviations

ACP : Analyse en Composantes Principales

AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé : établissement

public dont la mission principale est d’évaluer les risques sanitaires présentés par les

médicaments et plus généralement tous les produits de santé destinés à l’homme.

AOI : Appel d’Offre Interne

ARC : Attaché de Recherche Clinique

BPC : Bonnes Pratiques Cliniques : ensemble de disposition à mettre en place pour garantir

la qualité d’un essai tant dans sa conduite que lors du recueil des résultats. Leurs

applications assurent les droits et la sécurité des personnes participantes ainsi que la

confidentialité des informations.

CNRC : Comité National de Recherche Clinique

CPP : Comité de Protection des Personnes : comité dont le rôle est de vérifier, avant la mise

en œuvre d’un projet de recherche, que celui-ci obéit aux grandes règles de l’éthique et que

toutes les mesures sont prises pour protéger au mieux les personnes qui y participeront,

cette participation ne pouvant être que volontaire et librement consentie après qu’une

information claire leur ait été donnée.

HSD: Honest Significant Differences

LOCF: Last Observation Carried Forward

MAR: Missing At Random

MCAR: Missing Completely At Random

MNAR : Missing Not At Random

MPI : Maladie de Parkinson Idiopathique

NSN : Nombre de Sujets Nécessaires

PDQ : Parkinson Disease Quotation

PHRC : Programme Hospitalier de Recherche Clinique

UPDRS: Unifed Parkinson Disease Rating Scale

84

Annexe 3: Programmes sous R

Importation des données:

On importe les données dans une table que l’on nomme a. La commande Header permet de

spécifier si la première ligne de données correspond aux noms des variables.

Analyse descriptive :

On fait une analyse descriptive sur les 8 variables de la pdq-39. Cet exemple est réalisé pour

le domaine « activité de la vie quotidienne » (adl), pour les autres variables il suffit de

remplacer adl par les noms des autres domaines inscris dans la table a.

Tout d’abord, on charge la librairie Hmisc. Celle-ci permet avec la commande summary de

produire des tableaux de statistiques descriptives ressemblant à ceux de SAS. Je crée ensuite

une fonction g qui permettra d’incorporer dans mon tableau des statistiques plus élaborées

(quantile, médiane, écart-type). Enfin, j’affiche les statistiques demandées de chaque

domaine en fonction du temps.

On veut ensuite afficher le graphe de l’évolution des moyennes des variables en fonction du

temps. Pour cela, on récupère uniquement les moyennes de la variable sur chaque temps

avec la première ligne de commande. On crée ensuite le vecteur temps sur la seconde ligne

de commande, et enfin on affiche le graphe avec l’option plot.

ACP sur chaque temps :

L’exemple ici sera effectué sur le temps t=0, il suffit donc pour les autres analyses de

remplacer le temps 0 par 12, 36 et 60. Afin de réaliser cette analyse multidimensionnelle, il

faut au préalable installer et charger le package ade4.

4 : 11 correspond aux 8 colonnes des 8 variables de la pdq-39

Ici, on réalise les deux premières étapes de l’ACP, on effectue tout d’abord une analyse

univariée en réalisant les boîtes à moustaches de toutes les variables, puis une analyse

85

bivariée en affichant la matrice des corrélations des variables. Par la suite, on exécute la

troisième étape de l’ACP : le choix du nombre d’axes.

On réalise une ACP centrée-réduite des données de la table a sur la première ligne de

commande. La seconde ligne correspond au calcul de la part de variance expliquée par

chaque axe. La troisième ligne crée un data frame qui affiche les valeurs propres de chaque

composantes, la variance expliquée et la variance cumulée. Enfin, on affiche le graphe des

valeurs propres sur la dernière ligne.

La première ligne correspond à la représentation des variables sur le plan 1-2 (acp$co

correspond aux coordonnées des variables). La seconde représente cette fois les individus

sur ce même plan (acp$li correspond aux coordonnées des individus). La troisième ligne de

commande représente à la fois les individus et les variables sur le plan 1-2. Enfin, la dernière

ligne correspond à la représentation des individus groupés par centre.

Anova sur chaque domaine :

Ici, l’exemple est présenté pour le domaine activité de la vie quotidienne.

Modèle mixte avec effet fixe le temps et 2 effets aléatoire temps et sujet (patients).

Anova :

Test post-hoc de Tukey :

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