Medicina de precisión en cáncer de mama
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Medicina de precisión en cáncer de mama Ramon Colomer Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Transcript of Medicina de precisión en cáncer de mama
Medicina de precisión en
cáncer de mama
Ramon Colomer Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Precision Medicine in Cancer Care
Molecular pathways of cancer....
Alteraciones genómicas que afectan a vías de
señalización sobre las que se puede actuar
Garraway L A JCO 2013;31:1806-1814
©2013 by American Society of Clinical Oncology
Cronología de HER2 en
cáncer de mama
precoz
• La familia de receptores HER está compuesta por 4 receptores
relacionados estructuralmente.
• La vía de señalización de HER se puede ver alterada tanto por la
sobreexpresión del receptor como por la desregulación de la
activación de uno de ellos.
• La desregulación de la vía de HER puede conducir a:
o Incremento incontrolado de la proliferación celular .
o Resistencia a la apoptosis.
o Aumento de la motilidad de las células de cáncer.
o Angiogénesis.
Vía de señalización de la
familia HER
HER2 HER1/EGFR HER4 HER3
Vía de señalización de
la familia HER
Trastuzumab ha cambiado la historia natural del
cáncer de mama avanzado Her2+
Ejemplo de éxito en tratamiento personalizado: Trastuzumab
Se pueden mejorar los resultados
en pacientes HER2+?
Nuevos agentes terapéuticos contra HER2
Lapatinib
Pertuzumab
Trastuzumab-emtansina (TDM-1)
Nuevos agentes terapéuticos:
Pertuzumab
366:
CMM HER2+
(N = 808)
Placebo + trastuzumab n = 406
• Objetivo primario: supervivencia libre de progresión (SLP) por revisión independiente
• Dosis de estudio q3w: − Pertuzumab/placebo: 840 mg dosis de carga, 420 mg mantenimiento − Trastuzumab: 8 mg/kg dosis de carga, 6 mg/kg mantenimiento − Docetaxel: 75 mg/m2, escalado a 100 mg/m2 si se tolera
1:1
n = 402
Docetaxel* ≥ 6 ciclos
PE
Pertuzumab + trastuzumab
Docetaxel* ≥ 6 ciclos
PE
*< 6 ciclos permitido por toxicidad inaceptable o PE; >6 ciclos permitido según criterio del investigador; CMM, cáncer de mama metastásico; PE, progresión de la enfermedad; SLP, supervivencia libre de progresión; q3w, dosis cada 3 semanas.
Estudio CLEOPATRA
Nuevos agentes terapéuticos:
Pertuzumab
Final OS Analysis Median follow-up 50 months (range 0–70 months)
15 ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy.
CI, confidence interval; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab. 15
OS
(%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 70 60
Time (months)
HR 0.68
95% CI = 0.56, 0.84
p = 0.0002
1 28 104 226 268 318 371
0 23 91 179 230 289 350
n at risk
Ptz + T + D
Pla + T + D
402
406
PTZ + T + D
Plac + T + D
Final OS Analysis Median follow-up 50 months (range 0–70 months)
16 ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy.
CI, confidence interval; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab. 16
OS
(%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 70 60
Time (months)
HR 0.68
95% CI = 0.56, 0.84
p = 0.0002
PTZ + T + D
Plac + T + D
1 28 104 226 268 318 371
0 23 91 179 230 289 350
n at risk
Ptz + T + D
Pla + T + D
402
406
40.8
months
56.5
months Δ 15.7
months
OS: Predefined Subgroups
17 ITT population. Nonstratified.
Prior treatment
All
De novo (neo)adjuvant therapy
Europe North America South America
Asia
< 65 years ≥ 65 years
< 75 years ≥ 75 years
White Black Asian Other
Visceral Nonvisceral
Positive Negative
3+
FISH-positive
ER/PgR status
Disease type
Race
Age group
Region
HER2 IHC status
0 1 2 3 4 5
FISH status
Subgroups Category N HR 95% CI
306 0.65 (0.47, 0.91) 135 0.63 (0.37, 1.07) 114 0.50 (0.30, 0.85) 253 0.82 (0.57, 1.16)
681 0.70 (0.56, 0.87) 127 0.53 (0.31, 0.90) 789 0.68 (0.55, 0.83) 19 0.85 (0.26, 2.73)
480 0.63 (0.49, 0.82) 30 0.41 (0.11, 1.45) 261 0.82 (0.58, 1.17) 37 0.37 (0.13, 1.06)
630 0.59 (0.48, 0.74) 178 1.11 (0.66, 1.85)
388 0.71 (0.53, 0.96) 408 0.61 (0.47, 0.81)
721 0.66 (0.53, 0.81)
767 0.69 (0.56, 0.85)
808 0.67 (0.55, 0.82)
432 0.64 (0.48, 0.85) 376 0.70 (0.53, 0.93)
HR
Recomendaciones de Pertuzumab en 1ª
Línea de CMm HER2+
Recomendaciones de Pertuzumab en 1ª
Línea de CMm HER2+
Se pueden mejorar los resultados
en pacientes HER2+?
Nuevos agentes terapéuticos contra HER2
Lapatinib
Pertuzumab
Trastuzumab-emtansina (TDM-1)
Junttila TT, et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 128:347–356.
Trastuzumab
DM1
Enlace
tioéter
El mAb (Trastuzumab) está
conjugado a un agente anti-
microtubular (DM1) muy potente a
través de un enlace tioéter muy
estable que:
•Evita que DM1 se separe
prematuramente de Trastuzumab,
•Incrementa la exposición de DM1 a
las células tumorales HER2+,
mientras que minimiza sus efectos
sobre el tejido sano.
ADC, conjugado anticuerpo-fármaco; DM1, derivado de maitansina, un inhibidor de la polimerización microtubular; mAb, anticuerpo monoclonal.
Nuevos agentes terapéuticos:
TDM-1
• DM1 es un maitansinoide, derivado
del fármaco anti-microtúbulos
maitansina1
• Los maitansinoides son:
– De 24 a 270 veces más potentes
que paclitaxel1
– De 2 a 3 veces más potentes que
doxorubicina1
– De 20 a 100 veces más potente
que vincristina
• DM1 se une directamente a la
tubulina para inhibir su polimerización
y la formación de los microtúbulos,
causando la detención del ciclo
celular y la consiguiente muerte
celular2 por apoptosis
DM1
1. Junttila TT, et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 128:347–356; 2. Barok M, et al. Cancer Lett 2011; 306:171–179.
Nuevos agentes terapéuticos:
TDM-1
Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism
of Action
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
T-DM1
Lysosome
Nucleus
P P
P
Trastuzumab-specific MOA
• Antibody-dependent cellular
cytotoxicity (ADCC)
• Inhibition of HER2 signaling
• Inhibition of HER2 shedding
HER2
T-DM1
Incrementa exposición del
citotóxico en el interior de la
célula tumoral
Minimiza sus efectos en el tejido sano
Mejora la ventana terapéutica
Source: Clin Cancer Res 2011 –
Adapted from LoRusso PM, et al.
P P
P
Célula tumoral HER2 positiva
Inhibición de la
polimerización
de los
microtúbulos
Liberación de la
emtansina
Lisosoma
Núcleo
Internalización
Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism
of Action
• Factores de estratificación: región del mundo, número de regímenes previos de quimioterapia, presencia de enfermedad visceral
• Objetivos primarios: SLP por revisión independiente, SG y seguridad • Análisis estadístico:
• SLP: potencia estadística de un 90% para detectar un HR = 0.75 para la progresión en la comparación
• OS: potencia estadística de un 80% para detectar un HR = 0.80 para la muerte en la comparación.
Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783–1791.
1:1
CMLA o CMM HER2
positivo (N = 980)
•Tratamiento previo con
trastuzumab y taxano
•Progresión durante o
después del tratamiento
metastásico, o durante o
en los 6 meses siguientes
del tratamiento adyuvante
PE
T-DM1
3,6 mg/kg q3w IV
Capecitabina 1000 mg/m2 PO bid, días 1–14, q3w
+ Lapatinib
1250 mg/día PO qd
PE
DdR, duración de la respuesta; HR, hazard ratio; IV, intravenoso; CMLA, cáncer de mama localmente avanzado; CMM, cáncer de mama metastásico; TRO, tasa de respuesta objetiva; SG, supervivencia total; PE, progresión de la enfermedad; SLP, supervivencia libre de progresión; PO, oral; q3w, dosis cada 3 semanas; qd, diario.
Estudio EMILIA
Progression-Free Survival
by Independent Review
496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0
495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0
Cap + Lap
T-DM1
No. at risk by independent review:
Median
(months)
No. of
events
Cap + Lap 6.4 304
T-DM1 9.6 265
Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77)
P<0.0001
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Pro
po
rtio
n p
rog
ress
ion
-fre
e
Time (months)
Unstratified HR=0.66 (P<0.0001).
Overall Survival: Confirmatory Analysis
496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86 63 45 27 17 7 4
495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111 86 62 38 28 13 5
Cap + Lap
T-DM1
No. at risk: Time (months)
78.4% 64.7%
51.8%
85.2%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
po
rtio
n s
urv
ivin
g
Data cut-off July 31, 2012; Unstratified HR=0.70 (P=0.0012).
Median (months) No. of events
Cap + Lap 25.1 182
T-DM1 30.9 149
Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006
Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic
Total n
Median (mos)
Median (mos)
HR (95% CI)
T-DM1 Better
Cap + Lap Better
All patients 991 25.1 30.9 0.70 (0.56, 0.87)
Age group
<65 years 853 24.6 30.9 0.66 (0.52, 0.83)
65–74 years 113 27.1 NR 0.74 (0.37, 1.47)
≥75 years 25 NR 11.1 3.45 (0.94, 12.65)
ER and PR status
ER+ and/or PR+ 545 25.3 31.9 0.62 (0.46, 0.85)
ER– and PR– 426 23.7 27.1 0.75 (0.54, 1.03)
Line of therapya
First-line 118 27.9 NR 0.61 (0.32, 1.16)
Second-line 361 NR 27.1 0.88 (0.61, 1.27)
Third- and later-line 512 23.3 33.9 0.62 (0.46, 0.84)
Overall Survival Subgroup Analyses
Hazard ratio 0.2 0.5 1 2 5 aDefined as any systemic therapy including endocrine and chemotherapy.
NR, not reached.
From confirmatory OS analysis; data cut-off July 31, 2012.
Se pueden mejorar los resultados
en pacientes HER2+?
Nuevos agentes terapéuticos contra HER2
Lapatinib
Pertuzumab
Trastuzumab-emtansina (TDM-1)
Trastuzumab subcutaneo
Neratinib
Medicina de precisión en
cáncer de mama
Ramon Colomer Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Título de diapositiva
Subtítulo de diapositiva
Texto de la Diapositiva
Texto 2
Texto de la Diapositiva
Texto 2
Título de diapositiva
Subtítulo de diapositiva
Texto de la Diapositiva
Texto 2
Texto de la Diapositiva
Texto 2
