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Classification: Public

Supplemental Information

Overview

Supplementary Table S1: Evaluation of M3814 (MSC2490484) in kinase assays

Supplementary Table S2: In vitro activity of M3814 in combination with a single

dose of gamma radiation in a panel of 93 cell lines.

Supplementary Table S3: Pharmacokinetic data for M3814

Supplementary Figure S1: 3 Gy IR – M3814 combination profiling: Bliss data

Supplementary Figure S2: 70 Drug – M3814 combination profiling: Bliss data

Supplementary Figure S3: Concentration of M3814 in vitro, following administration

of M3814 intravenously (0.2 mg/kg) or orally (0.5 mg/kg)

Supplementary Figure S4: Additional 1-week IR combination efficacy data (A549,

BxPC3, Capan-1, HCT-116)

Supplementary Figure S5: Scheduling of M3814 relative to IR

Supplementary Figure S6: Body weight curves from efficacy studies


Supplementary Table S1: Evaluation of M3814 (MSC2490484) in kinase assays

Test facility:

Merck Millipore; Millipore UK Ltd

Gemini Crescent, Dundee Technology Park

Dundee DD2 1SW, UK

Description: In the presence of radioactively-labeled ATP, protein kinases transfer

the -phosphate to peptide substrates that are immobilized on filter membranes and

quantified by scintillation counting. In the case of lipid kinases, a non-radioactive

assay type (Homogeneous Time Resolved Fluorescence HTRF) was used.

Recombinantly produced and purified protein/lipid kinases or conventionally purified

protein/lipid kinases. Determination of “percent of effect” activity compared with

vehicle-treated controls corrected for background activity. M3814 tested at 1 µM

(some cases 10 µM) or serially diluted M3814 for IC50 determination


Nr. Batch SOP Protein kinase ExptCode Conc. (M) %Effect %Effect (Mean)1 1 22609 PI3 KINASE (P110DELTA/P85ALPHA) 26/SER875PIP 1,00E-05 -77

1 22609 PI3 KINASE (P110DELTA/P85ALPHA) 44/SER904PIP 1,00E-05 -881 22609 PI3 KINASE (P110DELTA/P85ALPHA) 26/SER875PIP 1,00E-06 -841 22609 PI3 KINASE (P110DELTA/P85ALPHA) 44/SER904PIP 1,00E-06 -911 22609 PI3 KINASE (P110DELTA/P85ALPHA) 55/SER928PIP 1,00E-06 -931 22609 PI3 KINASE (P110DELTA/P85ALPHA) 35/SER886PIP 1,00E-06 -103

2 1 22607 PI3 KINASE (P110BETA/P85ALPHA) 36/SER875PIP 1,00E-05 -901 22607 PI3 KINASE (P110BETA/P85ALPHA) 55/SER904PIP 1,00E-05 -871 22607 PI3 KINASE (P110BETA/P85ALPHA) 55/SER904PIP 1,00E-06 -791 22607 PI3 KINASE (P110BETA/P85ALPHA) 68/SER928PIP 1,00E-06 -711 22607 PI3 KINASE (P110BETA/P85ALPHA) 36/SER875PIP 1,00E-06 -941 22607 PI3 KINASE (P110BETA/P85ALPHA) 45/SER886PIP 1,00E-06 -79

3 1 24081 PI3 KINASE (P110A(E545K)/P85A) 21/SER886PIP 1,00E-06 -871 24081 PI3 KINASE (P110A(E545K)/P85A) 33/SER928PIP 1,00E-06 -81

4 1 24084 PI3 KINASE (P110A/P65A) 21/SER886PIP 1,00E-06 -851 24084 PI3 KINASE (P110A/P65A) 35/SER928PIP 1,00E-06 -83

5 1 24071 PI3 KINASE (P110A(E542K)/P85A) 21/SER886PIP 1,00E-06 -771 24071 PI3 KINASE (P110A(E542K)/P85A) 33/SER928PIP 1,00E-06 -88

6 1 24069 PI3 KINASE (P110A/P85A) 39/SER904PIP 1,00E-05 -911 24069 PI3 KINASE (P110A/P85A) 21/SER875PIP 1,00E-05 -821 24069 PI3 KINASE (P110A/P85A) 21/SER875PIP 1,00E-06 -851 24069 PI3 KINASE (P110A/P85A) 30/SER886PIP 1,00E-06 -731 24069 PI3 KINASE (P110A/P85A) 51/SER928PIP 1,00E-06 -711 24069 PI3 KINASE (P110A/P85A) 39/SER904PIP 1,00E-06 -70

7 1 24082 PI3 KINASE (P110A(H1047R)/P85A) 33/SER928PIP 1,00E-06 -791 24082 PI3 KINASE (P110A(H1047R)/P85A) 21/SER886PIP 1,00E-06 -72

8 1 23744 CLK2 61/SER886 1,00E-06 -491 23744 CLK2 93/SER928 1,00E-06 -49

9 1 22899 PI3 KINASE (P120GAMMA) 27/SER875PIP 1,00E-05 -231 22899 PI3 KINASE (P120GAMMA) 45/SER904PIP 1,00E-05 -591 22899 PI3 KINASE (P120GAMMA) 35/SER886PIP 1,00E-06 -111 22899 PI3 KINASE (P120GAMMA) 45/SER904PIP 1,00E-06 -161 22899 PI3 KINASE (P120GAMMA) 56/SER928PIP 1,00E-06 -291 22899 PI3 KINASE (P120GAMMA) 27/SER875PIP 1,00E-06 -18

-93

-83

-49

-83

-84

-76

-84

-89

-81

-87

-75

-19

-41


Nr. Batch SOP Protein kinase ExptCode Conc. (M) %Effect %Effect (Mean)10 1 24203 FMS(Y969C) 47/SER928 1,00E-06 -38

1 24203 FMS(Y969C) 27/SER886 1,00E-06 -4011 1 22461 FLT4 109/SER928 1,00E-06 -45

1 22461 FLT4 82/SER886 1,00E-06 -2112 1 23433 CLK3 70/SER928 1,00E-06 -36

1 23433 CLK3 48/SER886 1,00E-06 -2413 1 22463 FMS 63/SER886 1,00E-06 -18

1 22463 FMS 94/SER928 1,00E-06 -4114 1 24207 MET(Y1248C) 24/SER886 1,00E-06 15

1 24207 MET(Y1248C) 44/SER928 1,00E-06 -7015 1 22551 MLK1 103/SER928 1,00E-06 -11

1 22551 MLK1 69/SER886 1,00E-06 -4016 1 22513 LIMK1 53/SER886 1,00E-06 -33

1 22513 LIMK1 85/SER928 1,00E-06 -1617 1 24097 MET(D1246H) 24/SER886 1,00E-06 5

1 24097 MET(D1246H) 44/SER928 1,00E-06 -4618 1 22571 MUSK 79/SER928 1,00E-06 -25

1 22571 MUSK 52/SER886 1,00E-06 -919 1 23752 TIE2(Y897S) 43/SER928 1,00E-06 -26

1 23752 TIE2(Y897S) 24/SER886 1,00E-06 -720 1 24227 AURORA-B 65/SER886 1,00E-06 -26

1 24227 AURORA-B 104/SER928 1,00E-06 -321 1 22413 EGFR(L858R) 43/SER928 1,00E-06 -14

1 22413 EGFR(L858R) 24/SER886 1,00E-06 -1622 1 22505 KDR 112/SER928 1,00E-06 0

1 22505 KDR 76/SER886 1,00E-06 -3023 1 22511 LCK 66/SER886 1,00E-06 -21

1 22511 LCK 98/SER928 1,00E-06 -824 1 23439 EGFR(T790M) 24/SER886 1,00E-06 -13

1 23439 EGFR(T790M) 43/SER928 1,00E-06 -1525 1 22569 MST3 34/SER886 1,00E-06 -30

1 22569 MST3 56/SER928 1,00E-06 426 1 22381 CDK9/CYCLIN T1 64/SER886 1,00E-06 -13

1 22381 CDK9/CYCLIN T1 87/SER928 1,00E-06 -1127 1 22929 PKC IOTA 49/SER928 1,00E-06 -28

1 22929 PKC IOTA 29/SER886 1,00E-06 428 1 23528 PDGFRALPHA(V561D) 26/SER886 1,00E-06 -17

1 23528 PDGFRALPHA(V561D) 47/SER928 1,00E-06 -729 1 24240 LCK 61/SER928 1,00E-06 -22

1 24240 LCK 40/SER886 1,00E-06 -230 1 22403 DMPK 59/SER886 1,00E-06 -23

1 22403 DMPK 89/SER928 1,00E-06 131 1 22489 IRAK1 58/SER886 1,00E-06 0

1 22489 IRAK1 86/SER928 1,00E-06 -22

-15

-11

-12

-33

-30

-26

-25

-15

-15

-11

-13

-17

-12

-12

-17

-28

-15

-12

-21

-14

-39

-30


Nr. Batch SOP Protein kinase ExptCode Conc. (M) %Effect %Effect (Mean)32 1 22415 EGFR(L861Q) 26/SER886 1,00E-06 -7

1 22415 EGFR(L861Q) 46/SER928 1,00E-06 -1333 1 22567 MST2 36/SER886 1,00E-06 -9

1 22567 MST2 60/SER928 1,00E-06 -1134 1 22951 PTK5 60/SER886 1,00E-06 -15

1 22951 PTK5 89/SER928 1,00E-06 -535 1 23440 EGFR(T790M,L858R) 24/SER886 1,00E-06 -25

1 23440 EGFR(T790M,L858R) 43/SER928 1,00E-06 536 1 23885 PLK1 96/SER928 1,00E-06 -9

1 23885 PLK1 67/SER886 1,00E-06 -1037 1 24241 PI3KC2G 39/SER928PIP 1,00E-06 -12

1 24241 PI3KC2G 26/SER886PIP 1,00E-06 -738 1 22325 ABL 80/SER928 1,00E-06 5

1 22325 ABL 53/SER886 1,00E-06 -439 1 22327 ABL(T315I) 43/SER928 1,00E-06 3

1 22327 ABL(T315I) 24/SER886 1,00E-06 -840 1 22329 ALK 77/SER928 1,00E-06 17

1 22329 ALK 51/SER886 1,00E-06 -241 1 22331 ALK4 50/SER886 1,00E-06 12

1 22331 ALK4 72/SER928 1,00E-06 742 1 22337 ARG 77/SER928 1,00E-06 -4

1 22337 ARG 51/SER886 1,00E-06 1243 1 22339 ARK5 80/SER928 1,00E-06 14

1 22339 ARK5 52/SER886 1,00E-06 444 1 22341 ASK1 77/SER928 1,00E-06 -1

1 22341 ASK1 51/SER886 1,00E-06 -1345 1 22343 AURORA-A 79/SER886 1,00E-06 -13

1 22343 AURORA-A 110/SER928 1,00E-06 346 1 22345 AXL 52/SER886 1,00E-06 -5

1 22345 AXL 82/SER928 1,00E-06 947 1 22348 BLK 34/SER886 1,00E-06 -4

1 22348 BLK 61/SER928 1,00E-06 548 1 22349 BMX 55/SER886 1,00E-06 12

1 22349 BMX 84/SER928 1,00E-06 -1149 1 22351 BRK 79/SER928 1,00E-06 2

1 22351 BRK 52/SER886 1,00E-06 650 1 22353 BRSK1 78/SER928 1,00E-06 5

1 22353 BRSK1 51/SER886 1,00E-06 -951 1 22355 BRSK2 38/SER886 1,00E-06 2

1 22355 BRSK2 62/SER928 1,00E-06 1552 1 22357 BTK 67/SER886 1,00E-06 0

1 22357 BTK 99/SER928 1,00E-06 29

-7

-5

2

1

1

4

1

-3

8

10

4

9

-10

-2

9

15

-10

-10

-10

-10

-10


Nr. Batch SOP Protein kinase ExptCode Conc. (M) %Effect %Effect (Mean)53 1 22359 CAMKI 69/SER886 1,00E-06 -15

1 22359 CAMKI 98/SER928 1,00E-06 454 1 22363 CAMKIV 74/SER928 1,00E-06 3

1 22363 CAMKIV 49/SER886 1,00E-06 -255 1 22365 CDK1/CYCLINB 99/SER928 1,00E-06 22

1 22365 CDK1/CYCLINB 73/SER886 1,00E-06 656 1 22367 CDK2/CYCLINA 66/SER886 1,00E-06 11

1 22367 CDK2/CYCLINA 89/SER928 1,00E-06 357 1 22369 CDK2/CYCLINE 66/SER928 1,00E-06 5

1 22369 CDK2/CYCLINE 41/SER886 1,00E-06 358 1 22371 CDK3/CYCLINE 88/SER928 1,00E-06 -17

1 22371 CDK3/CYCLINE 65/SER886 1,00E-06 1559 1 22373 CDK5/P25 60/SER886 1,00E-06 7

1 22373 CDK5/P25 86/SER928 1,00E-06 360 1 22375 CDK5/P35 78/SER928 1,00E-06 4

1 22375 CDK5/P35 55/SER886 1,00E-06 161 1 22377 CDK6/CYCLIND3 63/SER886 1,00E-06 8

1 22377 CDK6/CYCLIND3 85/SER928 1,00E-06 862 1 22379 CDK7/CYCLINH/MAT1 63/SER886 1,00E-06 10

1 22379 CDK7/CYCLINH/MAT1 86/SER928 1,00E-06 -563 1 22383 CHK1 59/SER886 1,00E-06 13

1 22383 CHK1 85/SER928 1,00E-06 1464 1 22385 CHK2 86/SER928 1,00E-06 3

1 22385 CHK2 56/SER886 1,00E-06 965 1 22389 CK1DELTA 64/SER928 1,00E-06 -1

1 22389 CK1DELTA 39/SER886 1,00E-06 866 1 22391 CK2 65/SER886 1,00E-06 -9

1 22391 CK2 92/SER928 1,00E-06 267 1 22393 CK2ALPHA2 49/SER928 1,00E-06 -7

1 22393 CK2ALPHA2 29/SER886 1,00E-06 568 1 22395 CSK 95/SER928 1,00E-06 4

1 22395 CSK 67/SER886 1,00E-06 -369 1 22397 DAPK1 59/SER886 1,00E-06 -13

1 22397 DAPK1 89/SER928 1,00E-06 1270 1 22399 DAPK2 34/SER886 1,00E-06 0

1 22399 DAPK2 54/SER928 1,00E-06 471 1 22401 DDR2 83/SER928 1,00E-06 6

1 22401 DDR2 55/SER886 1,00E-06 272 1 22405 DRAK1 63/SER886 1,00E-06 -22

1 22405 DRAK1 90/SER928 1,00E-06 473 1 22407 DYRK2 52/SER886 1,00E-06 1

1 22407 DYRK2 78/SER928 1,00E-06 1

14

1

-1

1

-1

2

4

3

14

6

4

-4

7

4

-6

1

-9

8

3

5

-1


Nr. Batch SOP Protein kinase ExptCode Conc. (M) %Effect %Effect (Mean)74 1 22409 EEF2K 95/SER928 1,00E-06 -1

1 22409 EEF2K 65/SER886 1,00E-06 075 1 22411 EGFR 65/SER886 1,00E-06 9

1 22411 EGFR 98/SER928 1,00E-06 976 1 22417 EPHA1 59/SER886 1,00E-06 -10

1 22417 EPHA1 88/SER928 1,00E-06 577 1 22419 EPHA2 34/SER886 1,00E-06 9

1 22419 EPHA2 54/SER928 1,00E-06 178 1 22421 EPHA4 34/SER886 1,00E-06 -12


1 22423 EPHA3 54/SER928 1,00E-06 280 1 22425 EPHA5 34/SER886 1,00E-06 9

1 22425 EPHA5 54/SER928 1,00E-06 -581 1 22427 EPHA7 34/SER886 1,00E-06 -7


1 22429 EPHA8 34/SER886 1,00E-06 283 1 22431 EPHB1 74/SER928 1,00E-06 4

1 22431 EPHB1 49/SER886 1,00E-06 -384 1 22433 EPHB2 57/SER928 1,00E-06 1

1 22433 EPHB2 35/SER886 1,00E-06 -485 1 22435 EPHB3 34/SER886 1,00E-06 3

1 22435 EPHB3 55/SER928 1,00E-06 1286 1 22437 EPHB4 34/SER886 1,00E-06 9

1 22437 EPHB4 54/SER928 1,00E-06 -287 1 22439 ERBB4 37/SER886 1,00E-06 -1

1 22439 ERBB4 58/SER928 1,00E-06 688 1 22441 FER 51/SER886 1,00E-06 -13

1 22441 FER 80/SER928 1,00E-06 989 1 22443 FES 61/SER886 1,00E-06 -6

1 22443 FES 88/SER928 1,00E-06 090 1 22445 FGFR1 84/SER928 1,00E-06 -2

1 22445 FGFR1 54/SER886 1,00E-06 1591 1 22447 FGFR2 61/SER928 1,00E-06 11



1 22451 FGFR4 57/SER928 1,00E-06 -2194 1 22453 FGR 39/SER886 1,00E-06 1

1 22453 FGR 64/SER928 1,00E-06 095 1 22455 FLT1 82/SER886 1,00E-06 -6

1 22455 FLT1 117/SER928 1,00E-06 13

-1

9

4

-2

-3

7

6

10

2

-1

1

-2

8

4

3

-3

5

-6

-8

2

-4

1


Nr. Batch SOP Protein kinase ExptCode Conc. (M) %Effect %Effect (Mean)138 1 22563 MSSK1 51/SER886 1,00E-06 7

1 22563 MSSK1 77/SER928 1,00E-06 0139 1 22565 MST1 50/SER886 1,00E-06 8

1 22565 MST1 72/SER928 1,00E-06 6140 1 22573 NEK2 81/SER928 1,00E-06 19

1 22573 NEK2 57/SER886 1,00E-06 2141 1 22575 NEK3 67/SER928 1,00E-06 2

1 22575 NEK3 46/SER886 1,00E-06 1142 1 22577 NEK6 64/SER928 1,00E-06 13

1 22577 NEK6 43/SER886 1,00E-06 9143 1 22579 NEK7 64/SER928 1,00E-06 7

1 22579 NEK7 43/SER886 1,00E-06 11144 1 22581 NEK11 76/SER928 1,00E-06 4

1 22581 NEK11 52/SER886 1,00E-06 23145 1 22583 NLK 80/SER928 1,00E-06 -6

1 22583 NLK 51/SER886 1,00E-06 14146 1 22585 P70S6K 95/SER928 1,00E-06 -3

1 22585 P70S6K 62/SER886 1,00E-06 1147 1 22587 PAK2 88/SER928 1,00E-06 4

1 22587 PAK2 59/SER886 1,00E-06 -3148 1 22591 PAK4 63/SER928 1,00E-06 6

1 22591 PAK4 40/SER886 1,00E-06 -10149 1 22593 PAK5 62/SER928 1,00E-06 4

1 22593 PAK5 41/SER886 1,00E-06 -2150 1 22595 PAK6 54/SER928 1,00E-06 4

1 22595 PAK6 34/SER886 1,00E-06 3151 1 22597 PAR-1BALPHA 82/SER928 1,00E-06 8

1 22597 PAR-1BALPHA 55/SER886 1,00E-06 0152 1 22599 PASK 78/SER928 1,00E-06 -10

1 22599 PASK 51/SER886 1,00E-06 -7153 1 22601 PDGFRALPHA 77/SER928 1,00E-06 -11

1 22601 PDGFRALPHA 52/SER886 1,00E-06 17154 1 22603 PDGFRBETA 62/SER886 1,00E-06 20

1 22603 PDGFRBETA 89/SER928 1,00E-06 -8155 1 22605 PDK1 80/SER928 1,00E-06 -6

1 22605 PDK1 52/SER886 1,00E-06 -3156 1 22901 PIM1 53/SER886 1,00E-06 -14

1 22901 PIM1 80/SER928 1,00E-06 12157 1 22903 PIM2 36/SER886 1,00E-06 -2

1 22903 PIM2 60/SER928 1,00E-06 20158 1 22907 PKA 85/SER928 1,00E-06 -1

1 22907 PKA 56/SER886 1,00E-06 4

4

4

-9

3

6

-5

14

4

-1

1

-2

1

11

2

11

9

4

-1

9

2

7


Nr. Batch SOP Protein kinase ExptCode Conc. (M) %Effect %Effect (Mean)159 1 22909 PKBALPHA 87/SER928 1,00E-06 -4

1 22909 PKBALPHA 57/SER886 1,00E-06 7160 1 22911 PKBBETA 56/SER928 1,00E-06 6

1 22911 PKBBETA 32/SER886 1,00E-06 25161 1 22913 PKBGAMMA 56/SER928 1,00E-06 9

1 22913 PKBGAMMA 32/SER886 1,00E-06 -7162 1 22915 PKC ALPHA 75/SER928 1,00E-06 -5

1 22915 PKC ALPHA 49/SER886 1,00E-06 8163 1 22917 PKCBETAI 29/SER886 1,00E-06 -7

1 22917 PKCBETAI 50/SER928 1,00E-06 5164 1 22919 PKCBETAII 29/SER886 1,00E-06 5

1 22919 PKCBETAII 50/SER928 1,00E-06 -2165 1 22921 PKC DELTA 55/SER928 1,00E-06 0

1 22921 PKC DELTA 30/SER886 1,00E-06 4166 1 22923 PKC EPSILON 55/SER928 1,00E-06 -8

1 22923 PKC EPSILON 34/SER886 1,00E-06 16167 1 22925 PKC GAMMA 50/SER928 1,00E-06 -7

1 22925 PKC GAMMA 29/SER886 1,00E-06 -1168 1 22927 PKC ETA 29/SER886 1,00E-06 13

1 22927 PKC ETA 51/SER928 1,00E-06 13169 1 22931 PKC MU 51/SER928 1,00E-06 -14

1 22931 PKC MU 29/SER886 1,00E-06 14170 1 22933 PKCTHETA 59/SER886 1,00E-06 5

1 22933 PKCTHETA 83/SER928 1,00E-06 1171 1 22935 PKC ZETA 54/SER928 1,00E-06 -9

1 22935 PKC ZETA 34/SER886 1,00E-06 9172 1 22937 PKG1 ALPHA 82/SER928 1,00E-06 10

1 22937 PKG1 ALPHA 52/SER886 1,00E-06 15173 1 22939 PKG1 BETA 34/SER886 1,00E-06 19

1 22939 PKG1 BETA 57/SER928 1,00E-06 -6174 1 22941 PKD2 61/SER886 1,00E-06 2

1 22941 PKD2 88/SER928 1,00E-06 4175 1 22943 PLK3 49/SER886 1,00E-06 1

1 22943 PLK3 71/SER928 1,00E-06 5176 1 22945 PRAK 59/SER886 1,00E-06 3

1 22945 PRAK 88/SER928 1,00E-06 20177 1 22947 PRK2 68/SER886 1,00E-06 2

1 22947 PRK2 100/SER928 1,00E-06 7178 1 22949 PRKX 51/SER886 1,00E-06 30

1 22949 PRKX 78/SER928 1,00E-06 27179 1 22953 PYK2 80/SER928 1,00E-06 6

1 22953 PYK2 52/SER886 1,00E-06 0

0

2

16

1

2

-1

2

12

5

29

3

3

0

13

7

3

3

2

4

-4

13


Nr. Batch SOP Protein kinase ExptCode Conc. (M) %Effect %Effect (Mean)180 1 22955 CRAF 53/SER886 1,00E-06 -8

1 22955 CRAF 79/SER928 1,00E-06 13181 1 22957 RET 81/SER928 1,00E-06 8

1 22957 RET 53/SER886 1,00E-06 -4182 1 22959 RIPK2 79/SER928 1,00E-06 -3

1 22959 RIPK2 52/SER886 1,00E-06 -4183 1 22961 ROCK-I 85/SER928 1,00E-06 -9

1 22961 ROCK-I 58/SER886 1,00E-06 13184 1 22965 ROCK-II 73/SER928 1,00E-06 -1

1 22965 ROCK-II 44/SER886 1,00E-06 5185 1 22967 RON 60/SER886 1,00E-06 -4

1 22967 RON 92/SER928 1,00E-06 9186 1 22969 ROS 78/SER928 1,00E-06 8

1 22969 ROS 51/SER886 1,00E-06 -2187 1 22971 RSE 89/SER928 1,00E-06 6

1 22971 RSE 59/SER886 1,00E-06 6188 1 22975 RSK1 90/SER928 1,00E-06 -15

1 22975 RSK1 59/SER886 1,00E-06 -2189 1 22977 RSK2 59/SER928 1,00E-06 -4

1 22977 RSK2 37/SER886 1,00E-06 10190 1 22979 RSK3 58/SER928 1,00E-06 2

1 22979 RSK3 36/SER886 1,00E-06 4191 1 22981 SAPK2A 52/SER886 1,00E-06 0

1 22981 SAPK2A 78/SER928 1,00E-06 14192 1 22983 SAPK2A(T106M) 24/SER886 1,00E-06 -7

1 22983 SAPK2A(T106M) 44/SER928 1,00E-06 8193 1 22985 SAPK2B 35/SER886 1,00E-06 6

1 22985 SAPK2B 55/SER928 1,00E-06 -5194 1 22987 SAPK3 34/SER886 1,00E-06 -1

1 22987 SAPK3 54/SER928 1,00E-06 -5195 1 22989 SAPK4 34/SER886 1,00E-06 19

1 22989 SAPK4 54/SER928 1,00E-06 -1196 1 22991 SGK 80/SER928 1,00E-06 9

1 22991 SGK 51/SER886 1,00E-06 -7197 1 22993 SGK2 34/SER886 1,00E-06 7

1 22993 SGK2 54/SER928 1,00E-06 -2198 1 22995 SGK3 34/SER886 1,00E-06 5

1 22995 SGK3 54/SER928 1,00E-06 1199 1 22997 SIK 90/SER928 1,00E-06 16

1 22997 SIK 61/SER886 1,00E-06 7200 1 22999 SNK 51/SER886 1,00E-06 -10

1 22999 SNK 77/SER928 1,00E-06 5

3

6

-9

3

3

7

1

2

-4

2

2

3

3

12

-3

1

-3

9

1

3

3


Nr. Batch SOP Protein kinase ExptCode Conc. (M) %Effect %Effect (Mean)201 1 23001 CSRC 62/SER886 1,00E-06 -19

1 23001 CSRC 91/SER928 1,00E-06 14202 1 23003 SRPK1 50/SER886 1,00E-06 3

1 23003 SRPK1 75/SER928 1,00E-06 6203 1 23005 SRPK2 34/SER886 1,00E-06 1

1 23005 SRPK2 54/SER928 1,00E-06 2204 1 23007 STK33 52/SER886 1,00E-06 -2

1 23007 STK33 78/SER928 1,00E-06 11205 1 23009 SYK 107/SER928 1,00E-06 -3

1 23009 SYK 72/SER886 1,00E-06 -4206 1 23011 TAK1 103/SER928 1,00E-06 1

1 23011 TAK1 70/SER886 1,00E-06 -12207 1 23013 TBK1 103/SER928 1,00E-06 13

1 23013 TBK1 72/SER886 1,00E-06 3208 1 23015 TIE2 51/SER886 1,00E-06 15

1 23015 TIE2 77/SER928 1,00E-06 3209 1 23017 TRKA 61/SER886 1,00E-06 -3

1 23017 TRKA 89/SER928 1,00E-06 6210 1 23019 TRKB 68/SER928 1,00E-06 13

1 23019 TRKB 40/SER886 1,00E-06 10211 1 23021 TSSK1 83/SER928 1,00E-06 4

1 23021 TSSK1 55/SER886 1,00E-06 8212 1 23023 TSSK2 30/SER886 1,00E-06 15

1 23023 TSSK2 50/SER928 1,00E-06 7213 1 23025 WNK2 51/SER886 1,00E-06 11

1 23025 WNK2 78/SER928 1,00E-06 -4214 1 23027 WNK3 34/SER886 1,00E-06 3

1 23027 WNK3 55/SER928 1,00E-06 11215 1 23029 YES 54/SER886 1,00E-06 -2

1 23029 YES 80/SER928 1,00E-06 -3216 1 23031 ZAP70 69/SER886 1,00E-06 -2

1 23031 ZAP70 99/SER928 1,00E-06 13217 1 23033 ZIPK 74/SER928 1,00E-06 8

1 23033 ZIPK 48/SER886 1,00E-06 8218 1 23334 CK1GAMMA1 92/SER928 1,00E-06 13

1 23334 CK1GAMMA1 67/SER886 1,00E-06 3219 1 23335 CK1GAMMA2 38/SER886 1,00E-06 -4

1 23335 CK1GAMMA2 58/SER928 1,00E-06 19220 1 23336 CK1GAMMA3 38/SER886 1,00E-06 6

1 23336 CK1GAMMA3 58/SER928 1,00E-06 20221 1 23337 DCAMKL2 50/SER886 1,00E-06 20

1 23337 DCAMKL2 77/SER928 1,00E-06 -6

-3

5

2

5

7

-3

6

-4

-6

8

9

2

12

8

8

8

13

7

6

11

4


Nr. Batch SOP Protein kinase ExptCode Conc. (M) %Effect %Effect (Mean)222 1 23338 GRK5 51/SER886 1,00E-06 -6

1 23338 GRK5 77/SER928 1,00E-06 18223 1 23339 GRK6 54/SER928 1,00E-06 0

1 23339 GRK6 34/SER886 1,00E-06 -3224 1 23340 PHKGAMMA2 91/SER928 1,00E-06 11

1 23340 PHKGAMMA2 61/SER886 1,00E-06 1225 1 23427 CAMKIIBETA 50/SER886 1,00E-06 6

1 23427 CAMKIIBETA 72/SER928 1,00E-06 -3226 1 23430 CAMKIIGAMMA 29/SER886 1,00E-06 3

1 23430 CAMKIIGAMMA 49/SER928 1,00E-06 -7227 1 23431 CAMKIIDELTA 31/SER886 1,00E-06 9

1 23431 CAMKIIDELTA 55/SER928 1,00E-06 -2228 1 23435 CKIT(D816H) 26/SER886 1,00E-06 -12

1 23435 CKIT(D816H) 46/SER928 1,00E-06 7229 1 23436 CKIT(V560G) 43/SER928 1,00E-06 -5

1 23436 CKIT(V560G) 24/SER886 1,00E-06 -5230 1 23443 FAK 52/SER886 1,00E-06 5

1 23443 FAK 82/SER928 1,00E-06 1231 1 23445 MER 91/SER928 1,00E-06 -4

1 23445 MER 59/SER886 1,00E-06 -2232 1 23447 PDGFRALPHA(D842V) 26/SER886 1,00E-06 -15

1 23447 PDGFRALPHA(D842V) 46/SER928 1,00E-06 9233 1 23449 RSK4 36/SER886 1,00E-06 -1

1 23449 RSK4 58/SER928 1,00E-06 12234 1 23488 CAMKIDELTA 29/SER886 1,00E-06 -2

1 23488 CAMKIDELTA 49/SER928 1,00E-06 14235 1 23490 CKIT(V654A) 24/SER886 1,00E-06 -7

1 23490 CKIT(V654A) 44/SER928 1,00E-06 3236 1 23492 FGFR1(V561M) 25/SER886 1,00E-06 -14

1 23492 FGFR1(V561M) 44/SER928 1,00E-06 34237 1 23494 VRK2 78/SER928 1,00E-06 7

1 23494 VRK2 51/SER886 1,00E-06 0238 1 23530 TAO2 54/SER928 1,00E-06 9

1 23530 TAO2 34/SER886 1,00E-06 15239 1 23564 CHK2(R145W) 24/SER886 1,00E-06 7

1 23564 CHK2(R145W) 44/SER928 1,00E-06 12240 1 23566 CHK2(I157T) 24/SER886 1,00E-06 14

1 23566 CHK2(I157T) 44/SER928 1,00E-06 11241 1 23568 FGFR2(N549H) 44/SER928 1,00E-06 5

1 23568 FGFR2(N549H) 25/SER886 1,00E-06 -5242 1 23570 GCK 62/SER886 1,00E-06 -7

1 23570 GCK 93/SER928 1,00E-06 5

12

10

13

0

-1

-3

6

6

-2

10

4

-3

-5

3

-3

-2

6

2

-2

4

6


Nr. Batch SOP Protein kinase ExptCode Conc. (M) %Effect %Effect (Mean)243 1 23572 HASPIN 51/SER886 1,00E-06 -1

1 23572 HASPIN 78/SER928 1,00E-06 33244 1 23574 PIM3 37/SER886 1,00E-06 -5

1 23574 PIM3 62/SER928 1,00E-06 -13245 1 23576 TAO3 36/SER886 1,00E-06 -2

1 23576 TAO3 56/SER928 1,00E-06 -4246 1 23578 TLK2 51/SER886 1,00E-06 3

1 23578 TLK2 77/SER928 1,00E-06 5247 1 23592 SRC(1-530) 48/SER928 1,00E-06 0

1 23592 SRC(1-530) 29/SER886 1,00E-06 6248 1 23616 SRC(T341M) 48/SER928 1,00E-06 -2

1 23616 SRC(T341M) 29/SER886 1,00E-06 14249 1 23618 TAO1 77/SER928 1,00E-06 6

1 23618 TAO1 51/SER886 1,00E-06 -17250 1 23626 ABL (H396P) 43/SER928 1,00E-06 6

1 23626 ABL (H396P) 24/SER886 1,00E-06 -2251 1 23628 ABL (Q252H) 24/SER886 1,00E-06 -10

1 23628 ABL (Q252H) 43/SER928 1,00E-06 0252 1 23630 GRK7 34/SER886 1,00E-06 8

1 23630 GRK7 54/SER928 1,00E-06 4253 1 23658 ACK1 54/SER886 1,00E-06 9

1 23658 ACK1 82/SER928 1,00E-06 14254 1 23660 ULK3 36/SER886 1,00E-06 3

1 23660 ULK3 57/SER928 1,00E-06 6255 1 23738 ABL (M351T) 43/SER928 1,00E-06 6

1 23738 ABL (M351T) 24/SER886 1,00E-06 10256 1 23741 ABL(Y253F) 24/SER886 1,00E-06 2

1 23741 ABL(Y253F) 43/SER928 1,00E-06 -3257 1 23742 BTK(R28H) 35/SER886 1,00E-06 10

1 23742 BTK(R28H) 55/SER928 1,00E-06 3258 1 23746 RET (V804L) 26/SER886 1,00E-06 -8

1 23746 RET (V804L) 45/SER928 1,00E-06 0259 1 23748 RET(V804M) 26/SER886 1,00E-06 8

1 23748 RET(V804M) 46/SER928 1,00E-06 -5260 1 23750 TIE2(R849W) 43/SER928 1,00E-06 5

1 23750 TIE2(R849W) 24/SER886 1,00E-06 -10261 1 23754 TXK 93/SER928 1,00E-06 1

1 23754 TXK 61/SER886 1,00E-06 6262 1 23756 ULK2 68/SER886 1,00E-06 11

1 23756 ULK2 98/SER928 1,00E-06 -1263 1 23836 MTOR 59/SER886 1,00E-06 9

1 23836 MTOR 70/SER904 1,00E-05 -10264 1 23836 MTOR 89/SER928 1,00E-06 -4

1 23836 MTOR 70/SER904 1,00E-06 5265 1 23836 MTOR 51/SER875 1,00E-06 19

1 23836 MTOR 51/SER875 1,00E-05 -11

-4

2

-6

2

-5

6

12

5

16

-9

-3

4

3

6

-3

4

5

1

8

-1

7


Nr. Batch SOP Protein kinase ExptCode Conc. (M) %Effect %Effect (Mean)266 1 23916 MTOR/FKBP12 35/SER886 1,00E-06 28

1 23916 MTOR/FKBP12 56/SER928 1,00E-06 -4267 1 23932 PI3KC2A 39/SER928PIP 1,00E-06 6

1 23932 PI3KC2A 26/SER886PIP 1,00E-06 1268 1 23934 MELK 91/SER928 1,00E-06 24

1 23934 MELK 62/SER886 1,00E-06 5269 1 23978 TEC 84/SER928 1,00E-06 8

1 23978 TEC 56/SER886 1,00E-06 -1270 1 24028 IGF-1R 34/SER886 1,00E-06 -2

1 24028 IGF-1R 55/SER928 1,00E-06 14271 1 24030 IR 34/SER886 1,00E-06 -10

1 24030 IR 55/SER928 1,00E-06 -1272 1 24085 PEK 28/SER886 1,00E-06 1

1 24085 PEK 57/SER928 1,00E-06 7273 1 24098 MET(D1246N) 44/SER928 1,00E-06 -25

1 24098 MET(D1246N) 24/SER886 1,00E-06 15274 1 24099 MET(M1268T) 44/SER928 1,00E-06 10

1 24099 MET(M1268T) 24/SER886 1,00E-06 3275 1 24100 MET(Y1248D) 44/SER928 1,00E-06 -2

1 24100 MET(Y1248D) 24/SER886 1,00E-06 4276 1 24101 MET(Y1248H) 44/SER928 1,00E-06 -1

1 24101 MET(Y1248H) 24/SER886 1,00E-06 -5277 1 24205 HCK 54/SER928 1,00E-06 10

1 24205 HCK 34/SER886 1,00E-06 -4278 1 24208 PIP4K2A 42/SER886PIP 1,00E-06 -3

1 24208 PIP4K2A 58/SER928PIP 1,00E-06 5279 1 24228 AURORA-C 59/SER928 1,00E-06 -2

1 24228 AURORA-C 35/SER886 1,00E-06 -4280 1 24265 PIP5K1A 26/SER886PIP 1,00E-06 0

1 24265 PIP5K1A 39/SER928PIP 1,00E-06 2281 1 24268 PIP5K1G 38/SER928PIP 1,00E-06 3

1 24268 PIP5K1G 25/SER886PIP 1,00E-06 -1282 1 24296 TGFBR1 57/SER928 1,00E-06 11

1 24296 TGFBR1 32/SER886 1,00E-06 2283 1 30066 AMPKALPHA1 58/SER886 1,00E-06 12

1 30066 AMPKALPHA1 84/SER928 1,00E-06 14284 1 30067 AMPKALPHA2 31/SER886 1,00E-06 16

1 30067 AMPKALPHA2 52/SER928 1,00E-06 2

4

12

4

15

4

6

-6

7

13

9

3

1

-3

-5

7

1

-3

1

1


Supplementary Table S2: In vitro activity of M3814 (MSC2490484A) in combination

with a single dose of gamma radiation in a panel of 93 cell lines.

Test principle: The test measured the cytotoxicity of the agents using the

sulforhodamine B, total protein stain assay. This assay was performed following the

recommendations of NCI, as developed through the Developmental Therapeutics

Program (NCI/NIH).

Description: Cells were seeded in 96-well microtiter plates and pre-grown for 48

hours before treatment. Treatment was performed for 72 hours and stopped by the

addition of trichloracetic acid followed by sulforhodamine B staining. Bliss

independence was used as a basis for the calculations. The methods used to

calculate synergy have been previously reported [Berenbaum, 1989].

All 94 cell lines (one plate per cell line) were exposed to gamma radiation for 20 min

at room temperature at 0.15 Gy/min (part S2A of table). Gamma irradiated and non-

irradiated cell lines were handled equally, e.g. the nonirradiated cell lines were

placed at room temperature for the same duration of time.

Gamma irradiation with 3Gy showed a broad effect (part S2C-D). Some cell lines

were very sensitive to radiation, e.g. 75% effect in MINO cells (only 15% remained

alive after exposure), and some showed no effect upon exposure, e.g. SKOV3.

M3814 showed a narrow but > 20-fold activity range, from 500 nM in a set of cell

lines to above 10 μM (part S2D of table). For some cell lines, the GI50 values could

only be estimated above 10 μM. No activity in resting peripheral blood mononuclear

cells (PBMCs) could be detected.


Supplementary Table S2A: Concentrations of M3814 and radiation tested in vitro.

Supplementary Table S2B: Summary of M3814 activity alone and 3 Gy gamma

radiation alone.

Supplementary Table S2C: Summary of M3814 activity alone and in combination

with 3 Gy gamma radiation.

Supplementary Table S2D: IC50 and EC50 data per cell line

IC50 EC50

Origin Cell line M3814 M3814+3Gy M3814 M3814+3GyProstate 22RV1 1,450E-06 7,210E-08 1,942E-06 5,845E-08Bladder 5637 2,984E-06 1,164E-07 4,221E-06 1,093E-07Kidney 786O 2,296E-06 1,288E-07 1,662E-06 8,249E-08Muscle A204 5,155E-07 1,162E-07 5,074E-07 1,133E-07Ovary A2780 2,106E-06 4,728E-08 2,840E-06 5,773E-08Skin A375 7,383E-06 1,246E-07 2,345E-06 1,083E-07Skin A431 1,153E-06 1,107E-07 1,035E-06 8,955E-08Lung A549 1,031E-06 5,645E-08 1,019E-06 5,169E-08Muscle A673 3,304E-06 1,211E-07 4,416E-06 1,024E-07Kidney ACHN 1,230E-06 1,614E-07 1,008E-06 1,483E-07Pancreas ASPC1 1,473E-06 5,186E-07 1,781E-06 3,820E-07Breast BT20 2,375E-06 1,431E-07 7,347E-06 1,283E-07Pancreas BXPC3 1,895E-06 8,300E-08 1,440E-06 5,628E-08Cervix C33A 2,872E-06 8,287E-08 5,029E-06 7,593E-08Colon CACO2 2,086E-06 2,891E-07 2,320E-05 1,861E-07Kidney CAKI1 4,703E-07 9,955E-08 3,924E-07 8,336E-08Lung CALU6 - 1,126E-07 2,521E-06 8,596E-08Cervix CASKI 6,672E-07 1,509E-07 6,183E-07 1,321E-07Bladder CLS439 1,171E-06 2,679E-07 1,094E-06 1,489E-07Colon COLO205 4,249E-06 9,758E-08 3,172E-06 8,223E-08Colon COLO678 - - 1,322E-06 8,026E-08


Colon DLD1 3,803E-06 2,454E-07 2,644E-06 2,294E-07Prostate DU145 1,812E-06 1,260E-07 1,524E-06 1,132E-07Ovary EFO21 5,556E-07 3,095E-07 4,134E-07 1,431E-07Bladder EJ28 - 1,001E-07 2,192E-06 8,538E-08Hematological GRANTA-519 1,407E-06 1,794E-07 7,499E-07 1,193E-07Colon HCT116 5,052E-06 1,247E-07 4,054E-06 1,117E-07Colon HCT15 2,356E-06 9,423E-08 1,785E-06 1,001E-07Kidney HEK293 - 9,399E-07 5,231E-06 8,414E-07Cervix HELA 9,076E-06 1,704E-07 2,795E-06 1,284E-07Liver HEPG2 3,004E-06 8,095E-08 3,378E-06 6,228E-08Hematological HL-60 1,517E-06 7,423E-08 1,194E-06 6,932E-08Breast HS578T 1,315E-06 2,735E-07 1,205E-06 1,919E-07Muscle HS729 3,214E-06 2,934E-07 1,296E-06 1,542E-07Connective Tissue HT1080 - 1,518E-07 - 1,382E-07Colon HT29 2,239E-06 1,146E-07 2,258E-06 1,020E-07Ovary IGROV1 7,066E-07 1,457E-07 7,009E-07 1,448E-07Lung IMR90 3,320E-07 3,084E-07 1,939E-07 1,168E-07Bladder J82 2,875E-06 4,420E-07 1,211E-06 5,807E-08Placenta JAR - 4,809E-07 2,669E-06 4,379E-07Placenta JEG3 - 1,997E-07 1,632E-06 1,925E-07Breast JIMT1 2,869E-06 7,990E-07 1,795E-06 3,895E-07Hematological K-562 3,567E-06 1,249E-07 4,118E-06 9,310E-08Hematological KASUMI-1 7,826E-07 8,654E-07 5,686E-07 4,062E-07Hematological L-363 9,957E-07 1,630E-07 9,551E-07 1,010E-07Colon LOVO 6,394E-07 1,440E-07 4,621E-07 9,268E-08Breast MCF7 9,436E-07 1,262E-07 9,557E-07 1,175E-07Breast MDAMB231 - 1,104E-07 1,958E-06 1,022E-07Skin MDAMB435 2,474E-06 1,960E-07 2,556E-06 1,815E-07Breast MDAMB436 8,676E-07 1,558E-07 7,313E-07 7,092E-08Breast MDAMB468 1,470E-06 1,075E-07 1,261E-06 9,177E-08Bone MG63 2,205E-06 1,039E-07 1,744E-06 1,005E-07Bone MHHES1 5,751E-06 4,795E-08 2,919E-06 4,950E-08Pancreas MIAPACA2 4,589E-06 6,289E-08 2,208E-06 5,922E-08Hematological MINO 6,755E-07 5,445E-08 6,632E-07 5,548E-08Breast MT3 9,727E-07 1,252E-07 9,075E-07 8,421E-08Hematological MV4-11 1,064E-06 7,815E-08 1,010E-06 7,946E-08Lung NCIH292 1,164E-06 3,241E-07 9,818E-07 1,991E-07Lung NCIH358M 2,279E-06 2,928E-06 2,587E-06 8,748E-07Lung NCIH460 1,105E-06 6,838E-08 1,063E-06 7,500E-08Lung NCIH82 7,612E-06 8,446E-08 1,350E-06 6,880E-08Ovary OVCAR3 1,449E-06 2,732E-07 1,219E-06 1,819E-07Ovary OVCAR4 6,151E-06 - 4,070E-06 7,265E-08Pancreas PANC1 3,873E-06 1,484E-07 2,217E-06 1,188E-07Pancreas PANC1005 2,338E-06 1,471E-07 2,361E-06 1,091E-07Hematological PBMC - - 3,600E-06 1,108E-07Prostate PC3 1,133E-06 2,420E-07 6,305E-07 1,498E-07Liver PLCPRF5 3,574E-06 1,553E-07 2,792E-06 1,151E-07Hematologica RAMOS 8,715E-07 6,365E-08 7,800E-07 7,051E-08


lMuscle RD 6,496E-06 3,924E-07 2,837E-06 1,413E-07Bone RDES 1,118E-06 5,173E-08 8,219E-07 4,349E-08Bone SAOS2 1,006E-06 1,133E-07 8,926E-07 6,505E-08Brain SF268 5,504E-06 1,499E-07 2,602E-06 1,292E-07Brain SF295 2,026E-06 1,332E-07 1,824E-06 1,233E-07Breast SKBR3 1,456E-06 3,704E-07 1,453E-06 2,678E-07Liver SKHEP1 - 1,087E-07 - 7,647E-08Uterus SKLMS1 8,803E-07 1,088E-07 6,838E-07 6,246E-08Skin SKMEL28 2,893E-06 8,171E-07 8,142E-07 3,339E-07Skin SKMEL5 2,716E-06 2,836E-07 1,948E-06 2,137E-07Brain SKNAS - 3,766E-07 7,923E-07 1,914E-07Ovary SKOV3 1,888E-06 5,562E-07 1,490E-06 3,467E-07Brain SNB75 6,412E-07 4,205E-07 4,829E-07 2,226E-07Hematological SU-DHL-10 - 9,564E-06 3,519E-06 1,765E-06Hematological SU-DHL-6 2,015E-07 8,242E-08 1,844E-07 6,370E-08Colon SW620 2,956E-06 5,827E-08 9,581E-07 5,691E-08Bladder T24 - 9,658E-08 3,473E-06 9,570E-08Muscle TE671 2,333E-06 1,595E-07 2,650E-06 1,370E-07Hematological THP-1 1,785E-06 1,269E-07 1,460E-06 7,145E-08Bone U2OS 4,002E-06 3,540E-07 2,901E-06 2,544E-07Brain U87MG 5,890E-07 1,567E-07 4,773E-07 1,267E-07Bladder UMUC3 - 2,552E-07 4,598E-06 1,478E-07Kidney UO31 1,231E-06 3,244E-07 1,353E-06 2,287E-07Hematological WSU-NHL 4,705E-07 6,669E-08 4,566E-07 6,375E-08

Mean 2,3E-06 3,4E-07 2,1E-06 1,7E-07


Supplementary Table S3: Pharmacokinetic data for M3814

Description: Five female NMRI mice each were dosed with 0.2 mg/kg M3814

intravenously or 0.5 mg/kg orally. Compounds were dissolved in vehicle

(DMSO/PEG200/Water). Plasma and feces samples (0-24 hrs) were taken. Plasma

samples were taken at the following time points: i.v. : 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 hrs;

oral: 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 hrs and M3814 was quantified by LC-MS/MS (API 5500 Q-

TRAP, MRM, positive ionization method)


Supplementary Figure S1: 3 Gy IR – M3814 combination profiling: Bliss data

Description: The compiled Bliss Independence values clearly demonstrate

potentiation - most of the cell lines showed a strongly synergistic effect of interaction.


Supplementary Figure S2: 70 Drug – M3814 combination profiling: Bliss data

Description: The inhibitory effect of each drug was measured in the presence or

absence of 300 nM M3814 and Bliss synergy was calculated. Bliss scores were

classified as synergistic (>0.1; red), additive (–0.1≤X≤0.1; white), or antagonistic

(<-0.1; blue)

Combination partner A204

A375

A549

A673

ASPC

1

BXPC

3

CALU

6

COLO

205

DU14

5

GRAN

TA-5

19

HCT1

16

HEPG

2

HT10

80

HT29

IGRO

V1

IMR9

0

KASU

MI-1

LOVO

MCF

7

MDA

MB2

31

MDA

MB4

35

MDA

MB4

36

MHH

ES1

MIA

PACA

2

MV4

-11

NCI

H460

PAN

C1

RAM

OS

RDES

SAO

S2

SW62

0

U2O

S

U87

MG

WSU

-NHL

5-Azacytidine -0,06 0,08 0,01 -0,03 -0,03 0 -0,07 0 -0,11 -0,12 -0,05 -0,05 -0,06 -0,01 -0,08 0 0,08 -0,02 -0,04 0 -0,01 -0,12 0,06 -0,05 -0,01 0,02 0,06 -0,02 0,05 -0,03 -0,06 -0,04 -0,08 -0,055-FU -0,01 0 0,01 0,02 -0,02 -0,05 0,01 0 -0,05 -0,02 -0,01 0,04 0 -0,01 -0,01 0,01 -0,01 -0,02 0 0,01 0,06 -0,01 0,03 0,03 0,04 0,02 0,04 -0,05 0 -0,03 0,02 -0,01 0,03 -0,01ABT-737 -0,02 -0,01 -0,1 -0,04 -0,07 -0,07 -0,07 -0,1 -0,06 -0,13 -0,01 -0,15 -0,06 -0,08 -0,04 -0,06 0,05 -0,11 -0,05 -0,05 -0,06 -0,05 -0,03 -0,05 0,06 0,02 -0,08 -0,01 -0,04 -0,04 0 -0,06 -0,05 0,02ABT888 -0,06 0,05 0,07 0 0,01 0,04 0,03 0 0,02 0,02 -0,05 0,06 0,01 0,04 -0,01 -0,01 0,09 0,03 0,02 -0,1 0,08 0,01 0,01 -0,01 0,07 0 0,05 0,06 0,02 0,03 -0,01 0,05 -0,1 0,08araC -0,05 0,01 -0,06 0 -0,14 -0,07 0,01 -0,05 -0,1 0,01 0 -0,02 0,01 -0,03 -0,09 -0,02 -0,02 -0,1 -0,03 -0,07 -0,02 -0,08 -0,01 -0,05 -0,05 0 -0,12 -0,05 -0,04 -0,03 -0,01 -0,05 -0,02 0,06AZD4547 0 0,02 -0,03 -0,02 0,01 -0,06 -0,05 -0,08 -0,02 -0,12 -0,02 -0,08 -0,07 -0,04 0,04 0,05 -0,01 -0,04 0,02 -0,03 -0,03 -0,04 0,02 -0,01 0,01 0,03 -0,13 0,02 -0,02 -0,02 0 -0,02 -0,02 0,01BI-2536 -0,01 -0,02 -0,03 -0,01 -0,03 -0,04 -0,01 -0,02 -0,03 -0,04 0 -0,06 -0,03 -0,02 0,02 -0,03 -0,01 -0,02 0 -0,02 -0,02 -0,05 0,01 -0,02 -0,02 0,03 -0,06 0,02 -0,01 0,01 0,03 -0,03 -0,06 0,02bleomycin 0,06 0,14 0,18 0,14 0,07 0,11 0,13 0,16 0,09 0,04 0,08 0,07 0,09 0,15 0,09 0,03 0,02 0,08 0,1 0,14 0,12 0,09 0,15 0,09 0,17 0,16 0,15 0,09 0,17 0,08 0,17 0,09 0,09 0,09BML-284 -0,01 0,01 0,04 -0,01 0,01 -0,01 -0,07 0,02 -0,04 -0,06 0 -0,03 -0,06 -0,01 -0,01 0 0,04 -0,04 -0,01 -0,03 -0,02 -0,1 0,03 -0,07 -0,01 -0,01 0,06 -0,14 0,02 -0,03 -0,09 -0,04 -0,1 -0,04BMX-IN-1 0 0,09 0,05 0,02 0,01 -0,05 0,13 0 -0,04 0,08 0,05 -0,08 0,08 0 0,08 0,01 0,06 0,04 0,04 0,08 -0,01 0,11 0,02 0,06 0,02 -0,02 0,12 0,07 0,02 0 0,02 0,06 0,06 0,06Bortezomib 0 -0,05 -0,03 0,01 -0,04 -0,03 -0,04 -0,03 -0,03 -0,04 -0,01 -0,05 -0,02 -0,03 -0,01 -0,01 -0,03 -0,04 -0,02 0 0 -0,04 0,02 -0,03 -0,02 0,01 -0,13 0 -0,01 -0,06 0,01 -0,06 -0,03 0Cabozantinib 0 0,05 -0,02 -0,06 0,02 -0,05 -0,06 -0,02 -0,06 -0,06 -0,05 -0,05 -0,08 0,01 -0,06 -0,02 0,03 0,13 -0,09 -0,03 -0,05 -0,07 0,01 -0,01 0,03 -0,02 0,16 -0,17 0 -0,04 -0,03 -0,07 0,01 -0,26Carfilzomib -0,01 -0,02 -0,03 0,01 -0,01 -0,05 -0,03 -0,04 -0,05 -0,05 0 -0,04 0,01 -0,01 -0,02 -0,01 -0,01 0 -0,02 0,01 -0,02 -0,06 0,02 -0,01 -0,01 0 -0,06 0,06 -0,02 -0,05 -0,02 -0,02 -0,07 0,03Ceritinib 0 -0,03 0,09 -0,05 -0,04 0,01 -0,05 -0,07 -0,02 -0,15 -0,01 -0,08 -0,02 -0,01 -0,01 0,03 0,03 -0,04 0,04 -0,02 0,03 0 0,02 -0,05 0,03 0,02 -0,21 0,01 -0,03 -0,02 0 -0,02 -0,07 0,02Crizotinib -0,01 0,02 0,04 0,02 0,04 -0,01 0,07 -0,02 -0,01 0,01 0,01 -0,07 0,04 0,02 0,01 0 0,07 0,16 0,03 -0,03 0,03 0,1 0,01 0,01 0,04 -0,01 0,03 0,02 0,04 -0,01 0 0,04 0,06 0,02Dacarbazine -0,08 0,03 0,05 0,03 0,01 -0,01 0,03 0,02 0 0,12 -0,02 -0,01 0 0,03 -0,01 -0,03 -0,03 -0,02 0,06 -0,02 0,04 0,04 0,04 -0,02 0,08 0,03 0,07 0,13 0,03 0,02 0,02 0,03 -0,06 0,02Dinaciclib 0,01 -0,01 0,03 -0,02 -0,04 -0,05 -0,04 -0,05 -0,02 -0,09 -0,01 0,03 -0,02 -0,01 -0,01 -0,02 -0,09 -0,02 -0,01 -0,01 -0,02 -0,04 0,02 0,01 -0,01 0,01 -0,05 0,01 -0,02 -0,01 -0,01 -0,01 -0,02 0,01Doxorubicin 0,07 0,2 0,23 0,21 0,13 0,13 0,25 0,18 0,13 0,1 0,16 0,26 0,24 0,19 0,14 0,09 0,08 0,1 0,17 0,32 0,13 0,09 0,25 0,21 0,16 0,18 0,2 0,1 0,16 0,15 0,21 0,12 0,17 0,14Entospletinib 0,02 -0,01 -0,09 -0,03 -0,28 -0,14 -0,03 -0,04 -0,06 -0,02 -0,06 -0,34 -0,04 -0,1 0,06 -0,1 0 -0,04 0 -0,09 -0,03 -0,02 0 -0,01 0,13 0,02 -0,1 0 -0,01 -0,05 0,01 -0,04 -0,18 0,09Erlotinib 0,02 0,04 0,09 0,06 0,03 0,04 0,04 -0,01 0,05 0,02 -0,01 0,01 0,05 0,08 0,05 -0,01 0,01 -0,02 0,05 0,05 0,12 0,03 0,04 0,1 0,09 0,07 0,05 0,03 0,04 -0,03 0,04 0,04 0,04 0Etoposide 0,07 0,24 0,25 0,26 0,15 0,18 0,28 0,24 0,15 0,12 0,17 0,32 0,22 0,23 0,17 0,09 0,08 0,09 0,17 0,35 0,15 0,06 0,27 0,24 0,13 0,19 0,21 0,22 0,19 0,16 0,26 0,18 0,2 0,16Everolimus -0,01 -0,05 -0,06 0 -0,09 0 0,03 -0,03 0,01 0,08 0,01 0,02 0,06 -0,01 0,05 -0,04 0 -0,05 0,01 0 0 -0,08 0,05 -0,02 0,04 0,08 -0,17 0,17 -0,01 0,01 -0,03 -0,01 0,01 0,07Formestane -0,03 0,03 0,16 0 0,01 -0,02 0,05 -0,04 0,02 0,05 -0,02 -0,08 0,02 0,02 0,02 -0,03 0,05 0,01 0,06 -0,02 0,02 0,06 -0,01 -0,01 0,08 -0,07 0,06 0,24 0,04 -0,01 0,01 0,05 -0,07 0,05GDC-0941 -0,03 -0,02 -0,05 0 -0,13 -0,02 -0,01 -0,05 -0,01 -0,04 -0,01 -0,04 -0,01 -0,05 0,01 -0,06 -0,07 -0,08 0,02 -0,05 -0,05 -0,06 -0,02 -0,09 -0,04 0 -0,12 -0,02 0 -0,03 -0,07 -0,05 -0,06 0,03Geldanamycin -0,01 0,04 0,04 0,03 0,05 0,02 0,03 0,01 -0,01 0,05 0,02 0,02 0,01 0,04 0,03 0,02 0,03 0 0,02 0,05 0,07 0,05 0,04 0,03 0,12 0,03 0,05 0,11 0,01 -0,03 0 0,02 0,04 0,01Gemcitabine -0,02 -0,02 -0,05 -0,02 -0,15 -0,07 -0,03 -0,05 -0,07 -0,02 -0,01 -0,01 -0,02 -0,05 -0,04 -0,03 -0,07 -0,02 0,04 -0,04 -0,06 -0,05 0 -0,06 -0,03 0 -0,09 0,01 -0,03 -0,02 -0,03 -0,03 -0,08 0,04Gilteritinib -0,03 0,08 0,08 0,02 0,03 0,01 -0,03 0,01 0 -0,09 -0,02 -0,01 -0,03 0,01 0,01 0,02 0,05 -0,01 -0,03 -0,01 -0,01 0,01 0,04 0,03 0,02 0,05 0,16 -0,1 0,02 -0,04 -0,05 -0,04 -0,09 -0,12GSK-923295 -0,01 0,05 0,06 0 0,03 -0,04 -0,05 0,1 -0,03 -0,07 -0,03 0,01 -0,03 0,01 -0,01 -0,02 0,07 -0,05 0,01 0,01 -0,01 -0,06 0,03 -0,04 0,02 0 0,11 -0,06 -0,01 -0,03 -0,05 -0,03 -0,07 -0,1GSK2334470 0,04 0,02 0,04 -0,01 0,03 0,01 0,09 0,01 0,01 -0,08 0,02 -0,07 0,03 -0,03 0,13 -0,03 0,02 0,02 0,13 -0,04 0,04 0,01 -0,09 0,01 0,16 0,08 0,04 0,09 0 0,06 0,01 0,03 0,04 0,28GSK429286A -0,03 0,02 0,14 0 0,1 0,03 0,05 -0,02 0,04 0,09 -0,03 -0,02 0 0,04 0,08 0,01 0,13 0,06 0,06 -0,01 0,04 0,13 0,01 -0,01 0,1 -0,08 0,12 0,11 0,03 0,03 -0,02 0,04 0,01 0,11I-BET151 0,02 -0,01 -0,02 0,01 -0,12 -0,01 -0,04 0 -0,03 0,03 0,02 0 0,01 -0,02 0,01 -0,12 -0,02 -0,04 0,02 -0,02 -0,07 -0,05 0,03 -0,07 0,02 0,02 -0,06 0,01 -0,01 0 -0,01 -0,04 -0,05 0,03Ibrutinib -0,09 -0,06 0,04 -0,03 -0,12 0 -0,01 -0,05 0,06 0 0 -0,05 -0,02 -0,02 0,04 -0,04 -0,1 -0,06 0,04 -0,05 -0,02 -0,08 -0,02 -0,04 0 -0,02 -0,12 0,06 -0,06 -0,07 -0,05 -0,06 -0,19 0,08Imatinib -0,01 -0,01 0,02 0,05 0,06 -0,03 -0,01 -0,02 -0,13 -0,03 0,02 0,03 -0,06 -0,03 -0,03 0,05 0,02 -0,01 -0,01 0 0,01 -0,04 0,07 0,03 0,09 -0,02 0,06 0,01 -0,01 -0,01 0,03 -0,06 -0,11 0IPI-145 -0,06 -0,01 0,06 0,06 0,02 -0,01 0 0 -0,05 0,01 0 0,05 0,02 0,04 0,04 -0,09 -0,04 -0,12 -0,01 0,02 0,1 0 0,07 0,04 0,03 0,06 0,04 0,01 -0,02 -0,02 -0,02 -0,02 0,02 0,03K858 0 -0,04 -0,05 -0,03 -0,09 -0,14 -0,01 -0,03 -0,08 -0,11 -0,03 -0,13 -0,01 -0,1 -0,06 -0,09 -0,03 -0,03 -0,02 -0,07 -0,02 -0,02 0 0 0,07 0,01 -0,03 0 0 -0,07 -0,01 -0,01 -0,11 0,13Lapatinib -0,03 0,09 0,08 -0,03 0,03 0,06 -0,05 0,06 0,03 -0,18 -0,06 -0,1 -0,14 0,03 0,1 -0,01 0,04 -0,02 0,05 -0,04 0,01 -0,12 -0,01 -0,08 -0,12 -0,01 0,02 -0,41 0,02 -0,09 -0,11 -0,03 -0,13 -0,17Lomustine -0,06 0,04 0,02 0,01 0,01 -0,04 0,05 -0,02 -0,04 0,02 -0,01 -0,02 0,04 0,01 0,06 0 0,11 0,05 0,02 -0,04 -0,03 0,07 0 0,01 0,07 -0,01 0,01 0,1 0,03 0,02 0,01 0,03 0,04 0,03LY2228820 0,04 0 -0,02 -0,04 -0,01 -0,06 0,02 -0,04 0,02 -0,14 -0,04 -0,15 -0,03 -0,05 0,03 -0,12 0,01 0 -0,05 -0,08 0,01 0,06 -0,01 0 0,19 0,02 -0,1 0,01 0,01 0 0,01 0,07 -0,01 0,18LY2584702 -0,06 -0,01 -0,12 -0,03 -0,1 -0,15 -0,02 0,01 0,03 0,15 -0,04 -0,09 0,04 -0,01 0 -0,07 -0,07 0,01 0,08 -0,02 -0,03 -0,02 0 -0,05 0,1 0,07 -0,06 0,17 0,06 -0,05 0,01 -0,05 0,12 -0,08LY2603618 -0,1 -0,01 -0,06 -0,05 0 -0,03 -0,01 0,01 0 0,03 -0,05 -0,07 -0,02 -0,01 -0,06 -0,07 -0,09 -0,09 0,06 0,01 -0,04 0,05 -0,05 -0,01 0,07 -0,01 -0,23 -0,01 -0,01 -0,08 0,07 0 -0,01 -0,01LY2857785 0,02 0,06 0 0,02 -0,02 -0,03 -0,05 -0,01 -0,02 -0,1 -0,03 -0,06 -0,05 0,02 -0,05 -0,02 0,04 -0,03 -0,01 0 0 -0,11 0 -0,04 -0,03 0,06 0,09 -0,08 0 -0,04 -0,07 -0,04 -0,11 -0,09Melphalan 0,02 0 0,03 0,06 0 0 0,01 -0,01 -0,04 0,01 -0,01 0,03 -0,02 0,01 0,02 0,03 -0,01 -0,03 0,02 0,02 0,05 0,01 0,05 -0,01 0,09 0,03 0,06 0,01 0,01 -0,03 0,01 0,01 0,07 0,02Mitomycin C -0,04 0,07 0,09 0,06 0,06 -0,01 -0,04 0,07 -0,03 -0,07 -0,04 0,05 -0,02 0,06 -0,02 0 0,04 0 -0,04 -0,02 0,02 -0,03 0,01 -0,02 -0,05 0,04 0,15 -0,28 0,02 -0,04 -0,06 -0,06 0,01 -0,14ML167 -0,11 -0,02 -0,08 -0,02 -0,02 -0,1 -0,03 -0,04 -0,03 0,04 -0,04 -0,13 -0,06 -0,04 -0,08 -0,1 -0,14 -0,14 0,04 0,03 -0,03 0,1 -0,07 -0,01 0,01 0,04 -0,19 -0,05 0,01 -0,07 0,05 -0,01 -0,05 0,04NSC348884 -0,02 0,02 0,01 0 -0,01 -0,04 0,14 -0,01 -0,01 -0,05 0 -0,05 0,15 0,03 0,04 -0,01 0,06 0 -0,04 0 0 0,05 -0,01 0 -0,04 -0,02 0,02 -0,03 0,01 -0,02 0 0 0,05 0Nutlin-3 -0,07 0,02 -0,02 -0,08 -0,05 -0,07 0,01 0,04 -0,07 0,03 -0,01 -0,07 0,02 -0,02 -0,04 -0,05 -0,05 -0,03 0,05 -0,03 -0,04 0,05 -0,01 0,01 0,07 0,02 -0,17 0,02 0,01 -0,04 0,04 0,01 0,03 0,03Olaparib 0,01 0,04 0,07 -0,01 0,03 0 0,09 -0,04 0,04 -0,1 0,04 0,03 0,02 0,01 0,07 0,01 0,08 0,02 0,01 0 0,05 0,07 -0,01 -0,01 0,03 0,01 0,05 0,11 0,03 0,05 0,02 0,01 0,02 0,04OSI-027 0 -0,02 -0,02 0,03 -0,07 0,01 -0,01 -0,01 0,01 0,02 0,02 -0,02 0,03 -0,01 0,02 -0,02 -0,02 -0,04 0,05 -0,04 0 -0,01 0,01 0 0,02 0,05 -0,1 0,07 0,01 0,01 -0,05 0 -0,04 0,06Oxaliplatin -0,02 0,01 0 0,06 0,05 0,02 0,02 0,03 -0,02 0 -0,01 -0,01 0,02 0,03 0 -0,01 -0,04 -0,03 0,02 0 0,07 0,01 0,05 -0,02 0,03 0,05 -0,01 0,02 0 -0,04 0 0,01 0,02 0Paclitaxel 0 0,01 0 -0,03 -0,05 -0,02 -0,01 -0,01 -0,01 -0,03 0 -0,01 -0,01 -0,03 -0,01 -0,01 -0,09 0 -0,01 -0,03 0 -0,05 0,02 -0,03 -0,02 0,01 -0,05 0,06 0,05 -0,04 -0,01 -0,02 -0,04 0,01PD 0325901 0,01 0 -0,04 -0,04 -0,13 -0,03 0,01 -0,02 0,05 0 -0,01 -0,1 0,03 0,01 0,06 -0,06 0,09 0,01 0,08 0 -0,02 0,03 0 0,02 0,29 0,11 -0,02 0 -0,02 -0,07 0 0 -0,12 0,15PD 0332991 0 -0,01 0 0,04 0,02 -0,03 0,05 -0,01 -0,06 -0,12 -0,01 0 0,05 -0,05 0,04 -0,04 0,02 -0,03 0,03 -0,02 0,02 0,01 -0,03 0 0,12 0,06 -0,13 0,04 -0,02 -0,04 -0,02 0,04 0,01 0,21PF-04217903 0 -0,03 0,01 -0,03 -0,06 -0,04 -0,06 -0,09 -0,05 -0,23 0 -0,06 -0,1 -0,03 -0,04 -0,01 -0,06 0,17 -0,02 -0,04 -0,04 -0,04 -0,01 -0,05 -0,04 0,01 -0,15 -0,02 -0,07 -0,05 0,04 -0,05 0,02 -0,04PLX647 0 -0,03 -0,08 -0,03 -0,1 -0,1 -0,06 -0,08 -0,06 -0,2 -0,01 -0,15 -0,03 -0,08 -0,04 -0,03 0,01 -0,1 -0,04 -0,01 -0,12 -0,1 0 -0,05 0,03 0,01 -0,17 0 -0,08 -0,1 -0,02 -0,04 -0,06 -0,02Pomalidomide -0,16 -0,01 -0,14 -0,07 -0,11 -0,13 -0,05 0,06 -0,04 0,03 -0,05 -0,15 -0,03 -0,04 -0,11 -0,15 -0,25 -0,1 0,02 -0,03 -0,06 -0,03 -0,01 -0,01 0,01 0,08 -0,08 0,15 -0,01 -0,15 0,06 -0,05 -0,02 0,07Purvalanol B -0,13 -0,03 -0,09 -0,07 -0,03 -0,13 -0,05 -0,01 -0,08 0,05 -0,06 -0,15 -0,04 -0,05 -0,13 -0,05 -0,17 -0,18 0,03 -0,02 -0,06 -0,04 -0,02 -0,03 0,05 0,06 -0,06 0 -0,01 -0,12 0,04 -0,01 -0,09 -0,08Ro-3306 0,05 -0,04 -0,04 0,06 -0,08 -0,13 -0,02 -0,03 -0,06 -0,11 -0,03 -0,11 -0,01 -0,1 -0,01 -0,12 0 -0,07 -0,02 -0,06 0,06 0,01 -0,17 -0,07 0,1 0 0,14 0,01 -0,03 -0,05 -0,02 0,02 -0,1 0,18Roscovitine 0,04 -0,03 -0,02 0,02 -0,03 -0,13 0,01 -0,03 0,01 -0,16 -0,04 -0,1 0,01 -0,1 0,09 -0,04 0,02 -0,04 -0,01 -0,02 0,04 -0,01 0,01 -0,03 0,08 0 0 -0,01 -0,01 0,02 -0,01 0,01 -0,03 0,38Ruxolitinib -0,11 0 -0,1 -0,07 0,01 -0,06 0 -0,02 -0,02 0,02 -0,04 -0,14 -0,05 -0,07 -0,1 -0,06 -0,09 -0,09 0,01 0 -0,04 0,02 -0,04 0 0,05 0,02 -0,18 -0,02 -0,02 -0,05 0,05 0 -0,11 0SGX-523 -0,04 0,03 0,07 -0,02 0,02 -0,03 0,06 -0,05 -0,01 0 -0,02 -0,11 0 -0,02 0,05 -0,02 0,07 0,25 -0,03 -0,03 0,07 0,08 0 0 -0,04 -0,05 0,03 0,02 0,04 -0,02 -0,01 0,02 0,05 -0,01SN-38 -0,01 -0,01 -0,05 -0,02 -0,04 0 -0,01 0 -0,03 -0,02 0 0,01 -0,01 -0,02 -0,04 -0,04 -0,03 -0,05 0,01 -0,05 0,01 -0,03 0 -0,03 0 0,02 -0,06 -0,03 0,01 0 0 -0,02 0,02 0,01Sorafenib -0,01 -0,02 0,01 0 0,03 0 0 0 -0,04 0 0,01 0,03 -0,04 -0,01 0,02 -0,06 0 0 -0,04 0,02 0,03 -0,02 0,03 -0,01 0 -0,02 0,1 0,07 0,01 -0,01 -0,02 0,01 -0,09 -0,04Sunitinib -0,06 0,01 -0,13 -0,04 0,03 -0,08 -0,02 -0,01 0,03 0,05 -0,05 -0,16 0 0,03 -0,05 -0,04 0 -0,13 0,05 0,02 -0,02 0 -0,05 0,01 0 0,01 -0,13 -0,03 -0,02 -0,06 0,06 0,02 -0,03 0,08temozolomide -0,13 0 -0,13 -0,07 -0,06 -0,05 0,01 -0,01 -0,04 0,06 -0,04 -0,15 -0,1 -0,04 -0,13 -0,06 -0,18 -0,23 0,02 -0,01 0 0,03 -0,05 -0,02 0,04 0,06 -0,08 0,01 -0,03 -0,05 0,06 -0,02 -0,07 -0,04Thio-TEPA -0,06 0,01 0 -0,04 -0,1 -0,08 -0,01 0,03 0,01 -0,02 -0,03 -0,07 -0,05 0 -0,05 -0,05 -0,06 -0,04 0,05 0 -0,04 0,01 -0,02 0,01 0,04 0,02 -0,09 -0,01 0,02 -0,01 0,04 0 -0,03 0,04THZ1 0 -0,02 -0,05 0 -0,04 -0,03 -0,05 -0,06 -0,01 -0,12 0 -0,07 0 -0,05 0,02 -0,04 -0,02 0,01 -0,02 -0,03 -0,02 -0,05 0,01 -0,06 0,01 0,02 -0,08 0 -0,03 -0,01 -0,05 -0,03 -0,03 0,01Topotecan 0 0,02 0,03 0 0 -0,02 0,02 0 0 -0,02 0,02 0,02 0 0,02 0,01 -0,01 0,01 0,03 0 -0,01 0,01 -0,01 -0,01 -0,01 -0,01 0,02 -0,02 0 0 0 0 -0,02 0,02 0Ulixertinib 0 -0,01 0,02 0,01 -0,01 -0,04 0,02 -0,01 0,02 -0,12 0,02 -0,09 0,04 -0,02 0,07 -0,09 0,02 -0,03 0,04 0,01 0,04 0,07 0,01 0,01 0,17 0,06 0,05 0,03 -0,01 -0,03 0,01 0,04 -0,08 0,17Vatalanib 0,03 -0,03 -0,03 0 0 -0,12 0,04 -0,03 0 -0,2 -0,06 -0,11 -0,01 -0,08 0,09 -0,02 0,01 -0,05 0,02 -0,06 0,03 0,07 -0,02 -0,02 0,17 -0,01 0,07 0,06 -0,03 -0,03 0 0,01 -0,03 0,37Vemurafenib -0,08 0,01 0,15 0,16 0,2 -0,04 -0,05 0,07 0,01 -0,1 -0,04 0,16 -0,08 0,12 -0,07 -0,04 0,03 0 -0,07 0 0,02 -0,09 0,02 -0,01 -0,04 -0,03 0,1 -0,16 -0,01 -0,05 -0,19 -0,05 -0,09 -0,15Vincristine -0,01 0,03 -0,02 0,02 -0,06 0 0 0 -0,01 0,02 0,01 0,07 -0,01 -0,01 0,02 0,01 -0,04 0,02 -0,01 -0,04 -0,06 -0,02 0,06 -0,01 0,01 0,03 -0,07 0,04 0,02 0,03 0 -0,02 0,01 0,04VX 680 -0,04 0,06 0,05 0,02 0,01 0,03 -0,05 0,07 -0,04 -0,06 -0,02 0 -0,06 0,03 -0,1 0 0,02 -0,05 0,01 0,02 -0,05 -0,05 0,02 -0,02 -0,03 0,06 0,16 -0,1 0 -0,02 -0,07 -0,03 -0,13 -0,01


Supplementary Figure S3: Concentration of M3814 in vitro, following

administration of M3814 intravenously (0.2 mg/kg) or orally (0.5 mg/kg)

Description: Five female NMRI mice each were dosed with 0.2 mg/kg M3814

intravenously or 0.5 mg/kg orally. Compounds were dissolved in vehicle

(DMSO/PEG200/Water). Plasma and feces samples (0–24 hrs) were taken. Plasma

samples were taken at the following time points: i.v. : 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 hrs;

oral: 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 hrs and M3814 was quantified by LC-MS/MS (API 5500 Q-

TRAP, MRM, positive ionization method)


Supplementary Figure S4: Additional 1-week IR combination efficacy data (A549, BxPC3, Capan-1, HCT-116)

Description: M3814 (oral gavage 10-minutes before IR) in combination with a 5-day

fractionated radiation regime (2 Gy IR fraction/mouse per day) dose-dependently

reduced tumor growth in a human A549 (upper left), BxPC3 (upper right), Capan-1

(lower left), and HCT116 (lower right) to a greater extent than IR alone. Data

represent the mean +/- SEM (group size N=10).


Supplementary Figure S5: Scheduling of M3814 relative to IR

Description: A total dose of 100 mg/kg, split in two fractions of 50 mg/kg, with a 3

hour lag time, was administered by oral gavage in combination with a 5-day

fractionated radiation regime (2 Gy IR fraction/mouse per day). Different onset times

for M3814 with respect to IR were tested. The first dose of M3814 was administered

either 10 minutes prior to IR, 3 hours after IR, or 6 hours after IR. M3814 showed a

clear combination benefit with IR when dosed 10 minutes prior to IR. Administration

of M3814, 3 or 6 hours after IR, did not result in a significant antitumor effect when

compared with IR alone. Data represents the mean +/- SEM (group size N=10).


Supplementary Figure S6: M3814 in combination with IR has antitumor activity in mouse xenograft models.

Description: M3814 (oral gavage 10-minutes before IR) was administered in

combination with a 1-week (2 Gy IR fraction/mouse per day, 5 days on – 2 days off)

or 6-week fractionated radiation regime. The body weight curves for the xenograft

studies shown in Figures 4 A-D are shown from top to bottom.

Supplementary Figure S6A: Relative body curves for FaDu xenograft study from Figure 4A.

Supplementary Figure S6B: Relative body curves for NCI-H460 xenograft study from Figure 4B.


Supplementary Figure S6C: Relative body curves for FaDu xenograft study from Figure 4C.

Supplementary Figure S6D: Relative body curves for NCI-H460 xenograft study from Figure 4D.

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