LORRAINE-CHAMPAGNE

Étude de l’impact du type de plasma utilisé sur l’évolution clinique des patients atteints de purpura thrombotique

thrombocytopénique (PTT)traités par échanges plasmatiques

Étude observationnelle de cohorte, rétrospective,multicentrique, nationale

du 1er janvier 2000 au 30 juin 2010

Étude collaborative EFS/ Centre National de Référence des MAT

Étude coordonnée par

EFS Lorraine Champagne

Investigateur Coordonnateur : Dr Thierry SCHNEIDER, Directeur EFS Lorraine Champagne

Co-Investigateur Coordonnateur, Dr Suzanne MATHIEU-NAFISSI, Unité d'hémaphérèse thérapeutique

Directeur scientifique EFS LC Pr Thomas LECOMPTE, Service d'Hématologie Biologique Hôpitaux de Brabois, PU-PH 47-01 Faculté de Médecine Nancy Université (UHP) Inserm U961

Responsable scientifique, Dr Marie TOUSSAINT-HACQUARD, Service d'Hématologie Biologique Hôpitaux de Brabois / EFS LC Attachée de Recherche Clinique, Lysiane CHEVREUX, EFS Lorraine champagne

Centre d’Epidémiologie Clinique, CIC-EC Inserm, Service d’Epidémiologie et Evaluation Clinique, CHU de Nancy Méthodologie, Pr Francis GUILLEMIN,

CNR-MAT

Coordonnateur : Professeur Paul Coppo

Hôpital Saint Antoine - Assistance publique - Hôpitaux de Paris

Service d'hématologie clinique

Professeur Agnès Veyradier

Hôpital Antoine Béclère - Assistance publique - Hôpitaux de Paris

Service d'hématologie biologique, INSERM U770

Technicienne de recherche clinique : Sandrine Malot

Ensemble des centres de soin

Ensemble des centres de compétence

Traitement de référence du PTT = échanges plasmatiques

Efficacité démontrée avec du plasma frais congelé sécurisé

(Rock et al.1991 ; Henon P.1992 ; Coppo et al. 2003)

Contexte scientifique (1/2)

Depuis Septembre 2008, en France, utilisation quasi-exclusive de plasmas thérapeutiques viro-atténués

3 méthodes différentes appliquées en France :

- traitement par solvant/détergent (PVA SD)

- traitement photochimique par bleu de méthylène (PVA BM)

- traitement photochimique par amotosalen (PVA IA)

Contexte scientifique (2/2)

BOURGOGNEFRANCHE-

COMTE

PYRENEES - MEDITERRANEE

AQUITAINELIMOUSIN

BRETAGNE

ALPES MEDITERRANEE

LORRAINE CHAMPAGNE

ALSACE

NORD DE FRANCE

ILE DE FRANCE

NORMANDIE

PAYS DE LA LOIRE

AUVERGNE LOIRE

RHONE ALPES

CENTRE ATLANTIQUE

MONACO

Répartition des types de plasma disponibles selon les régions

Contexte scientifique (2/2)

Existe-t-il des différences entre les préparations disponibles en France en terme d’efficacité dans le traitement du PTT ?

Données de la littérature

A ce jour:aucune étude clinique randomisée en double aveugle comparant l’efficacité

de ces trois plasmas dans le traitement du PTT

Données disponibles:• petites séries de patients avec des critères d’efficacité variables selon les études et

puissance statistique insuffisante pour conclure (Brunskill et al. 2007)

• PVA SD vs PFC Horowitz et al.1998, essai contrôlé: PVA SD = PFC

• PVA IA vs PFC Mintz et al. 2006, étude randomisée contrôlée double aveugle: PVA IA = PFC

• PVA BM vs PFCDe la Rubia et al. 2001, étude rétrospective monocentriqueAlvarez-Larran et al. 2004, étude rétrospective multicentriqueDel Rio Garma et al. 2008, étude prospective de cohorte

PFC > PVA BM

Etude Alvarez-Larran et al BJH 2004

Analyse retrospective multicentrique 1990 –2003 8 hôpitaux Espagne

56 épisodes (43 patients) de PTT idiopathiquePVABM (n= 27) vs PFCse (n=29) après 1997 avant 1998

Pas de protocole « standard » de traitementTraitement associés (corticoides, vincristine,

splénectomie)

Données de la littérature

Etude del Rio Garma et al BJH 2008

Etude prospective de cohorte multicentrique oct 2004 – oct 2007 31 centres Espagne

102 épisodes (90 patients) de PTT idiopathiqueTraitement protocolisé : PVABM (n= 63) vs PFCse (n=39) 1 EP/j avec au moins 30 mL/kg plasma + 1,5 mg/kg/j de

prednisonejusqu’à remontée de la numération plaquettaire > 150 G/L

pendant 3 jours consécutifs puis 1 EP 1j/2 pendant 1 ou 2 semaine puis arrêt

Critère de jugement principal : Statut de rémission atteint au bout de 8j

Critères secondaires : réévolution alors que des EP sont en cours nombre d’échanges volume total de plasma utilisé pour atteindre la rémission.

Données de la littérature

Équivalence d’efficacité entre les différents plasmas disponibles ?

Problématique

Influence du type de plasma sur le pronostic des patients?

Etude clinique randomisée en double aveugle permettant de comparer les 3

types de plasmas:

pas envisageable actuellement du fait de l’effectif nécessaire et du

recrutement possible par rapport à l’incidence de la pathologie

Estimation du nombre de sujets nécessaire: entre 600 et 1000 sujets

Etude observationnelle de cohorte, rétrospective, qui recueillera les données

cliniques et biologiques des patients traités pour un PTT entre le 1er juin 2000

et le 31 mars 2010, sur la base du registre du CNR-MAT

Il s’agit d’une étude observationnelle de cohorte, rétrospective:

• entre le 1er janvier 2000 et le 31 mars 2010:

- permet d’établir une référence historique en terme de délai de réponse avec le PVASD et le PFCse (période 2000-2008)

- évaluer les différents types de PVA (SD, BM, IA) (période 2008-2010)

• Patients de plus de 18 ans traités pour un épisode initial de PTT acquis idiopathique

• Recueil des données cliniques et biologiques sur la base du registre du CNR-MAT complété par les données EFS

Design de l’étude

Objectif principal :

Déterminer si le type de plasma utilisé lors des échanges plasmatiques est un

facteur prédictif de l’évolution clinique du patient sur la base des critères de

jugement suivants :

• le délai de réponse au traitement, en considérant comme critère principal la normalisation de la numération plaquettaire (> 150x109/L pendant au moins 48H),

• le nombre total d’échanges plasmatiques,

• le volume total de plasma,

• les taux d’états réfractaires, de ré-évolutivité précoce (< 30 jours) et de rechutes (≥ 30 jours) du PTT

Objectifs et critères de jugement

Critères d’inclusion et de non inclusion

Inclusion

Homme ou femme d’âge ≥ 18 ans

Episode de PTT acquis idiopathique survenu entre le 1er janvier 2000 et le 31 mars 2010Le diagnostic repose sur les signes suivants : anémie hémolytique avec schizocytes,

thrombopénie, présence d’auto-Ac anti-ADAMTS 13* et présence ou non de fièvre, d’une atteinte neurologique, d’une atteinte rénale

(*): en cas d'absence de dosage d'ADAMTS 13, pour confirmer le diagnostic de PTT acquis idiopathique, il sera possible de prédire l'activité ADAMTS 13 grâce à un score prédictif basé sur la créatinine et la numération plaquettaire

Non inclusion Patient présentant une MAT ou un PTT associé à toutes causes identifiables telles que :

une greffe d’organes, une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, un cancer, une CIVD, une HTA maligne, une infection VIH, une grossesse…

Patient présentant anémie hémolytique auto immune (test de Coombs direct positif)

Nombre de patients attendus

Effectif attendu (sur la base des données du registre CNR-MAT) pour la période d’étude retenue)

359 patients environ

MODALITÉS DE COLLABORATION ENTRE L’EFSET LE CENTRE DE REFERENCE MAT

- Elaboration d’une liste investigateurs sous forme de binôme Clinicien/Médecin EFS des CDS

- Recueil des données complémentaires concernant le plasma dans la base de données préexistante du CNR-MAT

- Exploitation statistique en collaboration avec le CIC-EC Nancy sur le site de l’hôpital St-Antoine.

Les données recueillies

épisode initial: les données démographiques les données cliniques données biologiques le traitement instauré au diagnostic la réponse au traitement le bilan du traitement par EP la survenue d’épisodes (ré-évolutivité précoce, rechute, état réfractaire)

épisode ultérieur le type et la date de l’épisode la réponse au traitement de l’épisode (pour un épisode de ré-évolutivité précoce ou une rechute) les données biologiques à la survenue de l’épisode le bilan du traitement de l’épisode

Fiche épisode initial – extrait des données (4/5)

Traitement Type de plasma utilisé pour les échanges plasmatiques

PFCse PVA-SD PVA-IA PVA-BM

Durée totale (jours)  /__/__/__/ /__/__/__/ /__/__/__/ /__/__/__/

Nombre total de séances  /__/__/__/ /__/__/__/ /__/__/__/ /__/__/__/

Nombre d’unités de plasma transfusé 

/__/__/__/ /__/__/__/ /__/__/__/ /__/__/__/

Volume total de plasma transfusé 

/__/__/__/ Litres

/__/__/__/ Litres /__/__/__/ Litres /__/__/__/ Litres

Réactions d’intolérance au plasma 

oui* non*Si oui, précisez avec quel type de plasma:……………………………………………..……………………………………………………….Tests allergiques au BM effectués : oui* non*Si oui : résultat positif résultat négatif

Autres effets indésirables  oui nonSi oui, précisez :……………………………………………………………………………………………………………

Traitement(s) additionnel(s)  corticoïdes, précisez :En cours Arrêté  : durée traitement : /__/__/__/ jours

autre(s) traitement(s) : Précisez :……………………………………………………………….……………

Tous les investigateurs ayant inclus des patients auront un auteur cité.

Règle relative aux communications

Merci d’avance pour votre collaboration