Prévalence # 40%cuen.fr/sem-regionaux/IMG/pdf/GNlupus_APSN_CUEN-DAUGAS... · 2011. 12. 20. ·...
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1
Aspects néphrologiques du lupus
Eric DAUGASService de Néphrologie
CHU Bichat - Paris
Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006
Prévalence # 40%
> 50% = III ou IV
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Néphropathie lupique sévèreavant 1970
Survie à 5 ans = 25%!
Pollak VE et al; The clinical course of lupus nephritis; 1973
Mortalité: Cohorte Eurolupus 1990-2000Importance de l’atteinte rénaleImportance de l’atteinte rénale
Cervera R Medicine 2003; 82; 299
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3
Amélioration du pronostic : diagnosticprécoce ou traitement?
1980-1989 (group I)
1990-2000 (group II)
p Value
Patients (n) 15 41 Histological classification (WHO)
IV=9, II=2, III=1, V=2, VI=1
IV=32, II=7, V=2
Ns
High chronicy index 5 (33) 4 (10) 0.01 High activiy index 2 (13) 10 (24) 0.03 Crescent 5 (33) 20 (49) 0.04 Interstitial fibrosis 11 (73) 24 (59) 0.03 Tubular atrophy 12 (80) 30 (73) Ns Glomerulosclerosis 10 (67) 17 (41) 0.002
1 9 8 0 -1 9 8 9(g ro u p I)
1 9 9 0 -2 0 0 0(g ro u p I I)
pV a lu e
P a tie n ts (n ) 1 5 4 1C y c lo p h o s p h a m id e 8 (5 3 ) 2 5 (6 1 ) N s O ra l 2 4 B o lu s 6 1 5 B o th 6C o rt ic o s te ro id s 1 5 (1 0 0 ) 4 1 (1 0 0 ) N s In te rm e d ia te d o s e 9 2 4 In it ia l b o lu s 6 1 7A z a th io p r in e 4 (2 7 ) 1 6 (3 9 ) N sC y c lo s p o r in A 3 (2 0 ) 4 (1 0 ) N sH y d ro x y c h lo ro q u in e 2 (1 3 ) 1 1 (2 7 ) N sM y c o p h e n o la te m o fe ti l - 1 (2 )A n t ih y p e rte n s iv e 1 2 (8 0 ) 2 1 (5 1 ) 0 .0 2 6A C E in h ib ito rs 3 (2 0 ) 1 1 (2 7 ) N sS ta t in s 3 (2 0 ) 1 0 (2 4 ) N s
FIEHN C Ann Rheum Dis 2003; 62 : 435
Traitement des glomérulonéphrites lupiques sévères
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Buts du traitement /Critères de jugement cliniques
1. Rémission rapide
2. Prévenir les rechutes
3. Limiter la toxicité
4. Prévenir l’insuffisance rénale chronique
5. -doublement de la créatinine
6. -insuffisance rénale terminale
7. Réduire la mortalité
Nécessité études puissantes et longues
Difficulté à démontrer =>
Mortalité à long terme => toxicité
Lupus 28.9%
Infections 28.9%
Thromboses 26.7%
Cancers 6.7%
Autres 26.6%
Cervera et al, Ann Med Interne, 2002
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Aménorrhée
Boumpas et al Ann Int Med 1993
Schéma princeps=
Donadiopuis
« NIH »
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CYC PO + Stéroïdes > Stéroïdespour prévention des rechutes
Donadio NEJM 1978
Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance
+Cyc 2mg/kg/j
6 mois
n=24
Différence après 4 ans
Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance
n=26
Pas de différence à 6 mois
CYC IV + Stéroïdes?
Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991
Différence après 6 ans
>= 4 ans
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Référence = CYC IV + Stéroïdes
Prednisone PO et
CY-LBolus/mois – 6moiset /3mois – 2 ans
CY-SBolus/mois – 6mois
MPBolus/mois – 6mois
Boumpas Lancet 1992; 340:741
EntretienEntretienRéduction risque de rechute avec CY-L
Prednisone PO et
CY-LBolus/mois – 6moiset /3mois – 2 ans
CY-SBolus/mois – 6mois
Boumpas Lancet 1992; 340:741
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Affinement 1
Supprimer le cyclophosphamide en
entretien
EntretienEntretien
Contreras NEJMed 2004; 350: 971
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EntretienEntretien
Contreras NEJMed 2004; 350: 971
Affinement 2
Réduire le cyclophosphamide
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EUROLUPUSEUROLUPUS
Entretien = AZA – 2 ans
Houssiau FA Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934
CYC = 500 mg –750 mg/m2
CYC/mois – 6moisCYC/3mois 6 mois
=8.5 g
500 mg CYC/2s 3mois= 3 g
85% caucasiens
EUROLUPUSEUROLUPUS
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EUROLUPUSEUROLUPUS
EUROLUPUSEUROLUPUS
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Affinement 3
Supprimer le cyclophosphamide:
L’azathioprine?
Azathioprine en induction?
Stéroïdes +
AZA (2mg/kg/j) 4 ans
AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans
Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-
CY-L relais
AZA (2mg/kg/j) – 2 ans
AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans
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Azathioprine en induction?
Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-
Probabilité de doubler créatinine
Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-
NS
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CYC IV + Stéroïdes > AZA+Stéroides
Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-
MAIS…
Près de 90% des patients traités par AZA + Stéroïdes n’ont pas eu besoin de CYC
Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-
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Affinement 4
Supprimer le cyclophosphamide:
Le MMF?
MMF en inductionMMF en induction??CY PO 6 mois puis AZA + stéroïdesCY PO 6 mois puis AZA + stéroïdesvsvsMMF + StéroïdesMMF + Stéroïdes
Chan N Engl J Med 2000;343: 1156
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MMF en induction et entretienMMF en induction et entretien
Chan JASN, 2005
Entretien = AZA ou MMFEntretien = AZA ou MMF
MMF en induction et entretienMMF en induction et entretien
Chan JASN, 2005
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Affinement 4bis
Supprimer le cyclophosphamide:
le MMF?
MMF en inductionGINZLER et al. NEJM 2005;353:2219-
NR = 34% NR = 50%
SteroidsW0: 48 mg/dW12: 24 mg/dW24: 13 mg/d
SteroidsW0: 49 mg/dW12: 23 mg/dW24: 14 mg/d
56% AfricansAmericans
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MMF en inductionGINZLER et al. NEJM 2005;353:2219-
0
10
20
30
40
50
60
RC RP RC+RP RC RC+RP
MMF IVC
16/71
4/69
21/71 17/69
37/71
21/69
p = NSp = 0.005
p = 0.009%
Analyse en intention de traiter Analyse par protocole reçu
16/64
4/54
21/64 17/54p = 0.01
NS
Aspreva Lupus Management Study
Response?
MMF
CYCRandomise
INDUCTION
6 months
R1
370 patients
MMF CYC
Réponse 56.2% 53%
Arrêt pour intolérance
24 13
Arrêt pour infection
12 4
Décès 9 5
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Aspreva Lupus Management Study
MMF
AZA
Response?
MMF
CYCRandomise
Exit study
Re-randomise
MAINTENANCE
Up to 3 years
INDUCTION
6 months
Yes
No
R1 R2
Maintain
Utilisation duRituximab
au cours du Lupus Systémique
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CD 19
CD 20
CD 22 Epratuzumab
Rituximab
Ca++
Apoptose
C
Cytotoxicité dépendante du
Complement
Cytotoxicité dépendante des
anticorps
FcγγγγRIIIaCD16
Salama AD and Pusey C, nature.com/clinicalpractice, 2006
Mécanismes de la déplétion BNK, MΦ
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Tolérance (court et moyen terme)
Globalement bonne
Réactions allergiques
Réactions cytokiniques
RaresRéactivation HBV
JC Virus LEMP
Réactivation CMV
Parvovirus B19
Pneumopathies infectieuses ou non, BOOP
Dosages - Réponse B
LNH
375 mg/m2 x 4 (1/semaine)
375 mg/m2 x 8 (1/3semaines)
Tt d’entretien : 375 mg/m2 /3
mois pendant au max 2 ans
Polyarthrite rhumatoïde
1g x 2 (1g/2semaines)
Déplétion B
Dès 24-48h
Durée 6-9 mois
Déplétion optimale
B < 1% ou 5/mm3
Facteurs de variabilitéTaux circulants Rituximab
Polymorphisme FcRIIIa
Afro-américains
HACAs
Déplétion B tissulaire ?
Conditionne la réponse clinique
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RITUXIMABIndications (France) dec 2006
Lymphomes folliculaires B
Lymphomes B diffus à grandes cellules
Lymphomes du manteau
Hodgkin en rechute
Polyarthrite rhumatoïde résistante ou intolérante aux anti-TNF
Toutes les proliférations lymphoïdes B malignes exprimant CD20
PTI réfractaire
Lupus réfractaire
Cryoglobuline
AHA réfractaire
Vascularite ANCA+ réfractaire
Hémophilie acquise
Pemphigus sévère
Microangiopathie réfractaire
GVH chronique
Reconnues (essais randomisés)
Pertinentes
Étude N (N rein)IS
associéeRITUX
Recul (mois)
Réponse (%)
Leandro 2002 6 (3) CYIVx2 0,5 g x 2 6 83
Leandro 2005 24 (17) CYIVx2 1g x 2 6 96
Looney 2004 17 (6) divers paliers 12 65
Sfikakis 2005 10 (10) 0 375 mg/m2 x 4 12 80
Vigna-Perez 2006
22 (22) divers 0,5 - 1,0 g x 2 3 90
Smith 2006 11 (6) CYIVx1 375 mg/m2 x 4 24 100
Tokunaga 2006
10 (SNC) 0 divers 7-45 100
TOTAL 100 88
Lupus: principales études pilotes publiées
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Synthèse des principales études pilotes publiées
Réponse clinique > 80% ; délai 2-3 mois
Réponse auto-anticorps variable et parfois dissociée de la réponse clinique
Taux Ig peu ou pas modifié
Repopulation B + rapide que dans le lymphome, (3-6 mois), avec grande variabilité inter-individuelle
Réponse Chez 11/20
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Rechutes…
Tokunaga 2006 (SNC résistant) : 60%
22 mois, 18 mois, 23 mois, 7 mois, 10 mois, 4 mois
Sfinakis : 30% (monothérapie, forme non résistantes)
5 mois, 5mois, 8 mois,
Leandro : 30%
23 mois de suivi moyen
Smith 2006 : 64%
23, 33, 23, 6, 12, 10, 11 (médiane 12 mois)
Quelques mois (6 mois) après la repopulation B
Efficacité d’une 2ème ou d’une 3e cure
LUNAR (Genentech) Essai phase II/III randomisés, double aveugle, contre placebo
• 144 patients avec Classes III or IV (U.S., Canada, Mexico, Argentine et Brésil)
• traitement en première intention d’une 1ère poussée ou d’une rechute
• Stéroïdes++MMF+(placebo ou RITUXIMAB)
• Rituximab en 2 perfusions à 15 jours d’intervalle répétées à 6 mois
• Objectif principal = %RC ou RP à 1 an
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Mars 2009
LUNAR trial did not meet its primary endpoint of significantly reducing disease activity at 52 weeks. The primary endpoint evaluated improvements in kidney response.
A preliminary analysis of the safety data did not reveal any new or unexpected safety signals in patients receiving Rituxan.
leukopenia (12.3 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm), neutropenia (5.5 percent in the Rituxan arm versus 1.4 percent in the placebo arm) and hypotension (11.0 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo
arm).
Propositions pour le traitement des GN III et IV avec activité
• En plus des stéroïdes
• « Eurolupus » + entretien
• Si facteur de gravité (IRA, peau noire) « NIH » + entretien
• Si CYC non souhaité: alternative = AZA ou MMF + stéroïdes en attaque
• 3e intention Rituximab en attaque, en entretien?
• ++++ traitements associés
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Néphropathiedu syndrome
des anti-phospholipides
Classification des patientsdans le groupe « syndrome des APL »
(Sapporo 1998 / Sidney 2004)
Critères cliniques1. ≥ 1 thrombose(s) artérielle(s) ou veineuse(s) prouvée
des gros ou petits vaisseaux2. Atteinte obstétricale
a. ≥ 1 mort fœtale (≥10 semaines de gestation), fœtus normalb.≥ 1 naissance prématurée (< 34 s. de gestation) liée à une pré-éclampsie,une éclampsie ou une insuffisance placentairec. ≥ 3 fausses couches consécutives sans autre explication
Critères biologiques1. Anticoagulant lupique au moins 2 fois à ≥ 6 s. d ’intervalle 2. IgG et/ou IgM aCL > 40 UPL au moins 2 fois à ≥ 6 s. d ’intervalle3. IgG et/ou IgM aβ2GPI > 99e pc au moins 2 fois à ≥ 6 s. d ’intervalle
≥ 1 critère clinique + ≥ 1 critère biologique
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APSN
• APSN artérielle
APSN artérielle proximale
APSN artérielle distale
• APSN veineuse (proximale)
APSN artérielle proximale
diagnostic clinique + radiologique
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Thromboses des artères rénales ou embolies
Thromboses des veines rénales
Sténoses des artères rénales
APSN artérielle distale
diagnostic clinique + histologique
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Sémiologie de la néphropathie du SAPL (APSN)
Syndrome de néphropathie vasculaire
Syndrome de MAT (inconstant)
Nochy et al, J Am Soc Nephrol, 1999
Lésions histologiques rénalesau cours du SAPL primaire
Endartérite fibreuse 75%
Hyperplasie intimale fibreuse 75%
Pseudo-thyroidisation tubulaire 75%
Occlusions artériolaires 68%
Atrophie corticale focale 62%
Thromboses organisées 37%
Microangiopathie thrombotique 31%
Vascularite 0%
Nochy et al, J Am Soc Nephrol, 1998
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TMA
TMA
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31
HIF
TMA (fibrin) + FIH
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32
HIF préglomérulaire
FIH - Anti-actin
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FCA
Focal Cortical Atrophy
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FCA - Anti-renin
APSN aiguë
APSN chronique
Thrombose
Infarctusrénal
Sténose non athéromateuse
de l’artère rénale
Hyperplasie intimale fibreuse
Atrophiecorticalefocale
Ischémietissulairechronique
Modèlephysiopathologie
Correspondance lésionnelle
Microangiopathiethrombotique
Artères de gros et moyen calibre
Artères de petit calibre,artérioles, capillaires
APL
?
?
HTA
Angio
tensin
e I
I
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Néphropathiedu syndrome
des anti-phospholipides
au cours du lupus
Lésions vasculaires au cours du lupus
Vasculopathie à complexes immuns et
bouchons microvasculaires d’Ig (jusqu’à 25%)
Vascularite (#2%)
Microangiopathie thrombotique (1 à 18%)
Artériolosclérose (#35%)
Néphropathie du SAPL? (jusqu’à =30%)
Banfi et al, Am J Kidney Dis, 1991 Descombes et al, Medicine, 1997Appel et al, J Am Soc Nephrol, 1994 Daugas et al, J Am Soc Nephrol, 2001
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APSN au cours du lupus
Glomerulonéphrite lupique 112/114
APSN 32%APSN chronique 24%APSN aiguë 18%
Daugas et al, J Am Soc Nephrol, 2001
SLE - TMA
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SLE
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L’APSN est associée au SAPL
APSN APSN OR pAPS 63% non-APS 22% 6 0.0001LA 61% non-LA 21% 5.9 0.0001aCL 32% non-aCL 32% NS 0.98
Daugas et al, J Am Soc Nephrol, 2001
APSN au cours du lupus
L’APSN est indépendante de la classe OMS de la GN lupique
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APSN au cours du lupus
Facteur indépendant de
l’HTA
de l’IR
de la fibrose interstitielle
pas d’APSN APSN pHTA 28% 60% 0,001Créatinine 105 µM 179 µM 0,0007
APSN et fibrose interstitielle
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APSN au cours du lupus
APSN
=
facteur altérant le pronostic rénal
-Daugas et al, J Am Soc Nephrol 2001
-Tektonidou et al; Arthritis & Rheum; 2004; 50: 2569-2579
Prevalence and clinicopathologic findings of APSN in Thai lupus patients
Cheunsuchon B, Rungkaew P, Chawanasuntorapoj R, Pattaragarn A, Parichatikanond P.
Department of Pathology, Faculty of Medicine, Siriraj Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand
Nephrology (Carlton). 2007 Oct;12(5):474-80
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APSN au cours du lupusTektonidou et al; Arthritis & Rheum; 2004; 50: 2569-2579
Suivi (7 ans) des patients lupiques avec aPL
APSN pas d’APSNFonction rénale ? ?Thromboses 35% 9% p=0.04
APSN Anticoagulants ?
APSN et greffe
La GN lupique récidive rarement
L’APSN récidive
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Conclusion
APSN existe indépendamment du lupus
APSN doit être suspectée en cas de LA,de SAPL et d’HTA
APSN altère le pronostic rénal au coursdu lupus
APSN elle est un facteur de risque de thromboses
APSN impose t-elle un traitementanticoagulant?
MERCI