LES ÉTUDES DE PRÉVENTION

PIERRE-JEAN OUSSETGÉRONTOPÔLE -TOULOUSE

03/06/2018 1

q Définitions et Populations

q Facteurs de Risque et Interventions

q Interventions Multidomaines

q Perspectives et Conclusions

q Définitions et Populations

q Facteurs de Risque et Interventions

q Interventions Multidomaines

q Perspectives et Conclusions

Perspectives de la population mondiale

Population mondiale

Révision 2006-Nations Unies

Europe

Prévalence de la MA en fonction de l'age

0.00

5.00

10.00

15.00

20.00

25.00

30.00

35.00

40.00

60 70 80 90 100

Age

Prév

alen

ce (%

)

Une maladie associée au vieillissement de la population

Fiona E Matthews et al. A two-decade comparison of prevalence of dementia in individuals aged 65 years and older from three geographical areas of England: results of the Cognitive Function and Ageing Study I and II. Lancet 2013.

Stratégies de Préventionp Prévention Secondaire

n Ensemble de mesures destinées à interrompre un processus morbide en cours pour prévenir de futures complications et séquelles, limiter les incapacités et éviter le décès.

p Dépistage, Diagnostic précoce

p Prévention Primairen Ensemble des actes destinés à diminuer l'incidence d'une

maladie ou d'un problème de santé, donc à réduire l'apparition des nouveaux cas dans une population saine par la diminution des causes et des facteurs de risque.

2001 2006

(Brookmeyer et all, Am J Health, 1998)

a Retarder la survenue de la maladie de 5 ans permettrait de diminuer de moitié la prévalence de la maladie

Impact de la prévention

Prévention et maladie d’Alzheimer

2%

6%

10%

16%

33%

0% 3%

10%

14%

32%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

<50 50 - 60 60 - 70 70 - 80 80 - 90

% o

f Sub

ject

s A

myl

oid

Posi

tive

Age Group

AutopsyFlorbetapir-PET

N=21N=21

N=25

50 - 59 60 - 69 70 - 79 80 - 89

N=86 N=32

Prevalence of amyloid phenotype in normal elderly subjects

Savva et al, Age, Neuropathology, and Dementia, N Engl J Med 2009;360:2302-09H. Braak and E. Braak, 1997 Autopsy determined prevalence of amyloid deposits by age

Sujets cognitivement normaux

Ne développeront jamais une MA

Vont développer une MA

Lésions non présentes

Lésions cérébrales présentes

(MA préclinique)

3 populations

Réduction de la puissance statistique

des études

Facteurs de Risque +Essais visant à empêcher

l’apparition de la pathologie

(Endpoint = biomarqueurs)

Prévention de la « conversion » ou du

déclin cognitif

Courtesy Pr. Jakub Hort

q Définitions et Populations

q Facteurs de Risque et Interventions

q Interventions Multidomaines

q Perspectives et Conclusions

Fratiglioni L et al, 2004; Fratiglioni L et al, 2007

L’identification de facteurs de risque et protecteurs ouvre des perspectives pour la prévention

Facteurs de risque

Vie Adulte « Middle age »

Transition pré-vieillissement Vieillissement

Susceptibilité génétique

0 20 60 75 85

Facteur socio-économiqueBas niveau d’éducation

Mode de vieExpositions professionnellesHTA, Cholestérol, Diabète

Mode de vieFacteurs vasculaires et pathologies vasculaires

EnfanceAdolescence

Facteurs protecteurs

Haut niveau d’éducation

Mode de vieActivités physiques, cognitives et socialesTraitements anti-HTA

Mode de vieAlimentation (+++ oméga-3)Activités physiques, cognitives et socialesConsommation d’alcool modérée Traitements : anti-HTA, statines, AINS

Naissance

Advances in the prevention of Alzheimer's Disease.Sindi S, Mangialasche F, Kivipelto M. F1000Prime Rep. 2015 May 12;7:50

Exemples d’interventionsp Activité physique

p Stimulation cognitive

p Interventions nutritionnelles

L’activité physique

Données Épidémiologiques

+

+

+

+

+

Physical Activity and Alzheimer’s Disease: From Prevention to Therapeutic PerspectivesYves Rolland, MD, PhD, Gabor Abellan van Kan, MD, and Bruno Vellas, MD, PhD

Données précliniquesUne vie riche et active diminue le production d’amyloïde

Lazarov et al. Cell. 2005 Mar 11;120(5):701-13

§ Méthode : 170 volontaires exprimant une plainte de la mémoire (âge moyen, 68.6 ans) randomisés en deux groupes : un groupe bénéficiant d’un programme d’activité physique durant 6 mois et un groupe “témoin”

] Le groupe intervention a montré une amélioration de 0.26 points (95% [CI], -0.89-0.54) à l’ADAS-cog à la fin de l’intervention comparé à une détérioration de 1.04 points (95% [CI], 0.32-1.82) dans le groupe témoin

La Stimulation Cognitive

Trois générations de programmes de stimulation :

p 1ère Génération : Entraînement simple de la mémoire

p 2ème Génération : Entraînement intellectuel avec impact sur la vie quotidienne

p 3ème Génération : Entraînement intellectuel au sein de programmes de stimulation « combinée ».

§ Méthode : 2832 sujets (âge moyen, 73.6 ans) autonomes, vivant au domicile, randomisés en 4 groupes (3 actifs et 1 témoin) / suivi sur 5 ans

Inclusion de 2832 volontaires sains

5 ans3 ans2 ans1 an

Pas de stimulation

10 séances de stimulation

Memory: 711Speed: 705

Reasoning: 712

Booster: 4 séances de stimulation1113 patients

Post-test

Evaluation: fonctions cognitives et IADL

Résultats de l’étude ACTIVE

- Sur les fonctions cognitives

- Dans les 3 groupes à 5 ans

- +++ pour « booster training » dans les groupes « Reasoning » et « Speed Processing»

- IADL: dans les 3 groupes à 5 ans

Interventions Nutritionnelles

Oméga 3

(+++ DHA)

Macronutriments

Prévention de la démence : pistes nutritionnelles actuellement explorées

Antioxydants

(vit C, vit E, caroténoïdes)

Micronutriments

Ø effet bénéfique de la consommation de fruits et légumes

Vitamines du groupe B

(B6,B9,12)

Ø effet bénéfique de la consommation de poissons gras et de certaines huiles végétales

Omega-3 et prévention du déclin cognitif

Evidence épidémiologiquep Les données épidémiologiques montrent un effet protecteur des apports élevés en

poissons, ou en oméga-3 poly insaturés (EPA, DHA) (Gillette-Guyonnet S, Br J Clin Nutr 2013)

p Dans les études transversalesn Des concentrations basses de DHA érythrocytaires sont associées à une atrophie cérébrale

et une hyperintensité de la substance blanche plus importantes (Tan, Neurology 2012)

n Des niveaux bas de DHA érythrocytaires sont associés à de faibles performances aux tests évaluant la mémoire visuelle, les fonctions exécutives et le raisonnement (Tan, Neurology 2012)

n Des apports élevés d’acides gras oméga-3 sont associées à une plus faible charge amyloïde (TEP-PIB) dans les régions habituellement affectées dans le cadre de la MA (Mosconi , BMJ Open 2014)

p Dans les études prospectivesn Des concentrations plasmatiques élevées d’acides gras omega-3 sont associées à une

diminution du déclin pour les fonctions exécutives à 4 ans (Bowman, Aging Neuroscience 2013)

n Des concentrations élevées de DHA + EPA érythrocytaires sont associées à un volume cérébral total et hippocampique plus élevés à 8 ans (Pottala, Neurology 2014)

n Des apports alimentaires élevés d’acides gras omega-3 sont associés à des concentrations plasmatiques d’A b 42 plus basses (Gu, Neurology 2012)

Omega-3 et prévention du déclin cognitif:

Résultats des essais randomisés chez les MCI/Plainte mémoire

Studies Intervention (vs Placebo) N Duration Results on cognitive performance

MCI/Memory Complaints

Kotani 240 mg DHA + 240 mg ARA 21 13 wk Improved immediate memory

Vakhapova 157 15 wk Improved verbal recall

YurkoMauro2010

900 mg/d DHA 485 24 wk Improved immediate and delayed verbal recognition

Sinn2012

160 mg DHA + 1670 mg EPA OR 1550 mg DHA + 400 mg EPA OR 2200 mg Ac Linoleic

50 24 wk Improved verbal fluency the DHA group

Mahmoudi2014

180 mg DHA + 120 mg EPA 199 24 wk No significant difference between groups

AD

Freund-Lewi

1720 mg DHA + 600 mg EPA 204 52 wk No cognitive effects overall; a subgroup with mild ADdisplayed slower decline in MMSE

Chiu 720 mg DHA + 1080 mg EPA 35 24 wk No cognitive effect in AD patients; improved ADAS-Cog in MCI patients

Quinn 2000 mg DHA 402 81 wk No effect on change rate in ADAS-Cog

Shinto 675 mg DHA + 975 mg EPAOR 675 mg DHA + 975 mg EPA+ 600 mg ac alpha lipoic

39 52 wk Improved cognitive function (MMSE) and autonomy (IADL)

Omega-3 et prévention du déclin cognitif:

Résultats des essais randomisés chez les PA en bonne santé

Studies Intervention (vs Placebo) N Duration Results on cognitive performance

Van de Rest2008

1800 mg /d DHA-EPAOR 400 mg/d DHA-EPA

302 26 wk No significant differences between groups

Johnson 49 16 wk Improved verbal fluency

Dangour2010

200 mg/d EPA + 500 mg/d DHA

877 24 mo No significant differences between groups

Danthiir2011

1720 mg DHA + 600 mg EPA 391 18 mo In process

Nilsson2012

1500 mg EPA + 1500 mg DHA + 450 mg unspecified

40 5 wk Improved performance in memory

Witte2014

880 mg DHA + 1320 mg EPA 65 26 wk Improved executive functions

Omega-3 et prévention du déclin cognitif:

Données des essais randomisés

p Les données expérimentales sont concordantes

p Mais les résultats des études randomisés restent divergents

p Les difficultés:n Identifier les sous-groupes de sujets répondeurs :

p Sujets carencés ? Quid du statut en ApoE ? Quid des interactions avec d’autres micronutriments ?

n Définir la « bonne durée » de l’intervention

n Définir la « bonne dose »

Homocysteine, vieillissement cognitif et vitamines B

Taux élevé d’homocysteine semble être un FDR de trouble

cogntif

Cross-sectional studies. Association between plasma Hcylevels and Mini Mental State Examination (MMSE) scores in the whole sample (effect sizes)

Effects of B vitamins on cognitive aging in all available trials per year at a 25% reduction in homocysteine.

Mais diminuer l’homocysteine par acide folique et vitamine B12 non

associé à un impact cognitif

Nécessité d’un complément nutritionnel multicible

Ce que nous avons appris du passé:Echec des approches nutrionnelles à action unique dans les populations à risque

Nécessité d’une approche multi-cibleProbable effet synergique

ÉTUDE NOLANp Nolan Study avec un “Brain Protector Blend”

p 2000 sujets avec une plainte mnésique subjective âgés de plus de 70 ans

p Essai randomisé en double aveugle versus placebo

p 4 ans de suivi

p Critère de jugement principal : Score Cognitif Composite

p Biomarqueurs : DHA/EPA, Homocystéine, inflammation, IRM, TEP chez 1000 sujets

q Définitions et Populations

q Facteurs de Risque et Interventions

q Interventions Multidomaines

q Perspectives et Conclusions

Activité physique +++ (1,3 heures/sem) et régime méditerranéen

Peu d’activité physique et pas de régime méditerranéen

Probabilité de rester indemne de MA

(Scarmeas et al. JAMA 2009)

Des études démontrent l’intérêt d’agir sur plusieurs facteurs

Les interventions spécifiques s’intègrent de plus en plus dans une intervention multidomaine

Essais publiésEssais en cours et/ou non

publiés

Andrieu S, Coley N, Lovestone S, Aisen PS, Vellas B.Prevention of sporadic Alzheimer's disease: lessons learned from clinical trials and future directions. Lancet Neurol. 2015

Études FINGER MAPT PreDIVA

Population 1282 PA au domicile

70 – 78 ans

1686 PA au domicile

> 70 ans

3533 PA au domicile

70 -78 ans

Critères d’inclusion CAIDE

Risque de démence

FDR cardiovasculaires

Fragilité : plainte mémoire

subjective, lenteur à la

marche, limitation aux IADL

PA non démentes

bénéficiant d’un suivi par

des médecins généralistes

Intervention

multidomaine

Ateliers avec exercice

physique, stimulation

cognitive, activités sociales,

prise en charge des facteurs

de risque vasculaire

Ateliers avec exercice

physique, stimulation

cognitive, activités sociales,

prise en charge des facteurs

de risque vasculaire

(consultation de

prévention);

Supplémentation en acides gras oméga-3 (DHA)

Infirmière coordonnant la

prise en charge vasculaire

(incluant le traitement

médical des facteurs de

risque, des conseils

nutritionnels et des

recommandations pour la

pratique d’activité

physique)

Durée 2 ans + 5 ans de suivi 3 ans + 2 ans de suivi 6 ans

Critère de jugement Évolution des fonctions

cognitives

Evolution des fonctions

cognitives

Démence, incapacités

Études européennes de prévention des troubles cognitifs

Résultats de l’étude FINGERAmélioration significative des performances cognitives (score composite) dans le groupe multidomaine comparé au groupe témoin à 2 ans. Un effet significatif a également été retrouvé dans le groupe multidomaine pour chacun des domaines cognitifs suivants : les fonctions exécutives et la vitesse d’exécution des tâches

MAPT Study

Intervention Multi-Domainep Consultation annuelle de prévention

p Entraînement Cognitif :n Stratégies de raisonnement : (8 sessions); S Willis (Seattle)n Stratégies mnésiques (4 sessions); S Belleville (Montréal)

p Entraînement Physiquen 150 minutes d’activité physique d’intensité modérée par

semaine; ex : marche (30 minutes par jour).

p Éducation Nutritionnelle

Intervention pharmacologique :V0 137 (Omega 3-DHA)

p Actif : Huile de poisson TG 15/70, Omega-3n DHA / EPA (4/1)

p Posologie : 2 caps. = 800mg de DHA par jourp Placebo : idem

Laboratoires Pierre Fabre, Lab, Castres, France

p Rationnel: inflammation, microglie, membranes cellulaires, action vasculaire, peptides Ab

Critère d’évaluation principal : Score Composite

Score Composite (z score):

n Mémoire épisodique : FCRST (Rappel libre + Rappel total)

n Orientation : 10 items du MMSE

n Fonctions Exécutives : Code de la WAIS (DSSS)

n Fluence Verbale (animaux 2 mn)

Adapté de Donohue et al, 2015

Critère Principal : ITT (N=1525)

M0: n=374 n=381 n=390 n=380 M36: n=304 n=301 n=301 n=308

Mois

Group Mean change from baseline to 36 months

(95% CI)

Mean difference (95% CI) vs

placebo

P value

(raw)

P value

(Hochberg)

Omega3 + Multid 0.02 (-0.04 ; 0.09) 0.09 (0.00 ; 0.18) 0.0473 0.1419

Omega3 -0.06 (-0.12 ; 0.01) 0.01 (-0.08 ; 0.10) 0.8121 0.8121Multid 0.01 (-0.05 ; 0.07) 0.08 (-0.01 ; 0.17) 0.0896 0.1792

Score Composite

Critère principal ITT : Sous-groupe “DHA érythrocytaire bas” (quartile inférieur)

M0: n=96 n=98 n=83 n=85 M36: n=75 n=73 n=64 n=59

p-ValuesGroup Raw HochbergMI + DHA 0.03 0.10DHA 0.05 0.11MI 0.12 0.12

Discussion

p L’impact de MAPT (DHA + IM) plus marqué chez les sujets :

n MCI, n avec un taux bas de DHA, n porteurs du gène ApoE4 n et chez les sujets avec signature amyloïde

Ø Nécessité d’études ultérieures

q Définitions et Populations

q Facteurs de Risque et Interventions

q Interventions Multidomaines

q Perspectives et Conclusions

p PREVENTION OF COGNITIVE DECLINE IN OLDER ADULTS WITH LOW DHA/EPA INDEX IN RED BLOOD CELLS

Acronym : LO MAPT (Low OMega 3 Alzheimer Preventive Trial)

Perspectives : Étude LO-MAPT

LO-MAPT

p MAPT 2 : LO-MAPT (Low OMega 3 Alzheimer Preventive trial)

p Essai randomisé en double aveugle versus placebo chez des sujets âgés avec une plainte subjective de mémoire et un taux bas de DHA érythrocytaire (index érythrocytaire DHA+EPA ≤ 4.83%) : Placebo vs Omega 3 (DHA)

p Nombre de sujets à screener : 1600p Nombre de sujets à randomiser : 400p 18 mois en double aveugle, plus 18 mois en ouvert

p TEP amyloïde et TEP Tau dans un sous-groupe

p Début : janvier 2018

À l’interface entre prévention primaire et secondaire

CONCLUSIONS

p Difficulté des études de prévention :n Durée longuen Hétérogénéité du risque de déclin cognitifn Balance entre efficacité potentielle des traitements et sécurité d’emploi sur de

grandes populationsn Coût

p Avenir des essais de prévention :n Nouvelles technologies : Évaluations et/ou interventions on linen Implication des structures de soins primairesn Utilité des équipes mobiles de recherche

The evolution of preclinical Alzheimer’s disease: Implications for prevention trialsReisa Sperling, et al.Neuron. 2014

Alzheimer’s disease prevention: from risk factors to early interventionMarta Crous-Bou, et al.Research & Therapy 2017

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