La prise en charge g L oba L e du patient diabétique

L a p r i s e e n c h a r g e g L o b a L e d u p a t i e n t d i a b é t i q u e

Février 2013 • Volume 8 • n° 66 • 8 E

d www.diabeteetobesite.org

dossier

Il étaIt une foIs… le foIe !

InterspécIalItés

le pied de charcot

Dr Joël Damiano p. 30

chIrurgIe

la transplantation rénale et pancréatique

Dr Laure Esposito p. 34

thérapeutIque

les effets extra-pancréatiques des sulfonyluréesPr Pierre-Jean Guillausseau,

Dr Leila Aït-Bachir, Dr Damien Sène p. 40

en pratIque

relation entre poids, graisse viscérale, insulinorésistance et sopK

Dr Magali Coustols Valat p. 61

stéatose hépatique

non alcoolique

stéatohépatite non alcoolique

La stéatose hépatique est étroitement associée à l’obésité abdominale, à l’insulinorésistance et au diabète de type 2.

1 Lipotoxicité hépatique au cours du diabète : rôle des dysfonctions mitochondriales (Frédéric Capel, Jennifer Rieusset, Béatrice Morio)

2 Stéatohépatite métabolique : diagnostic, évolution et traitement (Dr Pierre-Henri Ducluzeau)

3 Atteintes hépatiques : quels sont leurs déterminants nutritionnels ? (Hervé Guillou, Catherine Postic)

sommaireFévrier 2013 • Vol. 8 • N° 66www.diabeteetobesite.org

Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages et 4 pages).Photo de couverture : © DR

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l A P R I S e e n C h A R g e g l o B A l e D u P A t I e n t D I A B é t I q u e

n ActuAlitÉs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 38

n interspÉciAlitÉs Ostéoarthropathie nerveuse diabétique le pied de charcot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 30 Dr Joël Damiano (Bry-sur-Marne)

n chirurgie la transplantation rénale et pancréatique le traitement de référence du patient diabétique de type 1 insuffisant rénal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 34 Dr Laure Esposito (Toulouse)

n thÉrApeutique les sulfonylurées quels sont leurs effets extra-pancréatiques ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 40 Pr Pierre-Jean Guillausseau, Dr Leila Aït-Bachir, Dr Damien Sène (Paris)

n DOssier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 45

il ÉtAit une fOis… le fOie !Dossier coordonné par le Dr Saïd Bekka (Chartres) et le Pr Patrick Ritz (Toulouse)

1 n lipotoxicité hépatique au cours du diabète : rôle des dysfonctions mitochondriales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 46

Frédéric Capel (Clermont-Ferrand), Jennifer Rieusset (Lyon), Béatrice Morio (Clermont-Ferrand)

2 n stéatohépatite métabolique : diagnostic, évolution et traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 52

Dr Pierre-Henri Ducluzeau (Angers)

3 n Atteintes hépatiques : quels sont leurs déterminants nutritionnels ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 56

Hervé Guillou (Toulouse), Catherine Postic (Paris)

n en prAtique relation entre poids, graisse viscérale, insulinorésistance et sOpK qu’en tire-t-on pour la pratique ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 61 Dr Magali Coustols Valat (Toulouse)

n Bulletin D’ABOnnement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 60n renDez-vOus De l’inDustrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 39

interspécialités

30 Diabète & Obésité • Février 2013 • vol. 8 • numéro 66

DéfinitionLe pied de Charcot diabétique est une ostéoarthropathie nerveuse (OAN) progressive, atteignant une ou plusieurs articulations du pied, chez un patient victime d’une neuropathie diabétique. Il a été décrit par Jean-Martin Charcot dans le tabès en 1883. Le diabète est aujourd’hui l’étiologie la plus fréquente mais toutes les neuro-pathies sensitives peuvent être concernées (1).

épiDémiologieL’incidence serait de 0,1 à 5 % parmi les patients neuropathiques avec une prévalence de l’ordre de 0,08 à 7,5 %, englobant les lésions mineures (2). Le sex ratio est de 1 et la durée moyenne de survenue est de 15 ans de diabète. La bilaté-ralisation serait de 5,9 à 39,3 %.

physiopathologieSur un pied neuropathique ini-tialement indolore, plusieurs théories, probablement complé-mentaires, peuvent être évoquées pour expliquer l’apparition de

remaniements osseux, fractures et destructions articulaires, qui semblent secondaires aux altéra-tions osseuses. Elles pourraient résulter de l’altération des sur-faces articulaires ainsi que des débris intra-articulaires.

Théorie neurovasculaireOn retrouve une conservation voire une augmentation globale du flux sanguin initial et une réponse neurovasculaire inadaptée secon-daire à l’atteinte neurologique autonome, avec hyperactivité des

ostéoclastes et déminéralisation osseuse locale.

Théorie neuroTraumaTiqueLes modifications osseuses et arti-culaires résultent de microtrau-matismes mécaniques répétés sur un pied insensible. Les altérations ostéoarticulaires et la distension ligamentaire viendront favoriser de nouveaux microtraumatismes lors de la mise en charge. Les lésions mécaniques pérennisent et entretiennent la libération de cytokines et l’ostéolyse locale (3).

figure 1 - atteinte évoluée du tarse.

ostéoarthropathie nerveuse diabétique

Le pied de Charcot

n Le pied de Charcot diabétique doit être bien connu des médecins et soignants impliqués

dans la prise en charge du diabète car il est important de pouvoir le diagnostiquer à sa phase

aiguë qui constitue une urgence thérapeutique. C’est par une action rapide à ce stade que l’on

peut éviter les déformations à l’origine d’une altération fonctionnelle voire de complications

ultérieures.� Dr Joël Damiano*

*Service de rhumatologie, hôpital Saint-Camille, Bry-sur-Marne

interspécialités


aspects cliniques : les Différentes phases De la malaDie

Phase aiguëCelle-ci est la plus importante à connaître et à savoir diagnos-tiquer car il s’agit d’une urgence si l’on veut pouvoir éviter les complications ostéoarticulaires et ligamentaires irréversibles. Elle est parfois favorisée par un traumatisme mineur non reconnu par le patient ou peut succéder à une immobilisation plâtrée, une intervention chirurgicale ou une revascularisation (4). Cette phase aiguë se caractérise par l’apparition de douleurs (moins importantes que ce qu’elles seraient en l’absence de neuropathie, mais bien réelles), d’une augmentation de la chaleur locale et du volume avec un œdème et une rougeur localisée. Il s’agit d’un aspect inflammatoire mais il n’existe pas de fièvre ni syndrome biologique inflammatoire marqué.

Phase desTrucTrice chroniqueLe retard diagnostique est extrê-mement délétère car le patient, s’il continue à appuyer sur son pied fragilisé, aggrave les lésions ostéoarticulaires et ligamentaires. Le risque est la survenue de défor-mations importantes et définitives qui peuvent apparaître quelques semaines après la phase aiguë, en l’absence de mise en décharge du pied. Des destructions ostéoarti-culaires vont survenir plus parti-culièrement dans certaines locali-

sations (2) : têtes métatarsiennes lysées en “sucre d’orge”, fractures et subluxations au niveau des arti-culations tarsométatarsiennes de Lisfranc, dislocations et fractures au niveau des articulations entre le talus, l’os naviculaire et le premier cunéiforme.

Au cours de l’évolution, le pied peut devenir cubique avec une voûte plantaire effondrée et élar-gie, prenant la forme d’un tampon buvard (rocker bottom foot).

examens D’imagerie• La radiographie standard reste normale au début et ne doit pas faire retarder la mise en décharge en cas de suspicion cli-nique de pied de Charcot aigu. Dans les formes évoluées (Fig. 1), les lésions ostéoarticulaires sont faites de résorption osseuse avec déminéralisation et altérations articulaires ou au contraire de condensation, fragmentation, tuméfaction des parties molles et désaxation selon le stade de l’atteinte (5).

• La tomodensitométrie analyse mieux les lésions au stade de des-tructions et de fractures.

• L’IRM à la phase aiguë du pied de Charcot doit faire recher-cher des lésions osseuses à type d’œdème. Elle permet d’analyser les atteintes des parties molles et sera utile dans l’établissement du diagnostic différentiel.

• La scintigraphie au technétium est peu sensible et peu spécifique. La scintigraphie aux leucocytes marqués est plus sensible : diagnos-tic d’ostéite peu probable si néga-tive mais il existe des faux positifs.

• La tomographie par émission de positons (TEP) semble pou-voir donner des indications inté-ressantes pour faire la distinction entre lésions inflammatoires et lésions infectieuses (6).

principes thérapeutiques

Phase aiguëAvant la phase destructrice, la mise en décharge stricte pendant 3 mois, grâce à une botte pneumatique de marche, permet d’éviter la disloca-tion ostéoarticulaire. L’utilisation de bisphosphonates en perfusion (7) voire per os (8) peut être utile.

Phase chronique avec déformaTionsLe pied devient alors à haut risque d’ulcérations favorisées par les déformations avec proéminences osseuses et difficultés de chaussage. Celui-ci devra être adapté et associé à des orthèses plantaires si néces-saire. La prescription de chaussures thérapeutiques sur mesure devien-dra parfois nécessaire. n

mots-clés : pied de charcot, pied, Diabète,

ostéoarthropathie nerveuse

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BiBliographie

chirurgie


La transplantation du pan-créas permet de restaurer une normoglycémie en ap-

portant un contingent suffisant de cellules bêta. La double transplan-tation simultanée rein/pancréas (SPK) permet de restaurer simul-tanément la fonction du pancréas endocrine et la fonction rénale

chez les patients dont le diabète insulinodépendant s’accompagne d’une insuffisance rénale essen-tiellement terminale nécessitant un traitement par dialyse. Ces indications se sont progressive-ment affinées : en effet, une insuf-fisance rénale même modérée et une macroprotéinurie sont des facteurs significatifs de mortalité (6). Par ailleurs, la survie des dia-bétiques en dialyse est mauvaise : elle n’est que de 30 % après 3 ans de dialyse (4). Il est donc logique de proposer la transplantation combinée bien avant le stade de l’insuffisance rénale terminale et, à l’heure actuelle, dès que la clairance de la créatinine est infé-rieure à 40 ml/min (7).

État des lieux de la transplantation rein/pancrÉasLes résultats de la double trans-plantation ont été analysés dès les années 1980 dans plusieurs registres internationaux, notam-ment l’International Pancreas Transplant Registry : l’IPTR.

Plus de 23 000 transplantations pancréatiques ont été réalisées dans le monde. Cette activité est re-lativement faible en France (1,5 par million d’habitants et par an contre 3,2 par million d’habitants et par an dans les pays du nord de l’Europe).

La survie des patients après double transplantation rein/pancréas (SPK)

Dès 1966, Kelly et Lillehei ont démontré qu’une transplantation pancréatique pouvait normaliser la glycémie chez les diabétiques insu-linodépendants. Son développe-ment a longtemps été limité par des problèmes de techniques chirurgi-cales et les complications liées à la sécrétion pancréatique exocrine (1, 2). Ces difficultés ont, dans un pre-mier temps, été surmontées par de nouvelles techniques de transplan-tation notamment la transplantation du pancréas dans la vessie ou celle d’un pancréas segmentaire avec occlusion du Wirsung (J.-M. Duber-nard, 1978) ; elles ont trouvé une solution définitive avec le drainage entéral des sécrétions pancréa-tiques exocrines (3).

Introduction

la transplantation rénale et pancréatiqueLe traitement de référence du patient diabétiquede type 1 insuffisant rénalDr Laure Esposito*

© D

R

*Département de néphrologie, hypertension artérielle, dialyse et transplantation d’organes, Hôpital de Rangueil, Toulouse Images réalisées par le Dr Jean Pierre Duffas, service de chirur-gie digestive, Hôpital de Rangueil, Toulouse (22, 23)


Diabète & Obésité • Février 2013 • vol. 8 • numéro 66 35

est de 67 % à 10 ans soit un gain significatif de 20 % par rapport à la transplantation rénale seule à partir d’un donneur cadavérique (CAD) (Fig. 1). Cette survie se rap-proche de la transplantation ré-nale seule à partir d’un donneur vivant (LKD) (14). En étude multi-variée, un âge supérieur à 44 ans et le recours à l’hémodialyse avant la transplantation sont des facteurs de mauvais pronostic vital (15).

La survie fonctionnelle des gref-fons pancréatiques et rénaux est meilleure en cas de transplan-tation simultanée, comparati-vement aux transplantations rénales ou pancréatiques isolées (16) : le gain en termes de survie du greffon rénal est amélioré de 15 % à 10 ans après une double transplantation par rapport à la transplantation rénale cada-vérique seule. Un résultat iden-tique est retrouvé pour la survie actuarielle du pancréas ; 35 % pour la transplantation pancréa-tique seule contre 55 % pour la double transplantation (Fig. 2).

complications de la transplantation rein/pancrÉasLes échecs de la transplanta-tion rein/pancréas sont d’ordre

chirurgical, liés au rejet ou aux complications de l’immunodé-pression.

Malgré les progrès des techniques chirurgicales de la transplantation, des complications spécifiques per-sistent. Elles sont essentiellement d’origine vasculaire, en particulier pour les thromboses veineuses dont l’incidence est de 7 %. Le risque de décès peropératoire est faible et ne dépasse pas 1 % (5).

Les protocoles d’immunosup-pression associent à l’heure ac-tuelle un traitement d’induction

comportant une déplétion lym-phocytaire T et un traitement d’entretien proche des protocoles utilisés pour la transplantation rénale : anticalcineurine et myco-phénolate mofétyl accompagnés ou non d’une corticothérapie (15). De façon plus récente, certains protocoles visent à minimiser ou à supprimer les anticalcineurines néphrotoxiques en les remplaçant par les inhibiteurs de mTOR (17). Grâce au progrès de ces proto-coles, le nombre de pertes de gref-fons de cause immunologique est passé de 35 à 10 % ces 10 dernières années (15).

Années depuis la transplantation

Pour

cent

age

de s

urvi

e de

s pa

tien

ts

0 10

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 3 4 5 6 7 8 9 10

SPK - 67 %LKD - 65 %CAD - 46 %

Durée post-transplantation (mois) Durée post-transplantation (mois)

0 24 48 72 96

100 1987-931994-971998-012002-052006-10

A %

80

60

40

20

0120 144 168 192 216 240 0 24 48 72 96

100 1987-931994-971998-012002-052006-10

B %

80

60

40

20

0120 144 168 192 216 240

Figure 1 – survie à 10 ans des patients diabétiques de type 1 après spK, cad et lKd,

d’après (24).

Figure 2 – la survie fonctionnelle des greffons pancréatiques et rénaux est meilleure en cas de transplantation simultanée compara-

tivement aux transplantations pancréatiques (a) ou rénales (B) isolées, d’après (15).


chirurgie

la transplantation rein/pancrÉas amÉliore les complications vasculaires du diaBèteLa transplantation pancréatique permet la régression des lésions de néphropathie diabétique après 10 ans de normoglycémie (18). Ces résultats ont été récemment confirmés : la transplantation pancréatique s’accompagne d’une diminution significative du débit de l’albuminurie et d’une stabili-sation du débit de filtration glo-mérulaire dès la première année après la transplantation (19). La transplantation permet de sta-biliser la rétinopathie avec à 5 ans une aggravation moins rapide des lésions (20).Une amélioration significative de la neuropathie est objectivée par la réalisation d’électromyographies itératives 3 ans après la transplan-tation. Les accidents vasculaires liés à la macroangiopathie sont moins fréquents après la double trans-plantation par rapport à la trans-plantation rénale seule avec un recul de 10 ans. En effet, en termes d’AVC, d’infarctus du myocarde ou d’amputation, la fréquence de ces évènements est significativement diminuée (21).

indications actuellesL’amélioration rapide des résultats en termes de survie et l’incidence des complications du diabète per-mettent d’actualiser les indica-tions de la double transplantation : elle doit être discutée chez tous les patients diabétiques de type 1, âgés de 18 à 55 ans, en réalisant la trans-plantation à un stade précoce de l’insuffisance rénale dès que le dé-bit de filtration devient inférieur à

40 ml/min, avant l’apparition de complications vasculaires sévères. Dans ce contexte, ces malades sont prioritaires sur la liste d’attente et bénéficient en France d’une durée d’attente réduite à 1 an en moyenne.

Paradoxalement, l’accès à la liste d’attente de ces patients n’est pas satisfaisante : seulement 8 % d’entre eux sont inscrits “en pré-emptif” avant la mise en route du programme de dialyse. 70 % d’entre eux sont inscrits après 3 ans de dialyse et sont souvent plus âgés, ils ne bénéficient plus des règles de priorité et subissent un délai d’attente prolongé.

Les patients diabétiques de type 1 sont inscrits sur la liste d’attente après concertation multidiscipli-naire. Cette évaluation concerne essentiellement les complications vasculaires du diabète : cardiaques avec notamment la recherche sys-tématique d’une ischémie silen-cieuse ; vasculaires périphériques qui représentent souvent des élé-ments de contre-indication à la chirurgie ; neurologiques, en parti-culier en termes de gastroparésie ; on sait qu’une rétinopathie proli-férative évolutive est une contre-indication temporaire à la trans-plantation.

autres modalitÉs de transplantation pancrÉatique

TransplanTaTion pancréaTique seuleLes diabétiques de type 1 ayant une fonction rénale normale et stable, et une faible protéinurie, mais un diabète instable avec hypoglycémie non ressentie mettant en jeu le pronostic vital, ou atteints d’une gastroparésie

invalidante peuvent bénéficier d’une transplantation pancréa-tique seule. Cependant, 30 % d’entre eux seront ultérieurement candidats à une transplantation rénale en moyenne 10 ans après la transplantation pancréatique : l’apparition d’une insuffisance ré-nale progressive chez ces patients est essentiellement liée à la toxi-cité rénale des anticalcineurines. En effet, une diminution de la fil-tration glomérulaire de 20 % est déjà notée dès la première année (17). Dans ce contexte, des pro-tocoles d’immunosuppression n’utilisant pas d’anticalcineurines sont en cours d’étude. C’est donc après l’échec de l’insuli-nothérapie intensive chez des pa-tients sans néphropathie ou avec une protéinurie modérée que l’on peut proposer ce type de trans-plantation.

TransplanTaTion pancréaTique après TransplanTaTion rénaleChez les receveurs “limites”, à risque pour la transplantation simultanée rein/pancréas, une transplantation rénale seule, quand elle est réussie, peut per-mettre une amélioration de l’état général du patient et rendre pos-sible une transplantation pan-créatique secondaire dans de meil-leures conditions.

Greffe d’îloTs de lanGerhansCette technique de greffe est en progrès constant. Elle peut être proposée chez les diabétiques avec une contre-indication absolue à la chirurgie de la double transplan-tation rein/pancréas. Elle peut être ainsi réalisée soit en première intention, soit après la transplan-tation rénale. Son développement est toutefois limitée par la pénurie de greffons et donc de cellules pan-créatiques disponibles.



conclusionLa transplantation rein/pancréas est à l’heure actuelle le traitement de référence du patient diabé-tique de type 1 insuffisant rénal. Elle améliore la survie et la qua-lité de vie des patients. Elle permet d’améliorer ou de stabiliser les complications vasculaires à condi-tion d’obtenir un équilibre glycé-mique pérenne. Ces résultats sont d’autant meil-leurs que la transplantation est réalisée de façon préventive avant la nécessité de mettre en route un programme de dialyse dès que le débit de filtration glomérulaire est inférieur ou égal à 40 ml/min et en l’absence de complications vascu-laires trop sévères. n

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BiBliographie

Mots-clés : transplantation rein/

pancréas, diabète insulinodépendant,

insuffisance rénale, dialyse, GreffeFigure 3 – image de contrôle de la vascularisation sous scanner injecté.

actualités

38 Diabète & Obésité • Mars 2010 • vol. 5 • numéro 37

de la profession

Recommandations

Quand et quels médicaments prescrire pour le contrôle glycémique du diabète de type 2 ?L a Haute Autorité de Santé (HAS) et l’Agence nationale de

sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ont publié une recommandation de bonne pratique sur le traitement médicamenteux du contrôle glycémique dans le diabète de type 2 pour aider les professionnels de santé à définir la prise en charge la plus adaptée à leurs patients. Afin de faciliter la diffusion de cette recommandation, la HAS met en ligne sur son site une vidéo grand public reprenant les principaux messages de la recommandation ainsi qu’un lien vers un arbre décisionnel informatisé destiné aux médecins.

Un objectif glycémique à adapter selon le profil du patientL’objectif glycémique cible sera adapté par le médecin au profil du patient et évoluera donc au cours du temps. Pour la plupart des dia-bétiques de type 2, il doit être inférieur ou égal à 7 %.Les mesures hygiéno-diététiques, base de toute prise en chargeAdopter et conserver une alimentation saine et équilibrée et pratiquer

régulièrement une activité physique ou sportive, même modérée (au moins 2h30/semaine), seront les clés pour réussir à atteindre l’objectif glycémique cible ou encore à le stabiliser. Si les mesures hygiéno-diététiques ne suffisent pas ou plus pour atteindre l’objectif glycé-mique cible, le médecin, en concertation avec son patient, prescrira un traitement médicamenteux.La metformine, traitement de première intentionLa HAS recommande de prescrire la metformine seule en première intention. Si le traitement par metformine ne permet plus d’atteindre l’objectif glycémique cible, une bithérapie puis éventuellement une trithérapie pourra être envisagée sur la base d’une association de metformine et de sulfamide hypoglycémiant. L’insuline est le traite-ment de choix lorsque les traitements oraux et non insuliniques ne permettent pas d’atteindre l’objectif glycémique. Du fait d’une effi-cacité moindre, d’un manque de recul sur leur sécurité à moyen et long terme et/ou d’un coût supérieur, les autres traitements doivent être réservés aux situations dans lesquelles les traitements recom-mandés en première intention ne peuvent pas être prescrits. ß

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Pour en savoir plus : xxxx

Diabète & Obésité • Mars 2010 • vol. 5 • numéro 37 39

rendez-vous de l’industrie

InsulIne

AMM pour Tresiba® et Ryzodeg®

n ovo Nordisk annonce que la Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché pour

Tresiba® (insuline dégludec) et Ryzodeg® (insuline dégludec/insuline asparte) dans le traitement du diabète chez l’adulte. Ces autorisations couvrent l’ensemble des 27 pays de l’Union Européenne.Tresiba® est une insuline basale de nouvelle génération à durée d’action ultra-longue administrée en une injection quotidienne. Dans les études “treat-to-target” déposées lors de la demande d’AMM, Tresiba® a démontré un risque significativement plus bas d’hypoglycémies totales et nocturnes, comparé à l’insuline glargine, tout en réduisant de façon équivalente l’HbA1c. En outre, avec une durée d’action supérieure à 42 heures, Tresiba® est la première insuline basale à offrir aux patients la possibilité d’adapter, si besoin, l’heure de l’injection quotidienne.En Europe, Tresiba® sera disponible avec FlexTouch®, le der-nier stylo injecteur pré-rempli mis au point par Novo Nordisk, conçu pour faciliter l’injection. Ryzodeg® est la première et la seule association d’insuline soluble combinant Tresiba® et la plus prescrite des insulines à action rapide, NovoRapid®, permettant d’obtenir un contrôle glycémique à jeun et en postprandial. n

AgonIsTe des RécepTeuRs du glp-1

AMM pour lyxumia® (lixisénatide)

s anofi (EURONEXT : SAN et NYSE : SNY) a annoncé que la Commission européenne a accordé une autorisation de

mise sur le marché à Lyxumia® (lixisénatide) en Europe. Lyxu-mia®, le premier agoniste prandial des récepteurs du GLP-1 en une prise par jour, est indiqué dans le traitement des adultes atteints de diabète de type 2 pour le contrôle de la glycémie en association avec des hypoglycémiants oraux et/ou une insu-line basale, lorsque ces médicaments, combinés à un régime alimentaire et un programme d’exercices physiques, ne per-mettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.La décision de la Commission européenne se fonde sur les résultats du programme clinique GetGoal qui a démontré que Lyxumia® permettait d’obtenir une réduction significative du taux d’HbA1c, présentait un effet réducteur prononcé sur la glycémie postprandiale et avait un effet bénéfique sur le poids des patients adultes atteints de diabète de type 2. Les résul-tats de GetGoal ont également montré que Lyxumia® présen-tait un profil de sécurité et de tolérance favorable chez la plu-part des patients, avec des nausées et vomissements légers et transitoires, les effets indésirables les plus fréquemment observés dans la classe des agonistes des récepteurs du GLP-1, et un risque limité d’hypoglycémies. n

ThérapeuTique


Le diabète de type 2 est défini par l’association variable d’un déficit primaire de

l’insulinosécrétion, constant et précoce, et d’une diminution de la sensibilité des tissus cibles à l’action de l’insuline (1). Le diabète de type 2 résulte ainsi d’une non-compensation par la cellule β des îlots de Langerhans de l’augmen-tation des besoins en insuline de l’organisme secondaire au déficit de l’insulinosensibilité (1, 2). La correction du déficit de l’insuli-nosécrétion fait donc partie des approches physiopathologiques de la correction de l’hyperglycé-mie chronique et repose sur des médicaments qui stimulent l’insu-linosécrétion par activation de ré-cepteurs membranaires exprimés par les cellules β. Ils agissent soit par la voie des canaux potassiques

par l’activation du récepteur SUR (insulinosécrétagogue), soit par l’activation directe ou indirecte d’autres récepteurs tels celui du GLP-1 (analogues du GLP-1 et in-hibiteurs de la DPP4) (1).La classe thérapeutique des insu-linosécrétagogues comprend les

sulfonylurées ou sulfamides hypo-glycémiants et les dérivés du méti-glinide. Les sulfonylurées ont été introduites dans le traitement du diabète de type 2 voilà 60 ans. C’est avec la metformine, la classe thérapeutique la mieux étudiée à ce jour, tant au point de vue cli-

La correction de l’hyperglycémie du diabète de type 2 repose sur différentes classes thérapeutiques, dont celles des insu-linosécrétagogues, sulfonylurées et glinides. Les effets ex-tra-pancréatiques métaboliques des sulfonylurées semblent écartés à ce jour. En revanche, de nombreuses données attestent l’existence d’autres effets extra-pancréatiques. Les sulfonylurées agissent en fermant les canaux potassiques KATP en se liant à un récepteur appelé SUR1 co-exprimé sur la membrane des cellules β des îlots de Langerhans avec le canal KATP et activateur de celui-ci. Des canaux KATP sont aussi présents dans les cellules myocardiques et les cellules endothéliales artérielles, associés à des isoformes de SUR

différentes de SUR1. Les sulfonylurées diffèrent entre elles par leur spécificité vis-à-vis de ces isoformes, en se liant aux concentrations thérapeutiques soit aux seuls récepteurs SUR1 β-pancréatiques, soit aussi aux récepteurs SUR2 coro-naires et artériels, avec un potentiel effet délétère par sup-pression des mécanismes protecteurs vis-à-vis de l’ischémie myocardique. Des implications en termes d’augmentation du risque de complications cardiovasculaires ont été sou-levées pour les sulfonylurées non spécifiques du pancréas comme glibenclamide. Des propriétés antiplaquettaires, pro-fibrinolytiques, et antioxydantes ont enfin été décrites avec le gliclazide.

Introduction

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Les sulfonyluréesQuels sont leurs effets extra-pancréatiques ?Pr Pierre-Jean Guillausseau*, Dr Leila Aït-Bachir**, Dr Damien Sène**

*APHP, Service de Médecine B, hôpital Lariboisière, Paris ; Univer-sité Paris 7 Denis-Diderot ; INSERM UMR 958 **APHP, Service de Médecine B, hôpital Lariboisière, Paris ; Université Paris 7 Denis-Diderot [email protected]

Les suLfonyLurées


nique (effets vis-à-vis de la préven-tion des complications micro et macrovasculaires du diabète et de la surmortalité, tolérance) qu’au point de vue fondamental et molé-culaire.À côté de leur effet thérapeutique principal, la correction de l’hyper-glycémie du diabète de type 2, de certains diabètes génétiques et de diabètes secondaires, des effets extra-pancréatiques des sulfony-lurées ont été mis en évidence. Ils constituent l’objet de cet article.

EffEts métaboLiquEs par action Extra-pancréatiquEL’hypothèse d’un effet métabo-lique extra-pancréatique des sulfonylurées avait été proposée après avoir constaté, chez des diabétiques de type 2 traités au long cours par sulfonylurées, que l’insulinémie n’augmentait que de manière transitoire et qu’elle revenait ensuite aux valeurs pré-thérapeutiques (3, 4). Différents travaux in vitro ont suggéré parmi les mécanismes possibles un effet sur la glycogène synthase mus-culaire et la lipogenèse (5, 6), par action potentialisatrice des sulfo-nylurées de l’action de l’insuline à une étape post-récepteur (7, 8). Un effet périphérique propre est cependant peu probable, car les sulfonylurées sont dépourvues d’action chez les diabétiques de type 1. Il s’agit en fait d’un effet non spécifique par levée de la glu-cotoxicité, puisque le même effet est observé chez des diabétiques de type 2 après plusieurs semaines d’insulinothérapie (9). Il est en outre vraisemblable que le retour de l’insulinémie aux valeurs pré-thérapeutiques s’explique aussi par une moindre stimulation de la cellule β du fait de la simple cor-rection de l’hyperglycémie.

EffEts Extra-pancréatiquEs par stimuLation dE récEptEurs Exprimés par d’autrEs tissusL’action antihyperglycémique des sulfonylurées repose sur la stimu-lation de la sécrétion d’insuline par les cellules β après liaison à un récepteur spécifique SUR1 (ou récepteur des sulfonylurées) cou-plé à un canal potassique dépen-dant de l’ATP (KATP) à rectification entrante. Le rôle des canaux KATP dans la reconnaissance du signal glucose par les cellules β a été mis en évidence au cours des années 1980 (10), grâce à la découverte de la technique de patch-clamp qui permet l’enregistrement électro-physiologique de cellules isolées (11). Les canaux KATP réalisent le couplage entre le métabolisme cellulaire et le potentiel de mem-brane (12) et sont sensibles aux concentrations intracellulaires en ATP. Le niveau cellulaire d’ATP et la stimulation de l’insulinosécré-tion sont ainsi directement liés au niveau glycémique, via le cata-bolisme du glucose, phosphorylé dans une première étape grâce à la glucokinase. C’est la voie princi-pale de l’insulinosécrétion. Quelle que soit sa localisation, le canal KATP possède un même type de structure octamérique consti-tué de l’association de deux fois quatre sous-unités protéiques distinctes, SUR et Kir6 (12). Les quatre sous-unités SUR sont des sous-unités régulatrices qui per-mettent l’activation du canal et diffèrent d’un tissu à l’autre. L’iso-forme SUR1, par exemple, est le site récepteur des sulfonylurées et des glinides sur la cellule β. Les quatre sous-unités Kir6 forment un pore, le canal potassique pro-prement dit (12). La fixation des sulfonylurées au récepteur SUR1 des cellules β

entraîne la fermeture des canaux KATP, bloque la sortie du potas-sium et dépolarise la membrane. L’ouverture des canaux calciques (Ca2+) voltage-sensibles qui s’en-suit permet une entrée de Ca2+ à l’origine de l’exocytose des vési-cules d’insuline.

canaux potassiquEs atp-dépEndants Extra-pancréatiquEs Et impLicationsLes canaux KATP appartiennent à une superfamille de récepteurs qui sont aussi exprimés sur la membrane plasmique de diffé-rentes cellules extra-pancréa-tiques comme les cellules myo-cardiques, les cellules musculaires lisses artérielles mais aussi les cel-lules cérébrales, les monocytes... Des isoformes du récepteur SUR sont exprimées dans les différents tissus, Kir6,2 SUR1 comme nous l’avons vu par les cellules β, Kir6,2/SUR2A par les cardiomyocytes et Kir6,2/SUR2B par les cellules musculaires lisses artérielles (12).Les canaux KATP coronaires ont un important rôle protecteur du myocarde. En cas d’ischémie myo-cardique, la réduction du méta-bolisme cellulaire (diminution du rapport ATP/ADP) conduit à l’ou-verture des canaux KATP coronaires (12). Cette ouverture entraîne une vasorelaxation coronaire et une réduction du travail du cœur, ré-ponse physiologique d’adaptation à l’ischémie. C’est la base du pré-conditionnement myocardique à l’ischémie, puissant mécanisme cardioprotecteur. Ce précondi-tionnement peut être réalisé expé-rimentalement par une ischémie transitoire induite soit par une épreuve d’effort, par une occlusion coronaire transitoire ou par un syndrome de vol induit par le dipy-ridamole. Le préconditionnement

ThérapeuTique


réduit la dysfonction myocar-dique, la douleur angineuse et les lésions provoquées par un épisode d’ischémie myocardique ultérieur. En revanche, si la fermeture des canaux KATP de la cellule β a un effet bénéfique puisqu’elle per-met l’insulinosécrétion et donc le contrôle de la glycémie, il n’en est pas de même de l’activation des ré-cepteurs exprimés dans les autres tissus. C’est l’ouverture et non la fermeture des canaux KATP myo-cardiques qui protège le myocarde. La fermeture des canaux KATP car-diaques (SUR2A) ou vasculaires (SUR2B) est à l’origine d’une en-trée de Ca2+ dans les cardiomyo-cytes ou les cellules musculaires lisses et donc de leur contraction, effet délétère (12).L’étude de souris transgéniques, dont le gène du récepteur SUR avait été invalidé, a permis d’éta-blir le rôle des canaux KATP dans la régulation de la vasomotricité coronaire. Les souris invalidées à l’état homozygote présentent des troubles sévères de la repolarisa-tion et une fréquence très élevée de mort subite (13). L’administra-tion aux souris invalidées pour SUR d’une molécule antiangi-neuse ouvreuse de canaux KATP, le pinacidil, n’entraîne pas de vasodi-latation coronaire comme dans la lignée sauvage. L’invalidation du gène de SUR crée ainsi un modèle d’hypercontractibilité coronaire, semblable à l’angor de Prinzmetal humain.Un autre exemple des effets patho-logiques potentiels de l’activation des canaux KATP extra-pancréa-tiques est celui des enfants atteints d’une mutation activatrice du gène de Kir6,2 (KCNJ11). Outre l’hyper-glycémie néonatale qui en résulte, ces enfants présentent dans 40 % des cas un retard du développe-ment mental, une dysmorphie, des troubles neurologiques et une épi-lepsie (14).

quEL Est LE LiEn EntrE cEs donnéEs Et LE traitEmEnt du diabètE dE typE 2 par suLfonyLuréEs ?Des travaux réalisés in vitro avec le modèle du patch-clamp ont mon-tré que les insulinosécrétagogues avaient, à concentration théra-peutique, des différences d’affinité de liaison aux récepteurs SUR1 et SUR2. Certains insulinosécréta-gogues (tolbutamide, gliclazide) ne ferment que les canaux pan-créatiques Kir6,2/SUR1 (12, 15, 16) et sont donc β-sélectifs. D’autres insulinosécrétagogues (glibencla-mide, glimepiride) bloquent en outre, à concentration thérapeu-tique, les récepteurs vasculaires et coronaires Kir6,2/SUR2 (10, 15, 16) et sont donc non β-sélectifs.Des données expérimentales in vivo ont montré l’implication pos-sible des différences d’affinité des sulfonylurées vis-à-vis des récep-teurs coronaires observées dans le préconditionnement à l’ischémie. Maddock et al. (17) ont comparé dans un modèle expérimental d’in-farctus du myocarde du rat (isché-mie régionale de 25 minutes suivie de 2 heures de reperfusion) les ef-fets d’une sulfonylurée β-sélective, le gliclazide, à ceux d’une sulfony-lurée non β-sélective, le glibencla-mide. La taille de la zone infarcie était significativement réduite chez les rats qui avaient bénéficié d’un préconditionnement myo-cardique à l’ischémie ou reçu du nicorandil. Le glibenclamide, mais non le gliclazide, supprimait l’effet protecteur du préconditionne-ment myocardique à l’ischémie et celui du nicorandil. De même, la dépolarisation partielle de la membrane mitochondriale due au nicorandil était abolie par le glibenclamide mais non par le gli-clazide.Chez des diabétiques de type 2, il a été montré qu’un prétraitement de

12 semaines par le glibenclamide s’accompagnait, lors d’une isché-mie provoquée par une perfusion de dipyridamole, d’une diminu-tion significative de la fraction d’éjection et d’une augmentation du score de mobilité de la paroi du ventricule gauche, suggérant une diminution de la protection myo-cardique à l’ischémie. Le précon-ditionnement n’était en revanche pas modifié par un prétraitement de 12 semaines par l’insuline (18).L’utilisation des sulfonylurées non β-sélectives dans le diabète de type 2 a donc été déconseillée, car susceptible d’entraîner le blocage des canaux KATP SUR2, et ainsi de supprimer les mécanismes de dé-fense du myocarde vis-à-vis de l’is-chémie et de s’opposer à l’effet de médicaments cardioprotecteurs “ouvreurs” de ces canaux (19).

donnéEs En cLiniquE humainEIl n’existe pas d’étude à long terme comparant directement, “head to head”, des sulfonylurées entre elles, avec des critères de jugement de morbi-mortalité car-diaque et vasculaire. Nous avons en revanche à notre disposition les résultats d’études de registres.

Études de registresL’analyse des registres de la pro-vince canadienne du Saskat-chewan (20) avait montré que la mortalité était plus élevée chez les patients traités par sulfonylu-rées de 1re génération que chez les patients traités par metformine. L’analyse plus récente fondée sur les registres de la population da-noise de Schramm et al. (21) sépare sulfonylurées de 1re et de 2e géné-rations. Cette analyse inclut tous les patients de plus de 20 ans chez qui avait été commencée une monothérapie par sulfonylurées, glinide ou metformine au cours

Les suLfonyLurées


de la période 1997-2006, avec un suivi moyen de 3,3 ans (9 ans maxi-mum), en séparant pour l’analyse les patients avec antécédent d’in-farctus du myocarde (n = 9 607) de ceux indemnes d’infarctus (n = 107 806). En prenant pour base un risque relatif théorique de 1 pour la metformine, on observe des différences de mortalité selon les sulfonylurées reçues. Il appa-raît une augmentation significa-tive de la mortalité totale (avec un risque relatif allant de 1,19 à 1,32) chez les patients traités par gli-benclamide, glimepiride, glipizide et tolbutamide, mais non chez les patients traités par gliclazide, qui présentent un risque de mortalité identique à celui du groupe met-formine (risque relatif 1,05 ; IC à 95 % 0,94-1,1 sans antécédent d’in-farctus du myocarde et de 0,90 ; IC 0,68-1,20 avec antécédent). Il en est de même de la mortalité car-diovasculaire et d’un composite des événements cardiovasculaires majeurs. Ces résultats, les plus robustes de la littérature, confir-ment ceux d’autres études de re-gistres, le gliclazide y étant associé de manière consistante à un risque cardiovasculaire proche de celui observé avec la metformine, alors que le risque associé aux autres antidiabétiques oraux était plus élevé (22, 23). Ces résultats sont aussi confirmés par l’analyse faite par Zeller et al. (24) à partir du re-gistre français des patients hospi-talisés pour infarctus du myocarde et par l’étude de Horsdal et al. (25).

hémostasE, fibrinoLysE Et suLfonyLuréEsIl existe chez les diabétiques une hyperactivité plaquettaire in vitro et in vivo et des altérations de la fibrinolyse, anomalies sus-ceptibles de favoriser le risque de thrombose micro et macrovascu-

laire (26). Différents travaux ont été réalisés pour évaluer l’éven-tuel effet des sulfonylurées sur les paramètres de l’hémostase et de la fibrinolyse. La plupart des études menées chez des diabétiques de type 2 ont mis en évidence une diminution de l’agrégation pla-quettaire à l’ADP, au collagène ou à l’adrénaline indépendante de l’équilibre glycémique chez les patients traités par gliclazide (27-31), mais non par glibenclamide (28-30, 32, 33). Une réduction de l’hyperactivité plaquettaire in vivo a été aussi objectivée par la dimi-nution de la β-thromboglobuline plasmatique après traitement par gliclazide (29, 30). Une réduction du thromboxane B2 (30, 34), pros-taglandine plaquettaire proagré-gante et vasoconstrictrice, et une augmentation du 6-keto PGF1 (34), métabolite de la prostacy-cline, prostaglandine endothéliale antiagrégante et vasodilatatrice, ont été observées chez des diabé-tiques de type 2 après 3 et 6 mois de traitement par gliclazide. Des résultats comparables avaient été observés chez l’animal (35). Un ef-fet favorable du gliclazide vis-à-vis de la fibrinolyse endothéliale a été mis en évidence : augmentation de l’activateur tissulaire du plas-minogène (t-PA) chez des diabé-tiques de type 2 (36) mais aussi de type 1, donc sans lien avec l’équi-libre glycémique (37).

strEss oxydant Et suLfonyLuréEsUne augmentation du stress oxy-dant est présente chez les patients atteints de diabète de type 2, im-pliquée dans le développement des complications micro et macro-vasculaires et l’apoptose progres-sive des cellules β. In vitro, seul le gliclazide comparé à différentes sulfonylurées (tolbutamide, gliben-clamide, glimepiride, glipizide)

possède un effet antioxydant (38) avec un effet de capteur des radi-caux libres (39). Un effet antioxy-dant a été montré in vivo chez des diabétiques de type 2 après trai-tement par gliclazide (38, 40, 41), mais non par glibenclamide (40, 41). D’autres investigateurs ont montré que le gliclazide réduisait l’adhésion à l’endothélium des monocytes induite par les LDL oxydées (42) et celle des polynu-cléaires neutrophiles (43), ainsi que l’expression par l’endothélium de la sélectine E et des molécules d’adhésion ICAM-1 et VCAM-1 (43). Il a été enfin montré chez la souris, mais ceci nous éloigne des effets extra-pancréatiques, une aug-mentation des défenses antioxy-dantes cellulaires et une diminution du taux d’apoptose des cellules β par liaison du gliclazide au récepteur SUR1, effet non trouvé avec une sul-fonylurée de première génération, le tolbutamide (44).L’effet antioxydant pourrait rap-procher les propriétés du glicla-zide de celles de la metformine (45) et pourrait expliquer des ef-fets cardiovasculaires protecteurs proches cités plus haut (21). n

conflits d’intérêts :

Pierre-Jean Guillausseau déclare avoir reçu

des honoraires pour des conférences, la

rédaction d’ouvrages et des réunions d’ex-

perts des laboratoires AstraZeneca, BMS, Eli

Lilly, GSK, Medisense, Novartis, Novo-Nor-

disk, Roche, Sanofi-Aventis, Servier, Takeda

et Therval. Damien Sène déclare avoir reçu

des honoraires pour des conférences et des

réunions d’experts des laboratoires Servier,

Biogaran et Janssen. Leila Aït-Bachir n’a pas

de conflits d’intérêts à déclarer.

Mots-clés : sulfonylurées, diabète de type 2,

Effets extra-pancréatiques, canaux

potassiques Katp

, récepteur sur,

préconditionnement myocardique

à l’ischémie, Effet antioxydant, pla-

quettes, fibrinolyse, revue générale

ThérapeuTique


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BiBliographie

DOSSIER

Il étaIt une foIs… le foIe !Dossier coordonné par le Dr saïd Bekka (Chartres)

et le Pr Patrick Ritz (toulouse)

1 lipotoxicité hépatique au cours du diabète :

rôle des dysfonctions mitochondriales � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 46

Frédéric Capel (Clermont-Ferrand), Jennifer Rieusset (Lyon),

Béatrice Morio (Clermont-Ferrand)

2 stéatohépatite métabolique :

diagnostic, évolution et traitement � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 52

Dr Pierre-Henri Ducluzeau (Angers)

3 atteintes hépatiques :

quels sont leurs déterminants nutritionnels ? � � � � � � � � � � � � � � � � p� 56

Hervé Guillou (Toulouse), Catherine Postic (Paris)

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Stéatose hépatique non alcoolique

Stéatohépatite non alcoolique

il était une fois... le foie !

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MétabolisMe hépatique des acides grasLe foie joue un rôle important dans le catabolisme des acides gras ou leur incorporation dans les dif-férentes fractions lipidiques (tri-glycérides, phospholipides, cho-lestérol libre ou estérifié). Il prend en charge les acides gras à chaîne courte d’origine alimentaire vé-hiculés par la veine porte et les lipides résiduels d’origine intesti-nale portés par les chylomicrons remnants. Ces acides gras sont alors intégrés dans de nouvelles lipoprotéines, les VLDL (Very Low Density Lipoprotein), ou trans-formés en corps cétoniques puis redistribués aux tissus périphé-riques.

Le foie est un tissu hétérogène, de ce fait le métabolisme des acides gras est régionalisé. Durant la phase absorptive du repas, la syn-thèse des VLDL se fait préféren-tiellement dans la zone centrolo-bulaire, alors que la β-oxydation ou la cétogenèse survenant durant la phase postabsorptive ou le jeûne court se situent plutôt dans la zone périportale. Cependant, par souci de clarté, ce chapitre décrira les principales voies métaboliques et leur régulation en réponse au repas, sans considérer les diffé-rences histologiques.

Le foie capte Les acides gras non estérifiés circuLants La captation hépatique des acides gras non estérifiés (AGNE) est proportionnelle à la concentra-tion en AGNE circulants. Don-nelly et al. (3) ont montré que 60 % des acides gras portés par les triglycérides hépatiques pro-

viennent du pool d’AGNE plas-matique. Ces AGNE ont princi-palement pour origine la lipolyse du tissu adipeux (80 % durant le jeûne, 60 % à l’état nourri). Ils proviennent aussi pour une faible part des triglycérides et phos-pholipides portés par les lipopro-téines circulantes (VLDL, IDL, HDL) après action de la lipase hépatique. Les AGNE entrent dans la cellule hépatique par diffusion passive et par diffusion facilitée grâce à des protéines de transport (FABPpm, FAT/CD36, L-FABP ou FABP1). Ces AGNE sont alors activés en acyl-CoA puis orientés, avec l’aide des protéines de transport, vers l’oxydation (péroxisomale, mito-chondriale), le stockage (gout-telettes lipidiques, réticulum endoplasmique) ou l’adressage nucléaire pour la régulation des récepteurs nucléaires impliqués dans le contrôle du métabolisme

1 lipotoxicité hépatique au cours du diabète

Rôle des dysfonctions mitochondriales

n Organe central placé au carrefour des flux métaboliques, le foie est un véritable centre de

tri, de stockage, de synthèse, de distribution et d’épuration des lipides dans l’organisme. Il est

ainsi un acteur majeur dans l’adaptation de l’organisme aux situations les plus variables en

modifiant les métabolismes pour répondre aux besoins d’un individu selon la disponibilité en

substrats et l’équilibre hormonal. Or, des déséquilibres nutritionnels chroniques, comme par

exemple au cours de l’obésité, peuvent altérer certaines voies métaboliques et favoriser une

accumulation excessive de triglycérides et de dérivés lipidiques. Cette situation pathologique,

appelée “lipotoxicité” par Roger H. Unger (1), serait l’une des principales causes de l’insulino-

résistance hépatique (2).� Frédéric Capel*, Jennifer Rieusset**, Béatrice Morio*

*Clermont Université, Université d’Auvergne, Unité de Nutrition Humaine, Clermont-Ferrand ; INRA, UMR 1019, UNH, CRNH Auvergne, Clermont-Ferrand **INSERM UMR-1060, Laboratoire CarMeN, Université Lyon 1, Faculté de médecine Charles Merieux Lyon-Sud, Lyon


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énergétique (PPAR-α, HNF-4α, LXR, THR) (4) (Fig. 1). Un surplus d’AGNE peut induire des voies délétères conduisant à un dys-fonctionnement cellulaire (lipo-

toxicité) et à la mort cellulaire par apoptose (lipoapoptose). Ces effets sont médiés par le biais de plusieurs mécanismes que nous présenterons brièvement.

réguLation de L’accumuLation hépatique d’acyL-coas, d’acétyL-coas et d’acyL-carnitinesLes acides gras sont des substrats

Figure 1 – Métabolisme hépatique des acides gras et lipotoxicité (d’après tamura s, shimomura i. contribution of adipose tissue and

de novo lipogenesis to nonalcoholic fatty liver disease. J clin invest 2005 ; 115 : 1139-42).

Le métabolisme hépatique des acides gras produit des intermédiaires potentiellement lipotoxiques : acyl-CoA, DAG (diglycérides), céramides,

acyl-carnitines, certaines prostaglandines. L’accumulation délétère de ces métabolites peut être provoquée par un excès d’AGNE (acides gras

non estérifiés) ou de lipides alimentaires portés par les CMrem (chylomicrons remnants), par l’induction de la lipogenèse de novo en situation

d’hyperinsulinémie et d’hyperglycémie. L’hydrolyse des lipides de structure (sphingolipides, phospholipides) ou des triglycérides de stockage,

peut aussi conduire à leur accumulation ou à leur synthèse pour les prostaglandines. Les enzymes-clés régulant la synthèse de ces métabo-

lites sont : la SCD (stéaroyl-CoA désaturase), la SPT (sérine palmitoyltransférase), la DGAT (diacylglycérol acyltransférase), la CPT1 (carnitine pal-

mitoyltransférase 1) et la HAD (3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase). La lipase PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing protein 3)

semble jouer un rôle dans la mobilisation des triglycérides stockés dans les gouttelettes lipidiques. Son implication dans la lipotoxicité est

suspectée mais n’a pas encore été démontrée.

Les mitochondries, par leur capacité à oxyder les acides, sont un site majeur de régulation de l’accumulation hépatique de lipides et de dérivés

lipotoxiques. Des données récentes suggèrent une interrelation entre les atteintes mitochondriales et celles du réticulum endoplasmique (RE)

dans le développement de la stéatose hépatique.


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énergétiques importants pour le foie. L’augmentation de l’oxyda-tion des acides gras limite leur accumulation intracellulaire et lève ainsi les mécanismes de lipo-toxicité. Ils sont principalement oxydés dans la mitochondrie. Toutefois, les acides gras à longue et très longue chaîne sont d’abord écourtés dans l’oxydation péroxi-somale avant d’être adressés à la mitochondrie. L’entrée dans la mitochondrie des acides gras à chaîne longue, activés en acyl-CoAs, est l’étape clé du contrôle de leur taux d’oxydation. Elle est finement régulée par l’enzyme carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1). L’activité de CPT1 est al-lostériquement inhibée par le ma-lonyl-CoA dont la concentration cytosolique dépend des activités des enzymes assurant sa synthèse (acétyl-CoA carboxylase, ACC) et sa dégradation (malonyl-CoA dé-carboxylase, MCD), mais aussi de la disponibilité en substrats non lipidiques précurseurs de l’acétyl-CoA (glucose, lactate, pyruvate, corps cétoniques). Après le repas, la sécrétion d’insuline entraîne, via l’inhibition de l’AMPK, une augmentation de l’activité de l’ACC et une diminution de celle de la MCD et donc une hausse de la concentration en malonyl-CoA. L’insuline inhibe ainsi l’entrée des acides gras dans la mitochondrie et leur β-oxydation. Elle dirige alors le métabolisme des lipides vers les voies de stockage (cf. ci-dessous).La complétion de la β-oxydation mitochondriale est en partie ré-gulée par l’activité respective des 3 isoformes de la 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase (HAD) pour les acyl-CoAs à très longue chaîne (VLC-HAD), à longue chaîne (LC-HAD) et à chaîne moyenne (MC-HAD). Les acétyl-CoAs pro-duits à l’issue de chaque cycle de

β-oxydation peuvent poursuivre leur dégradation dans le cycle de Krebs pour fournir les cofacteurs réduits nécessaires à la synthèse d’ATP. Durant la digestion du repas, lorsque la disponibilité en acides gras est élevée et dépasse les besoins énergétiques du foie, les acétyl-CoAs sont orientés vers la synthèse de corps cétoniques (acé-toacétate, D-β-hydroxybutyrate, acétone).

La Lipogenèse hépatique de novo et Le stockage des acides grasChez l’homme, la lipogenèse de novo est principalement hépa-tique. Son activité est relativement faible (moins de 5 % des triglycé-rides portés par les VLDL) et n’est observée qu’en cas d’alimentation très riche en glucides et d’hyperin-sulinisme suite à la stimulation de l’activité de régulateurs transcrip-tionnels, SREBP-1c et ChREBP. La lipogenèse de novo prend place dans le cytoplasme, sa première étape consiste à convertir l’acé-tyl-CoA issu du cycle de Krebs en malonyl-CoA grâce à l’ACC. L’ensemble de la synthèse est alors réalisé au niveau d’un complexe multi-enzymatique appelé acide gras synthase (ou FAS, Fatty Acid Synthase). Le principal acide gras produit par cette voie est un acide gras saturé à 16 carbones, le pal-mitate. L’élongation des acides gras saturés au-delà de 16 atomes de carbone est finalisée dans la lumière du réticulum endoplas-mique après quatre réactions enzymatiques, dont l’étape limi-tante est catalysée par l’ELOVL (Elongation of Very Long Chain Fatty Acid) (5). Le contrôle de l’incorporation de ces acides gras dans les triglycérides et phospho-lipides (qui seront en majeure partie incorporés dans les VLDL) est assuré par l’activité de la stéa-

royl-CoA désaturase (SCD). Cette enzyme catalyse l’étape limitante de la biosynthèse des acides gras mono-insaturés, principalement l’oléate et le palmitoléate. Cette étape est primordiale dans la phy-siologie hépatique car elle permet d’orienter les acides gras vers une forme neutre de stockage et d’évi-ter la lipotoxicité induite par les acides gras saturés.Les gouttelettes lipidiques per-mettent de stocker temporai-rement les acides gras sous une forme neutre. Ce sont des orga-nites dynamiques constitués d’un cœur de triglycérides entouré d’une monocouche de lipides amphiphiles (phospholipides et cholestérol) et de protéines spé-cifiques (protéines de structure [PAT] ou impliquées dans le turno-ver des lipides et dans la formation et le trafficking des gouttelettes). Elles sont formées dans le cyto-plasme au niveau des membranes microsomales et participent à la synthèse des VLDL. L’assemblage des VLDL, notamment le taux de dégradation de l’ApoB100, est fortement dépendant du taux de triglycérides dans les hépatocytes (6).

stéatose hépatique et lipotoxicité

La constitution de La stéatose hépatiqueUne accumulation hépatique excessive de lipides (stéatose) n’est pas un processus usuel et représente l’atteinte hépatique primaire au cours du syndrome métabolique. On parle de stéatose lorsque la proportion de lipides dépasse 5 % de la masse du foie. On observe alors l’apparition de gout-telettes lipidiques riches en trigly-cérides. Cette accumulation peut rester bénigne mais elle peut aussi


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évoluer vers l’inflammation, la fibrose, la cirrhose et le carcinome (7). La stéatose résulte d’un désé-quilibre entre l’afflux d’acides gras et leur relargage sous forme de tri-glycérides incorporés aux VLDL. Elle peut être la conséquence de l’incorporation excessive d’acides gras exogènes (provenant donc majoritairement de la lipolyse du tissu adipeux, mais aussi à par-tir de triglycérides alimentaires), d’une élévation de la lipogenèse de novo et/ou d’une altération de l’oxydation mitochondriale des acides gras. Elle serait égale-ment associée à certains variants génétiques qui affecteraient l’acti-vité d’enzymes comme la lipase PNPLA3 (patatin-like phospho-lipase domain-containing pro-tein 3). Elle est souvent associée à l’obésité et à l’insulinorésistance.L’excès de masse grasse et l’insu-linorésistance provoquent, au ni-veau du tissu adipeux, un accrois-sement du relargage d’AGNE dans la circulation suite à un défaut de répression de la lipolyse adipocy-taire. Nous avons vu que ce relar-gage contribue majoritairement au taux d’AGNE dans le plasma. La captation hépatique d’AGNE étant directement liée au taux circulant, ce phénomène apparaît comme un contributeur majeur de la stéa-tose. Par ailleurs, à un stade avancé des désordres métaboliques, l’hy-perinsulinémie et l’hyperglycémie associées à l’insulinorésistance favorisent aussi la lipogenèse de novo par stimulation de l’activité des régulateurs transcriptionnels SREBP-1c et ChREBP, respective-ment (8, 9). Donnelly et al. (3) ont estimé qu’environ 25 % des trigly-cérides stockés dans le foie sont dérivés de la lipogenèse de novo.Il est possible que la localisation cellulaire et/ou la composition fine en acides gras (teneur en AG saturés et insaturés) des trigly-

cérides puissent être plus impor-tantes. Des résultats récents ont démontré que le ratio entre les acides gras mono-insaturés et les acides gras saturés détermine si les cellules hépatiques sont en-dommagées par le flux d’acides gras exogènes. De ce fait, la nature plutôt que la quantité des AGNE semble déterminer le stress hépa-tique (10). Ainsi, l’alimentation de souris avec des régimes enrichis en lipides de différentes sources a permis de mettre en évidence que les acides gras polyinsaturés n-3 présents dans l’huile de poisson n’induisaient pas de stéatose ni d’insulinorésistance (11).L’implication des lipides hépa-tiques dans l’altération de la fonc-tion mitochondriale et le stress du réticulum endoplasmique n’est pas à exclure, mais il semble qu’un défaut de β-oxydation mitochon-driale des acides gras ne puisse expliquer l’apparition d’une in-sulinorésistance. Cependant, il pourrait largement contribuer à la progression de la stéatose lorsque la lipogenèse de novo est induite. Par ailleurs, une β-oxydation mi-tochondriale incomplète génère des acylcarnitines à chaîne rac-courcie qu’on suspecte compromis dans l’activation de voies pro-in-flammatoires impliquées dans la résistance à l’insuline.

Lipotoxicité et produits intermédiaires de synthèse et de dégradation des Lipides de stockage et de structure L’implication directe des trigly-cérides dans la lipotoxicité et l’insulinorésistance hépatique reste très controversée (7). Cepen-dant, des étapes de synthèse et de dégradation des triglycérides et phospholipides mettent en jeu des métabolites intermédiaires potentiellement délétères pour le fonctionnement cellulaire. Ces

métabolites lipidiques (acyl-CoAs, diglycérides, céramides) sont dits lipotoxiques car ils sont capables d’activer des voies pro-inflamma-toires impliquées dans la résis-tance à l’insuline, bien qu’aucune preuve réelle n’ait été apportée à ce jour chez l’Homme (12).Le potentiel lipotoxique des acyl-CoAs, premiers produits d’activa-tion des AGNE, est sans doute le moins bien connu. Les diglycérides sont les derniers intermédiaires de synthèse et les premiers produits de dégradation des triglycérides et des phosphoglycérides. Une accumulation excessive de diglycérides provoque une activa-tion de protéines kinase C (13, 14). Celles-ci interagissent avec une multitude de signaux de transduc-tion intracellulaire mais la cible privilégiée de ces kinases est la sous-unité β de la tyrosine kinase du récepteur à l’insuline. Ainsi, en inhibant l’autophosphorylation du récepteur, ce phénomène s’oppose à la transduction du signal insuli-nique.Par ailleurs, la sphingomyéline est le sphingolipide le plus répandu dans les membranes cellulaires. Le squelette de tous les sphingo-lipides est un céramide qui résulte de la condensation d’une sérine avec un acide gras saturé, le plus souvent le palmitate, suivie d’une acylation. Une accumulation in-tracellulaire d’acides gras saturés induit la production de céramides. Ces dernières peuvent être aussi rapidement générées par l’hydro-lyse de la sphingomyéline par la sphingomyélinase. Les céramides sont impliqués dans la résistance à l’insuline et l’intolérance au glu-cose, ils induisent notamment la production hépatique de glucose (15). Néanmoins, le rôle des céra-mides dans la pathogenèse de la stéatose hépatique reste incertain (10).


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La synthèse de prostagLandinesLes prostaglandines sont des hor-mones lipidiques paracrines aux effets puissants et très variés. Leur demi-vie étant très courte, elles produisent un effet local sur la cel-lule productrice ou les cellules voi-sines et ne peuvent pas être stoc-kées dans les tissus producteurs. La synthèse des prostaglandines reste largement inexplorée dans le foie, elle a lieu au niveau des mem-branes et débute par la libération d’acide arachidonique à partir de phospholipides, étape catalysée par la phospholipase A2. La cyclo-oxygénase convertit ensuite l’acide arachidonique en endopéroxydes précurseurs des prostaglandines. Des modèles de souris obèses avec une capacité de production accrue de PGE2 par l’induction de la cy-clo-oxygénase 2 ou de prostaglan-dines E-synthases microsomales (mPGES1, mPGES2) ont suggéré que PGE2 pourrait contribuer au développement de la stéatose hé-patique (16).

rôle de la dysFonction Mitochondriale dans la lipotoxicité hépatiqueLes mitochondries jouent un rôle primordial dans le fonction-nement des hépatocytes et des altérations mitochondriales sont impliquées dans diverses maladies hépatiques dont les stéatohépa-tites non alcooliques (Fig. 1).

rôLe de La diminution de La β-oxydation Les mitochondries sont le site cel-lulaire principal d’oxydation des graisses et de production d’énergie. Dans la mitochondrie, les acides gras sont coupés par le processus cyclique de la β-oxydation en uni-

tés d’acétyl-CoA qui peuvent, à leur tour, former des corps cétoniques ou être complètement dégradées en CO2 par le cycle de Krebs. Le NADH et le FADH2 générés par la β-oxydation et par le cycle de Krebs sont réoxydés en NAD+ et en FAD par la chaîne respiratoire mitochondriale, permettant de maintenir l’oxydation des graisses et initiant le processus de produc-tion d’énergie (sous forme d’ATP). Par conséquent, lorsque la fonc-tion mitochondriale est atteinte, la diminution de la β-oxydation peut participer à l’accumulation d’acides gras dans le cytosol sous la forme de triglycérides, provoquant une stéatose d’abord microvésicu-laire puis macrovacuolaire (17). Les causes moléculaires des alté-rations mitochondriales peuvent être multiples : une atteinte de la biogenèse mitochondriale, des mutations de l’ADN mitochon-drial, une atteinte de la chaîne res-piratoire et le stress oxydant (17). En plus de la stéatose, l’inhibition de la β-oxydation provoque une di-minution secondaire de la produc-tion d’énergie, responsable d’alté-rations fonctionnelles secondaires des hépatocytes.

rôLe du stress oxydant Les mitochondries sont également une source majeure de radicaux libres. Au cours de la respiration, les complexes de la chaîne respi-ratoire intégrés dans la membrane interne mitochondriale catalysent le transfert d’électrons provenant des intermédiaires réduits du ca-tabolisme (NADH/FADH2) vers un accepteur final, l’oxygène molé-culaire, grâce à des transporteurs d’électrons tels que l’ubiquinone et le cytochrome C. Cependant, pour une quantité non négligeable d’oxygène (5 à 10 %, voire plus dans certaines conditions physio-pathologiques), des réactions de

transfert monoélectronique pour-ront être favorisées produisant ainsi trois types d’intermédiaires réactifs, le radical superoxyde, O2-, le peroxyde d’hydrogène H2O2 et le radical hydroxyle OH-. Ces radicaux libres vont alors oxyder différents constituants cellulaires (phospholipides, protéines, acides nucléiques) affectant ainsi la fonc-tion hépatique (18). La mitochon-drie est également une cible pri-vilégiée des atteintes radicalaires, amplifiant ainsi les atteintes hépa-tiques (18). Néanmoins, comme les acides gras sont pro-oxydants, il est souvent difficile de détermi-ner si c’est le stress oxydant et les atteintes mitochondriales qui par-ticipent à la lipotoxicité ou si c’est l’accumulation de lipides qui est à l’origine du stress oxydant hépa-tique.

rôLe d’une aLtération de L’homéostasie caLcique Enfin, les mitochondries sont impliquées dans l’homéostasie calcique. En effet, les mitochon-dries, avec le réticulum endoplas-mique, sont le principal réservoir intracellulaire de Ca2+. Le Ca2+ est importé dans la mitochondrie par un système uniport qui utilise le gradient électrochimique établi par le potentiel de membrane. De manière intéressante, il a été démontré que les mitochondries établissent des contacts avec le réticulum endoplasmique afin de générer des microdomaines de fortes concentrations calciques permettant un transfert de Ca2+ du réticulum vers la mitochondrie. Ce Ca2+ mitochondrial est primor-dial pour le statut bioénergétique de la cellule puisqu’il contrôle l’activité de trois déshydrogénases mitochondriales du cycle de Krebs (la pyruvate déshydrogénase, l’isocitrate déshydrogénase et l’α-cétoglutarate déshydrogénase) et


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donc l’afflux d’équivalents réduits à la chaîne respiratoire et la pro-duction d’énergie. Des données récentes suggèrent une interre-lation entre les atteintes mito-chondriales et celles du réticulum endoplasmique dans le dévelop-pement de la stéatose hépatique. En effet, le rôle du stress du réticu-lum endoplasmique dans l’induc-tion de la stéatose hépatique est maintenant bien admis (19). Par ailleurs, il a été démontré qu’une altération de la fonction mito-chondriale participe au stress du réticulum endoplasmique hépa-tique (20). Enfin, nous venons de démontrer qu’une altération des interactions et des échanges de Ca2+, entre le réticulum endoplas-mique et la mitochondrie, par-ticipe à la dysfonction des deux

organelles, à l’accumulation de lipides et de dérivés lipotoxiques intrahépatiques, à l’induction de la néoglucogenèse et in fine au déve-loppement de l’insulinorésistance (14).

conclusionLa stéatose hépatique est une pathologie caractérisée par l’accu-mulation d’acides gras à l’intérieur des cellules du foie, un phéno-mène toxique rencontré notam-ment chez les individus obèses et/ou diabétiques. Les mitochon-dries, par leur capacité à oxyder les acides gras, sont un site majeur de régulation de l’accumulation hépatique de lipides et de dérivés lipotoxiques. Lorsque la fonction mitochondriale est atteinte, la

diminution de la β-oxydation peut favoriser l’apparition de la lipo-toxicité, responsable d’une altéra-tion des fonctions hépatiques et du développement de l’insulino-résistance. Néanmoins, les causes probablement multiples de ces atteintes mitochondriales restent encore à préciser. Notamment, des données récentes suggèrent que les interactions entre les atteintes mitochondriales et celles du réti-culum endoplasmique pourraient participer au développement de cet état pathologique. n

1. Unger RH. Lipid overload and overflow: metabolic trauma and the meta-bolic syndrome. Trends Endocrinol Metab 2003 ; 14 : 398-403.2. Björntorp P. Metabolic implications of body fat distribution. Diabetes Care 1991 ; 14 : 1132-43.3. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest 2005 ; 115 : 1343-51.4. Atshaves BP, Martin GG, Hostetler HA et al. Liver fatty acid-binding pro-tein and obesity. J Nutr Biochem 2010 ; 21 : 1015-32.5. Guillou H, Zadravec D, Martin PG, Jacobsson A. The key roles of elon-gases and desaturases in mammalian fatty acid metabolism: Insights from transgenic mice. Prog Lipid Res 2010 ; 49 : 186-99.6. Olofsson SO, Boström P, Andersson L et al. Lipid droplets as dynamic organelles connecting storage and efflux of lipids. Biochim Biophys Acta 2009 ; 1791 : 448-58.7. Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. Human fatty liver disease: old questions and new insights. Science 2011 ; 332 : 1519-23.8. Schwarz JM, Linfoot P, Dare D, Aghajanian K. Hepatic de novo lipogene-sis in normoinsulinemic and hyperinsulinemic subjects consuming high-fat, low-carbohydrate and low-fat, high-carbohydrate isoenergetic diets. Am J Clin Nutr 2003 ; 77 : 43-50.9. Chen G, Liang G, Ou J et al. Central role for liver X receptor in insulin-mediated activation of Srebp-1c transcription and stimula-tion of fatty acid synthesis in liver. Proc Natl Acad Sci USA 2004 ; 101 : 11245-50.10. Alkhouri N, Dixon LJ, Feldstein AE. Lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease: not all lipids are created equal. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009 ; 3 : 445-51.

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BiBliographie

mots-clés : Foie, lipides, lipotoxicité, insulino-

résistance hépatique, Mitochondrie,

insuline, stéatose hépatique


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Définition et causesSeul un examen histologique per-met de faire la distinction entre une NAFLD et une NASH. Par ail-leurs, la distinction entre la NASH et la stéatohépatite alcoolique (Fig. 1c) est uniquement possible par la prise en compte des quantités d’alcool bues, car les deux affec-tions sont identiques sur le plan histologique. Ainsi, par défini-tion, il existe une NAFLD/NASH lorsque l’anamnèse n’a pas mis en évidence de consommation d’al-cool ou uniquement une consom-

mation quotidienne limite < 20 g/j chez les femmes et < 30 g/j chez les hommes (1).

Une stéatose hépatique peut également avoir des causes non alcooliques spécifiques. La stéato-hépatite d’origine virale survient dans le cadre des hépatites vi-rales, typiquement de l’hépatite C chronique due au génotype 3. Les médicaments de chimiothéra-pie peuvent être à l’origine d’une stéatohépatite médicamenteuse, qui est observée chez 45 % des patients ayant subi une chimio-thérapie systémique. Par ailleurs, certaines hormones et certains

traitements modulateurs hormo-naux, notamment le tamoxifène, ainsi que d’autres médicaments (méthotrexate, amiodarone, etc.) peuvent entraîner une stéatose. Dans de rares cas, des déficits en-zymatiques congénitaux peuvent également provoquer une stéa-tose hépatique (glycogénoses par exemple).

Mais, dans la grande majorité des cas, le diagnostic est un diagnostic d’élimination (des causes alcoo-liques, virales ou médicamen-teuses) et retient donc une cause métabolique. L’accumulation des lipides intrahépatocytaires étant

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2 stéatohépatite métaboliqueDiagnostic, évolution et traitement

n Il existe deux formes d’hépatopathie non alcoolique : la stéatose hépatique non alcoolique

(Non Alcoholic Fatty Liver Disease ou NAFLD) (Fig. 1A), caractérisée par une stéatose pure du tissu

hépatique (dégénérescence graisseuse > 5 % des hépatocytes), sans inflammation ni fibrose ;

et la stéatohépatite non alcoolique (Non Alcoholic SteatoHepatitis ou NASH) (Fig. 1B), pour laquelle

la stéatose s’accompagne d’une inflammation du tissu hépatique, avec ou sans fibrose.

� Dr Pierre-Henri Ducluzeau*

*CHU d’Angers

figure 1 – Histologie des formes de stéatose (coloration à l’hématoxyline-éosine, 20x).

a : Stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Stéatose du foie. Dégénérescence graisseuse de 60 % des hépatocytes (F). Pas d’inflammation,

pas de fibrose. b : Stéatohépatite non alcoolique (NASH). Stéatose avec dégénérescence graisseuse macrovésiculaire (F), ballonisation hépato-

cytaire (B) et léger infiltrat inflammatoire mixte dans la zone portale du foie (flèche). c : Stéatohépatite alcoolique. Impossible à différencier de

la stéatohépatite non alcoolique sur le plan purement histologique. Dégénérescence graisseuse macrovésiculaire (F), ballonisation hépatocy-

taire (B) et infiltrat inflammatoire mixte (flèche).


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souvent due à un apport calorique chroniquement supérieur aux besoins énergétiques, qu’il pro-vienne des lipides ou des glucides, ou encore des deux. De ce fait, la stéatose est étroitement associée aux autres pathologies de sur-charge calorique : hypertriglycéri-démie, obésité abdominale, insuli-norésistance et diabète de type 2 ; généralement regroupées sous le terme de syndrome métabolique.

Diagnostic

Diagnostic approfonDiIl est question d’hépatopathie chronique en cas d’élévation des transaminases durant plus de 6 mois. Les hépatopathies chro-niques détectées au cabinet du médecin de famille devraient tou-jours faire l’objet d’un diagnostic approfondi par un spécialiste, même si les diagnostics de NA-FLD/NASH sont fréquents dans notre société d’abondance. Ce dia-gnostic approfondi inclut un dé-pistage biochimique pour exclure les hépatites virales (hépatite B et C), les maladies auto-immunes du foie et des voies biliaires (hé-patite auto-immune, cholangite sclérosante primitive, cirrhose bi-liaire primitive) et les maladies de surcharge hépatique (hémochro-matose, maladie de Wilson, défi-cit en alpha-1-antitrypsine), ainsi qu’une échographie abdominale supérieure et parfois une biopsie hépatique.

Par ailleurs, les patients présen-tant une insulinorésistance et des maladies associées (obésité, diabète de type 2, dyslipidémie, ovaires polykystiques) devraient être considérés comme une popu-lation à risque et devraient réguliè-rement faire l’objet d’un dépistage de la NAFLD/NASH (détermina-

tion des transaminases et écho-graphie du foie) avec examens complémentaires en cas d’anoma-lies. Chez les patients présentant des facteurs de risque qui vont subir une chirurgie abdominale élective (chirurgie bariatrique ou cholécystectomie par exemple), une biopsie hépatique intra-opé-ratoire est recommandée.

Biopsie hépatiqueLa biopsie hépatique possède une grande valeur diagnostique car elle est capable de mettre en évidence la stéatose, les lésions hépatocy-taires, l’inflammation et la fibrose et permet de faire la distinction avec d’autres hépatopathies chro-niques. Pour cette raison, elle constitue l’examen de référence pour le diagnostic de la NAFLD/NASH. Il n’existe pas de système de starification admis à l’échelle internationale ; le NAS (NAFLD Activity Score) est le plus souvent utilisé. En cas de forte suspicion de NAFLD/NASH sans signe de fibrose avancée à l’échographie, il peut être justifié d’adopter ini-tialement une attitude attentiste de 6 mois, au cours de laquelle le patient est encouragé à perdre du poids. En cas de persistance de l’hépatopathie malgré une perte de poids effective, une biopsie hé-patique est recommandée. En cas de diagnostic définitif de NAFLD ou de NASH par biopsie, il est recommandé de surveiller l’évo-lution de la maladie au moyen de contrôles réguliers, au minimum une fois par an, incluant la déter-mination des transaminases et des paramètres de synthèse hépatique (TP, facteur V), accompagnée éventuellement d’un fibroscan. Par ailleurs, un dépistage régulier des autres affections composant le syndrome métabolique est indi-qué. En cas d’hépatopathie persis-tante ou progressive, il est néces-

saire de pratiquer une nouvelle biopsie hépatique de contrôle au plus tard après 5 ans (2).

Si une cirrhose du foie est déjà pré-sente, il est recommandé de prati-quer un dépistage du carcinome hépatocellulaire tous les 6 mois par échographie hépatique et dé-termination des concentrations d’alpha-fœtoprotéine, ainsi qu’un dépistage régulier des varices œsophagiennes.

évolution

nafLD : une hépatopathie BénigneLa NAFLD, uniquement caractéri-sée par une dégénérescence grais-seuse des hépatocytes, est consi-dérée comme une hépatopathie bénigne. Cette affection du foie ne semble pas, à ce stade, diminuer l’espérance de vie. En revanche, faute de données observation-nelles à long terme (avec histolo-gie répétée chez un même sujet), il est difficile de connaître la fré-quence d’évolution des NAFLD au stade de NASH car celle-ci dépend fortement de la correction ou non des causes (alimentaires pour la plupart).

nash : une hépatopathie avancéeLa NASH est considérée comme une hépatopathie avancée. Lorsque le diagnostic de NASH est posé, 10 à 15 % des patients pré-sentent déjà une cirrhose hépa-tique. Chez les patients atteints de stéatohépatite sans fibrose ou avec fibrose légère, une cirrhose peut se développer avec l’évolu-tion de la maladie (Fig. 2). L’activité inflammatoire à la biopsie prati-quée lors du diagnostic constitue le meilleur facteur prédictif d’une progression. Les autres facteurs


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permettant de prédire une pro-gression de la fibrose ne sont pas précisément connus. La fréquence à laquelle les NASH évoluent vers une cirrhose est elle aussi incer-taine. En revanche, il est certain que la fréquence des transplanta-tions hépatiques en raison d’une NASH avancée est en augmenta-tion. Aux États-Unis, environ 7 % de toutes les transplantations hé-patiques sont dues à une NASH ; il n’existe pas de chiffres précis pour l’Europe.

synDrome métaBoLiqueLe risque de développer d’autres affections du syndrome métabo-lique (SM) est considérablement accru chez les patients atteints de NAFLD/NASH. Ainsi, le risque de diabète de type 2 est augmenté de 2,5 fois. Il est admis que la dégé-nérescence graisseuse des hépato-cytes constitue un facteur pouvant conduire au développement d’une insulinorésistance hépatique. Ainsi, il se pourrait que la stéatose hépatique précède les affections composant le SM et qu’elle ne soit pas uniquement une manifesta-tion hépatique secondaire du SM (3). Par ailleurs, il a été démontré que la NAFLD et la NASH consti-tuaient des facteurs de risque indépendants de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. Le risque de décès par maladie car-diovasculaire était 2 fois plus élevé chez les patients atteints de NA-FLD/NASH (4).

La prévalence de la NAFLD et de la NASH est en augmentation à l’échelle mondiale, en raison de la fréquence croissante du SM. Ces affections font partie des hépatopathies chroniques les plus fréquentes et ont une préva-lence de 20 à 30 % en Europe (5). Les chiffres mentionnés dans les études sont très approximatifs

car ils reposent sur des méthodes d’examen très variables et parfois non quantitatives (échographie, histologie, spectroscopie par réso-nance magnétique et plus récem-ment par IRM simple). Une ré-cente analyse du degré de stéatose par IRM chez des sujets présen-tant de zéro à trois critères du SM retrouve une prévalence de la stéa-tose chez 70 % des sujets contre 30 % chez ceux présentant seule-ment 2 critères du SM et moins de 10 % chez ceux ayant 0 ou 1 critère métabolique (6).

traitement

régime aLimentaire et activité physiquePour l’instant, il n’existe pas de traitement médicamenteux éta-bli de la NAFLD et de la NASH. Jusqu’à présent le traitement de choix repose sur la réduction du-rable du tour de taille au moyen d’un régime alimentaire et de l’intégration d’activités physiques dans le quotidien. Tous les patients atteints de NAFLD/NASH de-vraient bénéficier de conseils non médicamenteux relatifs à cette prise en charge. Son efficacité, mesurée par la normalisation des transaminases et la réduction de la stéatose et de l’inflammation, a pu être démontrée dans différentes

études. Le type de régime alimen-taire recommandé est basé sur la mise en place d’une alimentation équilibrée légèrement hypocalo-rique en prenant en compte les recommandations du PNNS. Tout comme l’alcool, il est également re-commandé de renoncer aux “soft drinks” souvent à forte teneur en fructose. De même, la consomma-tion de fruits quotidienne ne de-vrait pas dépasser 2 ou 3 fruits car il a bien été montré que la consom-mation de fructose favorisait le développement d’une insulinoré-sistance et d’une NAFLD/NASH (7). Quant aux acides gras, le rap-port oméga 3/oméga 6 joue un rôle clé : l’augmentation des apports en acides gras insaturés oméga 3 par rapport aux apports en oméga 6 favorisera l’orientation du méta-bolisme lipidique hépatique vers l’oxydation des lipides plutôt que vers leur stockage. Enfin, dans ce même objectif d’augmenter la bê-ta-oxydation, la pratique régulière d’une activité physique de bonne intensité (60 à 70 % de la FMT) est fortement souhaitable.

améLiorer Les facteurs De risque carDiovascuLaireLe traitement vise également à améliorer les facteurs de risque cardiovasculaire concomitants. À cet effet, un traitement médica-menteux par statines, antihyper-

Décès / TransplantationCirrhoseNASH? ?

12-35 %15-30 % < 33 %

25 %

NAFLD

NASHCarcinome hépatocellulaire

figure 2 – évolution clinique de la stéatose, modifiée d’après (2).

Il n’est pas connu si la stéatose hépatique non alcoolique et la stéatohépatite non alcoo-

lique peuvent se chevaucher ou s’il s’agit de deux maladies différentes. Avec le temps, une

stéatohépatite non alcoolique peut évoluer vers une fibrose croissante pouvant aller jusqu’à

une cirrhose. Cette dernière peut se compliquer de décompensations de la cirrhose ou d’un

carcinome hépatocellulaire.


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tenseurs ou antidiabétiques peut être indiqué, en fonction des affec-tions concomitantes. En cas de traitement par statines, les valeurs hépatiques devraient être contrô-lées régulièrement, mais la NA-FLD/NASH ne constitue pas une contre-indication au traitement d’une dyslipidémie par statines. La vaccination contre les hépatites A et B est également indiquée pour prévenir la survenue d’hépatopa-thies supplémentaires.

autres approches thérapeutiquesEn l’absence d’amélioration sous traitement non médicamenteux, d’autres approches thérapeu-

tiques expérimentales doivent être envisagées chez les patients souffrant d’une NASH à un stade avancé. L’orlistat, l’acide ursod-soxycholique, la pentoxifylline et le rimonabant ont été évalués dans des études mais ces médicaments ne peuvent pas être recommandés pour l’instant en raison d’un béné-fice thérapeutique insuffisant ou d’effets indésirables inacceptables. Parmi les options thérapeutiques possibles figurent les insulino-sensibilisateurs de la famille des glitazones (qui ne sont plus com-mercialisés en France) et la vita-mine E. Seul un traitement à long terme par ces médicaments per-met d’obtenir une amélioration

durable. Dans l’ensemble, la vita-mine E semble supérieure à la pio-glitazone dans cette étude. Aucun effet indésirable pertinent n’est survenu sous vitamine E avec un recul de 8 années (8). Par consé-quent, une tentative de traitement par vitamine E (800 UI/j) est justi-fiée en cas de NASH sévère et résis-tante aux mesures d’hygiène de vie bien conduites sur 6 à 12 mois. n

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betologia 2008 ; 51 : 1947-53.5. Bedogni G, Miglioli L, Masutti F et al. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease : the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology 2005 ; 42 : 44-52.6. Ducluzeau PH, Boursier J, Bertrais S et al. MRI-measurement of liver fat content predicts the metabolic syndrome. Diab Metab 2013 (sous presse).7. Ouyang X, Cirillo P, Sautin Y et al. Fructose consumption as a risk factor for nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2008 ; 48 : 993-9.8. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV et al. Pioglitazone, vitamin E, or pla-cebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010 ; 362 : 1675-85.

BiBliographie

mots-clés : Hépatopathie non alcoolique,

stéatose hépatique non alcoolique,

stéatohépatite non alcoolique,

syndrome métabolique, Biopsie

hépatique

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Pathogenèse de la stéatose héPatique non alcooliqueLa stéatose hépatique non alcoo-lique ou NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) recouvre un large spectre d’atteintes hépa-tiques plus ou moins sévères : de la stéatose (accumulation de tri-glycérides hépatiques), à la stéa-tose avec inflammation (stéato-hépatite ou NASH), à la fibrose, à la cirrhose et, jusque dans les cas les plus graves, au développement du carcinome hépatocellulaire (1, 2). Toutes les caractéristiques du syndrome métabolique, c’est-à-dire l’obésité, le diabète de type 2, l’hypertension artérielle et/ou l’hyperlipidémie, sont associées aux atteintes hépatiques de type NAFLD/NASH. Malgré la gravité possible de leur évolution, ces atteintes hépatiques sont en géné-ral asymptomatiques et donc diffi-ciles à diagnostiquer.

La caractéristique principale de la NAFLD est l’accumulation de gouttelettes de lipides neutres dans le cytoplasme des hépato-cytes. Aussi, un simple examen de la quantité des lipides neutres hépatiques n’est pas informatif quant à la potentielle évolution de la pathologie. Pourtant, cette ac-cumulation anormalement élevée de lipides sous forme de vacuoles intracytoplasmiques dans les hépatocytes est la caractéristique première de la NAFLD.

Le développement des différents stades de la NAFLD a été expli-qué selon différents modèles (1). Un modèle largement répandu est celui qui décompose l’évolution de la pathologie en deux stades, au premier : le développement de la stéatose dans le contexte d’une obésité ; au deuxième : l’atteinte du foie par un second stimulus qui va favoriser l’inflammation et la fibrose. Parmi ces seconds stimuli figurent le stress oxydatif, le stress du réticulum endoplasmique, les cytokines pro-inflammatoires, la lipotoxicité associée à l’accu-

mulation d’acides gras libres ou encore l’accumulation de choles-térol libre. La limite de ce modèle est que certains des seconds stress sont à eux seuls capables d’induire la stéatose hépatique.

De plus, il est difficile d’établir si l’accumulation de lipides est la cause ou la conséquence de la ma-ladie, voire de définir s’il s’agit d’un phénomène délétère ou protecteur (2, 3). Cependant, il est clairement établi que cette accumulation lipi-dique est la signature de la NAFLD. Il faut donc s’intéresser aux ori-gines possibles de l’accumulation de ces lipides neutres hépatiques.

origines métaboliques des liPides héPatiquesLes principaux lipides hépatocy-taires s’accumulant sous forme de gouttelettes intracytoplasmiques lors de la NAFLD sont les acides gras des triglycérides dont il existe deux origines. Les acides gras d’origine extrahépatique peuvent provenir des remnants de lipopro-

3 atteintes hépatiquesQuels sont leurs déterminants nutritionnels ?

n La stéatose hépatique non alcoolique, ou Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), com-

porte un ensemble d’atteintes hépatiques dont la prévalence a considérablement augmenté

au cours de ces dernières années. Cette prévalence est fortement corrélée à l’épidémie d’obé-

sité et au syndrome métabolique. À l’échelle mondiale, c’est un problème majeur de santé

publique. Dans cette synthèse bibliographique, nous présentons les voies métaboliques im-

pliquées dans l’accumulation de lipides hépatiques qui caractérisent les stades précoces de

la NAFLD. Nous présentons ensuite les effets connus de certains nutriments (sucres, acides

gras) sur ces voies métaboliques.� Hervé Guillou*, Catherine Postic**

*INRA, TOXALIM UMR 1331 Toulouse ; Université de Toulouse [email protected] **INSERM, U1016, Institut Cochin ; CNRS, UMR8104 ; Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris [email protected]


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téines plasmatiques et/ou de la dégradation des triglycérides adi-pocytaires (lipolyse). Ils peuvent aussi provenir d’une synthèse de novo, aussi appelée “lipogenèse”, qui est stimulée par des concentra-tions élevées en glucose et en insu-line. Une étude menée chez des pa-tients obèses atteints de NAFLD, et faisant appel à des isotopes stables, a permis de quantifier les origines des acides gras hépatiques. Ce tra-vail estime à 59 % la contribution des acides gras provenant de la lipolyse adipocytaire, à 15 % ceux d’origine alimentaire et à 26 % ceux issus de la lipogenèse hépatique (4).

Plusieurs mécanismes favorisant l’accumulation excessive de tri-glycérides hépatiques sont connus (Fig. 1) (5). Dans une situation de ré-sistance à l’insuline, une augmen-tation des niveaux d’acides gras libres plasmatiques est observée. En effet, l’inhibition de l’activité de la lipase hormono-sensible (LHS) par l’insuline est nécessaire à la prévention de la lipolyse adipocy-taire. La lipogenèse de novo accrue est finement régulée en réponse au statut hormonal et nutritionnel. Ainsi, une glycémie élevée et une hyperinsulinémie stimulent, via d’importants régulateurs trans-criptionnels, l’expression de l’en-semble des gènes de la lipogenèse et de l’estérification des acides gras sous forme de triglycérides. Cette lipogenèse accrue exerce aussi un effet indirect sur le métabolisme des acides gras car un des inter-médiaires biochimiques de la voie de biosynthèse est le malonyl-coA qui est un inhibiteur allostérique de la Carnitine Palmitoyl-CoA-Transferase 1 (CPT1), une enzyme limitante du catabolisme mito-chondrial des acides gras à lon-gues chaînes. D’autres défauts du catabolisme oxydatif des acides gras par les voies mitochondriales,

peroxisomales et microsomales peuvent influer sur la progression de formes de NAFLD. Par ailleurs, certains défauts d’expression d’enzymes clés des voies de dégra-dation des acides gras mettent en évidence les conséquences toxiques de l’accumulation de certains intermédiaires métabo-liques de la dégradation des acides gras par le foie. C’est notamment ce qui se produit dans le cas de certaines stéatoses gravidiques aiguës où la stéatose de la mère résulte d’un défaut de l’expression d’une enzyme essentielle, la Long Chain 3-HydroxyAcyl-CoA Dehy-drogenase (LCHAD), à la dégrada-tion des acides gras chez le fœtus (6). Enfin, avant l’assemblage et la sécrétion des triglycérides sous forme de Very Low Density Lipo-portein (VLDL), les triglycérides sont stockés sous forme de gout-telettes lipidiques. Une séquestra-tion excessive, un défaut d’assem-blage ou de sécrétion des VLDL peut aboutir à une stéatose. Dans le domaine d’étude de la NAFLD,

l’étude de la régulation du métabo-lisme des gouttelettes lipidiques est en plein essor et devrait per-mettre, à terme, de mieux com-prendre l’hétérogénéité des gout-telettes lipidiques et la dynamique du métabolisme des lipides qui y transitent. Un des enjeux dans ce domaine est de comprendre si elles représentent une source lipotoxique ou un lieu de stockage lipoprotecteur (2, 3).

En dépit de différences impor-tantes entre les espèces et malgré l’absence de modèles animaux de NAFLD réunissant tous les aspects de la pathologie humaine, une grande part des connaissances actuelles sur les déterminants nutritionnels des atteintes hépa-tiques vient de travaux pré-cliniques (1).

effets des glucides alimentaires sur la nafldLe foie joue un rôle central dans

β-oxydation

AG

Foie

VLDL

TG

TG

TG

Adipocyt es

Acides gras libres

TG

CM

Int est in

Lipogenèse

Lipolyse

Estérification

LHS

TGTG

TG

Captage

FructoseGlucose

Acides grassaturés

Acides gras polyinsaturés

MéthionineCholine

Antioxydants

MéthionineCholine

Sécrétion

figure 1 – effets des nutriments sur le métabolisme des acides gras hépatiques dans la

nafld.


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le métabolisme en général et dans celui des glucides en particulier. Une grande partie du glucose absorbé au niveau intestinal est immédiatement captée par les hé-patocytes qui le convertissent en glycogène. Quand les réserves de glycogène hépatique sont saturées (environ 5 % de la masse du foie), le glucose en excès est orienté vers la synthèse d’acides gras qui seront estérifiés sous forme de triglycé-rides. Un régime hyperglucidique aboutit ainsi rapidement à une augmentation de la lipogenèse de novo et, à long terme, à une stéatose hépatique. Le facteur de transcrip-tion nommé ChREBP, Carbohy-drate-Responsive Element-Binding Protein, joue un rôle déterminant dans la régulation de l’expression des gènes codant pour les princi-pales enzymes impliquées dans la glycolyse et la lipogenèse (5). L’ac-tivité de ce facteur de transcrip-tion est notamment régulée par la concentration intracellulaire en métabolites du glucose, ce qui lui permet de jouer un véritable rôle de senseur du glucose.

Chez les individus obèses, une alimentation déséquilibrée asso-ciée à une résistance à l’insuline, provoque une augmentation de la lipolyse adipocytaire et une aug-mentation de la lipogenèse de novo favorisant, comme nous l’avons vu précédemment, le développe-ment de la stéatose hépatique. En particulier, une consommation excessive en sucre, principale-ment en fructose (sirop de maïs riche en fructose), favoriserait le développement d’une stéatose hépatique associée à l’obésité vis-cérale, la résistance à l’insuline, le développement de maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2 (7). En augmentant la tolé-rance au sucre et en réduisant la perception des phénomènes de

dégoût et de satiété, le fructose entraînerait une addiction com-parable à celle à l’alcool et/ou au tabac causant une dérégulation de la prise alimentaire. Ces obser-vations ont conduit à projeter une éventuelle taxation du sucre (glu-cose, fructose), au même titre que le tabac et/ou l’alcool, d’autant que le sirop de maïs à haute teneur en fructose est utilisé de plus en plus fréquemment dans l’industrie ali-mentaire (sodas, biscuits…). Au niveau moléculaire, à la différence du glucose, le fructose est capable de court-circuiter certaines étapes enzymatiques du flux glycolytique par la phosphofructokinase pro-duisant ainsi plus de substrats pour la lipogenèse. Il exerce aussi une forte régulation transcrip-tionnelle des gènes de la lipoge-nèse par des mécanismes dont le détail moléculaire reste à établir. Plusieurs facteurs de transcription tels que ChREBP mais aussi SRE-BP-1c (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c), et PGC1-b (Peroxisome proliferator-activated receptor-Gamma Coactivator 1-b) (8) impliqués dans le contrôle de l’expression des enzymes clés de la lipogenèse sont ciblés. Le fruc-tose est donc considéré comme un sucre à fort potentiel lipogénique favorisant le développement de la stéatose hépatique via l’activa-tion de la lipogenèse. De plus, la consommation de fructose semble aussi capable de promouvoir la progression de la NAFLD vers la NASH en influant sur le micro-biote intestinal et les concentra-tions d’endotoxines dans la veine porte (9).

effets des liPides alimentaires sur la nafldUn régime hyperlipidique favorise l’obésité et la résistance à l’insu-

line. D’un point de vue épidémio-logique, le diabète de type 2 est associé à la NAFLD. Comme pré-cédemment mentionné, la résis-tance à l’insuline se traduit par une augmentation des acides gras libres circulants captés et stockés au niveau hépatique. Cependant, les lipides alimentaires agissent encore par d’autres mécanismes que ceux associés à l’obésité. Par exemple, certains lipides alimen-taires sont susceptibles d’exercer des effets délétères au niveau du foie, il s’agit notamment des acides gras trans (10) et du cholestérol (11).

De plus, de nombreuses études ont mis en évidence qu’une carence en acides gras essentiels est favorable au développement d’une stéatose hépatique (12, 13). La nature des acides gras alimentaires influe sur leur accumulation hépato-cytaire. Selon leur longueur de chaîne et leur nombre de doubles liaisons, leur destin métabolique diffère. Par exemple, les acides gras polyinsaturés (AGPIs) es-sentiels (n-6 et surtout n-3) sont moins présents dans les triglycé-rides que les acides gras saturés ou mono-insaturés. Les AGPIs n-6 et n-3 sont plus concentrés dans les phospholipides tissulaires, en particulier les AGPIs à longues chaînes. De plus, ces AGPIs in-fluencent la biosynthèse et la dé-gradation des lipides hépatiques. C’est surtout le cas des acides gras polyinsaturés de la famille n-3 tels que ceux contenus dans les huiles de poisson (acides eicosapentaé-noïque, ou C20:5n-3, et docosa-hexaénoïque, ou C22:6n-3) qui exercent leurs effets métaboliques via l’activité de plusieurs facteurs de transcription, importants pour la régulation de l’expression de gènes codant pour des enzymes limitantes de l’homéostasie des


DO

SSIE

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acides gras. Par exemple, l’iso-forme a du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysome (PPARa) participe à la régulation de l’expression de nombreux gènes impliqués dans le catabolisme des acides gras hépatiques et est activé par les acides gras polyinsaturés de la famille n-3 (14). À l’inverse, l’activité de plusieurs facteurs de transcription déterminants pour l’expression des gènes de la lipoge-nèse est inhibée par les acides gras polyinsaturés. C’est notamment le cas du Liver X Receptor (LXR) (13), de ChREBP (15), SREBP-1c (16) et PGC1-b (17).

acides aminés & micronutrimentsLes acides aminés et leurs méta-bolites peuvent influencer l’ho-méostasie des lipides hépatiques en exerçant un effet régulateur sur l’expression et l’activité de gènes clés du métabolisme glucidolipi-dique tels que SREBP-1c mais aus-si le Farnesoid X Receptor (FXR), activés par les acides biliaires (18). Un effet protecteur de la taurine, un dérivé de la cystéine qui est utilisé pour la synthèse de sels bi-liaires, a été mis en évidence dans la pathologie de la NAFLD (19). Une étude très récente montre aussi les effets bénéfiques d’un régime riche en protéines sur la NAFLD (20). Aussi, dans la mesure où FXR apparaît comme une cible émergente dans le traitement de la NAFLD (21), il est possible qu’une partie des effets des acides aminés passe indirectement par des effets sur les sels biliaires (22).

Le foie est le site principal du métabolisme de la choline, un nutriment essentiel. Un déficit de

choline influence la progression de la NAFLD en induisant notam-ment un défaut de sécrétion des lipoprotéines et un défaut d’acti-vité mitochondriale. Une revue ré-cente détaille le rôle favorable de l’apport en choline dans certaines atteintes hépatiques (23). Il est également possible que le micro-biote intestinal joue un rôle dans l’homéostasie de la choline et sur sa biodisponibilité, influençant ainsi la NAFLD.

Les régimes déficients en choline et en méthionine sont largement utilisés comme modèle d’étude pré-clinique de la NAFLD (1). À l’inverse, la choline, comme la méthionine, la bétaïne et le folate agissent aussi positivement sur le maintien de l’intégrité des fonc-tions hépatiques (24). D’autres études pré-cliniques indiquent aussi que des nutriments tels que les isoflavones, les antioxy-dants (resvératrol, vitamine E) et d’autres micronutriments peuvent participer à atténuer la NAFLD (1, 22, 25).

conclusionLa prévalence de la NAFLD en fait une préoccupation majeure de santé publique. À l’heure actuelle, les approches thérapeutiques sont limitées et se résument sou-vent à l’exercice physique et/ou à un changement de régime ali-mentaire. Il est donc primordial d’identifier les nutriments suscep-tibles d’influer sur l’évolution de la pathologie.

Bien qu’il existe de nombreuses li-mites aux études pré-cliniques, des facteurs de risque liés à certaines habitudes alimentaires, telles que

les régimes hyperlipidiques, hy-perglucidiques et riches en fruc-tose, ont pu être identifiés. Il est possible que certaines carences en nutriments essentiels soient impliquées dans la NAFLD (acides aminés, acides gras essentiels et micronutriments). De telles carences pourraient aussi expli-quer les NAFLD observées chez certains patients maigres (26). D’autres facteurs tels que l’obésité maternelle (27), le rythme circa-dien (28), l’évolution du micro-biote intestinal (29) et l’exposition aux xénobiotiques (contaminants environnementaux, médicaments) (30) doivent être pris en compte car ils exercent un effet avéré sur le métabolisme des lipides hépa-tiques et la NAFLD.

Dans la mesure où le métabolisme des lipides hépatiques est très for-tement régulé par des mécanismes d’ordre génétique (régulations transcriptionnelles), l’étude des interactions entre gènes et nutri-ments, ou “nutrigénomique” (31), offre des perspectives intéres-santes dans la compréhension des déterminants nutritionnels des atteintes hépatiques, la préven-tion de celles-ci et peut-être leur traitement. n

remerciements :

Les travaux menés par les deux équipes

d’appartenance des co-auteurs sont

financés par l’ANR (Projet Blanc “Crisa-

lis” 2012-2015 : “Relation insulino-ré-

sistance et signalisation par les lipides

dans la stéatose”).

Mots-clés : nafld, obésité, syndrome métabo-

lique, lipides, acides gras, glucides,

acides aminés, micronutriments


DO

SSIER


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En pratiquE


Les critères diagnostiques du soPKLa classification de Rotterdam doit être utilisée pour la définition du SOPK (3).

Elle comprend les éléments sui-vants :• existence d’une anomalie du cycle menstruel : aménorrhée, oligospanioménorrhée ou cycles longs ;• existence d’une hyperandrogé-nie clinique et/ou biologique ;• présence d’ovaires polykystiques (OPK) à l’échographie.

La définition échographique de l’OPK répond à des critères précis qui doivent figurer dans le compte rendu :- présence d’au moins 12 follicules mesurant 2 à 9 mm de diamètre dans chaque ovaire ;- et/ou volume ovarien augmenté à plus de 10 ml.

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est la cause la plus fréquente de troubles de l’ovulation, d’infécondité et d’hy-perandrogénie chez la femme. Il touche en-viron 10 % des femmes en âge de procréer (1). Les désordres métaboliques fréquem-ment associés à ce syndrome (obésité, insulinorésistance, hyperinsulinémie, dysli-pidémie) exposent les patientes à un risque accru de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires.Les éléments de diagnostic ont été clari-fiés par la classification de Rotterdam en 2003 (2). Les mécanismes physiopathogé-niques évoqués, depuis sa description clinique par Stein et Leventhal en 1935, ont fait appel à des notions d’ano-malies primitives neuroendocrines (hypertonie de la LH, années 1970), puis d’insulinorésistance et d’hyperinsuliné-mie (années 1980). Il est actuellement admis que l’élément fondateur est la production excessive d’androgènes basale intra-ovarienne, impliquant des mécanismes génétiques. Le syndrome métabolique et l’insulinorésistance fréquemment

retrouvés chez les femmes présentant un SOPK (60 à 70 %) seraient ainsi un facteur aggravant, mais non causal, non nécessaire et non suffisant.La recherche d’anomalies métaboliques chez toute patiente présentant un SOPK reste toutefois indispensable ne serait-ce que pour permettre une prise en charge thérapeutique hygiéno-diététique précoce limitant l’aggravation de l’adi-posité viscérale et ses risques potentiels cardiovasculaires.

Introduction

relation entre poids, graisse viscérale, insulinorésistance et soPKQu’en tire-t-on pour la pratique ?Dr Magali Coustols Valat*

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*Service Endocrinologie Diabétologie Maladies Métaboliques, Clinique Ambroise Paré, Toulouse ; Clinique du Château de Cahuzac, Cahuzac ; Maternité Paule de Viguier, Toulouse


En pratiquE

Deux critères sur trois suffisent, après exclusion des diagnostics différentiels : blocs en 21-hydroxy-lase à révélation tardive, hyper-prolactinémies, anovulations hypothalamo-hypophysaires, tumeurs ovariennes ou surréna-liennes androgéno-sécrétantes.

La réalisation d’une échographie pelvienne de qualité n’étant pas toujours possible, certains auteurs proposent d’intégrer aux critères diagnostiques le taux d’hormone antimüllérienne (AMH), peptide produit par les cellules de la gra-nulosa dont le taux plasmatique est corrélé au nombre de follicules et donc élevé chez les patientes avec SOPK. Ce dosage pourrait représenter un marqueur plus sensible et plus spécifique de la présence d’OPK que le comptage folliculaire antral avec une valeur seuil qui s’élèverait à 5 ng/ml (4).

Les taux d’AMH semblent corré-lés à la sévérité du SOPK mais non corrélés à l’obésité (5).

PhysioPathoLogie du soPK et Liens avec L’hyPerinsuLinémieLe trouble de la folliculogenèse est une conséquence de l’hyperandro-génie intra-ovarienne : celle-ci est responsable d’une part d’un excès de follicules en croissance (par un ralentissement de leur croissance et une moindre activité apopto-tique), et d’autre part d’un défaut de sélection du follicule dominant ou follicular arrest sous l’effet de la LH. Une action prématurée de la LH, par acquisition trop précoce des récepteurs de la LH par les cellules de la granulosa, pourrait être induite par les androgènes et/ou l’insuline. D’autre part, sont incriminés dans le follicular arrest l’AMH et l’IGFBP-4 qui inhibe-

raient l’action de la FSH.

L’hyperinsulinémie des SOPK est donc un facteur extra-ovarien ag-gravant l’hyperandrogénie intra-ovarienne.

L’insuline est impliquée dans le SOPK par les actions suivantes (6) :• elle augmente l’activité des an-drogènes :- d’une part, en inhibant la syn-thèse hépatique de SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin) pro-voquant une forte baisse de son taux sérique, à l’origine d’une aug-mentation du taux sérique de la testostéronémie “libre” bioactive ;- d’autre part, en stimulant l’acti-vité du système enzymatique cyto-chrome P 450 c 17a qui commande la biogenèse des androgènes ; soit une stimulation directe de la pro-duction d’androgènes des cellules thécales et de l’activité enzyma-tique de la stéroïdogenèse ova-rienne. Ainsi, des études in vivo et in vitro et les traitements qui font baisser l’hyperinsulinémie des SOPK montrent une diminution des androgènes ;• elle stimule la sécrétion de LH par les cellules gonadotropes ;

• elle inhibe la synthèse hépatique d’IGFBP-1 (Insulin-like Growth Factor-Binding Protein-1) entraî-nant une augmentation des formes libres d’IGF capables de stimuler la stéroïdogenèse ovarienne.

La génétique du SOPKLa plupart des gènes candidats testés concernent les enzymes de la stéroïdogenèse ovarienne, ou les protéines impliquées dans les mécanismes d’insulinorésis-tance, ou les gènes codant pour les cytokines inflammatoires : CYP17, CYP11A, CYP21, récepteur aux androgènes, SHBG, récepteur de l’insuline, protéines IRS-1 et 2 (In-suline Receptor Substrate), follis-tatine, calpaïne 10, récepteur TNF (Tumor Necrosis Factor), récep-teur activé par les PPAR-γ…

L’hiStOire natureLLe du SOPK (Fig. 1)

Le trouble du cycle menstruel peut s’installer précocement chez la jeune fille. L’hypersécrétion androgénique induit une diffé-rentiation adipocytaire anormale conduisant à une répartition en faveur de la graisse viscérale et à l’installation d’une insulinorésis-tance pathologique qui va entrete-

15 ans

Hyperandrogénie, dysovulation

Syndrome métabolique

25-30 ans 45 ans 55 ans

- Hyperandrogénieclinique- Irrégularités menstruelles

- Infécondité- Hyperandrogénie

- Hyperandrogénie- Intolérance aux HDC

- Pb cardiologique- Diabète- Cancer endomètre

Figure 1 – histoire naturelle du soPK.

Relation entRe poids, gRaisse viscéRale, insulinoRésistance et sopK


nir voire aggraver l’hyperandrogé-nie ovarienne. Dans les séries OPK des adolescentes, au moins un facteur de syndrome métabolique est retrouvé (HDL cholestérol bas, tour de taille augmenté). Le syn-drome métabolique peut évoluer ultérieurement vers le trouble de la glycorégulation et exposer aux pathologies cardiovasculaires.

aPrès Le biLan hormonaL initiaL, queL biLan métaboLique envisager ?

BiLan hOrmOnaLLe bilan initial des femmes consul-tant pour oligo-anovulation doit inclure les dosages de la FSH et de l’œstradiol plasmatiques, afin d’exclure un hypogonadisme hypogonadotrope ou une insuffi-sance ovarienne précoce.Le SOPK s’inscrit dans le cadre des anovulations normo-gonado-tropes normo-ostrogéniques.La mesure systématique de la pro-lactine dans le bilan d’une hype-randrogénie doit être maintenue, avec la réserve toutefois que beau-coup de patientes hyperandrogé-niques ont des taux de prolactine à la limite supérieure de la normale ou légèrement augmentés.Enfin, les syndromes d’insulino-résistance sévère (HAIR-AN syn-drome), le syndrome de Cushing, les tumeurs androgéno-sécrétantes doivent être éliminés, s’ils sont suspectés cliniquement (hypercor-ticisme clinique, acanthosis nigri-cans, signes de virilisation, etc.).Le taux absolu de LH circulante, ainsi que le rapport LH/FSH sont élevés de façon significative chez les femmes avec SOPK compara-tivement à des femmes normales. Toutefois, les taux de LH peuvent être influencés par la plus ou moins

forte proximité d’une ovulation (qui normalise transitoirement la LH), par l’IMC (le taux étant plus élevé chez les femmes minces avec SOPK), par l’hyperinsulinisme et par le système de dosage utilisé.Sur la base de ces données, la me-sure des taux de LH plasmatique ne doit pas être considérée comme nécessaire pour le diagnostic cli-nique du syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPMK) (3).

L’élévation de la LH plasma-tique ne doit plus être re-cherchée systématiquement. Le test à la GnRH est inutile.

évaLuatiOn de L’inSuLinOréSiStance danS Le SOPKLa prévalence du syndrome méta-bolique (critères NCEP ATP III) est élevée chez les femmes SOPK avec surpoids (30 à 50 %) (Tab. 1). Si l’on considère que le syndrome métabolique constitue l’expres-sion de l’insulinorésistance, il convient d’en rechercher les mani-festations cliniques et biologiques telles que l’obésité centrale, l’hy-pertension artérielle, l’hypergly-cémie à jeun et la dyslipidémie. Le tour de taille, le niveau de pression artérielle, le taux de triglycérides et/ou de HDL-cholestérol et la gly-cémie à jeun sont donc à prendre en compte. Chez des femmes avec SOPK, explorées par la technique de référence du clamp, le para-mètre tour de taille est fortement

prédictif d’une insulinorésistance, de même que le taux de triglycé-rides (8). Il est établi que le risque d’insulinorésistance est très accru pour un tour de taille supérieur à 88 cm chez la femme.

La recherche d’anomalies métaboliques doit être sys-tématique et repose sur les critères suivants (3) :• sur le plan clinique : poids, taille, calcul de l’IMC, tour de taille, pression artérielle ;• sur le plan biologique : gly-cémie, triglycérides, HDL-cholestérol.

La technique du clamp euglycé-mique hyperinsulinémique, mé-thode de référence pour évaluer l’insulinorésistance, est inutili-sable en pratique et réservée à la recherche. Divers indices mathé-matiques tenant compte de la gly-cémie et de l’insulinémie à jeun (HOMA, QUICKI et autres) sont plus ou moins bien corrélés avec les résultats du clamp suivant les populations étudiées. Ils ont été évalués dans le SOPMK et sont d’un intérêt contesté dans cette population (9).

La majorité des femmes avec SOPK qui présentent une into-lérance aux hydrates de carbone (IHC) ou un diabète ont une glycé-mie à jeun normale. Étant donné la forte prévalence de l’IHC (30 à 35 %) (glycémie entre 1,40 et

tableau 1 – critères du syndrome métabolique chez l’adulte.

critères nceP atP iii (3 critères)

Tour de taille > 88 cm

Glycémie à jeun > 1,05 g/l

Triglycéridémie > 1,5 g/l

HDL-cholestérol < 0,50 g/l

TA > 130/85 mmHg


En pratiquE

1,99 g/l, 2 h après une charge glu-cosée orale de 75 g) et du diabète de type 2 (7,5 à 10 %) (glycémie supérieure à 2 g/l, 2 h après une charge glucosée orale de 75 g), il est recommandé de tester les femmes obèses (IMC > 30 kg/m2) avec SOPK au moyen d’une hyper-glycémie provoquée par voie orale (HGPO). Si l’HGPO est normale, la glycémie à jeun doit être suivie annuellement.Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer l’utilité d’une HGPO chez les femmes non obèses. Elle est à considérer en cas de présence des facteurs de risque ajoutés, tels que les antécédents familiaux de diabète de type 2, quel que soit le poids. En effet, les femmes avec SOPK de poids nor-mal ont une adiposité androïde supérieure aux femmes contrôles. La prévalence de l’insulinorésis-tance et de l’intolérance au glucose (RR : 2,6) est plus élevée (11).

En cas d’obésité (IMC > 30 kg/m2), l’HGPO est recommandée si la glycémie à jeun est normale.

Prise en charge théraPeutiqueElle comprend :• la prise en charge de l’hyperan-drogénie liée au SOPK : traite-ments anti-androgéniques, pilules œstroprogestatives avec progesta-tifs peu androgéniques, progesta-tif anti-androgénique (acétate de cyprotérone), ou autres anti-an-drogènes (spironolactone, fluta-mide, finastéride) ; • la prise en charge de l’anovula-tion : elle suit une stratégie défi-nie par la conférence de consen-sus de Thessalonique publiée en 2008 (12) : clomifène en première intention, puis recours aux gona-dotrophiques injectables selon un protocole de type step up low dose,

ou drilling ovarien. En dernière intention, le recours à la FIV impose la prudence inhérente au risque particulier d’hyperstimu-lation ;• enfin, la prise en charge de l’in-sulinorésistance par les mesures hygiéno-diététiques et les agents insulinosensibilisants : elle est déterminante et vise à limiter l’effet amplificateur de l’hyperin-sulinisme sur l’hypersécrétion an-drogénique ovarienne, et à réduire les risques métaboliques et vas-culaires futurs, y compris chez les femmes normo-pondérales mais métaboliquement obèses.

Les mesures hygiéno-diététiques sont indispensables et comportent une prise en charge globale avec un régime alimentaire équilibré, une activité physique régulière et l’éviction des autres facteurs de risque cardiovasculaire tels que le tabagisme.

A. Nybacka a montré les effets de la diététique et/ou de l’exercice physique sur les manifestations du SOPK chez 57 femmes OPK en surpoids ou obèses prises en charge sur 4 mois : après une perte de poids de 6 kg et 3 kg respecti-vement, les cycles sont redevenus réguliers dans 69 % des cas et 34 % des femmes ont retrouvé des ovu-lations ; 50 % ont gardé le bénéfice 2,8 ans après (13).

La prise en charge non pharma-cologique de l’insulinorésistance reste prioritaire chez les femmes au-delà de la ménopause et des problématiques de troubles des règles et de fertilité : population à risque cardiovasculaire accru (14).Les agents insulinosensibilisants sont essentiellement représentés par la metformine. La rosiglitazone a montré une baisse du niveau de la testostéronémie et une augmenta-

tion de la fréquence des ovulations après 6 mois de traitement chez des femmes porteuses d’un SOPK mais à un degré moindre qu’avec la met-formine (15).

PLace de La metfOrmine danS Le SOPK Elle pourrait s’envisager dans de multiples situations :• chez les jeunes filles à risque de développer un SOPK (prémature pubarche, petit poids de nais-sance) ;• sur l’hirsutisme, mais son effica-cité est minime ;• pour restaurer des cycles régu-liers et ovulatoires ;• associée aux anti-androgènes pour diminuer le risque cardiovas-culaire ;• en association avec le clomifène pour améliorer les ovulations en cas d’infertilité ;• pour réduire le risque d’hypers-timulation ovarienne sous clomi-fène ou en cas de FIV ;• en alternative au drilling ova-rien ;• en association aux gonadotro-phines ;• pour réduire le risque de diabète gestationnel ;• pour réduire le risque de toxé-mie et d’HTA gravidique ? (pas de conclusion) ;• pour une réduction du risque évolutif métabolique et cardiovas-culaire ? (pas de conclusion) ;• pour réduire le risque de cancer de l’endomètre ? (pas de conclu-sion).

Cependant, il n’y a aucune AMM en France pour un traitement pharmacologique du syndrome métabolique du SOPK et la met-formine ne se justifie qu’en cas de diabète de type 2 avéré et en cas de perturbations du bilan glu-cidique (hors diabète) avec un IMC > 25 kg/m2 (16).

Relation entRe poids, gRaisse viscéRale, insulinoRésistance et sopK


concLusionLe SOPK a pour déterminisme primitif une hyperandrogénie in-tra-ovarienne. Le syndrome méta-bolique n’est pas obligatoire dans le SOPK mais l’insulinorésistance et l’hyperinsulinémie secondaire sont des facteurs aggravants du tableau endocrinien, de l’hype-randrogénie ovarienne et de l’adi-posité périviscérale, y compris en l’absence d’obésité.

Ainsi, il est nécessaire de dépis-ter précocement et de rechercher de façon systématique des para-mètres métaboliques anormaux afin de mettre en place des me-sures préventives sur le plan de l’hyperandrogénie, mais aussi du risque de diabète et de pathologies cardiovasculaires : les mesures hygiéno-diététiques sont indis-pensables et efficaces en première intention. La metformine n’a pas

actuellement de place dans la plu-part des cas habituels hormis dans quelques situations d’infertilité. n

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BiBliographie

mots-clés : syndrome des ovaires polykystiques,

insulinorésistance, syndrome méta

bolique, androgènes, obésité

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