1. G ModelEIMC-685; No. of Pages 7 ARTICLE IN PRESS Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;xxx(xx):xxxxxx www.elsevier.es/eimcOriginalLa prctica de un tratamiento antirretroviral emprico es dependiente delporcentaje de resistencias primarias del virus de la inmunodeciencia humanaClotilde Fernndez Gutirrez Del lamo a , Elena Lpez Tinoco b , Adriana Fernndez Rodrguez b ,Mara Jos Soto Crdenas b , Carmen Lozano Domnguez a , Samuel Bernal Martnez c ,Francisca Guerrero Snchez b y Jos Antonio Girn-Gonzlez b,a Servicio de Microbiologa, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cdiz, Espaa nb Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cdiz, Espaa nc Servicio de Microbiologa, Hospital Universitario de Valme, Sevilla, Espaa ninformacin del artculo r e s u m e nHistoria del artculo: Objetivo: El objetivo de nuestro estudio es conocer la prevalencia y tipo de resistencias primarias enRecibido el 2 de julio de 2011 nuestro medio y la combinacin teraputica ms adecuada para conseguir una respuesta virolgica eAceptado el 19 de diciembre de 2011 inmunolgica en nuestros pacientes.On-line el xxx Pacientes y mtodos: Anlisis observacional de los enfermos con nuevo diagnstico de infeccin por VIH durante el perodo 2008-2010. Evaluacin de las caractersticas clnicas, virolgicas, incluyendo anlisisPalabras clave: de resistencia a antirretrovirales, e inmunolgicas basales como variables independientes. Anlisis esta-VIH dstico bivariante, siendo la variable dependiente la consecucin de carga viral indetectable tras 6 mesesResistencia a antirretroviralesSupresin virolgica de tratamiento antirretroviral. Los datos se proporcionan como mediana (intervalo intercuartiles) o comoEnfermos nave nmero absoluto (porcentaje). Resultados: Durante el perodo citado 73 enfermos fueron diagnosticados por primera vez de infeccin por VIH (53 varones [73%]; edad: 36 [30-46] anos; uso previo de drogas por va parenteral: 5 enfermos [7%]; coinfeccin por virus de la hepatitis C: 13 casos [18%]). Existan sntomas relacionados con infeccin aguda por VIH en 10 enfermos (14%). Un 37% del total (n = 27) presentaba valores de linfocitos T CD4+ menores de 350 mm3 . La instauracin o no de tratamiento sigui las guas de GESIDA (no tratamiento: 20 enfermos; tenofovir + emtricitabina + efavirenz: 28 casos; abacavir + lamivudina + efavirenz: un caso; tenofovir + emtricitabina + inhibidores de la proteasa: 5 casos; abacavir + lamivudina + inhibidores de la proteasa; un caso; 18 enfermos no acudieron a citas de seguimiento). Con posterioridad se recibi el estudio de resistencias que detect una tasa de resistencias primarias totales de un 12,7% (inter- valo de conanza del 95%: 3-22), distribuidas del siguiente modo: resistencia aislada a nuclesidos en un 2% (M184 V), a no anlogos en un 9% (K103 N) y combinada a nuclesidos y no nuclesidos en un 2%; no se detectaron mutaciones que conrieran resistencia a inhibidores de la proteasa. Como consecuencia 5 de 35 enfermos (14%) a los que se instaur tratamiento precisaron modicaciones tera- puticas para conseguir carga viral indetectable. La existencia de resistencias no se relacion con las caractersticas epidemiolgicas, virolgicas (incluyendo la infeccin por subtipos no B) o inmunolgicas analizadas. Conclusiones: En el presente estudio se pone de maniesto el cambio de patrn epidemiol- gico en los nuevos diagnsticos de infeccin por el VIH en nuestra rea. Es de destacar la aparicin de mutaciones de resistencia en ms del 5% de los nuevos casos, lo que puede com- prometer la ecacia de algunas pautas de tratamiento emprico recomendado en las guas de tratamiento. 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados. Autor para correspondencia. Correo electrnico: joseantonio.giron@uca.es (J.A. Girn-Gonzlez). 0213-005X/$ see front matter 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.eimc.2011.12.007 Cmo citar este artculo: Fernndez Gutirrez Del lamo C, et al. La prctica de un tratamiento antirretroviral emprico es depen- diente del porcentaje de resistencias primarias del virus de la inmunodeciencia humana. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012. doi:10.1016/j.eimc.2011.12.007

2. G ModelEIMC-685; No. of Pages 7 ARTICLE IN PRESS2 C. Fernndez Gutirrez Del lamo et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;xxx(xx):xxxxxx Use of an empirical antiretroviral treatment depends on the primary resistance rate of the human immunodeciency virus a b s t r a c tKeywords: Objective: The objective of this study was the analysis of the prevalence and type of primary resistanceHIV to antiretroviral drugs in patients diagnosed with HIV infection, and to determine the most appropriateResistance to antiretrovirals empirical treatment to obtain a virological and immunological response.Virological suppression Patients and methods: An observational analysis of patients with a de novo diagnosis of HIV infectionNave patients during the period 2008-2010. Clinical, immunological and virological characteristics, including genotype analysis of resistance to antiretrovirals, were considered as independent variables. The dependent varia- ble was an undetectable HIV viral load after six months of treatment. Data are provided as median (interquartile range) and absolute number (percentage). Results: Seventy-three patients with a de novo diagnosis of HIV infection were included [53 males (73%); 36 (30-46) years-old; prior use of intravenous drugs: 5 patients (7%); hepatitis C virus co-infection: 13 individuals (18%)]. Ten patients (14%) showed symptoms attributable to acute HIV infection. A CD4+ T cell count lower than 350 mm3 was detected in a 37% (n = 27) of all patients. The initiation of antiretroviral therapy followed the GESIDA recommendations (no therapy: 20 patients; tenofovir + emtricitabine + efavirenz: 28 patients; abacavir + lamivudine + efavirenz: 1 patient; tenofovir + emtricitabine + protease inhibitors: 5 patients; abacavir + lamivudine + protease inhibitors: 1 patient; 18 patients were lost in the follow-up). After starting antiretroviral therapy, the resistance analyses detected the existence of primary resistance to antiretrovirals in 12.7% (con- dence interval 95%: 3-22) of the patients, distributed as follows: isolated resistance to, nucleosides was detected in 2% (M184 V), to nevirapine/efavirenz in 9% (K103 N), and combined resistance to nucleosides and non-nucleosides in 2%; there were no cases of resistance to protease inhibitors. Consequently, antiretroviral therapy was changed in 5 (14%) out of 35 patients, attaining an undetectable HIV viral load at 6 months in all of them. The primary resistance to antiretrovirals was not related with epidemiological, virological (including infection by non B subtype) or immunological variables. Conclusions: In the present study, a change in the epidemiological pattern of de novo diagnosis of HIV infection in our area has been observed. The existence of resistance mutations in more than 5% of the new cases is noteworthy. This nding must be considered in order to establish the rules of empirical treatment in our area. 2011 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.Introduccin tratamiento antirretroviral y comprobacin de la incapacidad para conseguir una carga viral VIH indetectable mediante el mismo10,11 . El tratamiento frente al virus de la inmunodeciencia humana El objetivo del presente estudio es conocer la prevalencia y tipo(VIH) se realiza en funcin de los criterios sistematizados en las de resistencias primarias en nuestro medio y la combinacin tera-diferentes guas publicadas13 . Dichas guas basan sus recomen- putica ms adecuada para conseguir una respuesta virolgica endaciones fundamentalmente en la existencia de ensayos clnicos los pacientes que inician el tratamiento.previos que han demostrado la superioridad, o no inferioridad,de determinadas combinaciones de frmacos antirretrovirales conrespecto a otras. Sin embargo, tales recomendaciones deben verse Pacientes y mtodosmoduladas por la existencia o ausencia de resistencias a los frma-cos empleados en las denominadas combinaciones preferentes. En Pacientes estudiadoseste sentido y en el momento actual, una de estas combinacionespreferentes, constituida por tenofovir, emtricitabina y efavirenz en Todos los pacientes diagnosticados por primera vez de infeccinforma de preparacin coformulada, presenta un taln de Aquiles por el VIH durante el perodo 2008-2010 en el Hospital Univer-evidente: la escasa barrera gentica de emtricitabina y efavirenz, de sitario Puerta del Mar (Cdiz) fueron incluidos en el estudio. Lamodo que mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa podran poblacin de referencia de este hospital es aproximadamente deconducir a una situacin en la que dicho tratamiento fuera inecaz. 275.000 habitantes y en l se atiende de forma habitual a todos losEn efecto, una sola mutacin en el gen de la transcriptasa inversa pacientes con infeccin por el VIH.tal como la mutacin M184 V determina la ausencia de actividad deemtricitabina o lamivudina4 ; y la mutacin K103 N induce la pr- Variables analizadasdida de actividad antiviral de efavirenz o nevirapina5,6 . En presenciade una o de ambas mutaciones, la triple terapia comentada se con- Se recogieron los datos epidemiolgicos y clnicos de todos losvertira, en denitiva, en una bi o monoterapia encubierta. Debido a pacientes, as como la primera determinacin de linfocitos CD4 yello, se ha considerado que deben realizarse pruebas de resistencias carga viral del VIH. En aquellos enfermos sometidos a tratamientoa frmacos antirretrovirales en enfermos nave, fundamentalmente se determin asimismo la situacin clnica, virolgica e inmunol-en aquellas reas en las que el porcentaje de resistencias pri- gica al mes, tres y 6 meses de iniciarse el tratamiento.marias supere un 5%, siendo coste-efectiva a partir de un 1%7,8 . Se extrajo una muestra de sangre de los pacientes en tubosSin embargo, el anlisis de dichas resistencias no se ha llevado a con anticoagulante EDTA (cido etilendiaminotetraactico) para los cabo en todas las provincias de Espana, a pesar del esfuerzo que estudios de resistencia. En las primeras dos horas tras la extraccinsupuso el estudio realizado en la Cohorte de la Red de Investiga- se separ el plasma y se congel a -80 C en tres alcuotas hasta lacin en Sida (CoRIS), recientemente comunicado9 . Por otro lado, la realizacin de la prueba. Antes del estudio de resistencia, se midiexistencia de poblaciones minoritarias de VIH puede no ser detec- la carga viral VIH plasmtica. Para la realizacin de las pruebastable en dichos anlisis, observndose sin embargo, tras inicio del de resistencia se requiri la presencia de ms de 1.000 copias/ml Cmo citar este artculo: Fernndez Gutirrez Del lamo C, et al. La prctica de un tratamiento antirretroviral emprico es depen- diente del porcentaje de resistencias primarias del virus de la inmunodeciencia humana. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012. doi:10.1016/j.eimc.2011.12.007

3. G ModelEIMC-685; No. of Pages 7 ARTICLE IN PRESS C. Fernndez Gutirrez Del lamo et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;xxx(xx):xxxxxx 3de ARN-VIH en plasma; en cualquier caso, ninguno de los enfermos mutaciones menores en el gen de la proteasa no se considera-analizados present una carga viral VIH menor de 100 copias/ml. ron asociadas a resistencia, dado que no es posible determinar si son variaciones naturales o secundarias a la exposicin a frmacosDeniciones antirretrovirales. La presencia de anticuerpos anti-VIH fue detectada por EIA Anlisis estadstico(Vitros anti-HIV, Ortho Clinical Diagnostics, Rochester, NY, EE. UU.)y conrmada por Western blot (New Lav Blot I, Bio-Rad, Marnes Los datos de las variables cualitativas se expresaron comoLa Coquette, Francia). La carga viral VIH fue determinada mediante nmero absoluto (porcentaje); los datos de las variables cuantitati-transcripcin inversa-reaccin en cadena de la polimerasa a tiempo vas como mediana (intervalo intercuartiles). Se utiliz la prueba dereal (Abbott RealTime HIV-1, Abbott Park, IL, EE. UU.). Los indi- Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para comparar variablesviduos con infeccin por VIH fueron agrupados de acuerdo a la categricas y la t de Student o la U de Mann-Whitney para compararclasicacin Center for Disease Control (CDC) (1993). variables continuas. Se utiliz el paquete estadstico del programa Se consideraron seroconversores recientes todos los pacientes SPSS version 15.0 para Windows (SPSS, Chicago, Illinois, EE. UU.).con infeccin aguda y aqullos con ausencia de anticuerpos anti-VIH en el ltimo ano12 . Aspectos ticos La infeccin aguda por el VIH fue diagnosticada cuandoante un cuadro clnico compatible (sndrome mononuclesico El estudio fue aprobado por el Comit de tica e Investigacino meningoencefalitis viral), se comprob la presencia de ARN- del Hospital Puerta del Mar, Cdiz. A todos los pacientes se lesVIH y ausencia de anticuerpos anti-VIH, con seroconversin inform de la naturaleza del estudio y se les pidi su consentimientoposterior13,14 . informado. Todos aquellos sujetos que no se englobaban entre losseroconversores recientes ni entre las infecciones agudas fueronconsiderados como infectados crnicamente por VIH. Resultados La infeccin avanzada por VIH fue denida como aquella queafecta a pacientes cuya primera determinacin de linfocitos T CD4+ Caractersticas epidemiolgicas, clnicas, virolgicas e inmunesfue menor de 350 clulas/mm3 y/o que presentan entidades opor- de los enfermos estudiadostunistas caractersticas del estadio C de la clasicacin CDC1 . Se consider que exista un fracaso virolgico al tratamiento Un total de 73 pacientes fueron diagnosticados de nueva infec-cuando la carga viral VIH era detectable tras 24 semanas de terapia cin por el VIH durante el perodo 2008-2010 (21 enfermos fueronantirretroviral1 . diagnosticados en 2008; 21 en 2009 y 31 en 2010). El VIH-1 fue el La adherencia fue analizada mediante entrevista personal y responsable de todas las infecciones diagnosticadas; no se detectvaloracin de la recogida de medicacin en la farmacia hospitalaria. ningn caso de infeccin por el VIH-2. En la tabla 1 se muestran las caractersticas epidemiolgicas y clnicas de los pacientes.Esquema del estudio Cuarenta y cuatro (60%) casos fueron diagnosticados en con- sultas de Centros de Salud, debido a la solicitud por parte del Tras el diagnstico de la infeccin por VIH los enfermos fueron propio individuo o ante la existencia de conductas de riesgo/parejaclasicados en funcin de la existencia de infeccin reciente (sero- sexual previamente diagnosticada de infeccin por VIH (los enfer-conversores recientes e infeccin aguda) o de infeccin crnica. Se mos con estas caractersticas fueron evaluados rutinariamente cadainici tratamiento antirretroviral de modo inmediato tras el diag- 6 meses); en todos estos casos, los enfermos estaban asintomticos.nstico y la evaluacin inicial en aquellos enfermos con infeccin El resto lo fue en el hospital ante la presencia de cuadros compa-aguda por VIH y sntomas prolongados ms de 7 das, con o sin tibles con infeccin aguda por VIH o de la existencia de entidadesmeningoencefalitis (en el resto de casos de infeccin aguda no se oportunistas en ellos. Solo uno de los casos (1,4%) fue diagnosticadoreunieron criterios de gravedad ni se detect meningoencefalitis)15 en un inmigrante de procedencia subsahariana.y en aquellos otros con enfermedades oportunistas diferentes a la Hubo 12 casos (16%) de seroconversin reciente y 10 de infec-tuberculosis, de acuerdo a las guas de GESIDA1 . Los enfermos fue- cin aguda por VIH (14%). Las caractersticas diferenciales con losron evaluados clnica, inmunolgica y virolgicamente al mes, a los enfermos con infeccin crnica por VIH se presentan en la tabla 1.tres y a los 6 meses tras el inicio del tratamiento. Una menor edad (p < 0,001), un estadio clnico CDC menos avanzado (p < 0,001), un recuento de linfocitos T CD4/mm3 incrementadoAnlisis genotpico (p = 0,001) y una menor carga viral VIH (p = 0,023) fueron caracte- rsticas diferenciales en los enfermos con infeccin aguda o reciente A todos los pacientes incluidos en el estudio se les realiz un (tabla 1).estudio genotpico en el centro de referencia (Servicio de Microbio- Las infecciones agudas se presentaron clnicamente comologa, Hospital Virgen de Valme, Sevilla) mediante secuenciacin sndrome mononuclesico (9 casos: 90%; en uno de ellos, conco-del gen pol del VIH-1 (Trugene HIV-1 genotyping assay, Siemens mitantemente, con meningitis viral aguda) o como ebre de origenHealthcare Diagnostics, Deereld, IL, EE. UU.), con el objetivo de no aclarado y prdida de peso (un caso: 10%).detectar las mutaciones genmicas en la regin de la proteasa El 37% (n = 27) de los enfermos tenan la enfermedad avanzaday en parte de la regin de la transcriptasa inversa del VIH. La (recuento de linfocitos CD4 < 350 clulas/mm3 en el momento delinterpretacin de la secuencia se realiz atendiendo a la lista de diagnstico, 19 de ellos con infeccin oportunista). Veinte enfermosmutaciones asociadas a resistencia a antirretrovirales de la Organi- (27% del total) presentaban un recuento de linfocitos T CD4+ menorzacin Mundial de la Salud, 200916 . El subtipo del VIH se determin de 200 mm3 .comparando la secuencia con la base de datos de la Universidad deStanford (http://www.hivdb.stanford.edu) y, adicionalmente, con Estudio de resistencia a frmacos antirretroviralesla base del Instituto Max Planck (http://www.geno2pheno.org). La resistencia genotpica fue denida como la presencia de Dieciocho enfermos no acudieron tras la primera consultaalguna mutacin asociada a resistencia segn Bennet et al.16 . Las (consulta encaminada al diagnstico e historia clnica inicial) ni Cmo citar este artculo: Fernndez Gutirrez Del lamo C, et al. La prctica de un tratamiento antirretroviral emprico es depen- diente del porcentaje de resistencias primarias del virus de la inmunodeciencia humana. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012. doi:10.1016/j.eimc.2011.12.007

4. G ModelEIMC-685; No. of Pages 7 ARTICLE IN PRESS4 C. Fernndez Gutirrez Del lamo et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;xxx(xx):xxxxxxTabla 1Caractersticas epidemiolgicas, clnicas, virolgicas e inmunolgicas de 73 enfermos con nuevo diagnstico de infeccin por el virus de la inmunodeciencia humana Parmetro Total (n = 73) Seroconversores Infeccin crnica recientes + infeccin aguda (n = 51) (n = 22) Edad (aos) n 36 (30-46) 30 (22-36) 40 (33-49)** Sexo varn (n, %) 53 (73) 17 (77) 36 (68) Conducta de riesgo (n, %) Uso de drogas por va parenteral 5 (7) 0 (0) 5 (10) Sexual 68 (93) 22 (100) 46 (90) Estadio CDC Estadio A 49 (67) 22 (100) 27 (53)*** Estadio B 9 (12) 0 (0) 9 (18) Estadio C 15 (21) 0 (0) 15 (29) VIH subtipo Ba 47/55 (91) 14/16 (88) 33/39 (85) Recuento de linfocitos T CD4+/mm3 357 (80-564) 540 (416-760) 237 (66-446)** Carga viral VIH basal (log10 copias/ml) 4,76 (3,85-4,36) 4,67 (3,65-4,84) 4,77 (3,27-4,57)* Enfermos con anticuerpos anti-virus hepatitis C 13 (18) 2 (10) 11 (26) positivos (n, %) Enfermos con HbsAg positivo (n, %) 2 (3) 1 (5) 1 (2) Enfermos con serologa de les positiva 4 (6) 1 (5) 3 (6)Datos proporcionados como mediana (intervalo intercuartiles) o como nmero absoluto (porcentaje).CDC: clasicacin Center for Disease Control. a Realizado en 16 casos con seroconversin reciente o infeccin aguda y en 39 casos de enfermos con infeccin crnica. * p < 0,05. ** p < 0,01. *** p < 0,001.respondieron a la consulta telefnica, con el objetivo del control los casos]. En uno (1,8%) de los casos senalados hubo resistenciade la enfermedad. a dos familias de frmacos (mutaciones M184 V y K103 N, simul- Se realiz un estudio genotpico en los 55 casos restantes (75%). tneamente) (tabla 2). La prevalencia de resistencias primarias enEn todos ellos se consigui amplicar la muestra. El subtipo de seroconversores recientes o en aquellos con infeccin aguda fue delVIH fue mayoritariamente B (47 de 55 enfermos: 85%), detectn- 21,5% (4 de 19 enfermos analizados) (IC del 95%: 6,1-45,6%), mien-dose infeccin por subtipos A en 5 (4 de ellos, A1), C en uno, D en tras que en el resto de nuevos diagnsticos (infeccin crnica) fueuno y 08 BC en uno. Aplicando la metodologa de Bennett et al.16 , del 8,3% (tres de 36 enfermos analizados) (IC del 95%: 1,8-22,5%). El7 pacientes (12,7%, intervalo de conanza [IC] del 95%: 3,0-22,4%) anlisis de clusters de transmisin detect que dos de los enfermospresentaron mutaciones de resistencia: uno (1,8%) de modo ais- con mutacin K103 N presentaban una homologa mayor del 98%.lado a los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los En la tabla 3 se muestran las caractersticas diferenciales de losncleos(t)idos (ITIAN) [se trataba de la mutacin M184 V], 5 (9,1%) pacientes con virus que presentaran alguna resistencia mayor res-de modo aislado a los inhibidores de la transcriptasa inversa no pecto a aquellos sin mutaciones de resistencia mayor. No huboanlogos de los nuclesidos (ITINAN) [mutacin K103 N en todos diferencias entre los pacientes con mutaciones de resistenciaTabla 2Caractersticas de los pacientes con mutaciones de resistencia (n = 7) entre los enfermos estudiados (n = 55) Caso Ano Sexo Edad (anos) Transmisin Seroconversin CD4/mm3 Carga viral VIH Subtipo Mutaciones diagnstico reciente o (log10 infeccin aguda copias/ml) 1 2010 Varn 32 Sexual No 600 5,01 B TI: K103 N P: Ninguna 2 2010 Mujer 22 Sexual S 464 4,62 B TI: E138A, M184V P: Ninguna 3 2010 Varn 48 Sexual No 40 4,48 B TI: K103 N P: Ninguna 4 2010 Mujer 29 Sexual S 564 3,82 B TI: K103 N P: Ninguna 5 2009 Varn 47 Sexual No 80 5,60 No B TI: K103 N P: L10V, I13V, I15V, M36I, D60E, L63P, H69 K, L89 M 6 2009 Varn 36 Sexual S 419 3,55 No B TI: K103 N P: L10V, I13V, I15V, M36I, D60E, L63P, H69 K, L89 M 7 2008 Varn 26 Sexual S 416 4,94 B TI: M184V, K103 N P: L63 T, V77IP: proteasa viral; TI: transcriptasa inversa. Cmo citar este artculo: Fernndez Gutirrez Del lamo C, et al. La prctica de un tratamiento antirretroviral emprico es depen- diente del porcentaje de resistencias primarias del virus de la inmunodeciencia humana. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012. doi:10.1016/j.eimc.2011.12.007

5. G ModelEIMC-685; No. of Pages 7 ARTICLE IN PRESS C. Fernndez Gutirrez Del lamo et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;xxx(xx):xxxxxx 5Tabla 3Caractersticas diferenciales entre enfermos con o sin mutaciones de resistencia entre los enfermos estudiados (n = 55) Parmetro Enfermos con infeccin por VIH sin Enfermos con infeccin por VIH con p resistencia a antirretrovirales resistencia a antirretrovirales (n = 48) (n = 7) Edad (aos) n 37 (30-46) 32 (26-47) 0,454 Sexo varn (n, %) 35 (73) 5 (71) 1,000 Conducta de riesgo (n, %) Uso de drogas por va 3 (10) 0 (0) 1,000 parenteral Sexual 45 (90) 7 (100) 1,000 Seroconversores recientes 7 (15) 2 (29) 0,321 Infeccin aguda 8 (17) 2 (29) 0,599 Estadio CDC Estadio A 28 (58) 5 (71) 0,689 Estadio B 7 (15) 1 (14) 1,000 Estadio C 13 (27) 1 (14) 0,664 VIH subtipo B 42 (88) 5 (71) 0,267 Recuento de linfocitos T 292 (113-564) 418 (70-498) 0,935 CD4+/mm3 Carga viral VIH basal (log10 4,71 (4,26-5,18) 4,62 (3,55-5,31) 0,919 copias/ml)Datos proporcionados como mediana (intervalo intercuartiles) o como nmero absoluto (porcentaje).VIH: virus de la inmunodeciencia humana.y aquellos que no las tenan con respecto a edad, sexo, conducta a antirretrovirales) no se consigui una respuesta virolgica (enten-de riesgo para la infeccin por VIH, porcentaje de seroconver- dida como carga viral VIH < 50 copias/ml tras tres meses desores recientes o de enfermos con infeccin aguda por VIH, tratamiento), a pesar de adherencia correcta, requirindose modi-presencia de infecciones oportunistas, infeccin por subtipos no B, caciones del tratamiento y consiguindose, tras ello y en todos losrecuento de linfocitos CD4 o carga viral VIH. enfermos supervivientes, carga viral indetectable a los 6 meses de tratamientoTratamiento antirretroviral y evolucin de los enfermos Discusin Se indic el inicio de tratamiento antirretroviral en 35 pacien-tes, de acuerdo con las guas de GESIDA1 . La pauta mayoritaria de La presente serie reeja las caractersticas de los enfermos coninicio consisti en dos anlogos de ncleos(t)idos (fundamental- un diagnstico de inicio de infeccin por VIH en una provinciamente tenofovir + emtricitabina) y efavirenz. Las causas de inicio con una tasa de inmigracin estable reducida. La prevalencia dede tratamiento fueron: presencia de infeccin oportunista (n = 19), resistencias primarias en seroconversores recientes o en aquellosinfeccin aguda con sintomatologa prolongada o meningitis aguda con infeccin aguda fue del 21,5%, mientras que en el resto de nue-(n = 8), recuento de linfocitos T CD4+ < 200 mm3 , incluso en ausen- vos diagnsticos (infeccin crnica) fue del 8,3%. Estos porcentajescia de infeccin oportunista (n = 5), y deseo expreso del enfermo se sitan por encima del 5%, punto de corte en el que algunos exper-(n = 3). Dicho tratamiento fue comenzado habitualmente con ante- tos colocan el lmite coste-benecio para la realizacin de estudiosrioridad a la recepcin del resultado de las pruebas de resistencias. genotpicos en pacientes nave antes de iniciar el TAR3,4 . La preva-Las combinaciones empleadas se detallan en la tabla 4. lencia de resistencias primarias del VIH a los antirretrovirales en Falleci un enfermo como consecuencia de leucoencefalopata pases desarrollados oscila en torno a un 11-20% y ha aumentadomultifocal progresiva, en el contexto de un sndrome de recons- en anos recientes1720 ; en Espana, por el contrario, el porcentaje titucin inmune. En 5 de los 35 enfermos tratados (14%) (tres ha descendido desde un 14 a un 8,4%9,18,20,21 , porcentajes quede ellos con infeccin oportunista y dos en los que se instaur varan dependiendo del ano del estudio y de si se realiza en pacien-por deseo del paciente, todos ellos con mutaciones de resistencia tes con infecciones recientes (primoinfeccin, seroconversoresTabla 4Tratamiento antirretroviral instaurado en los enfermos analizados (n = 55) Tratamiento N Resistencia a los antirretrovirales Se requirieron modicaciones Tratamiento empleado tras la empleados en el tratamiento de tratamiento? Causa modicacin Ninguno 20 Tenofovir + emtricitabina + efavirenz 28 Efavirenz (n = 4) S: Tenofovir + emtricitabina + Darunavir/r Efavirenz + emtricitabina (n = 1) Resistencia primaria: n = 5 (n = 4) Efectos adversos: n = 1 Tenofovir + etravirina + darunavir/r (n = 1) Tenofovir + emtricitabina + etravirina (n = 1) Abacavir + lamivudina + efavirenz 1 No No Tenofovir + emtricitabina + lopinavir/r 3 No No Tenofovir + emtricitabina + darunavir/r 2 Emtricitabina (n = 1) S: Tenofovir + etravirina + darunavir/r Resistencia primaria a (n = 1) emtricitabina, aunque se haba conseguido carga viral indetectable Abacavir + lamivudina + atazanavir/r 1 No No Cmo citar este artculo: Fernndez Gutirrez Del lamo C, et al. La prctica de un tratamiento antirretroviral emprico es depen- diente del porcentaje de resistencias primarias del virus de la inmunodeciencia humana. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012. doi:10.1016/j.eimc.2011.12.007

6. G ModelEIMC-685; No. of Pages 7 ARTICLE IN PRESS6 C. Fernndez Gutirrez Del lamo et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;xxx(xx):xxxxxxrecientes, etc.) o en pacientes nave con infeccin crnica. En el Un aspecto desafortunado de la serie es la existencia de unestudio de la cohorte CoRIS la prevalencia fue del 8,5% con un IC del nmero, a nuestro juicio importante de enfermos que se nega-95% que oscil entre 6,6 y 10,8%9 , porcentajes que se superponen ron a acudir a consultas de valoracin y seguimiento, a pesar dea los detectados en nuestra serie, aunque la mediana de sta fuera la insistencia telefnica al respecto. Otra limitacin de este trabajosuperior (12,7%, IC del 95%: 3,0-22,4%). Existen zonas de Espana, es que el mbito en que se ha realizado podra dicultar la extrapo-como Gran Canaria22 , en las que se ha comunicado una prevalen- lacin de los resultados a otras zonas del territorio nacional. Pero,cia de mutaciones primarias que oscila entre un 11% (en casos de ciertamente los resultados de la cohorte CoRis9 obtenidos a par-infeccin crnica) y un 31% (casos de infeccin reciente), porcen- tir de los datos de 32 hospitales de 15 comunidades autnomastajes similares a los detectados por nuestro grupo, aunque dicho espanolas17 , no pueden tampoco ser extrapolables a toda Espana, estudio se realiz en un periodo diferente al actual y no sigui la como se demuestra en este estudio. Debido a las implicaciones quemetodologa de Bennett, empleada en la presente serie. las resistencias de los casos nuevamente diagnosticados pudieran En este estudio, ninguno de los factores analizados se asoci tener en la ecacia de tratamiento26,27 , proponemos que cada unaa la presencia de mutaciones de resistencia. Es probable que la de las reas sanitarias disponga de estudios de resistencia actua-resistencia no dependa en s del subtipo de VIH o de los otros lizados que permitan adecuar la terapia de inicio ms apropiada aparmetros estudiados en los enfermos de la presente serie, sino sus particularidades.de la resistencia previa experimentada por aquellos individuos En resumen, en nuestro estudio se pone de maniesto el cambioque transmitieron la enfermedad, que a su vez depende de los de patrn epidemiolgico en los nuevos diagnsticos de infeccintratamientos antirretrovirales a los que estuvieron expuestos con por el VIH en nuestra rea: reduccin de la drogadiccin parente-anterioridad. ral como conducta de riesgo de transmisin del VIH, aparicin de En general se acepta la necesidad de inicio de tratamiento pre- subtipos no B, gran proporcin de casos diagnosticados a partir decozmente en enfermos nave con entidades diagnsticas de estadio infecciones agudas por VIH y aparicin de mutaciones de resisten-C y en enfermos con infeccin aguda grave por VIH. El estudio ACTG cia en ms del 5% de los nuevos casos, lo que puede comprometer laA5164 incluy a pacientes con infecciones oportunistas diferen- ecacia de algunas pautas de tratamiento emprico recomendadotes de la tuberculosis y demostr que el TAR precoz (administrado en las guas de tratamiento.antes de las dos semanas del inicio del tratamiento del eventooportunista) redujo de forma signicativa (49%) el riesgo de pro- Financiacingresin clnica (nueva infeccin oportunista o muerte) con respectoa diferir el tratamiento antirretroviral (entre 30 y 270 das)23 . Asi- Este trabajo ha sido nanciado por ayudas a la investigacinmismo, se ha indicado inicio precoz de tratamiento en enfermos con del Fondo de Investigacin Sanitaria, Ministerio de Sanidad y Con-infeccin aguda grave, incluyendo aquella con afectacin neurol- sumo (FIS 08/0869) y de la Consejera de Salud, Junta de Andalucagica (meningoencefalitis aguda, entre otras)1,24 . Estos fueron los (PI-0076/2008).casos en los que se inici precozmente el tratamiento en nuestraserie. Conicto de intereses La pauta de tratamiento ms empleada como tratamiento deinicio en los enfermos del presente trabajo fue la combinacin Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.tenofovir + emtricitabina + efavirenz, en preparacin coformulada.Siguiendo un esquema de tratamiento similar al nuestro (ini- Bibliografacio previo a la recepcin de estudios de resistencia), unaserie reciente sobre la ecacia de la combinacin tenofo- 1. Panel de expertos de Gesida y Plan Nacional del Sida. Documento de consensovir + emtricitabina + efavirenz en enfermos con infeccin aguda por de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral enVIH comprob que un 14,8% debi modicar o suprimir el trata- adultos infectados por el virus de la inmunodeciencia humana (Actualizacin enero 2011). Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29:e1103.miento inicial en estos primeros 6 meses de seguimiento, aunque 2. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents Guidelines forsolo un 4,8% lo hizo por fracaso virolgico24 . Aunque en nues- the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents [con-tra serie, debido al mayor porcentaje de resistencias primarias, la sultado 1 Jul 2011]. Department of Health and Human Services. January 10, 2011; 1166. Disponible en: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/no consecucin de indetectabilidad de la carga viral VIH en este AdultandAdolescentGL.pdfsubgrupo represent un porcentaje importante (5 de 28 enfer- 3. Thompson MA, Aberg JA, Cahn P, Montaner JS, Rizzardini G, Telenti A, et al.mos, 17,9%, que iniciaron tratamiento con dicha combinacin), Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2010 recommendations of these precis la suspensin del tratamiento como consecuencia de International AIDS Society-USA panel. JAMA. 2010;304:32133. 4. Schuurman R, Nijhuis M, Van Leeuwen R, Schipper P, De Jong D, Collis P, et al.efectos adversos en solo un enfermo adicional; en consecuen- Rapid changes in human immunodeciency virus type 1 RNA load and appea-cia, si valorramos la respuesta virolgica por intencin de tratar, rance of drug-resistant virus populations in persons treated with lamivudinese habra conseguido una carga viral indetectable con tenofo- (3TC). J Infect Dis. 1995;171:14119. 5. Balduin M, Oette M, Daumer MP, Hoffmann D, Pster HJ, Kaiser R. Preva-vir + emtricitabina + efavirenz en un 79,5% de los enfermos; ms lence of minor variants of HIV strains at reverse transcriptase position 103 inan, las modicaciones teraputicas una vez recibidos los estudios therapy-naive patients and their impact on the virological failure. J Clin Virol.de resistencia permitieron la consecucin de la respuesta virolgica 2009;45:348. 6. Geretti AM, Fox ZV, Booth CL, Smith CJ, Phillips AN, Johnson M, et al. Low-en la totalidad de enfermos de este subgrupo. frequency K103 N strengthens the impact of transmitted drug resistance on La principal trascendencia clnica de los hallazgos presentados virologic responses to rst-line efavirenz or nevirapine-based highly active anti-es la necesidad de modular las recomendaciones de tratamiento retroviral therapy. J Acquir Immune Dec Syndr. 2009;52:56973. 7. Sax PE, Islam R, Walensky RP, Losina E, Weinstein MC, Goldie SJ, et al.antirretroviral realizadas en las diversas guas teraputicas en fun- Resistance testing be performed for treatment-naive HIV-infected patients? Acin de las resistencias de cada zona. Puede considerarse que la cost-effectiveness analysis. Clin Infect Dis. 2005;41:131623.presencia de resistencias en un porcentaje apreciable de pacientes 8. Hecht FM, Grant RM. Resistance testing in drug-naive HIV-infected patients: is it time. Clin Infect Dis. 2005;41:13245.debiera determinar que la pauta predominante de inicio sea aquella 9. Garca F, Prez-Cachafeiro S, Guillot V, lvarez M, Prez-Romero P, Prez-Elasen la que intervengan inhibidores de proteasa, fundamentalmente MJ, et al., Cohort of the Spanish AIDS Research Network (CoRIS). Transmissiondebido a su alta barrera gentica; al menos hasta que se conozca of HIV drug resistance and non-B subtype distribution in the Spanish cohort ofla sensibilidad del VIH a inhibidores de la transcriptasa inversa, antiretroviral treatment nave HIV-infected individuals (CoRIS). Antiviral Res. 2011;91:1503.ncleos(t)idos y no nuclesidos. As ha sido propuesto, de hecho, 10. Devereux HL, Youle M, Johnson MA, Loveday C. Rapid decline in detectability ofen las ltimas guas de la European AIDS Clinical Society25 . HIV-1 drug resistance mutations after stopping therapy. AIDS. 1999;13:1237. Cmo citar este artculo: Fernndez Gutirrez Del lamo C, et al. La prctica de un tratamiento antirretroviral emprico es depen- diente del porcentaje de resistencias primarias del virus de la inmunodeciencia humana. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012. doi:10.1016/j.eimc.2011.12.007

7. G ModelEIMC-685; No. of Pages 7 ARTICLE IN PRESS C. Fernndez Gutirrez Del lamo et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;xxx(xx):xxxxxx 711. Peuchant O, Thiebaut R, Capdepont S, Lavignolle-Aurillac V, Neau D, Morlat P, 20. Simen BB, Simons JF, Hullsiek KH, Novak RM, Macarthur RD, Baxter JD, et al. et al. Transmission of HIV-1 minority-resistant variants and response to rst-line Low-abundance drug-resistant viral variants in chronically HIV-infected, anti- antiretroviral therapy. AIDS. 2008;22:141723. retroviral treatment-naive patients signicantly impact treatment outcomes. 12. Moreno C, Huerta I, Lezan ME, Gonzlez A. Grupo Espanol Multicntrico para J Infect Dis. 2009;199:693701. el Estudio de Seroconvertores. El perodo de incubacin del sida en Espana antes 21. De Mendoza C, Rodrguez C, Colomina J, Tuset C, Garca F, Eiros JM, et al. Resis- de la terapia antirretroviral de alta ecacia. Med Clin (Barc). 2000;115:6816. tance to nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors and prevalence of HIV13. Kassutto S, Rosenberg E. Primary HIV type 1 infection. Clin Infect Dis. type 1 non-B subtypes are increasing among persons with recent infection in 2004;38:14528. Spain. Clin Infect Dis. 2005;41:13504.14. Weintrob AC, Giner J, Menezes P, Patrick E, Benjamin Jr DK, Lennox J, et al. Infre- 22. Snchez M, Pena MJ, Crdenes MA, Zarzalejos JM, Artiles F. Resistencias prima- quent diagnosis of primary human immunodeciency virus infection: missed rias a los frmacos antirretrovirales en los pacientes diagnosticados de infeccin opportunities in acute care settings. Arch Intern Med. 2003;163:2097100. por el VIH en Gran Canaria entre los anos 2002-2005. Enferm Infecc Microbiol15. Dalmau J, Puertas MC, Azuara M, Marino A, Frahm N, Mothe B, et al. Contribution Clin. 2007;25:43740. of immunological and virological factors to extremely severe primary HIV type 23. Zolopa A, Andersen J, Powderly W, Snchez A, Sanne I, Suckow C, et al. Early 1 infection. Clin Infect Dis. 2009;48:22938. antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute16. Bennett DE, Camacho RJ, Otelea D, Kuritzkes DR, Fleury H, Kiuchi M, et al. Drug opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS One. resistance mutations for surveillance of transmitted human immunodeciency 2009;4:e5575. virus type 1 drug-resistance: 2009 update. PloS One. 2009;4:e4724. 24. Gay CL, Mayo AJ, Mfalila CK, Chua H, Barry AC, Kuruc JAD, et al. Efcacy of17. Novak RM, Chen L, MacArthur RD, Baxter JD, Huppler HK, Peng G, et al. Pre- NNRTI-based antiretroviral therapy initiated during acute HIV infection. AIDS. valence of antiretroviral drug resistance mutations in chronically HIV-infected, 2011;25:9419. treatment-naive patients: implications for Soutine resistance screening before 25. European AIDS Clinical Society EACS Guidelines [consultado 1 Jul 2011]. October initiation of antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2005;40:46874. 2011. Disponible en: http://www. europeanaidsclinicalsociety.org18. Wensing AM, Van der Vijver DA, Angarano G, Asjo B, Balotta C, Boeri E, et al. 26. SPREAD Programme. Transmission of drug-resistant HIV-1 in Europe remains Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: limited to single classes. AIDS. 2008;22:62535. implications for clinical management. J Infect Dis. 2005;192:95866. 27. Wittkop L, Gnthard HF, De Wolf F, Dunn D, Cozzi-Lepri A, De Luca A, et al.19. Cane P, Chrystie I, Dunn D, Evans B, Geretti AM, Green H, et al. Time trends in pri- Effect of transmitted drug resistance on virological and immunological response mary resistance to HIV drugs in the United Kingdom: multicentre observational to initial combination antiretroviral therapy for HIV (EuroCoord-CHAIN Joint study. BMJ. 2005;331:1368. project): a European multicohort study. Lancet Infect Dis. 2011;11:36371. Cmo citar este artculo: Fernndez Gutirrez Del lamo C, et al. La prctica de un tratamiento antirretroviral emprico es depen- diente del porcentaje de resistencias primarias del virus de la inmunodeciencia humana. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012. doi:10.1016/j.eimc.2011.12.007