*INTEGRANTES:

RIOS BENITES, RAUL

CABRERA, WALTER ELIAS

*PROFESORA AURA LIZ

*BIOLOGIA MOLECULAR

LA MITOCONDRIA

ORIGEN: •Mito (hilo) y chondros (cartílago)

•Fagocitosis bacterial.

•Endosimbiosis: bacterias aerobias con eucariontes anaerobios antiguos. 

•Estas bacterias fagocitadas se convirtieron a lo largo del tiempo en mitocondrias.

• ORGANELA CITOPLASMATICA

• MIDEN 1-10 MICRAS• SUSTENTO DE

ENERGIA CELULAR• RESPIRACION

CELULAR

LA MITOCONDRIA

ESTRUCTURA MITOCONDRIAL

FUNCION MITOCONDRIAL•FOSFORILACIÓN OXIDATIVALa fosforilación oxidativa es una serie de eventos químicos que llevan a la síntesis de ATP.

SALIDA DE 3 H+GRADIENTE ELECTROQUIMICO

CADENA TRANSPORTADORA e-

ENERGIA LIBERADA

FOSFORILACION

ENTRADA DE 3 H+ENERGIA

EL GRAN PROBLEMA DEL OXIGENO

LA MITOCONDRIA: FUENTE DE EROS

La mitoncondria es la fuente de EROS más importante en el interior de las células.

Como resultado de una reducción defectuosa del oxígeno durante la fosforilación oxidativa puede tener lugar, en la matriz mitocondrial, la generación de especies reactivas del oxígeno (EROS), como el superóxido que, constituyen una pieza clave en el envejecimiento celular.

Las especies reactivas incluyen:

•iones de oxígeno•radicales libres •Peróxidos.

EQUILIBRIO OXIDANTES—

ANTIOXIDANTES • Las (EROs) se producen normalmente en las células como

producto del metabolismo celular. La concentración de EROS es finamente controlada por acción de los antioxidantes.

•Si un agente estresante induce un aumento en la producción de EROs, este equilibrio puede romperse causándose daños en las estructuras celulares

•Los daños serán reparados por mecanismos celulares específicos. Si no se recupera el equilibrio se producirán disfunciones que pueden desembocar en la muerte celular.

EQUILIBRIO OXIDANTES-

ANTIOXIDANTES

LA MITOCONDRIA Y LA CAPTACIÓN DE CALCIO• La mitoncondria tiene una gran Capacidad de internalizar Ca2+.

• Ca2+ intracelular es un mensajero versátil.

• Las señales de Ca2+ regulan no sólo funciones a corto plazo de la célula tales como exocitosis y contracción del músculo pero también desempeñan un papel fundamental en el control de las funciones de largo plazo de la célula como proliferación de célula.

• Las señales de Ca2+ activan los genes responsables de la entrada de reclinar las células en el ciclo celular, promueven síntesis de la DNA y estimulan diversos acontecimientos en la mitosis.

• Liberacion de neurotransmisores.

• Señalizacion del sistema inmunologico.

LA MITOCONDRIA Y LA CAPTACIÓN DE CALCIO• Se conocen tres sistemas de transportadores que

controlan la entrada y la salida de este catión en la mitocondria:

• EL UNIPORTE DE CA2+, se encarga de internalizar Ca2+ en la mitocondria

• EL ANTIPORTE 2NA+/CA2+, El intercambio de sodio/calcio se da por un contratransporte. El sodio entra el citosol mientras q el calcio sale al espacio extracelular.

• El antiporte Ca2+/2H+. realizan la liberación del Ca2+ en

respuesta a determinados estímulos.

LA MITOCONDRIA Y LA CAPTACIÓN DE CALCIOLa mitocondria cumple la función de regular los niveles de calcio en el citoplasma, para asi mantener el correcto funcionamiento de los sistemas de neurotransmisores.

EN CONDICIONES PATOLÓGICAS, donde las [Ca2+]c se encuentren elevadas de forma sostenida, la entrada de Ca2+ a la matriz es desmesurada y conduce a la activación de forma rotunda del sistema de uniporte de Ca2+, con la consiguiente saturación de los sistemas de salida de calcio, obteniendo como resultado cambios drásticos en el interior de la mitocondria.

LA MITOCONDRIA Y LA CAPTACIÓN DE CALCIO• Una mitocondria dañada dilata los ciclos metabólicos, relentiza

el proceso energético y consume más energía.

• El exceso de energía consumida para el mismo rendimiento inhibe la capacidad de comunicación con las células vecinas.

LA MITOCONDRIA Y LA APOPTOSIS.

• La Presencia de la mitocondria es necesaria para la inducción de muerte celular programada.

• De ella parte las diferentes vías de señalización de procesos apoptóticos.

• Esta organela, a través de la regulación de la permeabilidad de sus membranas, controla la liberación al citoplasma gran cantidad de sustancias de naturaleza proteica (Citocromo C, AIF-Factor inductor de apoptosis, SMAC/Diablo, etc.) que son capaces de activar rutas de señalización necesarias para que se produzca la muerte programada de la célula.

LA MITOCONDRIA Y LA APOPTOSIS.

• Esta liberación de sustancias se relaciona con un aumento enorme en la permeabilidad de la membrana mitocondrial interna.

• Varios factores promueven este aumento de la permeabilidad incluyendo:

• la tensión oxidativa (eros)• pérdida de potencial mitocondrial • sobrecarga especialmente mitocondrial de Ca2+.

PROCESOS APOPTOTICOS

• Los procesos de apoptosis se ejecutan normalmente durante el desarrollo para suprimir las células innecesarias o para eliminar las células que han sido dañadas por distintos agentes estresantes, tales como la radiación o la oxidación.

•Cuando la célula no consigue el ATP suficiente para su funcionamiento, su citoplasma y membrana cambian su configuración, entrando en lo que se denomina senescencia. Las células T detectan las células senescentes y les insertan la información necesaria para que inicien su programa de autodestrucción o apoptosis.

PROCESOS APOPTOTICOS.

•CELULAS T KILLER - SEÑALIZACION POR LOS IONES DE CALCIO

•LIGANDOS SE UNEN A RECEPTORES DE LA MUERTE (TNFR1 –FAS-1), localizados en la membrana plasmática.

•ACTIVACION - CASPASAS: son un grupo de proteínas perteneciente al grupo de las cisteín-proteasas, Las caspasas son mediadores esenciales de los procesos de apoptosis,

•LA APERTURA DEL PORO DE PERMEABILIDAD TRANSITORIA MITOCONDRIAL proteínas, entre las que destaca el ANT-proapoptico y el VDAC (Voltaje Dependent Anion Channel)

•LIBERACION DEL CITOCROMO C,PROTEINA SMAC DIABLO Y ALGUNOS MIEMBROS DE LA FAMILIA DE LAS CASPASAS.

• El citocromo C entra a formar parte de un complejo multiproteico (apoptosoma, requerido para la activación de la caspasa-9)

PROCESOS APOPTOTICOS.

•Desencadena procesos de condensación de la cromatina y fragmentación del ADN.

• Luego se produce la ruptura del citoesqueleto, por la acción de la caspasa 3, produciéndose la muerte celular, la célula se divide en pequeños fragmentos que luego son consumidos por los macrófagos.

VIAS DE SEÑALIZACION DE LA APOPTOSIS

Existen tres vías principales para la transmisión de una señal apoptótica:

•Entrada masiva y prolongada del ión Ca2+ al citoplasma, que es «detectada» por la mitocondria.

• La unión de ligandos a receptores «de muerte» como el TNFR1 o Fas.

•Por último, el daño en el genoma celular puede ser detectado por ciertos factores de transcripción, como p53, que inducen el incremento de las concentraciones citoplasmáticas de ciertas proteínas que se translocan a la mitocondria para ejercer efecto proapoptótico.

FARMACOLOGÍA MITOCONDRIAL

Estos fármacos ayudarían al tratamiento de:

•Enfermedades neurodegenerativas.

•Envejecimiento celular.

•Procesos isquemicos e infartos al corazón.

•Tratamiento del Cáncer y el crecimiento tumoral.

La capacidad reguladora de los procesos de muerte celular por parte de la mitocondria la convierte en la organela de estudio de fármacos con actividades tanto proapoptóticas, con el fin de matar la célula, como antiapoptóticas, con el fin de prevenir su muerte.

FARMACOLOGÍA MITOCONDRIAL

FARMACOLOGÍA MITOCONDRIAL

FARMACOS PRO-APOPTICOS:•La manipulación de la concentración de calcio en el interior de las células, por ejemplo, mediante el uso de la tapsigargina (inhibidor de la ATPasa-Ca2+ del retículo endoplasmático) que previene la acumulación de calcio en el retículo y que induce apoptosis en varios tipos celulares

•La producción excesiva de radicales libres puede ser inducida por un gran número de xenobióticos, iones de metales de transición y radiaciones ionizantes y ultravioleta.

• LA ACTIVACIÓN DEL PPTM o la modificación de la estabilidad de la membrana mitocondrias

• FÁRMACOS ANTICANCERÍGENOS

• El etoposido• Doxorrubicina• Arabinofuranosilcitosina • lonidamina, ácido betulínico• Arsenito, CD437

FARMACOLOGÍA MITOCONDRIAL

APOPTOSIS

FÁRMACOS ANTIAPOPTÓTICOS. MODULACIÓN DEL ESTRÉS OXIDATIVO.

FARMACOLOGÍA MITOCONDRIAL

•Proteger a la mitocondria contra el daño producido por las EROS.

•El uso N- acetilcisteína por sus propiedades antioxidantes.

•Incremento en el contenido de coenzima “A” mediante la administración de su precursor, el ácido pantoténico o vitamina B5.

Otros antioxidantes intracelulares generales son:

• el ácido ascórbico-VITAMINA C• el alfa tocoferol Vitamina E• el beta caroteno – precursores de la vitamina A

FARMACOLOGÍA MITOCONDRIAL

•RECEPTOR DE BENZODIACEPINAS

Las benzodiacepinas son utilizados por sus propiedades ansiolíticas, anticonvulsionantes y relajantes musculares.

FARMACOLOGÍA MITOCONDRIAL

El receptor de estos compuestos se encuentra en la membrana externa mitocondrial

Interaccionando tanto con el VDAC como con el ANT.

FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES

•La ciclosporina A es un fármaco inmunosupresor.

FARMACOLOGÍA MITOCONDRIAL

A nivel mitocondrial es capaz de bloquear la formación del PPTM, y éste parece ser el mecanismo por el cual este fármaco es eficaz en la protección de las células frente a una lesión isquémica.

• ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES)

• Comúnmente prescritos para el dolor y la inflamación

FARMACOLOGÍA MITOCONDRIAL

•Modifican la fosforilación oxidativa

•Alteran la permeabilidad de la membrana interna de la mitocondria.

•Los salicilatos inducen la formación del PPTM de la mitocondria.

Debido a la importancia que, en el campo de la Farmacología, está adquiriendo el estudio de la mitocondria se ha producido un gran avance en el desarrollo de técnicas para su estudio.

TÉCNICAS DE ESTUDIO MITOCONDRIAL