Ipertensione polmonare: classificazione, fisiopatologia, diagnosi, terapia
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UOC Pneumologia Ospedale “C e G Mazzoni” - Ascoli Piceno
Direttore: Dott. Riccardo Pela
Ipertensione Polmonare: definizioni e fisiopatologia
Dott. Gianluca Panella
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Ipertensione polmonare
(IP) Dana Point 2008
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European Heart Journal 2009
IP: classificazione
…aumento di PP e RVP in tutti i
gruppi clinici ma meccanismi sottostanti, approccio diagnostico ed implicazioni terapeutico/ prognostiche differenti…
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IP definizione clinica
Ipertensione polmonare (IP): aumento delle resistenze nel circolo polmonare (RVP).
Clinica ed emodinamica risultanti dall’aumento del postcarico e dalla capacità di compenso del Ventricolo Destro
Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertensionN Engl J Med 2004;351:1655-1665
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Classi Funzionali WHO (NYHA)Barst RJ et al. J Am Coll Cardiol 2004
WHO-FC
Symptomatic profile
Class INo limitation of physical activity.
Ordinary physical activity does not cause dyspnoea or fatigue,chest pain or near-syncope
Class II
Slight limitation of physical activity.
They are comfortable at rest.
Ordinary physical activity causes undue dyspnoea or fatigue, chest pain or near syncope
Class III
Marked limitation of physical activity. They are comfortable at rest.
Less than ordinary activity causes undue dyspnoea or fatigue, chest pain or near syncope
Class IV
Inability to carry out any physical activity without symptoms.
These patients manifest signs of right heart failure.
Dyspnoea and/or fatigue may even be present at rest
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Time
IP
PVR
CO
WHO-FC 0-1 WHO-FC 0-1
Pre-sintomatico/ CompensatoPre-sintomatico/ Compensato
WHO-FC 2-3WHO-FC 2-3
Symptomatico/CompensatoSymptomatico/Compensato
Symptom Threshold
Right Heart Right Heart DysfunctionDysfunction
WHO-FC 3-4WHO-FC 3-4
ScompensoScompenso
Symptoms
Symptoms
Galiè N, Manes A, Palazzini M et al Eur Heart J. Suppl. 9: 68-74, 2007. Rich et al. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. 2001:1506-1507.
Progressione della IP
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IP: Cateterismo cardiaco destro (RHC)
Gaine et al. Lancet 1998;352:719
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IP: definizione emodinamica
Pressione arteriosa polmonare media (PAPm) > 25 mmHg a riposo con RHC
PH LIEVE : mPAP = 25-35 mmHg
PH MODERATA: mPAP = 36-45 mmHg
PH SEVERA: mPAP > 45 mmHg
European Heart Journal 2004
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IP definizioni
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1. Ipertensione Arteriosa Polmonare
• Idiopatica
• Ereditaria
• Uso di farmaci e tossine
• Associata a :
– Malattie del connettivo
– Infezione HIV
– Ipertensione portale
– Cardiopatie congenite
• Ipertensione persistente neonato
3. IP secondaria a pneumopatie/ipossiemia
• BPCO
• Interstiziopatie
• Apnee notturne
• Alterazioni dello sviluppo
2. IP secondaria a cardiopatie sx
• Atriale o ventricolare
• Valvulopatie
4. IP secondaria a tromboembolia cronica
5. Miscellanea
precapillare
precapillare
precapillare
postcapillare
1’ Malattia veno occlusiva polmonare, emangiomatosi capillare polmonare
European Heart Journal 2009
IP: classificazione/definizione
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IP: Definizione Ecocardiografica
Ecocardiografia doppler transtoracica: stima indiretta
PAPs = ΔPRT + P Atrio dx (Dimensioni Atrio e Vena Cava Inferiore + sua collassabilità)
-IP Probabile: PAPs >50 mmHg, VRT >3.4 m/sec
-IP Improbabile: PAPs ≤ 36 mmHg, VRT≤ 2.8 m/sec e non
Elementi Ecografici suggestivi
-IP Possibile: a) 36 mmHg ≤ PAPs ≤ 50 mmHg e 2.8 m/sec ≤ VRT ≤ 3.4 m/sec
b) Elementi Ecografici suggestivi e PAPs ≤ 36 mmHg, VRT≤ 2.8 m/sec
Eur Respir J.
2009;34(6):1219
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IP: Ecocardiografia
Elementi suggestivi di IP:Emodinamici e Morfologici• A. Polmonare: V reflusso e T acc. (< 90 msec),
Dilatazione
• TAPSE (< 16 mm)
• Atrio e Ventricolo DX, Setto IV
• Versamento pericardico
• Altri
Eur Respir J. 2009;34(6):1219, Heart 2011; 97:612-622
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IP: Ecocardiografia
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IP: Fisiopatologia
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IP: patogenesi multifattoriale
Squilibrio mediatori vascolari- Vasocostrittori, mitogeni e protrombotici ( Endotelina,
Trombossano A2) vs- Vasodilatatori, inibitori delle crescita cellulare e antitrombotici
(Ossido Nitrico, Prostacicline e VIP )
Disfunzione o danno Cellule endoteliali polmonari
Stimoli: shear stress, Po2, Virus (HIV, HHV-8) Autoimmunità (SSP,LES), Farmaci
Genetica (BMPR2, ALK1, Endoglina)
Vasculopatia costrittiva •Proliferazione cellule endoteliali e SMC•Attività Fibroblasti, Cellule infiammatorie e piastrine•Vasocostrizione•Fibrosi •Trombosi
Eur Heart Journal 2009; J Am Med Assoc 2000;284:3160–3168
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IP: Fisiopatologia
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IP: anatomia patologica
Gruppi 1-3-4-5:
Arteriole distali (< 500 micron): -ipertrofia media-proliferazione ostruttiva intima con sostituzione fibrotica (concentrica, eccentrica) -ispessimento avventizia e talora flogosi-lesioni complesse (plessiformi, dilatazioni, proliferazione capillare)
Eur Heart Journal 2009
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IP anatomia patologica
Gruppo 1': occlusione fibrotica venosa, edema ed emorragia alveolare
Gruppo 2 : dilatazione venosa, capillare e linfatica, edema ed emorragia alveolare, talora arteriopatia tipo gruppo-1 (forme reattive) Gruppo 3 : vasocostrizione ipossica, distruzione letto vascolare (enfisema, ILD), talora arteriopatia tipo gruppo-1
Gruppo 4 : trombi tenaci sostituenti intima, stenosi ed occlusione, reti, bande. Aree a valle delle stenosi con arteriopatia tipo gruppo-1. Aree a valle delle occlusioni con circoli collaterali sistemici (bronchiale, costale, diaframmatico, coronarico).
Eur Heart Journal 2009
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IP: mediatori principali
Major pathways involved in the regulation of PVR
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UOC Pneumologia Ospedale “C e G Mazzoni” - Ascoli Piceno
Direttore: Dott. Riccardo Pela
Ipertensione Polmonare:
Inibitori Endotelina e Vasodilatatori
Dott. Gianluca Panella
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PAH (gruppo 1): farmaci
• Calcioantagonisti (CCBS): Diltiazem, Nifedipina,
Amlodipina
• Antagonisti ET1-R (ERA): Bosentan, Ambrisentan
• Inibitori PDE-5: Sildenafil, Tadalafil
• Prostanoidi: Epoprostenolo, Iloprost, Treprostinil, Beraprost
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Terapia PAH (gruppo 1)Eur Heart Journal 2009
Cateterismo destro e test di vasoreattività acuta
(Ossido Nitrico inalato, epoprostenolo e adenosina e.v.)
Non - responder Responder (<15%)
ERA: Bosentan, Ambrisentan
PDE-5I: Sildenafil, Tadalafil
Prostanoids: Iloprost, Treprostinil, Beraprost
Epoprostenol
CCBs
Nifedipina 120-240 mg/die
Diltiazem 240-720 mg/die
(con controllo ECG/emodinamico)
mPAP10 mmHg mPAP <40 mmHg
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Terapia PAH(gruppo 1)Major pathways involved in the regulation of pulmonary
vascular tone
Peinado V. I. et.al. Chest 2008;134:808-814
ECE = endothelin-converting enzyme; ETA = endothelin receptor A; ETB = endothelin receptor B; sGC = soluble guanylate cyclase; GTP = guanosine triphosphate;
GMP = guanosine monophosphate; cGMP = cyclic GMP; PDE = phosphodiesterase; PGH2 = prostaglandin H2; PGI2 = prostacyclin; PGI2S = prostacyclin synthase;
ATP = adenosine triphosphate; AC = adenylate cyclase; AMP = adenosine monophosphate; cAMP = cyclic AMP.
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Via metabolica Endotelina
Via metabolica NO
Via metabolica Prostaciclina
Lume del vasoCellule
endoteliali
Pre-proendotelina Proendotelina
Endotelina-1
AntagonistiRecettorialidell’ endotelina
Cellule muscolariliscie
Vasodilatazione eantiproliferazione
Recettore ET B
Recettore ET A
Inibitori della PDA 5
Ossido Nitrico esogeno
Vasodilatazione eantiproliferazione
Fosfodiesterasi 5
L-arginina L-citrullina
Ossido Nitrico
Acido arachidonico Prostaglandina I2
Derivati dellaprostaciclina
Vasodilatazione eantiproliferazione
AMP ciclico
Prostaciclina (prostaglandina I2)
PROSTANOIDI
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Epoprostenolo (Flolan )
-Prostaciclina sintetica per infusione
e.v continua con CV tunnellizzato
-Brevissima emivita (t1/2 3-5 minuti)
-Efficacia in IPAH (APAH e CTEPH):
NYHA 3-4
-Efficacia: sintomi, esercizio, emodinamica
CO, RAPm) e sopravvivenza
- L’interruzione improvvisa può essere
fatale (rebound PH); problemi per CV Ann Intern Med 1990;112:485–491. N Engl J Med 1996;334:296–302.Ann Intern Med 2000;132:425–434.Circulation 1999;99:1858–1865.Hepatology 1999;30:641–648.Am J Respir Crit Care Med2003;167:1433–1439.J Heart Lung Transplant 2007;26:357–362.
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Iloprost (Ventavis )-Prostaciclina sintetica (inalatoria,
endovena)
-Inalato: azione selettiva per polmone
-Endovena: simile a epoprostenolo
-PAH in classe III e IV
-Efficacia: studio AIR
-Effetti indesiderati: vasodilatazione,
ipotensione, tosse, dolori articolari, cefalea,
Sindrome influenzale
Eur Heart Jou 2009
Prodose® AAD® system only 2.5 mcg initial dose increase to 5 mcg if 2.5 mcg dose is tolerated maintain at maximum tolerable dose (2.5 mcg or 5 mcg): 6-9 inhalations daily during waking hours
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Inhaled Placebo
2.5 or 5.0 ug (6 or 9 x/d, median 30ug/d)
Inhaled Iloprost
12 weeks12 weeksBaselineBaseline
AIR STUDY N=203NYHA III-IVPAH, CTPH
RisultatiAumento della distanza percorsa (36 m, p=0.004)Miglioramento classe funz. NYHA (p=0.03)Miglioramento Dispnea (p=0.015)Minimo miglioramento dell’emodinamica: PVR (n.s.)
N Engl J Med 2002;347:322–329.
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Treprostinil (Remodulin )
-Analogo epoprostenolo stabile
a temperatura ambiente
-Sottocute, endovena, inalato
(F3)
-Efficacia: sintomi, esercizio,
Emodinamica
-NYHA III e IV
-Effetti indesiderati: dolore sito
infusione, effetti vasodilatazione
Simonneau G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S, Bourge RC, Keogh A, Oudiz R,Frost A, Blackburn SD, Crow JW, Rubin LJ. Continuous subcutaneous infusion oftreprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension.A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir CritCare Med 2002;165:800–804.
![Page 29: Ipertensione polmonare: classificazione, fisiopatologia, diagnosi, terapia](https://reader036.fdocuments.in/reader036/viewer/2022081715/5455c805af7959aa368b7726/html5/thumbnails/29.jpg)
Beraprost-Analogo della prostaciclina somministrabile pervia orale
-Emivita: 30 - 60 minuti
-Dosaggio: BID or QUID (20 - 80 g al giorno)
-Causa tachifilassi dosaggi crescenti fino a dose max
-RCTs: miglioramento capacità funzionale non oltre i 6 mesidi trattamento, nessun miglioramento emodinamico
ALPHABET STUDY: J Am Coll Cardiol 2002;39:1496–1502.
![Page 30: Ipertensione polmonare: classificazione, fisiopatologia, diagnosi, terapia](https://reader036.fdocuments.in/reader036/viewer/2022081715/5455c805af7959aa368b7726/html5/thumbnails/30.jpg)
Via metabolica Endotelina
Via metabolica NO
Via metabolica Prostaciclina
Lume del vasoCellule
endoteliali
Pre-proendotelina Proendotelina
Endotelina-1
AntagonistiRecettorialidell’ endotelina
Cellule muscolariliscie
Vasodilatazione eantiproliferazione
Recettore ET B
Recettore ET A
Inibitori della PDA 5
Ossido Nitrico esogeno
Vasodilatazione eantiproliferazione
Fosfodiesterasi 5
L-arginina L-citrullina
Ossido Nitrico
Acido arachidonico Prostaglandina I2
Derivati dellaprostaciclina
Vasodilatazione eantiproliferazione
AMP ciclico
Prostaciclina (prostaglandina I2)
Inibitori PDE5
GMP
cGMP
vasodilatazione
Guanylate cyclase
NO
PDE-5
PDE-5 causa le
degradazione di GMP,
inibendo la vasodilazione
sildenafilpromuove
vasodilatazione
prevendo al
degradazione di GMP
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-Inibitore selettivo della (cGMP type) PDE-5
-Dosaggio: 20-80 mg TID (approvato 20 mg TID)
-NYHA III e IV (studi non controllati: IPAH, APAH-CTD,
CHD, CTEPH)
-Efficacia: SUPER-1 (RCT in PAH: 278 pts -> 20, 40, 80 mg TID)
miglioramento esercizio, sintomi ed emodinamica
-Effetti indesiderati: vasodilatazione, cefalea, flushing,
epistassi
(SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. New Engl J Med 2005;353:2148–2157.
Sildenafil (Revatio)
![Page 32: Ipertensione polmonare: classificazione, fisiopatologia, diagnosi, terapia](https://reader036.fdocuments.in/reader036/viewer/2022081715/5455c805af7959aa368b7726/html5/thumbnails/32.jpg)
Tadalafil (Adcirca)
-Inibitore selettivo PDE-5 (cGMP type)
-Dosaggio: 40 mg (approvato in monosomministrazione)
-PHIRST-RCT: 406 pts NYHA I-IV (I-HPAH, APAH-CTD,-
CHD, -HIV, -anorex.) –> 5, 10, 20 e 40 mg/day
-Efficacia: miglioramento esercizio, sintomi, emodinamica
e
tempo di peggioramento clinico (40 mg/day)
-Effetti indesiderati: vasodilatazione, cefalea, flushing,
epistassi
Galie` N, Brundage B, Ghofrani A, Oudiz R, Simonneau G, Safdar Z, Shapiro RS, White J, Chan M, Beardsworth A, Frumkin LR, Barst R. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009;119:2894–2903.
![Page 33: Ipertensione polmonare: classificazione, fisiopatologia, diagnosi, terapia](https://reader036.fdocuments.in/reader036/viewer/2022081715/5455c805af7959aa368b7726/html5/thumbnails/33.jpg)
Via metabolica Endotelina
Via metabolica NO
Via metabolica Prostaciclina
Lume del vasoCellule
endoteliali
Pre-proendotelina Proendotelina
Endotelina-1
AntagonistiRecettorialidell’ endotelina
Cellule muscolariliscie
Vasodilatazione eantiproliferazione
Recettore ET B
Recettore ET A
Inibitori della PDA 5
Ossido Nitrico esogeno
Vasodilatazione eantiproliferazione
Fosfodiesterasi 5
L-arginina L-citrullina
Ossido Nitrico
Acido arachidonico Prostaglandina I2
Derivati dellaprostaciclina
Vasodilatazione eantiproliferazione
AMP ciclico
Prostaciclina (prostaglandina I2)
Antagonisti recettoriali Endotelina
Vasocostrizione
Proliferazione
Fibrosi
Infiammazione
IpertrofiaETET
Endotelina mediatore chiave nella
patogenesi della PAH
TrpIleIleAspLeuHisCysTyrVal PheCys
CysCys Ser
Glu
SerSerLeu
Met
Asp
Lys
N
C
![Page 34: Ipertensione polmonare: classificazione, fisiopatologia, diagnosi, terapia](https://reader036.fdocuments.in/reader036/viewer/2022081715/5455c805af7959aa368b7726/html5/thumbnails/34.jpg)
Recettori ET
Opitz CF, Ewert R, Kirch W et al Eur Heart J 2008; 29(16):1936-1948
![Page 35: Ipertensione polmonare: classificazione, fisiopatologia, diagnosi, terapia](https://reader036.fdocuments.in/reader036/viewer/2022081715/5455c805af7959aa368b7726/html5/thumbnails/35.jpg)
Recettori ET
![Page 36: Ipertensione polmonare: classificazione, fisiopatologia, diagnosi, terapia](https://reader036.fdocuments.in/reader036/viewer/2022081715/5455c805af7959aa368b7726/html5/thumbnails/36.jpg)
Bosentan (Tracleer)
Black. Circulation 2003; Bauer. Circulation 2002;Cardillo. Hypertension 1999; Clozel M. J Cardiovasc Pharmacol 1995; Chen. J Appl Physiol 1995
ETBETA
Cellula muscolare liscia
ET
Effetti ET bloccati
Duplice blocco con bosentan
ETBETA
bosentan
ETBETA
Cellula endoteliale
ET
Vasocostrizione, proliferazione, ipertrofia.
PAH
ETBETA
Cellula endoteliale
Cellula muscolare liscia
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Bosentan (Tracleer)-Antagonista recettoriale ET (A e B)
-RCTs in IPAH, APAH (CTD, HIV e CHD): Pilot, BREATHE 1->5, EARLY
-Efficacia: sintomi (WHO-FC), esercizio, emodinamica, variabili Ecocardio e
Tempo
di peggioramento clinico
-Orale bid (62,5 mg x 2 per 1 mese. Poi 125 mg x 2), WHO-FC 2 -> 4
-Effetti indesiderati: funzione epatica (max 10% dose dipendente),
diminuzione Hb e Spermatogenesi
Lancet 2001;358:1119–1123. N Engl J Med 2002;346:896–903.Eur Respir J 2004;24:353–359. Circulation 2006;114Lancet 2008;371:2093–2100.
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Ambrisentan (Volibris)
Dupuis J. Lancet 2001; 358(9288):1113-1114
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-Antagonista recettoriale selettivo ET-A (SM-Cells)
-RCTs ARIES 1 e ARIES 2 (IPAH, APAH-CTD e HIV)
-Efficacia: sintomi, esercizio, emodinamica, tempo di peggioramento
clinico
-WHO-FC 2 e 3: orale monodose (5 mg e 10 mg)
-Bassa incidenza di anomalie funzione epatica (max 3%)
J Am Coll Card 2005;46: 529-35 - Circulation 2008;117:3010–3019.Dupuis J. Lancet 2001; 358(9288):1113-1114
Ambrisentan (Volibris)
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Ipertensione polmonare
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