Information från Läkemedelsverket · 2020. 1. 7. · växtbaserat läkemedel på en EU-monografi....

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 24 • supplement • september 2013

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 25 • nummer 4 • juni 2014

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Behandling av akne – behandlingsrekommendationNästan alla tonåringar drabbas av akne i någon form. Akne kan innebära både psykiskt och fysiskt lidande för patienten och kan i svårare fall behöva behandlas med antibiotika eller isotretinoin. Mot bakgrund av resistensproblematik och den ökade kunskapen om hur anti-biotika påverkar vår normalflora har Läkemedelsverket tillsammans med Folkhälsomyndigheten uppdaterat behandlingsrekommendationerna vid akne. I rekommendationerna utgör lokal-behandling grunden för all aknebehandling.

sid 15

LäkemedelsmonografierBetmiga (mirabegron)Tivicay (dolutegravir)Tresiba (insulin degludek) Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium)Digital publicering– Aubagio (teriflunomid)

sid 49 TLV informerarsid 68

Utredning om stulna och för-falskade läkemedel fortsätterDen europeiska läkemedelsmyndigheten EMA utreder i samarbete med de natio-nella myndigheterna händelserna där partier av två cancerläkemedel och av ett antiinflammatoriskt läkemedel stals i Ita-lien. Samtliga berörda tillverkningssatser av de tre läkemedlen är spärrade och inga biverkningsrapporter har kunnat knytas till de förfalskade läkemedlen.

sid 13sid 4 EU-monografier för medicinal-växters effekt och säkerhet – vad är det?Den europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté för växtbaserade läkemedel arbe-tar med att ta fram utredningsrapporter om medicinalväxter. Rapporterna sammanfat-tas till gemensamma EU-monografier som innehåller information om växters medi-cinska effekter och säkerhet och som syftar till att skapa en harmonisering inom EU.

Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2013För veterinärer och djurägare har det sedan mer än 20 år tillbaka varit möjligt att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Under 2013 har 418 biverknings-rapporter för djur inkommit och de flesta rapporterna rör hund. De reaktioner som rappor-teras oftast är de som ses vid vaccinationer.

sid 6

Aknebehandling, biverkningsrapporter och EU-mono-grafier är några av de artiklar som du kan läsa om i den här utgåvan av Information från Läkemedelsverket. Du vet väl att man även kan läsa tidningen digitalt på Läke-medelsverkets webbplats: www.lakemedelsverket.se.

Behandling av akneSom alla vet har användningen av antibiotika i världen ökat kraftigt under de senaste decennierna vilket i sin tur lett till att vissa bakteriestammar har blivit resistenta mot flera typer av antibiotika. På grund av de ökade problemen har Läke-medelsverket tillsammans med Folkhälsomyndigheten fått ett regeringsuppdrag att utarbeta behandlingsrekommen-dationer för antibiotikabehandling. Det handlar om att verka för att minska antibiotikaförskrivning och risken för resistensutveckling. Uppdraget utgör en del i regeringens patientsäkerhetssatsning.

Ett led i detta är behandling av akne, något nästan alla ungdomar drabbas av i någon form och som för många är ett både fysiskt och psykiskt problem. Akne är en inflamma-torisk sjukdom som i svåra fall kan behöva behandlas med antibiotika. I januari i år genomfördes ett expertmöte där medicinska specialister samt experter från Folkhälsomyn-digheten och Läkemedelsverket diskuterade behandling av akne. Mötet resulterade i nya behandlingsrekommendatio-ner som publiceras i detta nummer och som innebär en mer restriktiv användning av tetracyklinpreparat vid behand-ling av akne.

Veterinärmedicinska biverkningsrapporterIbland kommer det lite i bakgrunden, men ett av Läke-medelsverkets huvuduppdrag är att främja den svenska djur-hälsan. Sedan tjugo år tillbaka har det funnits möjlighet att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedels-verket. Under förra året fick vi in 418 biverkningsrapporter. I det här numret kan du läsa mer om de veterinärmedicinska biverkningsrapporterna.

MonografierI numret beskrivs också det samarbete som görs inom EU för att ta fram så kallade EU-monografier, med harmonise-rad och vetenskapligt granskad dokumentation om olika medicinalväxters effekt och säkerhet. Bland annat innehåll-er de sammanställd information om kliniska studier, biverk-ningar, interaktioner och användning till barn.

När ni läser det här har kongressen för allmänläkare (SFAM) genomförts i Västerås den 14–16 maj där även Lä-kemedelsverket deltog med den nya webbversionen av Läke-medelsboken, LB 2014.

Den 31 augusti, efter sex år på Läkemedelsverket, går mitt

förordnande ut som GD. Tittar jag i backspegeln har min tid varit både intensiv och lärorik. Idag är jag stolt över att se Läkemedelsverket som en tydlig del av ett större samman-hang. Läkemedelsverket har idag en viktig samordnande och ledande roll i samhället inte minst genom fler och ut-ökade regeringsuppdrag. Jag är också stolt över att vi har behållit vårt starka renommé internationellt genom åren – det har vi gjort med gemensamma krafter.

Arbetet med ständiga förbättringar med patienten i fokus fortsätter till hösten. Samtidigt som jag tackar för mig och min tid här på verket, vill jag redan nu ta tillfället i akt och hälsa nästkommande GD varmt välkommen.

Önskar er en varm och skön sommar!

Tips! På vår sida Frågor till Läkemedelsverket, finns frågor och svar som kan vara av stort intresse framför allt för er förskrivare.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 4 : 2014

LedarsIda

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 Uppsalatelefon 018-17 46 00telefax 018-54 85 66e-post: [email protected]

ansvarig utgivare: Christina rångemark åkerman

redaktion: kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, sophia Persson käll och Pernilla Örtqvist.

Ytterligare exemplar kan rekvireras från: medicinsk information

Issn 1101-7104 tryck: taberg media aB, 2014

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

Christina Åkerman Generaldirektör

Sommaren har anlänt och med den ett nytt nummer av Information från Läkemedelsverket

eU bedömer medicinalväxters effekt och säkerhet ........ 4den elektroniska versionen av Läkemedelsboken, LB 2014, på svensk allmänmedicinsk kongress ............... 5den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2013 ........................................................................................................... 6Utvärdering av informationsmaterialet tryggt byte på apotek ................................................................................................ 11Granskning av autoinjektorer som innehåller adrenalin ...... 12Granskning av läkemedel som innehåller metadon och hjälpämnet povidon ........................................................................ 12Granskning av ambroxol och bromhexin ................................ 12rutininspektion har visat brister vid tillverkning av Buccolam .................................................................................................... 13Utredning om stulna och förfalskade läkemedel fortsätter ............................................................................................................. 13

Frågor till Läkemedelsverket ........................................................... 14

– Behandlingsrekommendation .................................................. 15– Bakgrundsdokumentation ........................................................... 25

akne – allmän bakgrund ....................................................................... 26topikala produkter inklusive kombinationspreparat .... 29Perorala och topikala antibiotika ................................................... 32mikrobiologi och resistensutveckling ....................................... 36Hormonell behandling av kvinnor med akne ...................... 40Isotretinoin ....................................................................................................... 43akne och fototerapi .................................................................................. 45

Betmiga (mirabegron) ......................................................................... 49tivicay (dolutegravir) ............................................................................. 53tresiba (insulin degludek) ................................................................ 62Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium) .......... 65digital publicering– aubagio (teriflunomid) ........................................................................ 67

tLv informerar .............................................................................................. 68

tidigare utgivna nummer ...................................................................... 72

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 4 : 2014 • 3

InneHåLL

Nyheter och rapporter Läkemedelsmonografier

Frågor till Läkemedelsverket

Behandling av akne

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

Tidigare utgivna nummer

Innehåll

Är du nyfiken på var man kan hitta producentobunden och vetenskapligt granskad information om växters effekt och säkerhet? Inom den europeiska läkemedels-myndigheten (EMA) pågår ett arbete med att ta fram utredningsrapporter om medicinalväxter. Arbetet har bedrivits sedan 2004 och antalet publicerade utred-ningar är nu uppe i över 100 stycken. I rapporterna finns sammanställd information om till exempel klin-iska studier, biverkningar, interaktioner och använd-ning till barn.

EMA:s kommitté för växtbaserade läkemedel (Committee on Herbal Medicinal Products, HMPC) grundades 2004 och ansvarar för att säkerställa den vetenskapliga kvalitén inom området växtbaserade läkemedel. Varje EU-land (28 stycken) samt Norge och Island har representanter i HMPC. Med-lemmarna i HMPC är vetenskapliga experter inom området växtbaserade läkemedel och kommittén kompletteras med upp till fem adjungerade experter inom prioriterade områd-en. HMPC:s huvudsakliga uppgift är att underlätta harmo-nisering av godkännande- och registreringsprocesserna för växtbaserade läkemedel och traditionella växtbaserade läke-medel inom EU. Som en del i detta arbete sammanställer och värderar kommittén preklinisk och klinisk information för växtbaserade material.

Hur presenteras informationen om ett växt-baserat material?Utredningsrapporten om en växt sammanfattas till en EU-monografi som är uppbyggd på samma sätt som en produkt-resumé för läkemedel, det vill säga under punkt 4.1 återfinns användningsområdet, under punkt 4.2 dosering, under punkt 4.3 kontraindikationer och så vidare.

Informationen i varje EU-monografi är uppdelad i två kolumner, en för växtmaterial där det finns en väletablerad medicinsk användning (det vill säga kliniskt bevisad effekt

finns för växtmaterialet) och en för traditionell användning (det vill säga endast traditionell användning finns för växt-materialet), se Faktaruta 1. Arbetet med att ta fram utred-ningsrapporter och EU-monografier är transparent och in-tressenter, till exempel företag med växtbaserade läkemedel, har möjlighet att läsa och ge synpunkter innan dokumenten fastställs.

Var kan man hitta EU-monografierna?Alla EU-monografier över växtbaserade material, tillsam-mans med utredningsrapporterna, finns på EMA:s webb-plats, www.ema.europa.eu under Find medicine/Herbal medicines for human use. Antalet fastställda EU-monogra-fier är nu uppe i över 100 stycken och de uppdateras regel-bundet (i femårsperioder) för att de ska spegla den samlade aktuella kunskapen inom området. På Läkemedelsverket pågår även ett arbete att sammanfatta och kommentera dessa EU-monografier på svenska. Mer information finns på Läke-medelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se under Hälso- och sjukvård/Monografier.

Hur påverkas växtbaserade läkemedel av EU-monografierna? Syftet med monografierna är att skapa en harmonisering inom EU. Detta underlättar både för utredande myndighet och sökande företag, då ett företag kan välja att basera sin ansökan för ett växtbaserat läkemedel eller ett traditionellt växtbaserat läkemedel på en EU-monografi. De kan då åbe-ropa till exempel indikation, dosering och säkerhet från monografin. Läkemedlets produktresumé kommer i så fall att motsvara den framtagna EU-monografin i samtliga medlemsländer där produkten marknadsförs.


nYHeter oCH r aPPorter

Nyheter och rapporterSöker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.

EU bedömer medicinalväxters effekt och säkerhet

”Arbetet med att ta fram utredningsrapporter och EU-monografier är transparent”

”Syftet med EU- monografierna är att skapa en harmonisering inom EU”

Den nya utgåvan av Läkemedelsboken, LB 2014, som lanse-rades i slutet av förra året med en helt ny elektronisk version (www.läkemedelsboken.se), har utvecklats ytterligare och demonstrerades på Svensk Allmänmedicinsk Kongress i Västerås 14–16 maj. I en monter kunde deltagarna under hela kongressen prova den elektroniska versionen av LB. Dessutom visade Staffan Living, AT-läkare och webban-svarig för LB, den elektroniska versionens nya möjligheter vid ett seminarium.

KontaktpersonHelena ramström, redaktör för Lä[email protected]



Faktaruta 1. Definitioner för växtbaserade och traditionella växtbaserade läkemedel.

Växtbaserade läkemedelväxtbaserade läkemedel kan, precis som övriga läkemedel, godkännas under flera olika artiklar i direktiv 2001/83/eG. den artikel som oftast används för växtbaserade läkemedel är artikel 10 a (”äldre substanser med väletablerad medicinsk användning”). I begreppet ”väletablerad medicinsk användning” (well-established use) innefattas bland annat att den aktiva substansen har använts som läkemedel för den aktuella indikationen under minst tio år inom ees, att användningen har varit omfattande och att det finns publicerade kliniska studier som bekräftar substansens effekt. en ”fullständig ansökan” enligt artikel 8 kan också vara aktuell för växtbaserade läkemedel. det innebär att effekt och säkerhet visas med data från produktspecifika kliniska och prekliniska studier på samma sätt som för övriga läkemedel.

Traditionella växtbaserade läkemedelregistrering som traditionellt växtbaserat läkemedel görs enligt artikel 16c i direktivet. Beträffande säkerhets- och effektdokumenta- tionen är kraven att det ska kunna visas att den aktuella produkten (eller en motsvarande produkt) har haft medicinsk användning under en period av minst 30 år, varav minst 15 år inom ees. effektdata ersätts således helt av den långvariga medicinska använd-ningen. för att dokumentera säkerheten krävs en redovisning och värdering av relevanta litteraturdata samt komplettering med egna studier om väsentliga data saknas.

de terapeutiska indikationerna för traditionella växtbaserade läkemedel begränsas till egenvård. Preparaten får endast vara avsed-da för peroralt intag, utvärtes bruk och/eller inhalation. traditionella växtbaserade läkemedel är alltid receptfria och får försäljas fritt i handeln.

Den elektroniska versionen av Läkemedelsboken, LB 2014, på Svensk Allmänmedicinsk Kongress

Grafik: Staffan Living.

samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2014 finns på www.lakemedelsverket.se



Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2013Det har sedan mer än tjugo är tillbaka funnits möjlig-het att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Rapporteringen görs främst av ve-terinärer, men även djurägare och andra personer som har hand om djur har denna möjlighet.

På Läkemedelsverket görs kontinuerligt en analys av de in-komna rapporterna och sammanställningar publiceras re-gelbundet, främst i Svensk Veterinärtidning. Sedan flera år tillbaka sker även en vidarerapportering av de svenska bi-verkningsrapporterna till den europeiska läkemedelsmyn-digheten i London (European Medicines Agency, EMA). Biverkningarna från de olika EU-länderna läggs in den data-bas (EudraVigilance Veterinary, EVVet) som finns vid EMA och de analyseras och diskuteras sedan regelbundet av en arbetsgrupp (Veterinary Pharmacovigilance Working Party) med medlemmar från de olika EU-länderna, som arbetar med dessa frågor. Sammanställningen av ett stort antal bi-verkningsrapporter i EVVet-databasen ger ökade möjlighe-ter att upptäcka nya biverkningar samt att få en överblick över de biverkningsproblem som kan vara förenade med den veterinärmedicinska läkemedelsanvändningen.

Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur under 2013Under 2013 har 418 rapporter om biverkningar av läkemedel hos djur sänts in till Läkemedelsverket. I Tabell I nedan anges hur rapporterna fördelas på djurslag och läkemedelsgrupper (läkemedlen har grupperats enligt ATCvet-systemet).

Det framgår att de flesta rapporterna rör hund och därefter följer häst, katt, nöt och svin. Det finns fem rapporter för får, fyra för kanin och en rapport vardera för marsvin och höns. Tre rapporter rör reaktioner hos människa. De reak-tioner som rapporteras oftast är de som ses vid vaccinationer (grupp QI). Det finns även ett avsevärt antal rapporter för antiparasitära medel (grupp QP), NSAID (non-steroidal antiinflammatory drugs /icke-steroida antiinflammatoriska medel, grupp QM) och läkemedel som har effekter på nerv-systemet (grupp QN).

I texten nedan redogörs, främst av utrymmesskäl, för endast en del av de biverkningsrapporter hos djur som an-mälts under 2013. I FASS Vet och i de olika preparatens produktresuméer anges under rubriken ”Biverkningar” en del av de negativa reaktioner som diskuteras i sammanställ-ningen nedan. I andra fall finns inte de biverkningar som diskuteras med i FASS Vet eller i produktresuméerna. De biverkningar som tagits med i sammanställningen är sådana som är frekvent förekommande, som är allvarliga samt som av andra skäl bedömts vara intressanta att diskutera. Nedan redogörs för biverkningarna hos de olika djurslagen samt hos människa.

HästLiksom tidigare år hör reaktioner efter vaccinationer (grupp QI) till de biverkningar som rapporterats oftast hos häst under 2013. Biverkningar har rapporterats hos hästar som vaccinerats mot hästinfluensa och ibland även mot tetanus och/eller botulism. I de flesta fallen sågs nedsatt allmäntill-

Tabell I. Läkemedelsbiverkningar hos djur 2013 grupperade enligt ATCvet-systemet.

ATCvet-grupp Häst Nöt Får Svin Hund Katt Kanin Marsvin Höns Människa Summa

Qa matsmältningsorganen 1 1 1 3

QC Hjärta och kretslopp 2 2

QG Urin & könsorgan 7 7

QH Hormoner 7 6 13

QI Immunologiska medel 32 9 1 9 110 25 4 1 1 192

QJ Infektionssjukdomar 8 4 1 6 1 20

QL Immunsystemet 5 1 6

Qm rörelseapparaten 11 1 37 3 52

Qn nervsystemet 13 1 20 6 40

QP antiparasitära medel 1 2 3 1 50 11 1 2 71

Qr andningsorganen 1 1

Qs Ögon & öron 8 1 9

Qv varia 2 2

summa 66 17 5 11 254 56 4 1 1 3 418

stånd och feber, oftast i kombination med lokala reaktioner på injektionsplatserna (ömhet och svullnader som i några fall utvecklades till bölder) samt stelhet och ovilja att röra sig och att äta, särskilt från marken. Reaktionerna har som regel av-klingat inom ett par dagar till en vecka, men symtomen var i några fall mer utdragna. Vaccinationsbiverkningar är oftast immunmedierade reaktioner orsakade av vaccinantigenet eller av någon annan vaccinkomponent, såsom adjuvans eller konserveringsmedel. Det finns en rapport där det meddelas att en häst, fem dagar efter vaccination mot hästinfluensa och stelkramp, visade stelhet i käkarna och svårigheter att tugga. Dagen därpå hade hästen svårt att andas och den föll omkull och hade kramper. Då det fanns en stark misstanke att hästen hade fått stelkramp avlivades den. Stelkramp orsa-kas av toxiner bildade av stelkrampsbakterien (Clostridium tetanus), som är en anaerob bakterie, det vill säga den växer i en miljö där det inte finns syre. Det är troligt att hästen i anslutning till vaccinationen fått ett sår som infekterats med tetanusbakterier och att därefter bakterietillväxt skett i en anaerob sårmiljö. Det är således osannolikt att det är vaccinet i sig som orsakat stelkrampen.

Det finns fem rapporter om hästar som reagerade akut efter intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain (penicillinchock) (grupp QJ). Hästarna reagerade strax efter injektionerna med vinglighet, skakningar, ryckningar och våldsamma rörelser och de föreföll panikslagna. Förloppen pågick i cirka 5–15 minuter varefter hästarna återhämtade sig. Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen. Häs-tarna återhämtar sig som regel inom loppet av cirka en halv-timme, men i en del fall dör de inom några minuter. Troligen orsakas de flesta fallen av penicillinchock av prokain, som efter injektionen spjälkas från bensylpenicillinet. Experi-mentella studier har visat att då prokain ges till häst i doser motsvarande dem som ges vid injektion av bensylpenicillin-

prokain erhålls CNS-effekter som liknar dem som ses vid penicillinchock. Det är även möjligt att penicillinchock (men mera sällan) kan bero på en anafylaktisk allergireaktion. Så-dana reaktioner kan i sällsynta fall även ses efter intravenösa injektioner av vattenlösliga kalium- eller natriumsalter av bensylpenicillin. Bensylpenicillin innehåller en β-laktam-enhet och har, liksom ett par av metaboliterna, affinitet för proteiner och kan ge komplex (konjugat) som kan ge en im-munisering och framkalla en anafylaktisk chock.

Det finns elva rapporter för hästar som fått NSAID (grupp QM). Dessa preparat har en avsevärd användning hos olika djurslag (och även hos människa), men ingen av de använda substanserna är idealisk ur biverkningssynpunkt. Det är känt att NSAID kan ge ulcerationer och erosioner i slemhinnan i mag-tarmkanalen hos hästar, liksom hos andra djurslag. Ex-empel på andra biverkningar är njurskador, leverskador, blödningar och allergiska reaktioner. I föreliggande biverk-ningsrapportering finns meddelanden om hästar som bland annat reagerat med tarmstörningar, njurskador och anafy-laktiska allergireaktioner.

Ett par biverkningar inom gruppen Nervsystemet (grupp QN) rör hästar som fått sedativa medel, som α2-receptorago-nisten detomidin (Domosedan vet.) eller analgetika, till exem-pel opioiden butorfanol (Dolorex vet., Vetalgin vet.). Exempel på biverkningar som sågs var rörelsestörningar, balansproblem och kramper. Det är välkänt att komplikationer kan inträffa hos hästar, liksom hos andra djurslag, i samband med sede-ring och analgesi, även när detta sker lege artis.



Foto: Shutterstock.

”Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen”

NötDet finns fem biverkningsrapporter där det meddelas att akuta anafylaktiska reaktioner uppträtt hos kalvar som vacci-nerats mot ringorm med vacciner som innehåller försvagade mikrokonidier av Trichophytum verrucosum (Bovilis Ringvac vet., Trichoben vet., grupp QI). Nio av de vaccinerade kal-varna dog inom 1–2 timmar efter vaccinationerna. Flera av dessa hade då de hittades skum i näsborrarna. Ytterligare nio kalvar rapporterades bli akut dåliga, men de överlevde. Det finns i den tidigare biverkningsrapporte-ringen flera med-delanden om akuta reaktioner och dödsfall hos nötkreatur som vaccinerats mot ringorm. Eftersom ett mycket stort antal nötkreatur vaccineras årligen mot ringorm i Sverige blir incidensen för biverkningarna låg. Reaktionerna antas ha en allergisk genes. Det är dock oklart varför enstaka djur kan reagerar med en så allvarlig akut anafylaxi.

Det finns två rapporter där det meddelas att kalvar som vaccinerats med Trichoben vet. ändå drabbades av ringorm cirka en månad efter vaccinationerna. I det ena fallet blev några av kalvarna mycket dåliga och dog. Man vet att vaccin-erade djur kan drabbas av ringorm om de vaccineras under inkubationsstadiet till sjukdomen. Detta är en möjlig för-klaring till de inträffade fallen.

Det finns en rapport om en ko som dog plötsligt ett par minuter efter en intramuskulär injektion av bensylpenicil-linprokain + dihydrostreptomycin (Streptocillin vet. grupp QJ). Bensylpenicillinprokain kan hos nöt, liksom hos häst (men mera sällan) framkalla akuta anafylaktiska reaktioner. De tänkbara mekanismerna är desamma som hos häst, det vill säga toxicitet av prokain som frisatts från bensylpenicil-linprokainet, eller en anafylaktisk allergireaktion, troligen riktad mot bensylpenicillindelen av preparatet.

I två rapporter meddelas att det fanns rester av antibiotika i mjölken utöver den stipulerade karenstiden hos två kor som före kalvningen sintidsbehandlats i juvret med bensylpeni-cillinbenzatin + dihydrostreptomycin (Siccalactin vet.).

FårBiverkningarna som rapporterats hos får rör djur som vac-cinerats med ett kombinerat klostridie- och pasteurellavac-cin, djur som behandlats mot en infektion med bensylpeni-cillin + Metacam (ett NSAID-preparat) samt djur som avmaskats med flumetrin (en pyretroid) eller med ivermektin (en makrocyklisk lakton) + klosantel (en substans som påver-kar den oxidativa fosforyleringen).

SvinBiverkningarna som rör vaccinationer hos svin gäller grisar som vaccinerats mot PMWS (post weaning multisystemic wasting syndrome), mot mykoplasma, mot grishosta (swine enzootic pneumonia), mot elakartad lungsjuka och mot spädgrisdiarré. Exempel på biverkningar som sågs är feber, trötthet, nedsatt aptit, vinglighet, kramper, urtikaria och andningssvårigheter. Flera dödsfall finns rapporterade. Ofta har ett avsevärt antal grisar i en besättning vaccinerats sam-tidigt. I några fall har då biverkningar begränsats till en eller ett par kullar, medan i andra fall biverkningar har uppträtt hos flertalet grisar i besättningen.



Foto: Shutterstock.

HundAv de rapporter som anmäldes för hund under 2013 rör de flesta vaccinationsbiverkningar (gupp QI). De basvacciner som ges till hund skyddar mot valpsjuka, smittsam leverin-flammation (HCC), parvovirusinfektion och kennelhosta. Det finns också ett vaccin mot herpesvirusinfektion. Hundar kan dessutom ibland behöva vaccineras mot rabies, leptospi-ros och leishmania. Under 2013 introducerades även ett vaccin mot borrelios. Alla vaccinerna utom ett vaccin mot kennelhosta sprutas subkutant. Kennelhostavaccinet ges i nosen. Incidensen för de rapporterade biverkningarna för de olika vaccinerna ligger på en eller ett par rapporter per 10 000 vaccinationer.

För de olika vacciner som ges subkutant ses liknande spektra av symtom. Hundarna får som regel ett nedsatt all-mäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som ses i övrigt består i lokala reaktioner på injektionsplatserna, svull-nad kring nosen och runt ögon och öron, klåda i olika delar av kroppen, kräkningar, urtikaria, diarré och ataxi. I en del fall kan reaktionerna bli mycket allvarliga och dödsfall före-kommer. Det kan antas att reaktionerna oftast har en allergisk genes. Antigenet som framkallar biverkningarna kan vara någon av de aktiva vaccinkomponenterna eller någon annan komponent som ingår i vaccinet. För det vaccin som ges in-tranasalt ses biverkningar främst från de övre luftvägarna i form av hosta, nysningar och rosslingar. Dessa biverkningar är som regel relativt lindriga.

Som angetts ovan introducerades under 2013 ett vaccin mot borrelia (Trilyme). För detta vaccin har det under året anmälts 15 biverkningsrapporter som främst rör lokala re-aktioner på injektionsställena. Reaktionerna beskrivs som hårda svullnader av varierande storlek, från ett par centime-ter i diameter upp till cirka 15 cm i diameter. De är inte ömma och de tycks inte besvära hundarna. I ett fall har svullnaden punkterats och då visats innehålla blod med vita blodkroppar (neutrofiler). Det anges i Fass vet. och i pro-duktresumén för Trilyme att det på injektionsställena kan förekomma övergående svullnader, men av en mycket mind-re storlek (max 7 mm i diameter) än de som rapporterats till Läkemedelsverket.

Ett brett spektrum av hundraser finns med i biverknings-rapporteringen, men de sammanställningar som gjorts indi-kerar att det finns en överrepresentation för små hundraser. Det är möjligt att det dessutom kan finnas en genetisk pre-disposition hos en del hundraser, till exempel chihuahua.

Det finns i materialet för 2013 två meddelanden om ”pinscherreaktioner”. Dessa reaktioner har främst uppmärk-sammats i Sverige och Finland samt på senare år även i Tyskland, och ses hos pinscher (mellanpinscher) och ibland även hos dvärgpinscher. Reaktionerna debuterar cirka 9–12 dagar efter vaccinationerna och karaktäriseras av beteende-förändringar, som oro, aggressivitet, ljus- och ljudkänslighet samt neurologiska rörelsesymtom. Biverkningarna tycks främst uppträda då hundarna vaccineras för första gången och då det finns en valpsjukekomponent med i vaccinet. De framkallas troligen av en vaccinär encefalit. Varför de drab-bar pinscher och dvärgpinscher är inte klarlagt men det antas bero på en ärftlig immunologisk egenhet inom pinscherpo-pulationerna. Dessa biverkningar är välkända bland uppfö-dare och ägare av pinscher och dvärgpinscher men de rap-porteras sällan till Läkemedelsverket.

Inom gruppen antiparasitära medel (grupp QP) finns 15 meddelanden om hundar som reagerat på ett fästinghalsband med pyretroiden deltametrin som aktiv substans (Scalibor vet. halsband). En rapport rör en hund som fått en spot-on-lösning som innehåller pyretroiden permetrin som aktiv komponent (Exspot vet. spot-on). De negativa reaktioner som rapporterats för dessa preparat var främst hudbiverk-ningar och neurologiska biverkningar. Deltametrin och permetrin tillhör gruppen pyretroider, som hos husdjur an-vänds för att bekämpa artropoder (fästingar, loppor, löss, knott, myggor). Pyretroiderna verkar hos artropoderna genom att öppna spänningsberoende natriumjonkanaler i nerver, vilket leder till neuronal membrandepolarisering. Det är troligt att man hos de hundar där neurologiska bi-verkningar ses får en så stor hudabsorption av pyretroiderna att systemeffekter erhålls. Mekanismerna för effekterna på de neuronala funktionerna hos hundarna liknar dem som före-ligger hos artropoderna. Hudlesionerna kan antas ha en al-lergisk genes.

Det finns 15 biverkningsrapporter för hundar som fått pre-parat som innehåller makrocykliska laktoner. Till denna grupp hör avermektinerna och milbemycinerna. Dessa sub-stanser är verksamma både mot vissa inälvsmaskar (nema-toder) och mot ektoparasiter (artropoder) och de benämns därför endektocider. Substanser som finns med i 2013 års biverkningsrapportering är selamektin (Stronghold spot-on), moxidektin (Advocate spot-on) och milbemycinoxim (Mil-bemax vet. tabletter; Interceptor vet. tabletter). Det kliniska förloppet inkluderar oftast neurala symtom, till exempel ataxi, svårighet att hålla balansen, muskeldarrningar och beteendeförändringar. Bradykardi, trötthet, kräkningar och diarré förekommer också. För spot-on-lösningarna ses även lokala reaktioner på applikationsplatserna.

De makrocykliska laktonerna har hos parasiterna affinitet för GABA- och glutamatreglerade inhibitoriska kloridjonka-naler i nerver. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbarriären upptaget av de makrocykliska laktonerna i CNS. I de fall där hundar reagerar med neuronala symtom antar man att det har tagits upp så mycket av substanserna över blod-hjärn-barriären att detta framkallat en inhibitorisk effekt på den GABA-reglerade neuronala transmission som finns i hjärnan hos däggdjur. Upptaget av de makrocykliska laktonerna över blod-hjärnbarriären begränsas av p-glykoproteinpumpen. Man har sett att vissa colliehundar kan vara särskilt känsliga för en del makrocykliska laktoner (främst ivermektin). Dessa hundar har en mutation i den gen som kodar för p-glykopro-tein (mdr1-genen), vilket gör att mer substans tas in i hjärnan, jämfört med hundar som inte har denna mutation.

Det finns åtta rapporter för hundar som behandlats med fipronil (Frontline vet. spot-on) eller fipronil + (S)-metopren (Frontline Comp spot-on). De biverkningar som sågs var neurologiska effekter och hudaffektioner. Fipronil interage-rar med kloridjonkanaler hos artropoder. (S)-metopren är en



”Vissa colliehundar kan vara särskilt känsliga för en del makrocykliska laktoner”

juvenil hormonanalog som hämmar utvecklingen av imma-tura stadier hos artropoder. Det finns i den tidigare biverk-ningsrapporteringen i Sverige flera meddelanden om nega-tiva effekter hos hundar som behandlats med dessa preparat.

De rapporter som finns inom gruppen QM rör alla NSAID. Hos de flesta hundarna sågs kräkningar och diar-réer, som i många fall var blodblandade. Hundarna återhäm-tade sig som regel, ofta efter intensivbehandling, men fem hundar dog eller avlivades i dålig kondition.

Hundar kan vara mycket känsliga för de negativa effekter som NSAID kan ge. Skador på mag-tarmslemhinnan är därvid de vanligaste biverkningarna. De huvudsakliga far-makologiska egenskaperna hos NSAID, det vill säga de analgetiska, antiinflammatoriska, antipyretiska och trom-bocytaggregationshämmande effekterna, är relaterade till substansernas primära verkningsmekanism, som är en häm-ning av cyklooxygenas (COX-1 och COX-2). Cyklooxygenas är aktivt i den initiala metabolismen av arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxaner. I mag-tarmslemhinnan är COX-1 ansvarigt för syntesen av prostaglandiner som hämmar syrasekretion och ökar mukusproduktion och där-igenom skyddar slemhinnan. Hämning av COX-1 i mag-tarmslemhinnan kan ge dyspepsi, illamående, kräkningar och diarré och i en del fall även ulcerationer och erosioner. Andra biverkningar som kan ses hos hund som behandlas med NSAID är njurskador, leverskador och blödningar.

Biverkningarna inom gruppen ”Nervsystemet” (grupp QN) rör hundar som fått sedativa, såsom α2-receptor-agonisterna medetomidin (Dorbene vet.) och dexmede- tomidin (Dexdomitor), anestetika, såsom ketamin (Keta-minol vet.), analgetika, såsom opioiden butorfanol (Dolorex vet.) eller antiepileptika såsom imepitoin (Pexion). Exempel på biverkningar som rapporterades är cirkulationssvikt, svag puls, bleka slemhinnor, kramper och leverskada. Det finns i den tidigare biverkningsrapporteringen ett avsevärt antal meddelanden om allvarliga reaktioner hos hundar som fått dessa preparat.

Inom gruppen ”Ögon och öron” (grupp QS) finns rap-porter om hundar som fått kraftigt nedsatt hörsel eller blivit döva efter behandling med antiinfektiva örondroppar (Ca-naural vet., Surolan vet.). Det är troligt att hörselnedsätt-ningen i de flesta fallen framkallas av reaktioner i ytter- eller mellanörat som gör att ljud inte förmedlas in till innerörat (konduktiv hörselnedsättning).

KattLiksom hos hund rapporterades hos katt de flesta biverk-ningarna för vacciner (grupp QI). De basvacciner som ges till katt skyddar mot kattpest och kattsnuva. Kattpest orsa-kas av kattens parvovirus. Kattsnuva är ofta komplex med sjukdomsframkallande virus, till exempel herpesvirus och calicivirus, och även bakterier som mykoplasma och borde-tella. Det vaccin som oftast används mot kattsnuva innehål-ler försvagat felint calicivirus och försvagat felint herpesvirus typ 1.

Biverkningsrapporteringen visar att de negativa effekterna hos katter vid vaccinationer i de flesta fallen kan relateras till överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska reaktioner, anafy-

laxi). Dessa reaktioner erhålls huvudsakligen i vävnader som är i kontakt med kroppsytor, det vill säga hud, mag-tarmka-nal och andningsvägar. Hos katt ses oftast effekter på mag-tarmkanalen, med diarré och kräkningar. Vanligt är även reaktioner från huden (angioödem) och ibland ses också symtom från andningsvägarna (rinit och dyspné). Den all-varligaste formen av anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock, innefattar som huvudsymtom en kardiovaskulär kol-laps som betingas av en allmän vasodilatation.

Det finns ett par rapporter där kattungar som vaccinera-des mot kattpest och kattsnuva efter ett par dagar reagerade med tecken på artrit, med feber och hälta på ett eller flera ben. Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporte-ringen flera meddelanden om biverkningar av detta slag hos katter som vaccinerats med ett vaccin där en av komponen-terna är ett försvagat (attenuerat) calicivirus. Det är känt att en del stammar av felint calicivirus har en predilektion för leder, vilket kan ge artrit. I de fall där en kull kattungar vaccineras ses ofta reaktionerna hos någon eller några indi-vider medan inga negativa reaktioner observeras hos andra kattungar.

Inom gruppen ”Hormoner” (grupp QH) finns sex rap-porter för katter som behandlats med tiamazol (Felimazol vet) mot hypertyreoidism. Det anges i Fass Vet och i pro-duktresumén att Felimazoll vet. hos katt kan ge ett antal biverkningar, bland annat kräkningar, anorexi, svår klåda med avskavning på huvud och hals samt hematologiska av-vikelser och hepatopati. Detta spektrum av biverkningar förekom bland de katter hos vilka negativa effekter av Feli-mazoll vet. rapporterades.

KaninDe biverkningsrapporter som finns för kaniner rör i alla fal-len vaccinationer mot akut virushepatit (rabbit viral haem-orrhagic disease) och myxomatos. Tre av de kaniner som vaccinerades rapporterades ha dött, troligen som en följd av anafylaktisk chock.

MarsvinDet finns en rapport där det meddelas att bland tio marsvin som fick selamektin (Stronghold spot-on) mot kvalster hit-tades tre av djuren döda dagen efter behandlingen.

HönsI en rapport meddelas att i en flock om tio tamhöns som vaccinerades mot infektiös laryngotrakeit, där vaccinet enligt instruktionen administreras som ögondroppar, fick fem av djuren svullna och röda ögon. Hos två av hönsen avklingade reaktionerna inom en vecka, medan de kvarstod och förvär-rades hos tre av hönsen.



”De basvacciner som ges till katt skyddar mot kattpest och kattsnuva”



Reaktioner hos människaDet finns tre rapporter där människor fått negativa reaktio-ner till följd av exponering för preparat registrerade för vete-rinärmedicinskt bruk. I en rapport meddelas att en djurägare fick en allergisk reaktion med ödem, hudutslag och brän-nande känsla i ansikte och nacke efter kontakt med en hund som behandlats med ett antiparasitärt preparat för utvärtes bruk. En annan djurägare fick en märklig smak på tungan då hon duschade en hund som behandlats med ett antiparasitärt preparat för utvärtes bruk. En svinbonde injicerade av miss-tag ett grisvaccin i låret. Detta resulterade i en irritation runt injektionsplatsen.

AvslutningGodkännande och registrering av läkemedel föregås av omfattande farmakologiska och toxikologiska undersök-ningar. Ändå är det av tekniska skäl endast möjligt att vid introduktionen av nya läkemedel ha klarlagt de vanligaste biverkningarna. Sådana som inträffar sällan eller som är specifika för vissa djurslag eller raser inom ett djurslag kan ibland endast upptäckas i samband med den praktiska tera-pin. Vid granskningen av biverkningsrapporterna är man därför särskilt observant på nya preparat under de första åren efter introduktionen.

Man gör också vid granskningen av biverkningsrapporterna en kausalitetsbedömning, det vill säga en uppskattning av hur troligt det är att de symtom som man ser hos djuret är relaterade till det läkemedel som getts eller om symtomen kan bero på annan orsak. Man tar härvid hänsyn till flera faktorer, som förekomst av kliniska och patologiska karakte-ristika (baserat på tidigare kunskap om preparatet), associa-tion i tid mellan behandling och negativa reaktioner samt uteslutning av andra orsaker än läkemedlet till de iakttagna symtomen (till exempel en fortsatt sjukdomsutveckling).

Det finns för veterinärer, liksom för viss personal inom human hälso- och sjukvård, en författningsmässig skyldighet att rapportera vissa biverkningar. För veterinärer anges detta i Läkemedelsverkets författningssamling LVFS 2012:15, 13§. Även djurägare och andra personer som har hand om djur kan rapportera biverkningar. Rapporteringen av läke-medelsbiverkningar innebär möjligheter att upptäcka nya biverkningar hos djur och att bevaka kända negativa läkeme-delseffekter. Rapporteringen av biverkningar utgör således ett viktigt instrument för att minimera riskerna för negativa läkemedelseffekter.

Utvärdering av informationsmaterialet Tryggt byte på apotekGör informationsmaterialet Tryggt byte på apotek nytta för patienten? Används det i patientmötet inom vården för att förbereda patienten på att förskrivet läkemedel kan bytas på apoteket?

Under våren 2014 har TLV och Läkemedelsverket följt upp och utvärderat hur materialet Tryggt byte på apotek har tagits emot och om det används i mötet med patienten inom vården och på apoteken.

Intervjuer och enkäter Myndigheterna gör utvärderingen genom att ställa frågor till landsting, förskrivare, patient- och pensionärsföreningar, apoteksaktörer samt läkemedelsansvariga på apotek.

Utvärderingen kommer att vara klar under hösten 2014.

Lanserades under 2013Informationsmaterialet lansera-des hösten 2013 och utgörs av flera delar med såväl kortfattad som djupgående information. Materialet vänder sig till patient-er, apotekspersonal och förskri-vare med målet att bidra till en trygg situation för patienten kring det generiska utbytet.I januari 2014 skickade myndig-heterna ut 200 exemplar av fold-ern som vänder sig till patienter till alla vårdcentraler och apotek i landet.

Går att beställa kostnadsfrittMaterialet finns på myndigheternas respektive webbplatser. Foldern för patienter, affischen och ett broschyrställ går att beställa kostnadsfritt därifrån.



Granskning av autoinjektorer som innehåller adrenalin

Den europiska läkemedelsmyndigheten EMA har på-börjat en granskning av autoinjektorer som innehåller adrenalin.

Granskningen inleddes på begäran av den engelska läkeme-delsmyndigheten (MHRA) efter en nationell genomgång av alla autoinjektorer med adrenalin som är godkända i Stor-britannien. Trots att produktinformationen för injektorerna anger att adrenalinet avges i en muskel, visade genomgången

att det saknas säkra bevis för att så är fallet för alla patienter. Beroende på individuella faktorer, som avståndet mellan hud och muskel, kan adrenalinet ibland injiceras under huden och inte i muskeln, vilket kan resultera i ett annor-lunda upptag i kroppen.

EMA kommer att granska alla tillgängliga data om hur autoinjektorer avger adrenalin och om produktinformatio-nen innehåller tillräckligt tydlig och detaljerad information för korrekt användning.

Granskning av läkemedel som innehåller metadon och hjälpämnet povidon

Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har inlett en granskning av läkemedel som innehåller metadon och hjälpämnet povidon och som används för behand-ling av opiatberoende. Anledningen är rapporter om att missbruk genom injicering istället för intag via munnen kan ha lett till njursvikt.

Granskningen inleddes på begäran av den norska läkeme-delsmyndigheten efter ett antal rapporter om njursvikt hos patienter med drogmissbruk. Biverkningarna misstänks vara kopplade till att metadon lösning som innehåller vissa for-mer av hjälpämnet povidon har injicerats, trots att den endast är avsedd att tas via munnen. Det finns nu farhågor om att povidon som injiceras kan ansamlas i livsviktiga organ i

kroppen, till exempel i njurarna. Detta förväntas dock inte ske vid godkänd användning.

Med anledning av rapporterna drog den norska läkeme-delsmyndigheten den 8 april 2014 tillfälligt in den enda orala lösning som innehåller metadon och povidon i Norge, och har bett EMA utreda om detta påverkar användningen inom EU. EMA kommer därför att utreda frågan och ta ställning till om förhållandet mellan nytta och risk påverkas för perorala läkemedel som innehåller metadon och hjälp-ämnet povidon.

På den svenska marknaden innehåller Methadone Mar-tindale Pharma 2 mg/mL oral lösning och Metadon Abcur 5 mg och 20 mg tabletter povidon.

Granskning av ambroxol och bromhexin

Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har på-börjat en granskning av läkemedel som innehåller am-broxol och bromhexin vilka används vid halsont respek-tive vid hosta med segt slem. Anledningen är ett ökat antal rapporter om allergiska reaktioner vid användning av ambroxol.

Granskningen inleddes på begäran av den belgiska läkeme-delsmyndigheten efter ett ökat antal rapporter om allergiska reaktioner i samband med användning av ambroxol. Reak-tionerna har ibland varit allvarliga (anafylaktiska). Läkeme-del som innehåller ambroxol har även kopplats till allvarliga hudbiverkningar.

Eftersom bromhexin huvudsakligen omvandlas till am-broxol i kroppen, och det även finns enstaka rapporter om

allergiska reaktioner efter användning av bromhexin, ingår också läkemedel som innehåller den substansen i gransk-ningen.

EMA kommer utifrån alla tillgängliga data värdera för-hållandet mellan nytta och risk för läkemedel som innehåller ambroxol och bromhexin.

I Sverige ingår ambroxol i de godkända läkemedlen Mu-coangin, Mucoangin Citron och Rexambro, som är god-kända som smärtstillande vid akut halsont från tolv år. Bromhexin ingår i hostmedicinerna Bisolvon, Bisolvon Jordgubb, Bromhex och Bromhexin Apofri, som är god-kända för behandling av hosta med segt slem. Bromhexin ingår även i Mollipect som också har bronkvidgande effekt.



Rutininspektion har visat brister vid tillverkning av BuccolamEn rutininspektion har visat brister på en av tillverk-ningsplatserna för Buccolam som används för behand-ling av kramper hos barn.

Buccolam är en munhålelösning som ges för att behandla långvariga akuta krampanfall hos spädbarn, småbarn och ungdomar. Vid en rutininspektion på en tillverkningsplats konstaterades att det fanns brister i tillverkningen som skulle kunna leda till att Buccolamlösningen kontaminerats med ett annat läkemedel. Dock har inga spår av annat läkemedel påträffats i Buccolam munhålelösning. Företaget måste nu åtgärda bristerna.

I länder där jämförbara alternativ finns tillgängliga har läke-medlet dragits tillbaka då tillverkningskraven inte uppfyllts. I Sverige finns inget godkänt likvärdigt alternativ. Då inga kontaminerade produkter påträffats bedöms risken för att använda de produkter som finns på den svenska marknaden som mycket liten jämfört med den allvarliga situation som en indragning skulle innebära för de barn som behöver lä-kemedlet för att behandla svåra kramper.

Utredning om stulna och förfalskade läkemedel fortsätterFörutom cancerläkemedlet Herceptin (trastuzumab) har även partier av cancerläkemedlet Alimta (pemetrexed) och av det antiinflammatoriska läkemedlet Remicade (infliximab) stulits i Italien. Utredningen fortsätter.

Utredningen om stulna och manipulerade förpackningar av cancerläkemedlet Herceptin (trastuzumab) fortsätter. I ut-redningen medverkar alla EU:s nationella myndigheter samt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA. Man har också uppdagat att partier av två andra läkemedel, Alimta (pemetrexed) och Remicade (infliximab), har stulits i Italien. Hittills har man inte funnit några manipulerade förpack-ningar av de senare två läkemedlen. En polisutredning om det inträffade pågår i Italien.

Inga biverkningsrapporter har kunnat knytas till de förfal-skade läkemedlen.

Samtliga berörda tillverkningssatser av de tre läkemedlen är spärrade. Någon brist på läkemedlen förutses inte uppstå.

Cancerläkemedlet Herceptin används vid behandling av bröstcancer och vid spridd magsäckscancer. Alimta är ett cancerläkemedel som används vid behandling av en viss typ av lungcancer. Remicade är ett antiinflammatoriskt läkeme-del som används vid behandling av flera reumatiska sjukdo-mar, vissa former av inflammatorisk tarmsjukdom och pso-riasis. Alla dessa tre läkemedel ges i injektionsform. För tidigare publicerad nyhet om förfalskat Herceptin, se www.lakemedelsverket.se.

samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2014 finns på www.lakemedelsverket.se

Jag äter en kvarts tablett Esidrex (hydroklortiazid) varje dag för blodtrycket. I bipacksedeln står att man ska vara försiktig med att sola. Nu undrar jag varför?

Esidrex kan ge ökad känslighet för solljus som biverkan, så kallad fotosensibilisering. Det är en mindre vanlig reaktion av Esidrex och drabbar färre än 1 av 100 användare.

Vid fotosensibilisering, som också kallas fototoxisk reak-tion, ser man i princip samma reaktion som vid vanlig sol-ning. Reaktionen är dosberoende både vad gäller läkemedel och ljus och begränsas till solbelysta hudytor. Reaktionen kan ofta likna den man får när man bränt sig i solen, det vill säga hudrodnad och svullnad, brännkänsla och utslag. I värsta fall kan det bli blåsor. Man får vanligen reaktionen i direkt samband med solexponeringen, men i vissa fall kan det dröja upp till 72 timmar innan reaktionen uppträder.

Som nämnt ovan drabbar denna biverkan inte alla som äter Esidrex. Om du och din läkare kommer överens om att du kan prova att vara i solen så ska du vara försiktig i början tills du vet om det går bra eller inte. Om du skulle ha oturen att drabbas av en reaktion måste du sedan skydda dig med kläder och skugga, eller alternativt byta behandling. Sol-skyddsmedel ger tyvärr dåligt skydd mot den här typen av biverkan.

Jag jobbar på apotek och har några frågor om licensförskrivning av dexamfetamin. Måste för- skrivaren hålla sig till den dosering som man angav i licensansökan eller kan dosen höjas utan att en ny ansökan behövs? Hur kan jag som farmaceut kon-trollera så att angiven dos är rimlig när det gäller licensläkemedel?

En ny licensansökan behöver inte göras vid dosändringar om giltig licens redan finns. Det måste, åtminstone i början av en behandling, finnas utrymme för att titrera dosen samt även för justeringar av dosen senare om förskrivaren gör bedömningen att det är nödvändigt/lämpligt.

För centralstimulerande läkemedel görs en bedömning av doseringen i samband med licensansökan. Granskningen görs vid nyansökan alternativt vid inkommen förnyad ansö-kan. Vid förnyad ansökan ska förskrivaren redogöra för hur behandlingen fungerar. Om dosjusteringar skett ska dessa lämpligen redogöras för samt motiveras.

Om man på ett apotek är osäker på doseringen för ett läkemedel förskrivet på licens (ifall den är korrekt eller om det förefaller vara en orimlig dosering) så bör man, precis som vid expediering av godkända läkemedel, kontakta förskrivaren och kontrollera att doseringen är korrekt. Förskrivaren bär ansvaret för behandlingen och även pla-nering av dos.

Många av mina bekanta beställer sina receptbelagda läkemedel på nätet, och jag undrar om det är säkert att handla läkemedel på det sättet?

Det enda sätt du kan vara säker på att få rätt läkemedel för rätt åkomma är att gå till läkaren och sedan hämta ut din receptbelagda medicin på ett godkänt apotek.

Det finns idag apoteksaktörer i Sverige som erbjuder konsumenter att köpa läkemedel via nätet på ett legalt, till-förlitligt och säkert sätt. Men det finns också en uppsjö av oseriösa aktörer och ett stort utbud av okontrollerade prepa-rat. I detta stora utbud kan det vara svårt att hitta rätt.


fr åGor tILL L äkemedeLsverket

Frågor till LäkemedelsverketLäkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.?

Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? tipsa redaktionen via [email protected]

InledningMot bakgrund av det ökande problemet med antibiotikaresi-stens har Läkemedelsverket tillsammans med Folkhälsomyn-digheten (tidigare Smittskyddsinstitutet) fått som regerings-uppdrag att utarbeta behandlingsrekommendationer som bland annat gäller antibiotikabehandling vid akne. Uppdraget utgör en del av regeringens patientsäkerhetssatsning.

Den 29–30 januari 2014 hölls ett expertmöte där be-handling av akne diskuterades. Vid mötet deltog represen-tanter för berörda medicinska specialiteter, tillsammans med experter från Läkemedelsverket och Folkhälsomyn-digheten. Förhoppningen är att rekommendationerna från detta möte ska fungera som beslutsstöd för den enskilda läkaren vid behandling av akne. Rekommendationerna ba-seras på vetenskaplig dokumentation och, när sådan saknas, på konsensusbeslut. Behandlingsrekommendationen är baserad på bakgrundsdokument som innehåller vetenskap-lig bakgrund och referenser avseende de olika delarna av området aknebehandling.

Allmänt om akneDefinitionAcne vulgaris är en inflammatorisk sjukdom i den gemen-samma utförsgången för talgkörtel och hårfollikel där mik-rokomedonen, en plugg bestående av keratin och talg i mynningen av den dilaterade utförsgången, är den primära lesionen från vilken inflammationen sedan kan utvecklas.

FörekomstRedan prepubertalt kan kliniskt icke-inflammatoriska akne-lesioner (komedoner) bildas. Nästan alla tonåringar får akne, varav 15–20 % medelsvår till svår. Detta är en av de tre vanli-gaste hudsjukdomarna i befolkningen enligt studier från Europa och USA. Akne är en kronisk sjukdom som kan kvarstå i vuxen ålder. I en tysk populationsbaserad studie fann man akne hos 64 % i åldersgruppen 20–29 år och hos 43 % i åldrarna 30–39 år. En annan studie av personer i ål-dern 40–49 år visade att 3 % av männen och 5 % av kvin-norna hade akne. Att jämföra olika prevalensstudier är svårt, på grund av skillnader mellan studierna ifråga om klassifice-ring och allvarlighetsgradering av sjukdomen. I tonåren är


BeHandLInGsrekommendatIon

Behandling av akne– behandlingsrekommendation

HuvudbudskapRekommendationer i sammanfattning

Lokalbehandling• är grunden för all aknebehandling och ska alltid ges, utom vid peroral isotretinoinbehandling. Vid • komedoakne är adapalen förstahandspreparat (rekommendationsgrad A). Vid mild papulopustulös akne är bensoyl-peroxid, adapalen och azelainsyra förstahandspreparat (rekommendationsgrad B).Vid • medelsvår papulopustulös akne är kombinationen bensoylperoxid-adapalen förstahandspreparat (rekommendations-grad A). Kombinationen bensoylperoxid-klindamycin är andrahandspreparat (rekommendationsgrad A). Vid • medelsvår papulopustulös akne och otillräcklig effekt av enbart lokalbehandling samt vid svår papulopustulös akne, kan tidsbegränsad peroral antibiotikabehandling ges (tetracyklin/lymecyklin i tre månader, upprepas högst en gång) som tillägg till lokalbehandling (rekommendationsgrad B). För kvinnor med behov av antikonception kan alternativt kombi-nerade hormonella medel med effekt på akne läggas till (rekommendationsgrad B). Fortsatt behandling med topikal terapi (adapalen alternativt kombinationen bensoylperoxid-adapalen) efter avslutad •peroral antibiotikabehandling är avgörande för att förebygga återfall (rekommendationsgrad A) och kan fortsätta under lång tid.I svåra fall samt om otillräcklig effekt av högst två tremånaders behandlingsperioder med perorala antibiotika plus •lokalbehandling, skriv remiss till hudläkare för ställningstagande till isotretinoin (rekommendationsgrad B). Vid svår nodulär/nodulocystisk akne, skriv snarast remiss till hudläkare för ställningstagande till• isotretinoin (rekommendationsgrad D).

Viktiga budskap angående peroral antibiotikabehandling av akneBehandling med bredspektrumantibiotika, som doxycyklin/tetracyklin/lymecyklin, medför ökad kolonisation/•selektion av multiresistenta tarmbakterier. Förekomsten av sådana bakterier ökar kontinuerligt i befolkningen. En medicinsk bedömning ska göras före insättande av antibiotika. Vid indikation för antibiotikabehandling ska •rekommenderad dos och behandlingstid användas. Hög total antibiotikaexponering ger sannolikt större risk för påverkan på tarmens mikrobiota (den normala tarmfloran). Antibiotikabehandling bidrar till ökad resistensutveckling hos Propioni-bacterium acnes (P. acnes). En stor andel aknepatienter är koloniserade med erytromycin- och klindamycinresistenta (50 %) och tetracyklinresistenta (20 %) P. acnes. Kombinationsbehandling med bensoylperoxid och topikala antibiotika minskar risken för resistensutveckling hos P. acnes. Egenmedicinering med antibiotika ska undvikas.

akne vanligast och svårast hos män, men i vuxen ålder är sjukdomen vanligare hos kvinnor. Det saknas bra kohort-studier över naturalförloppet över längre tid.

Det finns få studier som jämför akneprevalensen i olika etniska grupper. I de studier som finns har inga väsentliga skillnader påvisats.

Patogenetiska mekanismerFyra samverkande patomekanismer kan urskiljas:

Ökad talgproduktion•Abnorm keratinisering i mynningen av den gemen-•samma utförsgången för talgkörtel och hårfollikelKolonisation av • P. acnesInflammation•

Genetiska faktorer spelar en viktig roll i uppkomsten av framför allt svår akne.

Svårighetsgraden av akne korrelerar med ökad talgpro-duktion. Orsaken anses vara att talgkörteln har en ökad känslighet för androgener. En abnorm keratinisering av epitelceller i den gemensamma utförsgången för hårfollikel och talgkörtel leder till en mikrokomedon. Denna täpper till utförsgången, varvid talg ansamlas. P. acnes, som ingår i hudens normala mikrobiota (den normala hudfloran), tillväxer i komedonen och bidrar till den inflammatoriska processen.

Vid behandling av akne strävar man efter att påverka så många av dessa fyra patogenetiska mekanismer som möjligt.

Klinisk bild, nomenklatur och svårighetsgradDe kliniska tecknen vid akne är fet hud, komedoner, papler och pustler lokaliserade i ansiktet, på halsen och/eller bålen. I vissa fall förekommer noduli, cystor och ärrbildning. Akne kan indelas i olika typer. En vanlig indelning är komedoakne, papulopustulös akne och nodulocystisk akne. Kombinationer av dessa förekommer.

Vid komedoakne ses framför allt komedoner, medan det inflammatoriska inslaget är sparsamt. Papulopustulös akne domineras av inflammatoriska lesioner (papler och pustler), där ärrläkning kan förekomma. Vid nodulocystisk akne ses djupare infiltrat (noduli) och pusfyllda cystor, ibland konflu-erande. Vid denna form är ärrläkning regel. Acne tarda är en akneform som kvarstår eller debuterar i vuxen ålder. Fulminant akne är en abrupt debuterande, sällsynt, ulcere-rande form av akne, nästan alltid associerad med feber och annan allmänpåverkan.

Svårighetsgraden av akne kan bedömas med hjälp av hudstatus och genom patientens egen skattning av inverkan på livskvalitet. Mer än 25 olika metoder har använts för att bedöma svårighetsgraden baserat på hudstatus. Internatio-nell konsensus saknas när det gäller vilken metod som bör användas. Att enbart räkna lesioner kan bli missvisande.

Man måste även ta hänsyn till typen av akne.För att kunna ge behandlingsrekommendationer baserade

på sjukdomsaktivitet har en arbetsgrupp inom EU (EU Acne Guidelines Group) föreslagit följande förenklade kliniska indelning:

Komedoakne •Mild–medelsvår papulopustulös akne•Svår papulopustulös akne, medelsvår nodulär akne•Svår nodulär/nodulocystisk akne•

Utlösande och försämrande faktorerAkne kan utlösas och förvärras av många faktorer, bland andra:

Läkemedel• (till exempel litium, antikonceptionsmedel med enbart gestagen, glukokortikoider). Kosmetika• (till exempel oljebaserade).Mekaniska faktorer• (till exempel klämning, ocklusion – vid användande av sportskydd).Hormonella störningar• (till exempel polycystiskt ovariesyndrom (PCOS), missbruk av anabola steroider, binjurebarkhyperplasi).Kemikalier• (till exempel skäroljor inom industrin, tjära, klorföreningar).Kost:• en systematisk översikt av sju studier, varav en randomiserad, drog slutsatsen att det saknas vetenskap-liga bevis för att någon särskild kost ökar risken för akne. Betydelsen av choklad, mat med högt glykemiskt index och mjölkprodukter har diskuterats under senare år. Välgjorda interventionsstudier krävs innan man vet vilka råd som bör ges beträffande dessa produkter.

Livskvalitet och psykiska symtomFör många i den sårbara tonårsperioden medför akne en kraftig psykosocial påfrestning. Nedsatt självförtroende, missnöje med utseendet, social isolering och ångest inför möten kan förekomma. Risken för depression är ökad och en studie visade att medelsvår/svår akne är förknippad med fördubblad risk att rapportera självmordstankar. Livskvalite-ten korrelerar inte alltid med svårighetsgraden av akne – även en kliniskt lindrig akne kan upplevas stigmatiserande. I en studie hade en grupp aknepatienter sämre livskvalitet be-träffande social funktion och mental hälsa än patienter med allvarliga invärtes sjukdomar som diabetes mellitus, astma, hjärt-kärlsjukdom och reumatiska sjukdomar. Aknes inver-kan på livskvalitet kan skattas med hjälp av allmänna eller aknespecifika livskvalitetsformulär.

BehandlingsöversiktHär följer en genomgång av behandlingsalternativen vid olika typer och svårighetsgrader av akne. En behandlings-trappa presenteras i Tabell I och fördelar och nackdelar med olika preparat för behandling av akne presenteras i Tabell II.



”Genetiska faktorer spelar en viktig roll i uppkomsten av svår akne”



Tabell I. Behandlingstrappa vid aknebehandling.

Komedoakne Papulopustulös akne Svår akne

mild medelsvår Papulopustulös nodulocystisk

förstahandsmedel adapalen(rekommenda-tionsgrad a)

kombination av bensoylperoxid och adapalen alt. bensoylperoxid, adapalen eller azelainsyra som monoterapi

kombination av bensoyl-peroxid och adapalen (rekommendationsgrad a)

Lymecyklin, tetra-cyklin (begränsad tid*) + topikal behandling utan antibiotika

Isotretinoin (remiss till hudläkare)(rekommendations-grad B)

andrahandsmedel kombination av bensoyl-peroxid och klindamycin topikalt(rekommendationsgrad a***)kombination av tretinoin och klindamycin topikalt

Isotretinoin (remiss till hudläkare behövs)

tredjehandsmedel Lymecyklin, tetracyklin (begränsad tid*) + topikal behandling utan antibiotika eller kombinerad hormonell metod** + topikal behandling(rekommendationsgrad B)

fjärdehandsmedel Isotretinoin (remiss till hudläkare)

*Behandling högst under två perioder à tre månader, sedan remiss till specialistbedömning för eventuell isotretinoinbehandling.** Till kvinnor med samtidigt behov av antikonception och som saknar riskfaktorer för VTE kan kombinerad hormonell preventivmetod förskrivas genom hela behandlingstrappan vid sidan om annan behandling.*** Kombinationsbehandling med bensoylperoxid och topikala antibiotika minskar risken för resistensutveckling hos P. acnes.

Tabell II. Fördelar och nackdelar med olika preparat för behandling av akne.

Preparat Fördelar Nackdelar

Bensoylperoxid stark antibakteriell effektmotverkar resistensutvecklingreceptfritt

Bleker/missfärgar textilier

adapalen antiinflammatorisk verkanminskar antalet mikrokomedoner och kan därmed ha en förebyggande effekt

Lokalirriterande, främst initialtska ej användas under graviditet

azelainsyra antibakteriell verkannormaliserar keratiniseringsstörningenmindre risk för irritation

Långsamt insättande effekt

Bensoylperoxid + adapalen antibiotikafrittförebyggande effekt mot akneGod behandlingsföljsamhet

Utan förmån för närvarandeBleker/missfärgar textilierLokalirriterande

Bensoylperoxid + klindamycin God behandlingsföljsamhet Utan förmån för närvarandeBleker/missfärgar textiliermax tre månaders behandling

Lymecyklin, tetracyklin God effekt på akne (antibakteriell + antiinflammatorisk verkan)tolereras väl

selektion av resistenta tarmbakterier

Isotretinoin (får enbart förskrivas av hudläkare)

Påverkar alla fyra patogenetiska faktorer, kan läka ut aknedet mest effektiva akneläkemedlet

fosterskadandekrav på adekvat antikonception

kombinerade hormonella preventiv-medel

God effekt på akne genom minskad androgenicitetGer samtidig antikonception

Bara till kvinnorBör endast förskrivas vid behov av antikonception viss ökad risk för vte

kombinerad hormonell metod med cyproteronacetat

God effekt på akne genom minskad androgenicitetGer samtidig antikonception

Bara till kvinnorBör endast förskrivas under 3–4 cykler efter att akne förbättratsviss ökad risk för vte



1. KomedoakneVid komedoakne är adapalen förstahandspreparat (rekom-mendationsgrad A). Adapalen har en initial lokalirriterande effekt vilket kan lindras med glesare applikationer de första veckorna. Adapalen minskar bildningen av mikrokomedoner och kan därmed ha en förebyggande effekt (rekommenda-tionsgrad B).

2. Mild och medelsvår papulopustulös akneMild papulopustulös akneBensoylperoxid, adapalen och azelainsyra har dokumenterad effekt. Kombinationen av adapalen plus bensoylperoxid är effektivare än behandling med enbart adapalen respektive bensoylperoxid (rekommendationsgrad A). Adapalen plus bensoylperoxid i fast kombination underlättar behandlings-följsamhet. Bensoylperoxid och adapalen har båda en initial lokalirriterande effekt vilket kan lindras med glesare applika-tioner de första veckorna. Azelainsyra kan vara ett alternativ när patienten inte tolererar bensoylperoxid och adapalen (rekommendationsgrad B), men har en långsammare insät-tande effekt (> fyra veckor). I allmänhet bör ovanstående lä-kemedel appliceras en gång dagligen.

Medelsvår papulopustulös akneFörstahandspreparat är kombinationen bensoylperoxid och adapalen (rekommendationsgrad A). Effekten bör utvärderas efter sex veckor. Kombinationen bensoylperoxid och topikalt klindamycin är andrahandsmedel på grund av antibiotika-innehållet, med därav följande risk för påverkan på mikro-biota (tidigare benämnd normala mikrofloran) (rekommen-dationsgrad A) och ska användas i högst tre månader. Klindamycin ska aldrig ges som topikal monoterapi på grund av risken för resistensutveckling hos P. acnes (rekommenda-tionsgrad D). En fast kombination av tretinoin och klinda-mycin är nyligen godkänd och har börjat marknadsföras. Denna produkt bör också användas i högst tre månader.

Om tillräcklig effekt inte uppnåtts efter 6–12 veckors be-handling med topikala produkter trots god följsamhet, kan perorala antibiotika (lymecyklin, tetracyklin) under begrän-sad tid eller kombinerade hormonella preventivmedel över-vägas. De sistnämnda medlen ges enbart till kvinnor med akne som också har behov av antikonception och som saknar riskfaktorer för venös tromboembolism (VTE). Såväl per-orala antibiotika (i högst tre månader) som p-piller ska alltid ges tillsammans med topikal behandling (rekommendations-grad B för kombinationen antibiotika-topikal behandling, rekommendationsgrad D för kombinationen kombinerade hormonella medel-topikal behandling). Azelainsyra kan också övervägas om inget av ovanstående tolereras. Topikal behandling rekommenderas för att uppnå en bättre klinisk effekt. Kombinationen med bensoylperoxid är särskilt gynn-sam eftersom den kan reducera risken för uppkomst av resi-stensutveckling hos P. acnes. Systemisk och topikal antibioti-kabehandling ska aldrig kombineras, för att undvika multiresistens hos P. acnes (rekommendationsgrad D).

Utbredd bålakne kan vara svår att behandla enbart med to-pikal terapi. Peroral behandling kan övervägas tidigare än vid ansiktsakne (rekommendationsgrad D).

Om god klinisk effekt uppnås avslutas behandlingen med perorala antibiotika efter tre månader. Fortsatt behandling med topikal terapi (adapalen alternativt kombinationen bensoylperoxid och adapalen) är avgörande för att förebygga återfall (rekommendationsgrad A) och kan fortsätta under lång tid. Systemisk antibiotikabehandling bör inte ges mer än under sammanlagt högst två tremånadersperioder. Över-väg istället annan behandling, se Tabell I.

3. Svår papulopustulös akne och medelsvår nodulär akneVid utbredd papulopustulös akne samt enstaka nodulära le-sioner kan lymecyklin eller tetracyklin, kombinerat med to-pikala produkter, ges under sammanlagt högst två perioder à tre månader (rekommendationsgrad B). Vid utebliven effekt av antibiotikabehandling eller flera recidiv, rekommenderas remiss till hudläkare för ställningstagande till isotretinoin-behandling. Vid flera nodulära och nodulocystiska lesioner och/eller tendens till ärrbildning bör patienten bedömas av hudläkare för ställningstagande till isotretinoin.

4. Svår nodulär/nodulocystisk aknePatienten bör bedömas av hudläkare för ställningstagande till isotretinoin.

Lokalbehandling Utvärtes behandling utgör grunden för aknebehandling och ska alltid ingå, förutom vid peroral isotretinoinbehandling. Hela det aknebenägna området ska behandlas, inte bara en-skilda lesioner. När önskad effekt uppnåtts bör den topikala behandlingen fortsätta profylaktiskt så länge aknebenägen-heten kvarstår.

Lokalbehandling i samband med graviditet och amningBensoylperoxid kan användas under graviditet och amning medan adapalen inte ska användas. För azelainsyra och topi-kalt klindamycin saknas tillräckliga data vad gäller graviditet och amning.

Systemisk behandlingÖkad medvetenhet om nackdelar med antibiotika-behandlingUnder senare år har vår samlade kunskap och insikt ökat om att användning av antibiotika även har nackdelar. Sambandet mellan antibiotikaanvändning och resistensutveckling är väl belagt. Då tillgången till effektiva antibiotika har konstate-rats vara en ändlig resurs, har också incitamentet att använda dessa restriktivt ökat. Kunskapen finns nu om att antibiotika, framför allt de med breda verkningsspektra, påverkar vår mikrobiota. Systemisk antibiotikabehandling kan ge kvar-stående påverkan på framför allt tarmens mikrobiota under lång tid, med en selektion av mer resistenta bakterier. En sådan selektion kan vara till nackdel både för samhället och för individen själv.

”Klindamycin ska aldrig ges som topikal monoterapi”

Detta har lett till att traditionella indikationer för antibiotika nu granskas. Tidigare etablerade indikationer avskrivs ibland helt (antibiotika som generell profylax mot endokardit för ett flertal definierade patientgrupper) och ibland snävas indika-tionen in till subgrupper (de flesta otiter hos barn mellan ett och tolv år anses numera inte behöva antibiotikabehandling).

Bland behandlingsmöjligheterna vid vissa former av akne finns antibiotika. Systemisk behandling med bredspektrum-antibiotika (tetracykliner) har tidigare ofta givits i 3–6 må-nader, ibland upprepat flera gånger. Behandlingen har ofta en god effekt men denna är vanligen övergående. I ljuset av vår ökade kunskap om nackdelarna med att belasta såväl in-divid som samhälle med antibiotika behöver en förnyad av-vägning göras även avseende denna indikation.

Systemisk antibiotikabehandlingOrala antibiotika ger antibakteriell effekt på P. acnes samt har antiinflammatorisk verkan.

Vid behandling med perorala antibiotika rekommenderas normaldos av ett tetracyklinpreparat i 6–8 veckor, därefter kan dosen ofta halveras (rekommendationsgrad C). Om kli-nisk effekt uteblir efter 6–8 veckors behandling eller om ef-fekten är otillräcklig efter tre månader bör patienten remit-teras till hudläkare för ställningstagande till isotretinoin (rekommendationsgrad D).

Om god klinisk effekt uppnås avslutas behandlingen med perorala antibiotika efter tre månader. Fortsatt be-handling med topikal terapi (adapalen alternativt en kombi-nation av bensoylperoxid och adapalen) är avgörande för att förebygga återfall (rekommendationsgrad A) och kan fort-sätta under lång tid. Framgångsrik peroral antibiotikabe-handling kan upprepas en gång. Senast vid ytterligare ett recidiv bör patienten remitteras till hudläkare för ställ-ningstagande till isotretinoin, för att undvika onödig anti-biotikaexponering och uppnå ett bättre och oftare kvarstå-ende behandlingsresultat.

Behandling med erytromycin rekommenderas inte på grund av hög risk för resistensutveckling, undantag kan dock övervägas under sen graviditet och amning (se avsnitt om graviditet och amning). Peroralt klindamycin har ingen plats i akneterapin.

Ur terapeutisk synpunkt bör den rekommenderade dosen vid antibiotikabehandling av akne ges under tillräckligt lång tid för att effektivt behandla den enskilda patienten. Sannolikt innebär en högre total antibiotikaexponering, till exempel vid upprepade kurer, större risk för ekologiska störningar.

Fototoxicitet vid behandling med tetracykliner är vanligt vid doxycyklinterapi men ses sällan vid behandling med ly-mecyklin eller tetracyklin och dessa behöver normalt inte undvikas sommartid (rekommendationsgrad B). Däremot ska UVA-solarier undvikas.

Graviditet och amning under antibiotikabehandlingTetracyklin och lymecyklin kan ges under första trimestern men däremot inte under resten av graviditeten. Längre tids eller upprepad behandling bör undvikas då det teoretiskt finns risk för missfärgning av barnets tänder samt emaljhy-poplasi. Korttidsbehandling bör föregås av en individuell risk/nyttabedömning. Tetracyklin passerar över till bröst-mjölk, men då tetracyklin kan binda till kalcium i bröstmjöl-ken är absorptionen troligen låg hos barnet och risken för påverkan på barnet anses vara liten vid korttidsbehandling. Antibiotikabehandling av modern förefaller generellt ge en något ökad risk för diarré hos ammade barn.

Lymecyklin ska enligt produktinformationen inte använ-das i samband med amning.

Erytromycin är inte rekommenderat läkemedel vid be-handling av akne, men kan övervägas vid svår akne under sen graviditet och under amning. Erytromycin ska inte ges under graviditetens första hälft, på grund av ökad risk för hjärt-missbildningar hos barnet.

Mikrobiologiska aspekter och resistensutvecklingP. acnes utgör en del av den normala hudens mikrobiota (hudens mikroflora) tillsammans med koagulasnegativa sta-fylokocker och corynebakterier. P. acnes roll i patogenesen vid akne är inte fullt klarlagd. Bakteriens närvaro verkar inte vara en förutsättning för att utveckla komedoner men dess närvaro bidrar till ökad inflammation. Begränsningar i vår kunskap är att odlings- och resistensdata för P. acnes baserar sig på bakteriestammar från kliniska infektioner och inte på stammar från aknepatienter koloniserade med P. acnes. Me-toder för provtagning, mikrobiologisk diagnostik och resi-stensbestämning för P. acnes är inte standardiserade. Det görs ingen rutinmässig odling vid akne i klinisk verksamhet och man är därför hänvisad till studier för att förstå och värdera resistensproblematiken.

Den kliniska betydelsen av resistens hos P. acnes i studier är svårtolkad och en tydlig korrelation mellan resistens och behandlingsmisslyckande har inte påvisats, utom för erytro-mycin. Inför terapival beaktas idag vanligen inte resistens-problematiken hos P. acnes, eftersom det inte är klarlagt om behandlingsmisslyckande beror på sjukdomsförloppet eller på förvärvad resistens under antibiotikabehandling. Data från Europa, inklusive Sverige, visar att uppemot 50 % av patienterna med akne är koloniserade med klindamycin- och erytromycinresistenta P. acnes, medan 20 % är koloniserade med tetracyklinresistenta stammar. Den tilltagande resi-stensen kan utgöra ett växande kliniskt problem. Ur resi-stenssynpunkt har kombinationsbehandling med antibio-tika och bensoylperoxid visats vara gynnsam. Det har inte visats att kombinationsbehandling med flera antibiotika (till exempel topikalt och oralt) minskar risken för resistensut-veckling. Sådan behandlingspraxis bör undvikas till följd av risken för att selektera multiresistens.

Det är väsentligt att inse att antibiotika inte bara påverkar P. acnes utan även hudens och tarmens normala mikrobiota. Detta får oönskade effekter på selektion och bärarskap av andra resistenta bakterier. Topikalt administrerade antibio-tika medför främst risker för resistensutvecklingen i hudens mikrobiota. Peroral administration av antibiotika påverkar däremot i stor utsträckning tarmens mikrobiota, ofta med



”P. acnes roll i patogenesen vid akne är inte fullt klar-lagd”

selektion av resistenta stammar som följd. Förutom den all-männa risken för ökad resistensutveckling i samhället och i miljön innebär detta potentiella risker för den enskilda pa-tienten. Förekomst av multiresistenta tarmbakterier ökar kon-tinuerligt i befolkningen och kolonisation/selektion under-lättas av behandling med bredspektrumantibiotika. Detta kan resultera i att vanliga infektioner som urinvägsinfek-tioner blir svårbehandlade hos den som antibiotikabehand-las under lång tid. Sådana förändringar i tarmens mikrobio-ta kan kvarstå under lång tid, från månader till år. Dessutom finns data som indikerar att antibiotikabehandling mot akne ökar risken för övre luftvägsinfektioner, vilket kan bero på förändringar i luftvägarnas mikrobiota.

Det finns alltså potentiella risker med antibiotikabehand-ling vid akne. En medicinsk bedömning ska göras före insät-tande av antibiotika. Egenmedicinering med antibiotika ska undvikas.

Tetracyklingruppens preparat (inklusive doxycyklin) förskrivs vid infektioner i luftvägarna (främst sinuit och pneumoni) i mindre förpackningar, medan dessa antibiotika vid indikationen akne i stället förskrivs i förpackningar à 100 tabletter. Figur 1 nedan belyser hur andelen av tetra-cyklingruppens preparat (inklusive doxycyklin), som för-skrivs på indikationen akne, förhåller sig till den övriga för-skrivningen av dessa preparat i åldersgruppen 17–24 år. Förskrivningen av de mindre förpackningarna tenderar att minska, sannolikt delvis som följd av senare års medvetna satsning på att reducera icke-indicerad förskrivning vid till exempel bronkit/hosta, som ett led i strävan att minska det oönskade selektionstrycket för antibiotikaresistens. Den aknerelaterade förskrivningen har istället ökat sedan år 2000, både i andel och i absoluta tal. Detta gäller för alla åldersgrupper sammantaget men blir mest tydligt i ålders-gruppen 17–24 år, där akne är mest vanligt.

Hormonell behandling av kvinnor med akne Kombinerade hormonella medel, det vill säga produkter som innehåller östrogen och gestagen, kan för många kvin-nor med behov av antikonception vara ett lämpligt alternativ vid akne. De flesta studier har utvärderat effekten av dessa medel hos kvinnor med måttlig akne. Endast ett fåtal studier har inkluderat kvinnor med svår akne.

VerkningsmekanismKombinerade hormonella medel har effekt på akne via flera mekanismer som samtliga leder till minskad androgenicitet, vilket i sin tur påverkar talgkörtlarna och leder till minskad talgproduktion.

Klinisk effektIdag finns det kombinerade hormonella medel som innehåll-er etinylestradiol och cyproteronacetat som har indikation akne. Preparatet fungerar som ett p-piller trots att det inte är godkänt för antikonception. På grund av sin östrogena effekt har dock alla kombinerade preventivmedel, det vill säga kombinerade p-piller, p-plåster (transdermal kombine-rad metod) och p-ring (vaginal kombinerad metod) som innehåller etinylestradiol god effekt på akne. Preventivmedel som enbart innehåller gestagen har ingen effekt på akne och kan till och med orsaka/försämra akne.

Effekt vid lätt till måttlig akne kan ses efter 3–6 månaders behandling med kombinerade hormonella medel.

Evidens saknas för att andra antiandrogener, som spiro-nolakton och 5-alfareduktashämmare, har effekt vid akne.



Figur 1. Tetracykliner sålda på recept i Sverige 2000–2013 till åldersgruppen 17–24 år, uttryckt som DDD/1 000 invånare och dag. svarta staplar visar andelen förpackningar för behandling av akne*, medan ljusblå staplar visar andelen mindre förpackningar avsedda för behandling av infektioner i luftvägarna.

*doxycyklin 100 mg 100 tablett, lymecyklin 300 mg 100 tablett, oxytetracyklin 250 mg 96 tablett, tetracyklin 250 mg 100 tablett.Källa: eHälsomyndigheten, Concise, bearbetat av Folkhälsomyndigheten.

7,0

6,0

5,0

4,0

3,0

2,0

1,0

0,02000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

tetracykliner mindre förpackning akneförpackningar*

dd

d/1

00

0 in

våna

re o

ch d

ag

RekommendationerVid förskrivning av kombinerad hormonell preventiv-•metod till kvinna med akne bör preparat innehållande gestagenerna drospirenon eller desogestrel väljas på grund av bättre effekt på akne, jämfört med kombinerad hormonell metod som innehåller gestagenet levonor-gestrel (rekommendationsgrad A).Kombinerade p-piller som innehåller drospirenon eller •desogestrel förefaller ha likvärdig effekt på akne jämfört med det kombinerade aknepreparat som innehåller ges-tagenet cyproteronacetat.Kombinationer som innehåller etinylestradiol är effekti-•vare än kombinationspreparat som innehåller estradiol.Om ett kombinerat aknepreparat som innehåller gesta-•genet cyproteronacetat förskrivs, ska kvinnan inte sam-tidigt använda något hormonellt preventivmedel.Då det finns en liten ökad risk för venös tromboembo-•lism (VTE) bör kombinerade hormonella preventivmetoder i första hand rekommenderas till kvinnor med akne, som också har behov av antikonception och som saknar riskfaktorer för VTE (rekommendationsgrad A).Hormonbehandlingen bör kombineras med komedoly-•tiskt medel (adapalen).

BiverkningarRisken för VTE sammanhänger med den östrogena •komponenten (etinylestradiol) i kombinerad hormonell antikonception.VTE-risken är även beroende på ingående gestagen och •förefaller högre med de kombinationer som innehåller cyproteronacetat, drospirenon och desogestrel jämfört med kombinationer som innehåller levonorgestrel.De viktigaste riskerna för VTE är tidigare genomgången •VTE eller VTE hos förstagradssläktingar. För mer in-formation om riskfaktorer för VTE hänvisas till Anti-konception, Behandlingsrekommendationer från Läke-medelsverket 2014 (www.lakemedelsverket.se).

IsotretinoinbehandlingIsotretinoin är fosterskadande och får endast förskrivas av hudläkare.

VerkningsmekanismIsotretinoin är en fysiologisk metabolit av vitamin A och förekommer endogent i mycket låga vävnadskoncentrationer. I terapeutiska doser omvandlas det bland annat till tretinoin (all-trans vitamin A-syra), som är den mest aktiva A-vitamin-metaboliten. Isotretinoin är det enda preparat för aknebe-handling som påverkar alla de fyra patogenetiska faktorerna för akne.

Klinisk effektIsotretinoin anses vara det mest effektiva läkemedlet för be-handling av svår akne och det enda som kan framkalla längre tids remission eller utläkning. 80–85 % av patienterna blir fria eller nästan fria från akne efter 4–8 månaders behand-ling. Recidiv förekommer hos upp till 30 % av patienterna,

oftast inom två år efter behandlingen. Risken för recidiv är större med lägre kumulativ dos, vid förekomst av bålakne och vid akne som kvarstår eller debuterar efter 20–25-årsål-dern (acne tarda). I regel räcker lokalbehandling vid recidiv men vid behov av systembehandling kan isotretinoinbe-handlingen upprepas.

DoseringI normalfallet är 0,5 mg/kg/dag en lämplig startdos som kan ökas efter tolerans till 1,0 mg/kg/dag.

Med en startdos på 0,2 mg/kg/dag minskar risken för biverkningar i form av mukokutan torrhet, muskelvärk och övergående exacerbation av aknen, men behandlingstiden behöver då förlängas.

En kumulativ dos på 120–150 mg/kg eftersträvas för att minska recidivrisken. Läkemedlet ska intas tillsammans med mat som innehåller fett.

BiverkningarIsotretinoin är starkt teratogent och exponering under gra-viditet kan leda till allvarliga fosterskador.

Den vanligaste biverkningen är mukokutan torrhet som är dosberoende och oftast tolerabel. Besvären är reversibla och avklingar efter avslutad behandling.

Ökad skörhet och ökad känslighet i huden för irriterande medel och solljus kan förekomma.

Andra vanliga biverkningar är huvud-, led- och muskel-värk, särskilt i början av behandlingen, vilket bör föranleda råd om försiktighet med hård fysisk träning.

Leverprover och lipidstatus bör kontrolleras före och under behandlingen på grund av risk för hepatotoxicitet och hyperlipidemi.

Depression och suicid har förekommit under isotreti-noinbehandling men ett kausalsamband har aldrig påvisats på gruppnivå. Depression är långt ifrån ovanligt i de åldrar de flesta aknepatienter befinner sig i (övre tonåren och början av vuxenlivet). Oavsett behandling är depression vanligare vid svår akne. Det är därför viktigt med skärpt uppmärksam-het avseende psykisk ohälsa vid behandling av patienter med svår akne.

En association mellan isotretinoin och inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) har föreslagits, men ett kausalt samband har hittills inte påvisats på ett övertygande sätt.

Samtidigt intag av A-vitamin (vanliga vitaminpiller) ska undvikas. Isotretinoin får ej kombineras med tetracykliner på grund av risk för intrakraniell tryckstegring.

På grund av den fosterskadande effekten får inte bloddo-nation ske under behandling med isotretinoin.

I sällsynta fall kan en patient som påbörjar behandling med isotretinoin utveckla fulminant akne, särskilt om den initiala isotretinoindosen är hög.



”Oavsett behandling är depression vanligare vid svår akne”

AnvändningsområdeDen godkända indikationen är svåra former av akne (till exempel nodulär eller nodulocystisk akne eller akne med risk för permanent ärrbildning) hos personer tolv år eller äldre, som inte kontrolleras med adekvat standardbehand-ling med systemiska antibakteriella läkemedel och lokalbe-handling.

Även om annan behandling ska ha prövats, kan tidig in-sättning av isotretinoin övervägas vid vissa svårare former av akne (rekommendationsgrad D).

Kontraindikationer och försiktighet avseende graviditet och amningIsotretinoin är kontraindicerat för kvinnor som är gravida eller ammar samt för kvinnor i barnafödande ålder, såvida de inte använder effektiv antikonception. Isotretinoin är teratogent och graviditet ska uteslutas innan behandling initieras. Om inte högeffektiv preventivmetod används bör upprepade graviditetstester tas under och efter avslutad be-handling.

Det finns särskilt informationsmaterial för förskrivare, patienter och apotekspersonal. Det rekommenderas att isotretinoin förskrivs till kvinnor i barnafödande åldrar en-dast för 30 dagars förbrukning i taget. Läkemedlet bör lämnas ut från apotek inom sju dagar efter förskrivningstill-fället och genomfört graviditetstest.

AntikonceptionUnder pågående behandling med isotretinoin ska högef-fektiv antikonception användas (till exempel kopparspiral eller hormonella metoder, dock inte minipiller som ger otillräckligt skydd).

En kvinna som har en fungerande effektiv preventiv-•metod som hon trivs med kan fortsätta med den. Vikten av särskilt god följsamhet vad gäller tablettintag måste påpekas.Vid nyinsättning rekommenderas en långverkande •metod med liten risk för användarfel (till exempel kopp-arspiral). Hormonspiral eller p-stav är långverkande högeffektiva metoder som kan övervägas, men det kan inte uteslutas att dessa metoder kan ha negativ effekt på akne när isotretinoinbehandlingen har satts ut.Kombinerad hormonell preventivmetod kan väljas till •kvinna som saknar riskfaktorer för VTE. Preparat innehållande gestagenerna drospirenon eller desoge-strel är att föredra, på grund av bättre effekt på akne jämfört med kombinerad hormonell metod som inne-håller levonorgestrel (rekommendationsgrad B).

Om antikonception påbörjas vid mens är den omedel-•bart effektiv. Antikonception ska fortsätta minst en månad efter avslutad isotretinoinbehandling.

Fulminant akne och isotretinoinbehandlingVid fulminant akne rekommenderas akut remiss till hudlä-kare. Misstänkt provocerande läkemedel (till exempel isotretionin, tetracyklin, erytromycin) sätts ut. Antiinflam-matorisk behandling med prednisolon 0,5–1,0 mg/kg/dag ges, och bör reduceras långsamt på grund av recidivrisk vid snabbt avslutande av behandling (rekommendationsgrad C). När den akuta inflammationen i huden är under kontroll (vilket i regel tar 3–4 veckor) sätts isotretinoin in på samma sätt som vid nodulocystisk akne. Prednisolonbehandlingen kan behöva pågå några månader.

FototerapiOlika former av fototerapi har prövats mot mild till medel-svår akne, till exempel ultraviolett (UV-) strålning, blått och/eller rött ljus, olika former av laser och IPL (intensivt pulsljus), samt fotodynamisk behandling.

Det saknas stöd för att rekommendera UV-behandling.Fotodynamisk behandling kan minska antalet inflam-

matoriska lesioner, men biverkningar som smärta, tillfällig försämring med pustler, erytem och svullnad har ofta rap-porterats och därför har metoden inte kommit i allmänt bruk (rekommendationsgrad B). De studier som undersökt övriga fototerapier vid akne är ofta små, med en kort upp-följningstid och motsägelsefulla resultat (rekommenda-tionsgrad C).

Vitamin B5I reklam, framför allt på internet, marknadsförs vitamin B5 som behandling för ”oren” hud och pormaskar. Kontrolle-rade studier av effekten av vitamin B5 på akne saknas. Så-dana preparat kan därför inte rekommenderas.



”Det saknas stöd för att rekommendera UV- behandling vid akne”

samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

Docent, överläkare Bo AronssonFolkhälsomyndigheten171 82 Solna

Docent, överläkare Harry BeitnerHudklinikenKarolinska Universitetssjukhuset171 76 Stockholm

Docent, hudspecialist Mats BergSkindoc, hudsjukvård och hudkirurgiSvärdvägen 11182 33 Danderyd

Leg. apotekare Carin BergquistLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Biträdande smittskyddsläkare Lars BladSmittskyddsläkarföreningen/SmittskyddsenhetenLandstinget Västernorrland864 31 Matfors

Docent Kerstin ClaessonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor Charlotta EdlundLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Desiree Wiegleb EdströmHudklinikenKarolinska Universitetssjukhuset171 76 Stockholm

Dr, PhD Gunilla Sjölin-ForsbergLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Christian GiskeKlinisk mikrobiologi L2:02 Karolinska Universitetssjukhuset171 76 Stockholm

Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Nils HamneriusHudklinikenSkånes universitetssjukhus205 02 Malmö



Följande system för kvalitetsgradering av evidens används i behandlingsrekommendationen:(efter NHS Research and Development, 1999; http://www.cebm.net)

1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfi-densintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet3 b Individuella fall-kontrollstudier4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.

Gradering av rekommendationerA Baseras på evidensgrad 1a, b eller cB Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och bC Baseras på evidensgrad 4D Baseras på evidensgrad 5

Deltagarlista

expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]).

Leg. apotekare, PhD Lena Håkansson LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Jussi JokinenCentrum för psykiatri Karolinska Universitetssjukhuset, 171 76 Stockholm

Farm. kand. Lotta LindqvistLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Håkan MobackenKarin Boyes gata 7411 11 Göteborg

Professor Sigvard MölstadClinical Research CenterLunds universitet221 84 Lund

Professor, specialistläkare Viveca OdlindLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Cristina OpricaKarolinska Institutet Institutionen för klinisk forskning och utbildning/Hudkliniken, Södersjukhuset171 77 Stockholm

Professor, överläkare Inger Sundström-PoromaaAkademiska sjukhusetKvinnokliniken751 85 Uppsala

Dr Åke SvenssonHudklinikenSkånes universitetssjukhus205 02 Malmö

Professor, överläkare Carl-Fredrik WahlgrenHudklinikenKarolinska Universitetssjukhuset171 76 Stockholm

Docent Christina ÅhrénRegionala StramaHälso- och sjukvårdsavdelningen, RegionkanslietVästra GötalandsregionenRegionens Hus405 44 Göteborg



samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se


BakGrUndsdokUmentatIon

Akne – allmän bakgrundMats Berg, Håkan Mobacken

Topikala produkter inklusive kombinationspreparatMats Berg, Lena Håkansson

Perorala och topikala antibiotikaNils Hamnerius, Charlotta Edlund

Mikrobiologi och resistensutvecklingChristian G. Giske

Hormonell behandling av kvinnor med akneInger Sundström Poromaa, Viveca Odlind

Isotretinoin

Håkan Mobacken, Carin Bergquist

Akne och fototerapiDesiree Wiegleb Edström

artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Behandling av akne– bakgrundsdokumentation

samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

DefinitionAkne är en kronisk inflammation i den gemensamma utförs-gången för talgkörtel och hårfollikel i ansiktet och ofta upptill på bröstet, nacken och ryggen.

Prevalens, klinik och prognosMed acne vulgaris avses tonårsakne, som drabbar nästan alla i denna period (1). Redan prepubertalt kan icke-inflam-matoriska lesioner (komedoner) bildas. De flesta tonåringar får en lindrig till måttligt svår akne med fet ansiktshy (se-borré), komedoner och ytliga inflammatoriska lesioner (pa-pulopustler) lokaliserade i ansiktet och enstaka på bålen. I tonåren har 15–20 % en måttlig till svår akne i ansiktet och på överkroppen med djupa pustler (< 5 mm) och i värsta fall noduli (> 5 mm), cystor och fistlar (kallas också nodulocys-tisk akne) (2). I en svensk studie bedömdes var tredje individ ha en behandlingskrävande akne (3).

Tonårsakne går oftast i remission i 18- till 20-årsåldern, men i brist på longitudinellt följda patientgrupper kan en närmare prognostisering inte lämnas. När akne läker kan det uppstå missprydande hypertrofiska eller atrofiska ärr, vilket är vanligast efter djupa pustler, noduli och cystor. Så-dana ärr är svårbehandlade.

Akne är emellertid inte bara ett övergående ungdoms-problem. Efter 20-årsåldern förekommer akne både hos dem vars tonårsakne fortsatt och hos dem som utvecklar akne efter 20-årsåldern (acne tarda) (1). I tonåren är akne vanligast och svårast hos män, men i vuxen ålder är det

vanligare hos kvinnor. I en tysk studie fann man synlig akne hos 64 % av dem mellan 20 och 29 år och hos 43 % av dem mellan 30 och 39 år (4). Ännu i åldern 40 till 50 år visade en engelsk undersökning att 5 % av kvinnorna och 3 % av män-nen hade en mestadels mild akne (5).

Akne är en kronisk sjukdom enligt WHO:s definition från 2004: En långdragen, återkommande, icke självbegrän-sande åkomma, som manifesterar sig som en akut eller långsamt debuterande sjukdom och som har ett vågliknande förlopp och en betydande psykosocial påverkan (6).

DiagnostikDiagnosen tonårsakne är för det mesta enkel att ställa vid: rätt ålder, rätt lokalisation (i ansiktet och ibland även upptill på bröst, skuldror och rygg) och rätt utseende med folliku-lära lesioner.

DifferentialdiagnostikRosacea: Sällsynt före 20-årsåldern. Lokaliserad cen-•tralt i ansiktet, rodnad, inga komedoner, inga utslag utanför ansiktet.Perioral dermatit: Oftast hos unga vuxna kvinnor, små •papler/pustler symmetriskt runt munnen med fri zon närmast läpparna. Förekommer även ofta kring näsöpp-ningarna.Furunkulos: Recidiverande furunklar. Furunkel är en in-•fektion, oftast orsakad av Staphylococcus aureus, i hår-follikeln som engagerar dermis och ofta även subcutis.Hidradenitis suppurativa: Kroniskt återkommande in-•flammation (primärt ingen infektion) i talg- och svett-körtelutförsgångar. Lokaliseras i stora hudveck. Läker med fistelbildning och ärr.Pityrosporumfollikulit: Kliande follikuliter på bålen, •ingen effekt av aknebehandling.

PatogenesGenetiska faktorer spelar en viktig roll i uppkomsten av framför allt svår akne (7). Den exakta patogenetiska meka-nismen bakom akne är inte känd, men fyra samverkande faktorer kan urskiljas (2).

Talgproduktionen ökar korrelerat till svårighetsgraden 1. av akne, och orsaken anses vara att talgkörteln, som är androgenkänslig, har en ökad känslighet för normala koncentrationer av cirkulerande androgener.En abnorm keratinisering av epitelceller i den gemen-2. samma utförsgången för hårfollikel och talgkörtel orsa-kar en obstruktion av follikeln, som blir utvidgad på grund av retention av talg (en mikrokomedon bildas).



”Hypertrofiska och atrofiska ärr kan vara svårbehandlade”

Akne – allmän bakgrundMats Berg, Håkan Mobacken

SammanfattningAkne är huvudsakligen en tonårssjukdom, men fortsät-ter hos många upp i 30- till 40-årsåldern och även se-nare (acne tarda). Sjukdomen kan även debutera eller försämras i vuxenåldern. Det finns även en akut form, acne fulminans. Diagnosen akne är vanligen enkel att ställa, men kan i vuxenåldern vara svår att särskilja från rosacea. De fyra grundpelarna i aknegenesen är ökad talgproduktion, en abnorm keratinisering i utförsgången från talgkörtel och hårfollikel, Propionibacterium acnes (P. acnes) och inflammation. Kortison, litium, anabola steroider, testosteron och antikonceptionsmedel med enbart gestagen kan försämra akne. På senare år har det framkommit studier som antytt att kosten kan ha bety-delse, men välgjorda interventionsstudier saknas. De flesta aknepatienter kan skötas i primärvården, men re-miss till hudläkare är indicerat vid otillräckligt resultat av antibiotika, täta recidiv, tendens till postinflammato-risk pigmentering/ärrbildning, osäkerhet om aknediag-nosen, allmänpåverkan av akne eller akne som ger svåra psykosociala problem. Livskvaliteten är ofta låg vid akne med nedsatt självförtroende, ångest och depressionsten-dens. Det är därför viktigt att behandla akne adekvat för att undvika inte bara ärr i huden utan även i själen.

Den mikroaerofila 3. P. acnes, som ingår i den normala hudfloran, tillväxer i komedonen.

4. P. acnes bildar, i samspel med keratinocyter i utförs-gångens vägg och sebocyter, inflammatoriska och ke-motaktiska mediatorer som driver en inflammatorisk process (8).

Vid behandling av akne strävar man efter att påverka så många av dessa faktorer som möjligt.

LivskvalitetFör många i den sårbara tonårsperioden medför akne en kraftig psykosocial påfrestning korrelerad till svårighetsgra-den av akne (9). Nedsatt självförtroende, missnöje med utse-endet, ångest inför sociala möten och isolering från kamrater kan förekomma. Även depressioner och till och med suicid-tankar kan uppstå (10). Livskvaliteten korrelerar inte alltid med svårighetsgraden av akne: även en kliniskt lindrig akne kan upplevas stigmatiserande. I en studie mådde en grupp av aknepatienter sämre avseende social funktion och mental hälsa än patienter med andra svåra sjukdomar som diabetes, astma, hjärt-kärlsjukdom och reumatiska sjukdomar (11).

Utlösande och förvärrande faktorer (12)Läkemedel: Till exempel systemisk eller lokal behandling med kortikosteroider (steroidakne), anabola steroider, testo-steron, litium, antikonceptionsmedel med enbart gestagen.

Yttre faktorer: Mekanisk ocklusion; upprepad kontakt med kosmetika (13), mineraloljor och tjära.

Hormonstörningar: Till exempel polycystiskt ovariesyn-drom (PCOS), binjurebarkhyperplasi, missbruk av anabola-androgena steroider.

Kost: De senaste decennierna har ett samband mellan födoämnen och akne ansetts vara osannolikt (14). Nu har det dock framkommit studier som kan tyda på att mat med högt glykemiskt index, choklad och mjölkprodukter kan ha en försämrande verkan (1). Det behövs emellertid välgjorda interventionsstudier innan kostråd kan ingå i behandlingen (15).

SvårighetsgraderingI vetenskapliga studier utgår man från den kliniska bilden med typ och antal av inflammatoriska och icke-inflammato-riska lesioner i kombination med patientens egen skattning av hur livskvaliteten har påverkats. I praktiskt/kliniskt arbete kan en förenklad indelning användas som grund för behand-lingsriktlinjer (16):

Komedoakne•Mild och medelsvår papulopustulös akne•Svår papulopustulös akne och medelsvår nodulär akne •Svår nodulär/nodulocystisk akne•

Acne tardaAcne tarda betecknar akne som antingen fortsatt efter pu-berteten eller debuterat efter 20-årsåldern. Vid sen debut är svårighetsgraden oftast mild till måttlig. Den är vanligast hos kvinnor, och brukar yttra sig som papulopustler nertill på kinder och haka eller stora slutna komedoner (makro-komedoner) (17). De inflammatoriska lesionerna kan läka med nersänkta ärr och postinflammatoriska hyperpigmente-ringar. Tänk på möjliga utlösande/försämrande faktorer, för kvinnor särskilt exponering för feta täckande krämer och endokrina störningar som hyperkortisonism och tillstånd med hyperandrogenism (symtom som mensrubbningar, hirsutism, manligt håravfall) (18).

Fulminant akneFulminant akne (acne fulminans) är en sällsynt men svår form av akne med allmänsymtom (19). Den drabbar oftast manliga tonåringar med akne efter kort tids behandling med testosteron eller androgena steroider, isotretinoin eller tetra-cyklin. Akut utvecklas ömma noduli/cystor som övergår i smärtsamma hemorragiska ulcerationer på bröst, rygg och ansikte. Dessutom förekommer feber, ledvärk, SR-stegring och leukocytos (neutrofili).

RemissindikationerRemiss till hudläkare vid

måttlig till svår akne där antibiotika i adekvat dosering •kombinerat med lokalbehandling inte gett resultat efter tre månadertäta recidiv efter avslutade antibiotikakurer•akne som ger uttalad postinflammatorisk pigmentering •eller ärrbildning



”Livskvaliteten påverkas och korrelerar inte alltid med svårighetsgraden av akne”


akne med hudsår, allmänpåverkan, feber och leukocytos •(acne fulminans)svåra sociala och psykologiska problem på grund av •akne.

Referenser1. Bhate K, Williams HC. Epidemiology of acne vulgaris. Br J Dermatol

2013;168:474–85.2. Williams HC, Dellavalle RP, Garner S. Acne vulgaris. Lancet

2012;379:361–72.3. Larsson P-Å, Lidén S. Prevalence of skin diseases among adolescents

12-16 years of age. Acta Dermatovener 1980;60:415–23.4. Schäfer T, Niehaus A, Vieluf D, et al. Epidemiology of acne in the gene-

ral population: the risk of smoking. Br J Dermatol 2001;145:100–4.5. Cunliffe WJ, Gould DJ. Prevalence of facial acne vulgaris in late adoles-

cence and in adults. BMJ 1979;1:1109–10.6. Gollnick HP, Finlay AY, Shear N, et al. Global alliance to improve

outcomes in acne. Can we define acne as a chronic disease? If so, how and when? Am J Clin Dermatol 2008;9:279–84.

7. Bataille V, Snieder H, MacGregor AJ, et al. The influence of genetics and environmental factors in the pathogenesis of acne: a twin study of acne in women. J Invest Dermatol 2002;119:317–22.

8. Beylot C, Auffret N, Poli F, et al. Propionibacterium acnes: an update on its role in the pathogenesis of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013, Aug 1, Epub ahead of print.

9. Barnes L, Levender M, Fleischer A Jr, et al. Quality of life measures for acne patients. Dermatol Clin 2012;30:293–300.

10. Halvorsen JA, Stern R, Dalgard F, et al. Suicidal ideation, mental health problems and social impairment are increased in adolescents with acne: a population-based study. J Invest Dermatol 2011;131:363–70.

11. Mallon E, Newton JN, Klassen A, et al. The quality of life in acne: a comparison with general conditions using generic questionnaires. Br J Dermatol 1999;140:672–6.

12. Mobacken H, Berg M, Oprica C. Ny behandlingsstrategi vid acne vul-garis. Antibiotikaförskrivningen måste begränsas. Läkartidningen 2012;109:1085–89.

13. Draelos ZD. Cosmetics in acne and rosacea. Semin Cutan Med Surg 2001 ;20:209–14. Review.

14. Magin P, Pond D, Smith W, et al. A systematic review of the evidence for “myths and misconceptions” in acne management: diet, face-wash-ing and sunlight. Fam Pract 2005;22:62–70.

15. Bowers J. Diet & acne. Role of food remains controversial. Dermatol World 2011;Sept:31–4.

16. Nast A, Dreno B, Bettoli V, et al. European evidence-based (S3) guide-lines for the treatment of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:suppl.1:1–29.

17. Preneau S, Dreno B. Femakle acne – a different subtype of teenager acne? J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:277–82.

18. Janssen T, Janssen OE, Plewig G. Acne tarda. Akne im Erwachsenalter. Hautarzt 2013;69:241–51.

19. Zaba R, Schwartz R, Jarmuda S, et al. Acne fulminans: explosive syste-mic form of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25:501–7.




InledningTopikala produkter är basterapi vid behandling av akne och är den grupp av läkemedel som majoriteten av patienter får tillräcklig behandlingseffekt av. Till gruppen topikala pro-dukter hör både receptfria och receptbelagda läkemedel. Bensoylperoxid är receptfritt medan adapalen, enbart eller i en fast kombinationsprodukt, samt azelainsyra är receptbe-lagda. Topikala akneprodukter används också som tilläggs-behandling till patienter som kräver systemisk behandling för att uppnå tillräcklig eller önskvärd klinisk effekt, och för att minska risken för resistens vid antibiotikabehandling av akne. Nedan följer en genomgång av de läkemedel som finns tillgängliga på den svenska marknaden, förutom produkter som innehåller enbart klindamycin, vilket behandlas i kapit-let Perorala och topikala antibiotika samt i behandlingsre-kommendationen.

PeroxiderBensoylperoxid Bensoylperoxid (Basiron AC gel 5 % och 10 %, Basiron AC Wash gel 5 %, Brevoxyl kräm 40 mg/g) har god effekt på mild och medelsvår papulopustulös akne. Produkten appli-ceras på hela det drabbade området en till två gånger dagli-gen. Tecken på klinisk förbättring ses vanligen efter 4–6 veckors behandling.

Verkningsmekanism: Bensoylperoxid har en antibakteriell aktivitet, framför allt mot Propionibacterium acnes (P. acnes). Dessutom har bensoylperoxid avfjällande, keratolytisk samt sebostatisk effekt och motverkar den överdrivna talgproduk-tion som är associerad med akne.

Kombinationsterapi: Kan med fördel användas tillsam-mans med perorala antibiotika vid svårare fall av akne för att potentiera effekten och begränsa resistensutvecklingen av P. acnes. Samtidig användning med isotretinoin bör undvikas då detta kan förvärra en lokal hudirritation.

Biverkningar: Torr hud, fjällning, erytem, pruritus och en brännande känsla i huden förekommer.

Övrigt: Bensoylperoxid minskar antalet resistenta stam-mar av P. acnes och minskar risken för resistens vid antibioti-katerapi (1), se kombinationsterapi ovan. Produkten kan bleka/missfärga färgat hår och färgade textilier.

Retinoider för utvärtes behandling mot akneAdapalen Adapalen (Differin gel 1 mg/g och kräm 1 mg/g) har god effekt på mild till måttligt svår akne på bröst, rygg och i an-siktet. Produkten doseras en gång dagligen. Klinisk effekt kan ses efter två veckors behandling.

Verkningsmekanism: Adapalen är en retinoidliknande substans med antiinflammatoriska effekter. Mekanistiskt binder adapalen till specifika nukleära retinoinsyrarecepto-rer. Adapalens farmakodynamiska effekt antas vara en nor-malisering av differentieringen av follikulära epitelceller, vilket resulterar i en nedsatt mikrokomedonbildning (2).

Kombinationsterapi: Kan kombineras med all övrig topi-kal terapi. En fast kombination med bensoylperoxid finns godkänd (se Epiduo nedan).

Biverkningar: Kan orsaka torr hud, hudirritation, brän-nande känsla i huden, erytem och uppflammande av akne under den första behandlingsmånaden. Biverkningarna mins-kar sedan i frekvens och allvarlighetsgrad samt är reversibla.

Adapalen i kombination med bensoylperoxid Epiduo gel 0,1 %/2,5 % innehåller adapalen i kombination med bensoylperoxid. Epiduo har god effekt på mild och medelsvår papulopustulös akne, med tonvikt på medelsvår akne (3). Produkten ska appliceras en gång dagligen på hela det akneangripna området. Tecken på klinisk förbättring ses vanligen efter 1–4 veckors behandling.

Verkningsmekanism: Epiduo innehåller adapalen och bensoylperoxid. För information om de ingående substan-sernas verkningsmekanism, se beskrivningar ovan.



Topikala produkter inklusive kombinationspreparatMats Berg, Lena Håkansson

SammanfattningTopikala produkter är grunden för aknebehandling. Detta gäller framför allt de medel som inte innehåller antibiotika, det vill säga bensoylperoxid, adapalen och azelainsyra. Bensoylperoxid har en starkt antibakteriell effekt och används därför bland annat i fasta kombina-tioner med adapalen och klindamycin. Bensoylperoxid missfärgar textilier. Adapalen är en retinoidliknande substans med antiinflammatorisk effekt och effekt på talgkörtelns keratinisering, vilket resulterar i en nedsatt mikrokomedonbildning. Den fasta kombinationen med adapalen och bensoylperoxid ökar compliance och har förutom god akneeffekt även visats ha förebyggande ef-fekt mot akne. Azelainsyra har bland annat antibakte-riella effekter och används i första hand när bensoylper-oxid eller adapalen inte tolereras på grund av hudirritationer. Azelainsyra har en långsammare klinisk effekt än de två andra substanserna.

Irritationen av substanserna är störst initialt, då man lämpligen bör applicera dem till exempel varannan dag, för att efter någon vecka öka till daglig behandling. Grundprincipen för ökad compliance är applikation av läkemedlen en gång dagligen. De topikala produkterna används huvudsakligen vid komedoakne och papulo-pustulös akne. De kan även kombineras med peroral aknebehandling och med p-piller.

”Topikala produkter är basterapi vid behandling av akne”

Biverkningar: De vanligaste biverkningarna från applice-ringsstället är torr hud, hudirritation, brännande känsla i huden, erytem, hudexfoliation och irritativ kontaktdermatit.

Övrigt: Preparatet har en bevisat förebyggande effekt mot akne vid dosering en gång dagligen (4). Epiduo bör inte komma i kontakt med färgat material såsom hår och färgade tyger, eftersom gelen kan orsaka blekning och missfärgning.

TretinoinTretinoin är avregistrerat och det finns i dag ingen topikal produkt som innehåller enbart tretinoin på den svenska marknaden. Tretinoin kan dock förskrivas som extempore-läkemedel. Nyligen har en kombinationsprodukt med klin-damycin godkänts (se nedan) som ska användas vid måttligt svår akne.

Tretinioin i kombination med klindamycin Acnatac gel 10 mg/g + 0,25 mg/g innehåller tretinioin i kombination med klindamycin. Den kliniska effekten av produkten utvärderades på patienter med 20–50 inflam-matoriska lesioner och 20–100 icke-inflammatoriska lesio-ner. Acnatac har god effekt på framför allt inflammatoriska lesioner vid måttligt svår akne. Produkten ska appliceras en gång dagligen på hela det akneangripna området. Tecken på klinisk förbättring ses efter flera veckors behandling. Produkten är relativt ny så klinisk erfarenhet av den saknas i Sverige.

Verkningsmekanism: Topikalt tretinoin har både kome-dolytiska och antiinflammatoriska effekter. Klindamycin har antibakteriell effekt mot P. acnes samt en antiinflamma-torisk effekt på aknelesioner. Vid kombination av substan-serna anses tretinoin öka penetreringen av klindamycin i huden.

Biverkningar: De vanligaste biverkningarna från applice-ringsstället är torr hud, erytem, seborré, klåda, hudexfolia-tion och solbrännskada.

Övrigt: Acnatac skall inte användas under graviditet, och kvinnor i fertil ålder ska använda en effektiv preventivmetod. Fotosensitivitet kan inträffa under behandling med Acnatac på grund av förhöjd känslighet för UV-strålning.

Övriga medel mot akne för utvärtes brukAzelainsyra Azelainsyra (Finacea gel 15 %, Skinoren kräm 20 %) har god effekt på mild och medelsvår papulopustulös akne. Azelain-syra appliceras på de hudområden som ska behandlas morgon och kväll och masseras försiktigt in i huden. I allmänhet syns en tydlig förbättring efter 4 veckor vid behandling med azelainsyra (5).

Verkningsmekanism: Azelainsyra är en endogen substans

som har antibakteriella egenskaper. Substansen har också en direkt påverkan på follikulär hyperkeratos. Under behand-ling med azelainsyra hämmas tillväxten av P. acnes.

Kombinationsterapi: Azelainsyra kan kombineras med andra läkemedel, både topikala och perorala läkemedel.

Biverkningar: De vanligaste biverkningarna är sveda, pruritus och erytem vid applikationsstället, som förekom-mer hos fler än 1 av 10 användare, medan fjällning, smärta, torrhet samt missfärgning och irritation vid applikations-stället förekommer hos fler än 1 av 100 användare.

Övrigt: Finacea har också indikation vid papulopustulös rosacea. Skinoren har enbart indikation vid akne.

Behandling av komedoakne och mild och medelsvår papulopustulös akneUtvärtes behandling utgör grunden vid så gott som all ak-nebehandling. Hela det akneangripna området ska behand-las och inte bara enskilda aknelesioner. Topikala läkemedel kan som regel kombineras, men inte vid samma applika-tionstillfälle. När önskad effekt uppnåtts bör behandlingen fortsätta profylaktiskt, i första hand med kombinationen av adapalen och bensoylperoxid.

KomedoakneVid komedoakne rekommenderas adapalen i första hand.

Mild papulopustulös akneLäkemedel vid behandling av mild papulopustulös akne:

adapalen 0,1 % (1 mg/g)•bensoylperoxid 5 %•azelainsyra 20 %•

Läkemedlen appliceras lämpligen en gång dagligen.Kombinationen av adapalen och bensoylperoxid är ef-

fektivare än behandling med enbart adapalen eller bensoyl-peroxid (6). Detta leder ofta till en irritation initialt, vilket patienten alltid bör informeras om. Vid känslig hud bör pa-tienten starta med smörjning varannan kväll i 2–4 veckor.

Azelainsyra 1–2 gånger dagligen kan vara ett alternativ om ovanstående inte tolereras, men den kliniska effekten insätter då långsammare (> 4 veckor).

Medelsvår papulopustulös akneDokumenterade medel är bensoylperoxid, adapalen och azelainsyra, det vill säga som vid mild papulopustulös akne. Därutöver kombinationsprodukter samt klindamycin, even-tuellt också i kombination.

Läkemedel vid behandling av medelsvår papulopustulös akne:

Förstahandsmedel är kombinationen av bensoylperoxid •och adapalen.Kombinationen av bensoylperoxid och klindamycin är •andrahandsmedel och ska på grund av antibiotikain-nehåll och risk för påverkan på mikrobiota inte ges under längre tid än tre månader i sträck. En fast kombi-nation av tretinoin och klindamycin är godkänd. Klin-damycin ska med anledning av risk för resistensutveck-ling hos P. acnes inte ges som monoterapi.



”Azelainsyra är en endogen substans med antibakteriella egenskaper”



Perorala antibiotika (lymecyklin, tetracyklin) eller p-•piller kan övervägas om effekten av ovanstående är otillräcklig efter 6–12 veckors behandling och ska alltid kombineras med topikal behandling. Kombination av bensoylperoxid och adapalen rekommenderas i första hand, alternativt monokomponenterna enbart. Kombi-nation med azelainsyra kan vara ett alternativ om dessa medel inte tolereras.

ReferenserKircik LH. The role of benzoyl peroxidein the new treatment paradigm 1. for acne. J Drugs Dermatol 2013;12:73–4.Shalita A, Weiss JS, Chalker DK, et al. A comparison of the efficacy and 2. safety of adapalene gel 0.1% and tretinoin gel 0.025% in the treatment of acne vulgaris: a multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1996;34:482–5.

Tan J. Adapalene 0.1% and benzoyl peroxide 2.5%: a novel combination 3. for treatment of acne vulgaris. Skin Therapy Lett 2009;14:4–5.Pariser D, Westmoreland P, Morris A, et al. Long-term safety and effi-4. cacy of a unique fixed-dose combination gel of adapalene 0.1% and benzoyl peroxide 2.5% for the treatment of acne vulgaris. J Drugs Dermatol 2007;6:899–905.Spellman MC, Pincus SH. Efficacy and safety of azelaic acid and glyco-5. lic acid combination therapy compared with tretinoin therapy for acne. Clin Ther 1998;20:711–21. Tan J, Gollnick HP, Loesche C, et al. Synergistic efficacy of adapalene 6. 0.1%-benzoyl peroxide 2.5% in the treatment of 3855 acne vulgaris patients. J Dermatol Treat 2011;22:197–205.


InledningAntibiotika har använts i över 60 år för att behandla akne (1). Genom åren har det publicerats många behandlings-studier, flertalet dock små och rapporterna är överlag hete-rogena vad gäller dosering, behandlingsduration och ef-fektmått. En bättre uppfattning om det vetenskapliga stödet för antibiotikabehandling fås av de systematiska översikter som publicerats på senare år (2–8) som selekterat de studier som är av acceptabel kvalitet. De senaste är en systematisk översikt av Purdy och de Berkeer (med sökdatum februari 2010) (7) och den kunskapsöversikt som finns tillgänglig på brittiska National Institute for Health Care and Excel-lence (senast uppdaterad juli 2013) (9). Cochrane-rapport finns bara för minocyklin, ett tetracyklinpreparat som inte tillhandahålls i Sverige. De antibiotika som i första hand är aktuella i Sverige är för lokalt bruk klindamycin och för peroralt bruk tetracyklin, lymecyklin, doxycyklin och ery-tromycin. Det finns även visst stöd i litteraturen för pero-ral behandling med trimetoprim-sulfa, azitromycin och dapson.

Verkningsmekanism vid aknebehandlingReduktion av antalet Propionibacterium acnes är sannolikt en väsentlig effekt av behandling med tetracyklin, klinda-mycin eller makrolider. Därutöver har dessa preparat även antiinflammatoriska effekter genom att hämma neutrofila leukocyters funktion, minska frisättning av proinflammato-riska och komedogena cytokiner och enzymer av betydelse för inflammationsprocessen såsom metalloproteinaser och bakteriella lipaser (10, 11). Detta torde vara förklaringen till att behandling med doxycyklin i låga doser som inte påver-kar bakterieförekomsten ändå ger en måttlig, men statistiskt signifikant effekt på akne (12).

Topikala antibiotikaTillgängliga antibiotika för topikal användning i Sverige är klindamycin som monoterapi respektive i fast kombination med bensoylperoxid respektive tretinoin. Klindamycin är en linkosamid som verkar genom att hämma bakteriens prote-insyntes och är aktiv mot anaerober och mot många gram-positiva bakterier som stafylokocker och streptokocker. Vid topikal behandling reducerar klindamycin antalet propioni-bakterier men ger även en antiinflammatorisk effekt. Data i systematiska översikter anger att klindamycin har bättre ef-fekt än placebo vad gäller reduktion av inflammatoriska le-sioner, men ingen säker skillnad i effekt vad gäller icke-in-flammatoriska lesioner (7). Fast kombination klindamycin/bensoylperoxid är effektivare än klindamycin som mono-terapi. Enskilda studier talar för att behandling med den fasta kombination klindamycin/bensoylperoxid är effekti-vare än behandling med enbart bensoylperoxid. I en stor meta-analys omfattande totalt 5 890 patienter var dock skillnaden i effekt mellan enbart bensoylperoxid och kombi-nationen klindamycin/bensoylperoxid så liten, om än statis-tiskt signifikant, att man ifrågasatte den kliniska nyttan av tillägg med klindamycin (5). Den kliniska effekten av den fasta kombinationen klindamycin och tretinoin i jämförelse med enbart klindamycingel, enbart tretinoningel eller pla-cebo har studerats i randomiserade dubbelblindade studier omfattande patienter med acne vulgaris med både inflam-matoriska och icke-inflammatoriska lesioner. Kombinatio-nen visades vara effektivare jämfört med monoterapi för två av tre lesionsvariabler (13).

Topikal behandling med klindamycin är sällan förenad med några allvarliga biverkningar. Den systemiska absorp-tionen är låg och risken för påverkan på den intestinala floran är ringa. Lokal irritation kan förekomma; kontaktallergi mot klindamycin är mycket sällsynt.



Perorala och topikala antibiotikaNils Hamnerius, Charlotta Edlund

SammanfattningAntibiotika har använts i över 60 år för att behandla akne. Behandling med perorala antibiotika har i ett flertal studier visats ha effekt mot acne vulgaris. Av dessa är endast tetracykliner (tetracyklin och lymecyklin) godkända för indikationen måttlig till svår acne vulgaris. Förutom en direkt påverkan på Propionibacterium acnes (P. acnes) bidrar sannolikt även antiinflammatoriska ef-fekter till den kliniska effekten.

Det finns konsensus om att antibiotika inte ska ges som monoterapi vid akne utan antibiotikabehandling bör alltid kombineras med topikal behandling för att uppnå en bättre klinisk effekt. Kombinationen med bensoylperoxid är särskilt gynnsam eftersom den kan minska risken för uppkomst av resistensutveckling hos P. acnes.

Den kliniska betydelsen av resistens hos P. acnes i studier är svårtolkad och en tydlig korrelation mellan resistens och behandlingsmisslyckande har inte påvisats, förutom för erytromycin.

Peroral antibiotikabehandling ger sällan några svåra subjektiva biverkningar utan tolereras vanligen väl. Dock är överväxt av motståndskraftiga mikroorganismer i munhåla och tarm vanligt förekommande, inte minst i samband med långtidsbehandling med perorala tetra-cykliner. Förutom den allmänna risken för ökad resi-stensutveckling i samhället innebär detta potentiella risker för den enskilda patienten. En medicinsk bedöm-ning ska alltid göras före insättande av antibiotika.

”Topikal behandling med klindamycin ger sällan allvarliga biverkningar”

Perorala antibiotikaBehandling med perorala antibiotika har i ett flertal studier visats ha effekt mot acne vulgaris (3). Av dessa är endast te-tracykliner godkända för denna indikation i Sverige, medan erytromycin används i andra länder. I Sverige är erytromycin ett andrahandsmedel för behandling av akne.

TetracyklinerI Sverige tillgängliga tetracykliner för oralt bruk är tetra-cyklin, lymecyklin och doxycyklin. Av dessa är tetracyklin och lymecyklin godkända för indikationen måttlig till svår acne vulgaris. Lymecyklin hydrolyseras under absorption i kroppen till aktivt tetracyklin. Tetracykliner är bredspek-trumantibiotika med bakteriostatisk effekt, som verkar genom att hämma proteinsyntesen. Vid aknebehandling har tetra-cyklin både en antibakteriell effekt mot P. acnes och en ospe-cifik antiinflammatorisk effekt. En nackdel med tetracykli-ner är den snabba resistensutvecklingen. Resistensen är ofta plasmidmedierad och korsresistens föreligger mellan samt-liga tetracyklinderivat.

Tetracyklingruppens preparat (inklusive doxycyklin) för-skrivs vid infektioner i luftvägarna (främst sinuit och pneu-moni) i mindre förpackningar, medan dessa antibiotika vid indikationen akne i stället förskrivs i förpackningar à 100 tabletter. Figur 1 belyser hur andelen av tetracyklingruppens preparat (inklusive doxycyklin) som förskrivs på indikationen akne förhåller sig till den övriga förskrivningen av dessa preparat i åldersgruppen 17–24 år. Förskrivningen av de mindre förpackningarna tenderar att minska, sannolikt del-vis som följd av senare års medvetna satsning på att reducera icke-indicerad förskrivning vid till exempel bronkit/hosta, som ett led i strävan att minska det oönskade selektions-

trycket för antibiotikaresistens. Den aknerelaterade förskriv-ningen har istället ökat sedan år 2000, både i andel och i absoluta tal. Detta gäller för alla åldersgrupper sammantaget men blir mest tydligt i åldersgruppen 17–24 år, där akne är mest vanligt.

Klinisk effektTetracykliner (tetracyklin, lymecyklin, doxycyklin) och ery-tromycin har använts sedan länge med framgång för behand-ling av akne. Tetracykliner är effektivare än placebo (3). Randomiserad placebokontrollerad studie för erytromycin saknas (9). Någon säker skillnad i effektivitet mellan de olika tetracyklinpreparaten har inte kunnat visas, inte heller någon tydlig skillnad mellan effekten av erytromycin och tetra-cykliner. Tetracykliner är mindre effektiva än isotretinoin.

Det saknas konsensus om dosering av perorala antibiotika vid akne. Doseringen i studierna har i de flesta fall varit 500–1 000 mg/dag för tetracyklin, 150–600 mg/dag för lymecyklin och 100–200 mg/dag för doxycyklin (4). Det är vanligt att inleda med en högre dos (till exempel tetracyklin 1 g/dag respektive lymecyklin 600 mg/dag) och efter 4–8 veckor halvera dosen. Det finns stöd för att detta inte för-sämrar den kliniska effekten (15), men huruvida peroral be-handling med lägre doser ökar risken för selektion av resi-stenta bakteriestammar är okänt. Vad gäller erytromycin finns det en äldre studie som visade att dosen 1 000 mg/dag gav bättre effekt än 500 mg/dag (16).



Figur 1. Tetracykliner sålda på recept i Sverige 2000–2013 till åldersgruppen 17–24 år, uttryckt som DDD/1 000 invånare och dag. Svarta staplar visar andelen förpackningar för behandling av akne* medan ljusblå staplar visar andelen mindre förpackningar avsedda för behandling av infektioner i luftvägarna.

*doxycyklin 100 mg 100 tablett, lymecyklin 300 mg 100 tablett, oxytetracyklin 250 mg 96 tablett, tetracyklin 250 mg 100 tablett.Källa: eHälsomyndigheten, Concise, bearbetat av Folkhälsomyndigheten.

7,0

6,0

5,0

4,0

3,0

2,0

1,0

0,02000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

tetracykliner mindre förpackning akneförpackningar*

dd

d/1

00

0 in

våna

re o

ch d

ag

”P.o. tetracyklinbehandling i mer än 3–4 månader anses inte ge ytterligare förbättring”

För att uppnå tydlig effekt av antibiotikabehandlingen är 1 månads behandlingstid otillräcklig. Det krävs vanligen åtminstone 2–3 månaders behandling (15). Däremot anses inte behandlingstider utöver 3–4 månader ge någon ytterli-gare förbättring. Behandlingseffekten är vanligen övergå-ende, det vill säga akne återkommer om man inte fortsätter med topikal behandling efter avslutad antibiotikabehand-ling (17).

BiverkningarPeroral antibiotikabehandling ger sällan några svåra biverk-ningar utan tolereras vanligen väl. Gastrointestinala biverk-ningar kan förekomma, vanligast vid behandling med ery-tromycin, men är sällan orsak till utsättande av behandling. Benign intrakraniell hypertension (nypåkommen huvud-värk, synpåverkan på grund av papillödem) kan i sällsynta fall ses vid behandling med tetracykliner (19). Dosberoende fotosensibilitet kan förekomma vid behandling med doxy-cyklin, men är vanligen inte något bekymmer med andra tetracykliner (20). Det finns även data som kan tala för att antibiotikabehandling av akne kan ge en ökad risk för övre luftvägsinfektioner (21).

Det har diskuterats huruvida perorala antibiotika kan påverka effekten av perorala antikonceptionsmedel, men någon ökad risk för svikt av kombinerade p-piller har inte kunnat visas (22).

ResistensutvecklingAll antibiotikabehandling ger förutom den avsedda effekten på den orsakande patogenen också i varierande grad ekolo-giska störningar av den normala mikrofloran. Det finns ett klart samband mellan förbrukning och mängden resistenta bakterier, både på individnivå och i samhället. Ur ett inter-nationellt perspektiv ser antibiotikaresistensläget mycket bra ut i Sverige jämfört med i övriga delar av världen (23). Detta har troligtvis sin förklaring i den restriktiva antibiotikapoli-tik som bedrivs i Sverige. Graden av ekologisk störning och resistensutveckling beror även på val av preparat, admi-nistreringssätt, dos och behandlingstid. Topikalt admini-strerade antibiotika medför främst risker för resistensutveck-ling i hudfloran medan peroralt administrerade antibiotika i stor utsträckning även påverkar den gastrointestinala mik-rofloran, ofta med selektion av resistenta stammar som följd (24).

Det finns data som talar för att framför allt lokalbehand-ling med erytromycin och klindamycin ger hög prevalens antibiotikaresistenta P. acnes-stammar (25). Att förekomst av antibiotikaresistenta P. acnes medför en försämrad effekt vid antibiotikabehandling är bäst dokumenterat vid lokalbe-handling med erytromycin, en behandling som inte är till-gänglig i Sverige. En systematisk review med sökdatum 2003 analyserade effekten av kliniska prövningar gjorda mellan 1966 och 2003, men fann ingen hållpunkt för mins-

kad effektivitet vad gäller inflammatoriska lesioner vid 12 veckors topikal behandling med klindamycin 1,0 %–1,2 % (26). Eftersom systemabsorptionen av topikalt administrerat klindamycin är mycket låg, är risken för resistensutveckling i tarmfloran mycket låg vid denna administrationsform.

Perorala tetracykliner, som har en utbredd förskrivning vid behandling mot måttlig till svår akne i Sverige, leder till snabb selektion av resistens i den gastrointestinala mikroflo-ran. I kombination med en uttalad överkonsumtion av denna substansgrupp, framför allt vid luftvägsinfektioner, har detta resulterat i att resistenta stammar förekommer fre-kvent. Överväxt av motståndskraftiga mikroorganismer i munhåla och tarm är mycket vanligt förekommande, inte minst i samband med långtidsbehandling (27).

Det finns rapporter om ökande frekvens av resistenta P. acnes (28). Relevansen av tetracyklinresistenta P. acnes vad gäller läkande effekt vid behandling med peroral tetracyklin mot akne är dock oklar (4, 29).

KombinationsbehandlingDet finns konsensus om att antibiotika inte ska ges som monoterapi vid akne utan antibiotikabehandling bör kom-bineras med topikal bensoylperoxid och/eller retinoid (9, 16).

När det gäller topikal antibiotikabehandling finns det ett flertal studier som talat för att en sådan kombination ger bättre effekt än behandling med enbart antibiotikum (9). Stödet för kombinationsbehandling med topikala medel vid behandling med perorala antibiotika är sparsammare. Det finns studier som visar att samtidig behandling med peroral antibiotika och lokalbehandling med adapalen eller den fasta kombination av adapalen och bensoylperoxid leder till bättre effekt än enbart peroral behandling (30). Det har vi-sats att bensoylperoxid vid samtidig topikal antibiotikabe-handling förebygger utveckling av resistens hos P. acnes (31). Det finns således skäl att förvänta sig att kombination av perorala antibiotika och topikal behandling med bensoyl-peroxid är bra med tanke på resistensutveckling, men det saknas kontrollerade studier som styrker detta.

Graviditet och amningTopikal behandlingKlindamycin kan användas under graviditet. Enligt FASS är det inte känt om klindamycin passerar över i modersmjölk vid topikal administrering och topikal behandling förväntas inte ha några effekter på det ammande barnet.

SystembehandlingTetracyklinbehandling kan ske under första trimestern, men ska därefter undvikas då det finns risk för missfärgning av barnets kommande mjölktänder. Tetracykliner bör undvikas under amning då risk för påverkan på barnets tänder inte kan uteslutas.

Erytromycin ska undvikas under första trimestern då det sannolikt medför en ökad risk för hjärt-kärlmissbildning hos fostret. Erytromycin är i FASS klassificerat som grupp II vid amning, det vill säga risk för påverkan på barnet synes osan-nolik med terapeutiska doser.



”All antibiotikabehandling ger ekologiska störningar i normalfloran”




Referenser1. Andrews GC, Domonkos AN, Post CF. Treatment of acne vulgaris. J

Am Med Assoc 1951;146:1107–13.2. Haider A, Shaw JC. Treatment of acne vulgaris. JAMA 2004;292:726–

353. Ochsendorf F. Systemic antibiotic therapy of acne vulgaris. J Dtsch

Dermatol Ges 2006;4:828–41.4. Simonart T, Dramaix M, De Maertelaer V. Efficacy of tetracyclines in

the treatment of acne vulgaris: a review. Br J Dermatol 2008;158:208–16.

5. Seidler EM, Kimball AB. Meta-analysis comparing efficacy of benzoyl peroxide, clindamycin, benzoyl peroxide with salicylic acid, and combi-nation benzoyl peroxide/clindamycin in acne. J Am Acad Dermatol 2010;63:52–62

6. Fluhr JW, Degitz K. Antibiotika, Azelainsaure und Benzoylperoxid in der topische Aknetherapie. J Dtsch Dermatol Ges 2010 Suppl 1:S24–30.

7. Purdy S, de Berker D. Acne vulgaris. Clin Evid Online 2011 pii:1714.8. Gamble R, Dunn J, Dawson A, et al. Topical antimicrobial treatment of

acne vulgaris: an evidence-based review. Am J Clin Dermatol 2012;13:141–52.

9. http://cks.nice.org.uk/acne-vulgaris [accesssed 2013-11–02].10. Sapadin AN, Fleischmajer R. Tetracyclines: nonantibiotic properties

and their clinical implications. J Am Acad Dermatol 2006;54:258–65.11. Monk E, Shalita A, Siegel DM. Clinical applications of non-antimicro-

bial tetracyclines in dermatology. Pharmacol Res 2011;63:130–45.12. Skidmore R, Kovach R, Walker C, et al. Effects of subantimicrobial-

dose doxycycline in the treatment of moderate acne. Arch Dermatol 2003;139:459–64.

13. Jarratt MT, Brundage T. Efficacy and safety of clindamycin-tretinoin gel versus clindamycin or tretinoin alone in acne vulgaris: a randomized, double-blind, vehicle-controlled study. J Drugs Dermatol 2012;3:318–26.

14. Dreno B, Bettoli V, Ochsendorf F, et al. European recommendations on the use of oral antibiotics for acne. Eur J Dermatol 2004;14:391–9.

15. Mobacken H. Oral tetracyklinbehandling av acne. Ansiktet snabbt bättre, rygg mer svårbehandlad. Läkartidningen 1993;90:2755–7.

16. Greenwood R, Burke B, Cunliffe WJ. Evaluation of a therapeutic stra-tegy for the treatment of acne vulgaris with conventional therapy. Br J Dermatol 1986;114:353–8.

17. Gollnick HP, Finlay AY, Shear N. Can we define acne as a chronic di-sease? If so, how and when? Am J Clin Dermatol 2008;9:279–84.

18. Tripathi SV, Gustafson CJ, Huang KE, et al. Side effects of common acne treatments. Expert Opin Drug Saf 2013;12:39–51.

19. Friedman DI. Medication-induced intracranial hypertension in derma-tology. Am J Clin Dermatol 2005;6:29–37.

20. Bjellerup M , Ljunggren B. Differences in phototoxic potency should be considered when tetracyclines are prescribed during summer-time. A study on doxycycline and lymecycline in human volunteers, using an objective method for recording erythema. Br J Dermatol 1994;130:356–60.

21. Margolis DJ, Fanelli M, Kupperman E, et al. Association of pharyngitis with oral antibiotic use for the treatment of acne: a cross-sectional and prospective cohort study. Arch Dermatol 2012;148:326–32.

22. Toh S, Mitchell AA, Anderka M. Antibiotics and oral contraceptive fai-lure - a case-crossover study. Contraception 2011;83:418–25.

23. van de Sande-Bruinsma N, Grundmann H, Verloo D, et al. Antimicro-bial drug use and resistance in Europe. Emerging Infectious Diseases 2008;14:1722–30.

24. Sullivan Å, Edlund C, Nord CE. Effect of antimicrobial agents on the ecologicirkal balance of human microflora. Lancet Infect Dis 2001;1(2):101–149.

25. Ross JI, Snelling AM, Carnegie E, et al. Antibiotic-resistant acne: les-sons from Europe. Br J Dermatol 2003;148:467–8.

26. Simonart T, Dramaix M. Treatment of acne with topical antibiotics: lessons from clinical studies. Br J Dermatol 2005;153:395–403

27. Adams J, Cunliffe W, Cooke M. Long-Term Antibiotic Therapy for Acne Vulgaris: Effects on the Bowel Flora of Patients and Their Relati-ves. Journal of Investigative Dermatology 1985;85:35–37.

28. Oprica C, Nord CE. European surveillance study on the antibiotic susceptibility of Propionibacterium acnes. Clin Microbiol Infect 2005;11:204–13.

29. Oprica C, Emtestam L, Hagströmer L, et al. Clinical and microbiologi-cal comparisons of isotretinoin vs. tetracycline in acne vulgaris. Acta Derm Venereol 2007;87:246–54.

30. Tan J, Stein Gold L, Schlessinger, et al. Short-term combination therapy and long-term relapse prevention in the treatment of severe acne vulga-ris. J Drugs Dermatol 2012;11:174–80.

31. Harkaway KS, McGinley KJ, Foglia AN, et al. Antibiotic resistance patterns in coagulase-negative staphylococci after treatment with topical erythromycin, benzoyl peroxide, and combination therapy. Br J Der-matol 1992;126:586–90.

Är akne en mikrobiologisk sjukdom?En av hudens många funktioner är att skydda underliggande vävnader från mikroorganismer. Mikrober som når hudytan kommer först i kontakt med ett lager av döda celler med keratin. Mellanrummet mellan cellerna fylls ut med ett lipidrikt material. De flesta mikrober kan inte bryta ner ke-ratin, varför de döda cellerna utgör en effektiv barriär. Dessutom innehåller hudytan många olika typer av lipider som är vattenavstötande, vilket medför att hudytan blir torr och begränsar bakterietillväxten. Huden har på de flesta ställen lågt pH beroende på sekretion från körtlar och på produkter från mikrobernas egen metabolism, vilket häm-mar bakterietillväxt. Flera andra tillväxthämmande sub-stanser finns på hudytan, till exempel fria fettsyror som lau-rinsyra, linolsyra och linolensyra. Svett innehåller lysozym, som bryter ner cellväggen hos många grampositiva bakterier. Olika specifika och ospecifika försvarsmekanismer bidrar till att reducera antalet mikrober på hudytan (1). De bakterier som oftast påvisas på hudytan är corynebakterier, stafylo-

kocker, Propionibacterium-arter och Micrococcus-arter (2).Av de nämnda bakteriearter som förekommer i hudens

mikrobiota har särskilt P. acnes länge ansetts ha betydelse i patogenesen av akne. Först på 1950-talet började man be-trakta P. acnes som en del av den normala hudfloran och insåg att den finns hos nästan 100 % av alla vuxna individer (3). Dock observerade man i senare studier att mängden P. acnes ökade signifikant vid puberteten (4), vilket sam-manfaller med debut av akne, och att akne framgångsrikt kunde behandlas med antibiotika. Dessutom sågs högre ni-våer av antikroppar mot P. acnes hos patienter med cystisk eller pustulär akne jämfört med patienter med mild ko-medopapulär akne och personer med frisk hud (5). Man diskuterade därför om akne kunde vara en kronisk inflam-mation orsakad av P. acnes. Dessutom blev det senare klart att P. acnes kan producera lipaser som frigör fria fettsyror från triglycerider i talgkörtlar (6) och dessa har visat sig kunna ge komedoner i djurmodeller (7).

Mikrobiologiska data från komedoner har varit mycket va-rierande och det har även varit svårt att jämföra olika studier till följd av olika och icke-standardiserade provtagnings- och odlingstekniker (2). En observation som dock går igen i flera studier är att man inte sett kolonisation av någon enstaka bakterieart i komedoner och att en del lesioner även har visat sig vara sterila (2). Det senare skulle kunna tala för att akne åtminstone i en del fall inte är en mikrobiologisk sjukdom. Både i inflammerade och icke-inflammerade aknelesioner ses oftast propionibakterier, stafylokocker samt svampen Malassezia (2). Sannolikt kan dock kolonisation av talgkört-lar med P. acnes ge ett svårare förlopp. En av orsakerna kan vara fria fettsyror (6). En annan möjlig orsak är produktion av porfyriner som oxiderar squalene (prekursor till steroider) (8), eftersom oxiderad squalene har visat sig kunna orsaka akne i djurmodeller (9). P. acnes kan även bilda biofilm som i sin tur kan orsaka vidhäftning av keratinocyter, vilka kan förvärra komedonbildningen (10). Andra tänkbara meka-nismer är stimulering till ökad talgproduktion (11), utsönd-ring av proinflammatoriska cytokiner (12), aktivering av komplementsystemet (13), induktion och aktivering av toll-like-receptorer (14,15) och utsöndring av kemotaktiska substanser.

I en relativt nyligen genomförd studie togs hudbiopsier på 38 patienter med akne (6 med komedoner och 32 med inflammerade lesioner) och 38 matchade kontroller (ålder, kön, lokalisation av biopsi) (16). Man använde antikroppar för att kartlägga lokalisationen av P. acnes, tillhörighet till



Mikrobiologi och resistensutvecklingChristian G. Giske

SammanfattningHudens mikrobiota (normalflora) omfattar bakterier som Propionibacterium acnes (P. acnes), stafylokocker och corynebakterier. Av dessa anses P. acnes spela en roll i patogenesen vid akne genom att kolonisera komedoner och förvärra inflammationen i dessa. Det finns flera fylo-genetiska varianter av P. acnes och endast en av dessa har visat sig vara viktig vid patogenesen av akne. Under en period på mer än 40 år har patienter med akne behand-lats framgångsrikt med antibiotika, vilket man till stor del tolkat som antibakteriell effekt mot P. acnes. Resi-stens har dock blivit betydligt vanligare och ses nu hos 50 % av isolaten mot klindamycin och erytromycin, samt hos 20 % av isolaten mot tetracykliner. Det finns inget entydigt samband mellan resistens hos P. acnes och tera-pisvikt, men en del evidens pekar på att resistens har klinisk betydelse för behandlingsresultat. Det har visats att kombinationsbehandling med bensoylperoxid skyd-dar mot resistensutveckling, varför man nu helt lämnat monoterapi med antibiotika vid akne.

Minst lika viktig som resistensutvecklingen hos P. acnes är den påverkan på kroppens mikrobiota som ses vid topikal, men framför allt vid peroral, antibiotikabe-handling. Påverkan på hudens mikrobiota har sannolikt färre kliniska konsekvenser än påverkan på tarmens mikrobiota, som ses vid peroral behandling med anti-biotika. Det totala antibiotikatrycket är av betydelse både på samhällsnivå och på individnivå, till exempel genom selektion av resistens i tarmens mikrobiota. Dessa konsekvenser talar sammantaget för att peroral antibio-tikabehandling bör minimeras och att man, när peroral behandling är aktuell, alltid kombinerar med topikal behandling med bensoylperoxid.

”I aknelesioner ses oftast propionibakterier, stafylo-kocker samt svampen Malassezia”

fylotyp, samt uttrycket av så kallad CAMP-faktor, en förmo-dad virulensmarkör. Patientbiopsier hade signifikant oftare förekomst av P. acnes i talgkörtlar (18 vs. 8, 95 % CI 1,23–9,23). Biofilmbildning sågs hos 14 patienter och 5 kontroller. I lesionerna sågs både fylotyp IA och II, samt CAMP-faktor. Det var ingen skillnad avseende detta mellan patienter och kontroller. Skillnaden i förekomst av P. acnes kunde inte förklaras av förekomst av talgkörtlar i biopsierna, eftersom kontrollproverna hade signifikant högre antal talgkörtlar. En möjlig förklaring till att man inte alltid hittar P. acnes i lesio-ner ansågs kunna vara att man med biopsiteknik ibland får med ett mycket lågt antal talgkörtlar i biopsierna.

En nyligen publicerad studie baserades på metagenomisk analys av prover från 49 aknepatienter och 52 icke-matchade friska kontroller (17). Både metagenomisk sekvensering och genomsekvensering av framodlade isolat utfördes i studien. Den metagenomiska delen gjordes genom sekvensering av 16S ribosomalt DNA (16S rDNA) och man kunde med hjälp av sekvenserna kartlägga mikrobiomet i olika aknelesioner. Man kunde även skilja mellan olika varianter av P. acnes. En fördel med metoden är att man kan differentiera mellan olika bakterieisolat av P. acnes, vilket lätt kan missas med vanlig odlingsmetodik. 87 % av alla kloner som hittades i talgkört-larnas mikrobiota var P. acnes, men även Staphylococcus epi-dermidis och andra Propionibacterium-arter påvisades. Ge-nomsnittligt hade varje individ 3 olika ribotyper av P. acnes. Ribotyperna 4 och 5 sågs signifikant oftare hos aknepatien-ter, medan ribotyp 6 oftare sågs i frisk hud. Helgenomse-kvensering visade att stammar med ribotyp 4 och 5 innehöll plasmider och genomiska öar som kan spela en roll i patoge-nesen av akne. Studien har kritiserats för provtagningsteknik (”tape-stripping”) och att prov togs från näsa (anses vara en icke-representativ lokal) (18).

Sammanfattningsvis kan man säga att P. acnes roll i pato-genesen vid akne inte är helt klarlagd. Bakteriens närvaro verkar bidra till ökad inflammation, men är sannolikt inte en förutsättning varken för att utveckla komedoner eller inflam-merade lesioner. Dock kan frånvaro av P. acnes i vissa aknele-sioner bero på både bristfällig provtagningsteknik och på vilka metoder man använt för att påvisa bakterien. Sannolikt är metagenomiska metoder att föredra i framtida studier av mikrobiomet i aknelesioner.

Propionibacterium acnesP. acnes (i tidiga publikationer kallad Corynebacterium acnes) är en grampositiv stav som växer i både anaerob miljö och aerobt i närvaro av koldioxid. I kliniska laboratorier påträffas bakterien mest vid infektioner i centrala nervsystemet eller vid andra infektioner relaterade till främmande kroppar.

Provmaterial från aknelesioner analyseras mycket sällan, varför alla odlings- och resistensdata baserar sig på andra infektionstyper än akne och har liten relevans för den aktu-ella diskussionen. En annan begränsning är att kliniska isolat från infektioner relaterade till främmande kroppar testas mot andra antibiotika än de som är aktuella för behandling av akne. Slutligen försvåras diskussionen om resistensutveck-ling av brist på internationell konsensus om hur man definie-rar antibiotikaresistens för denna bakterie ur ett kliniskt perspektiv vid akne (gränser för känslig, intermediär och re-sistent). Dessa förhållanden leder sammantaget till att data från klinisk-mikrobiologiska laboratorier i nuläget är av be-gränsat värde för diskussionen om P. acnes roll vid akne.

Traditionellt har P. acnes delats in i fyra fylotyper – IA, IB, II och III, utifrån DNA-sekvensen från tly-, recA- och camp-generna (19). Före DNA-sekvenseringens tid använde man olika serotypningsmetoder, fagtypning och även Pulsed-Field Gel Electrophoresis (PFGE). Sedan dess har flera grupper arbetat med att utveckla protokoll för multi-locus sequence typing (MLST). Det senaste protokollet baserar sig på 8 gener hos P. acnes, varav 6 så kallade housekeeping-gener och 2 förmodade virulensgener (tly och camp-2) (20). Detta så kallade expanded MLST-protokollet (eMLST) ligger till grund för en ny indelning av isolaten i grupperna IA1, IA2, IB, IC, II och III, en indelning som stöds både av kliniska och fenotypiska data.

Baserat på den ovan nämnda indelningen i tre fylogrup-per, varav grupp I är indelad i fyra undergrupper, har man kunnat korrelera kliniska data till MLST-data. Nästan alla fall av akne och ögoninfektioner är associerade med IA-or-ganismer (akne i huvudsak med IA1), medan infektioner i blodbanan, mjukdelsinfektioner och infektioner relaterade till främmande kroppar är associerade med grupperna IB, II och III (20). Man har även kunnat visa att resistens mot medel som används för behandling av akne framför allt återfinns hos typ IA1, vilket sannolikt återspeglar att det är detta fylogenetiska kluster som framför allt associeras med akne.

Närvaro av P. acnes tros spela en roll i patogenesen även om akne kan utvecklas i frånvaro av bakterien. En del faktorer av betydelse har redovisats tidigare i texten och omfattar antigeniska och enzymatiska faktorer, komplementaktivering samt utsöndring av cytokiner/kemokiner. Andra faktorer



”Odlingsprov från akne-lesioner analyseras mycket sällan”


som i mindre grad har nämnts är det sekretoriska proteinet Christie-Atkins-Munch-Peterson (CAMP) samt enzymet sfingomyelinas, som båda är cytotoxiska mot keratinocyter och monocyter och på så sätt kan inducera inflammation (21). De exakta skillnaderna mellan olika fylogrupper när det gäller förekomst av virulensfaktorer som kan förklara olika typer av förlopp, är dock inte kartlagda.

Resistensutveckling hos P. acnes och anti-biotikas påverkan på kroppens mikrobiotaDe senaste 40 åren har aknepatienter behandlats mer eller mindre framgångsrikt med orala och topikala antibiotika riktade mot P. acnes, vilket har ansetts vara ett av flera bevis på att P. acnes spelar en roll i patogenesen. Flera av de medel som använts har dock även antiinflammatorisk aktivitet, vilket skulle kunna vara en delförklaring till deras effektivi-tet. Eftersom antibiotikabehandling kan pågå i månader till år är det ganska förväntat att se resistensutveckling bland kutana stammar av P. acnes. Framför allt ses resistensutveck-ling mot tetracykliner, makrolider och klindamycin. Resi-stens mot tetracykliner orsakas av punktmutationer i 16S rRNA. Resistens mot makrolider och klindamycin beror oftast på mutationer i domän V av 23S rRNA, men kan i vissa fall även bero på förekomst av erm-gener, som orsakar metylering av ribosomen (22).

Antibiotikaresistenta P. acnes har rapporterats från både Europa inklusive Sverige (23), USA, Japan och Nya Zeeland. Data från Europa och Sverige indikerar att upp mot 50 % av patienter med akne är koloniserade av klindamycin- och ery-tromycinresistenta P. acnes, medan 20 % är koloniserade av tetracyklinresistenta stammar. Data från Storbritannien vi-sade resistenta stammar hos 60 % av aknepatienter och hos 50 % av nära kontakter. Sammantaget indikerar detta att kolonisation av antibiotikaresistenta P. acnes nu är ett eta-blerat problem i de flesta höginkomstländer (22). Den kli-niska betydelsen av kolonisation av resistenta P. acnes är inte helt klarlagd, men flera studier har pekat på ett sannolikt samband med ökad risk för terapisvikt. Det är fortfarande ett problem att en standard för resistensbestämning och SIR-klassificering saknas och att patienter kan vara kolonise-rade med såväl känsliga som resistenta stammar samtidigt.

Erytromycin, klindamycin eller tetracykliner är numera mindre aktuella att ge som topikal behandling, åtminstone i monoterapi, till följd av den ökande resistensutvecklingen. En metaanalys indikerar även en försämrad klinisk effekt av erytromycin över tid (24). Terapisvikt har även observerats vid systemisk administration av dessa preparat (25). Kombi-nationsbehandling med icke-antibiotika har föreslagits för att undvika resistensutveckling och ett av de mest intres-santa preparaten är benzoylperoxid. Medlet verkar genom komedolytiska och keratolytiska mekanismer, reducerar ni-våerna av fria fettsyror och tycks inte inducera resistens hos P. acnes. I en dubbelblind, randomiserad studie av mild till moderat akne som pågick i 16 veckor, sågs ett signifikant lägre antal P. acnes och lägre förekomst av klindamycinresi-stenta P. acnes, jämfört med monoterapi med klindamycin (26). Liknande fynd sågs även vid kombination av benzoyl-peroxid och erytromycin i en bedömarblind randomiserad studie, som visade både lägre förekomst av resistens vid kombinationsbehandling och god klinisk effekt mot erytro-

mycinresistenta P. acnes (27). Kombinationsbehandling bör dock inte omfatta mer än ett antibiotikum, på grund av ris-ken för att utveckla multiresistenta P. acnes (28).

Frånsett resistensutveckling hos P. acnes ger antibiotikabe-handling stor påverkan på både hudens och tarmens mikro-biota. Flera studier har visat ökande resistensutveckling hos andra bakterier i hudens mikrobiota (29), ett fenomen som dock inte har lika stor klinisk konsekvens som resistensut-veckling i tarmens mikrobiota. Ett flertal studier visar att peroralt tetracyklin ger betydande påverkan på tarmens mikrobiota (30–32). Med den ökande förekomsten av anti-biotikaresistenta tarmbakterier hos befolkningen i de flesta länder, inklusive Sverige, utgör denna ekologiska påverkan ett betydande problem. En stor metaanalys visade att an-vändning av antibiotika korrelerar med förekomsten av re-sistens (OR 2,3; 95 % CI 2,2–2,5) (33), varför peroral anti-biotikabehandling av akne bör begränsas så mycket som möjligt. Slutligen har två studier visat att det kan finnas ett samband mellan antibiotikabehandling av akne och ökande förekomst av övre luftvägsinfektioner (34,35). Det är dock oklart om detta beror på ändringar i mikrobiotan i nasofa-rynx, eller på till exempel immunmodulatoriska effekter av antibiotika.

ReferenserElias PM. The skin barrier as an innate immune element. Semin Im-1. munopathol 2007;29:3–14.Shaheen B, Gonzalez M. A microbial aetiology of acne: what is the 2. evidence? Br J Dermatol 2011;165:474–85.McGinley KJ, Webster GF, Leyden JJ. Regional variations of cuta-3. neous propionibacteria. Appl Environ Microbiol 1978;35:62–6.Leyden JJ, McGinley KJ, Mills OH, et al. Age-related changes in the 4. resident bacterial flora of the human face. J Invest Dermatol 1975;65:379–81.Puhvel SM, Barfatani M, Warnick M, et al. Study of antibody levels to 5. Corynebacterium acnes in the serum of patients with acne vulgaris, using bacterial agglutination, agar gel immunodiffusion, and immu-nofluorescence techniques. Arch Dermatol 1964;90:421–7.Marples R, Downing D, Kligman AM. Control of free fatty acids in 6. human surface lipids by Corynebacterium acnes. J Invest Dermatol 1971;56:127–31.Kligman AM, Wheatley V, Mills OH. Comedogenicity of human 7. sebum. Arch Dermatol 1970;102:267–75.Saint-Leger D, Bague A, Cohen E, et al. A possible role for squalene in 8. the pathogenesis of acne I. In vitro study of squalene oxidation. Br J Dermatol 1986;114:535–42.Motoyoshi K. Enhanced comedo formation in rabbit ear skin by 9. squalene and oleic acid peroxides. Br J Dermatol 1983;109:191–8.Burkhart CG, Burkhart CN. Expanding the microcomedone theory 10. and acne therapeutics: Propionibacterium acnes biofilm produces biological glue that holds corneocytes together to form plug. J Am Acad Dermatol 2007;57:722–4.Iinuma K, Sato T, Akimoto N, et al. Involvement of Propionibacterium 11. acnes in the augmentation of lipogenesis in hamster sebaceous glands in vivo and in vitro. J Invest Dermatol 2009;129:2113–19.Graham G, Farrar M, Cruse-Sawyer J, et al. Proinflammatory cytokine 12. production by human keratinocytes stimulated with Propionibacteri-um acnes and P. acnes GroEL. Br J Dermatol 2004;150:421–8.Jugeau S, Tenaud I, Knol A, et al. Induction of toll-like receptors by 13. Propionibacterium acnes. Br J Dermatol 2005;153:1105–13.



”Resistensutveckling ses främst mot tetracykliner, makrolider och klindamycin”

Nagy I, Pivarcsi A, Koreck A, et al. Distinct strains of Propionibacte-14. rium acnes induce selective human beta-defensin-2 and interleukin-8 expression in human keratinocytes through toll-like receptors. J Invest Dermatol 2005;124:931–8.Webster GF, Leyden JJ, Nilsson UR. Complement activation in acne 15. vulgaris: consumption of complement by comedones. Infect Immun 1979;26:183–6.Jahns AC, Lundskog B, Ganceviciene R, et al. An increased incidence 16. of Propionibacterium acnes biofilms in acne vulgaris: a case-control study. Br J Dermatol 2012;167:50–8.Fitz-Gibbon S, Tomida S, Chiu BH, et al. Propionibacterium acnes 17. strain populations in the human skin microbiome associated with acne. J Invest Dermatol 2013;133:2152–60.Alexeyev OA, Zouboulis CC. Shooting at skin Propionibacterium 18. acnes: to be or not to be on target. J Invest Dermatol 2013;133:2292–4.McDowell A, Valanne S, Ramage G, et al. Propionibacterium acnes 19. types I and II represent phylogenetically distinct groups. J Clin Micro-biol 2005;43:326–334.McDowell A, Barnard E, Nagy I, et al. An expanded multilocus se-20. quence typing scheme for Propionibacterium acnes: investigation of ‘pathogenic’, ‘commensal’ and antibiotic resistant strains. PLoS One 2012;7:e41480.Nakatsuji T, Tang DC, Zhang L, et al. Propionibacterium acnes CAMP 21. factor and host acid sphingomyelinase contribute to bacterial virulence: potential targets for inflammatory acne treatment. PLoS One. 2011;6:e14797.Tzellos T, Zampeli V, Makrantonaki E, et al. Treating acne with anti-22. biotic-resistant bacterial colonization. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1233–47.Oprica C, Emtestam L, Lapins J, et al. Antibiotic-resistant Propioni-23. bacterium acnes on the skin of patients with moderate to severe acne in Stockholm. Anaerobe. 2004;10:155–64.Simonart T, Dramaix M. Treatment of acne with topical antibiotics: 24. lessons from clinical studies. Br J Dermatol 2005;153:395–403.Ozolins M, Eady EA, Avery AJ, et al. Comparison of five antimicrobial 25. regimens for treatment of mild to moderate inflammatory facial acne vulgaris in the community: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:2188–95.

Cunliffe WJ, Holland KT, Bojar R, et al. A randomized, double-blind 26. comparison of a clindamycin phosphate/benzoyl peroxide gel formu-lation and a matching clindamycin gel with respect to microbiologic activity and clinical efficacy in the topical treatment of acne vulgaris. Clin Ther 2002;24:1117–33.Ozolins M, Eady EA, Avery A, et al. Randomised controlled multiple 27. treatment comparison to provide a cost-effectiveness rationale for the selection of antimicrobial therapy in acne. Health Technol Assess 2005;9:iii–212.Thiboutot D, Gollnick H, Bettoli V, et al. New insights into the mana-28. gement of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outco-mes in Acne group. J Am Acad Dermatol 2009;60(5 Suppl):S1–50.Patel M, Bowe WP, Heughebaert C, et al. The development of antimi-29. crobial resistance due to the antibiotic treatment of acne vulgaris: a review. J Drugs Dermatol 2010;9:655–64.Moller JK, Bak AL, Stenderup A, et al. Changing patterns of plasmid-30. mediated drug resistance during tetracycline therapy. Antimicrob Agents Chemother 1977;11:388–91.Valtonen MV, Valtonen VV, Salo OP, et al. The effect of long term te-31. tracycline treatment for acne vulgaris on the occurrence of R factors in the intestinal flora of man. Br J Dermatol 1976;95:311–6.Adams SJ, Cunliffe WJ, Cooke EM. Long-term antibiotic therapy for 32. acne vulgaris: effects on the bowel flora of patients and their relatives. J Invest Dermatol 1985;85:35–7.Bell BG, Schellevis F, Stobberingh E, et al. A systematic review and 33. meta-analysis of the effects of antibiotic consumption on antibiotic resistance. BMC Infect Dis 2014;14:13. Margolis DJ, Bowe WP, Hoffstad O, et al. Antibiotic treatment of acne 34. may be associated with upper respiratory tract infections. Archives of dermatology 2005;141:1132–6. Margolis DJ, Fanelli M, Kupperman E, et al. Association of pharyngi-35. tis with oral antibiotic use for the treatment of acne: A cross-sectional and prospective cohort study. Archives of dermatology 2012;148:326–32.




Etiologisk bakgrundAkne är en sjukdom som är lokaliserad till talgkörtlarna i huden. Ökad talgbildning i talgkörtlarna påverkas av andro-gener och är en viktig faktor i etiologin till akne (1,2). Akne utvecklas vanligen under puberteten samtidigt som andro-gennivåerna ökar, men den förbättring av akne som ofta ses efter avslutad pubertet speglas inte av sjunkande androgen-nivåer (3). Medan de flesta individer med akne har andro-gennivåer inom normalområdet ses en ökad androgen akti-vitet i huden hos vissa aknepatienter, där ökad konversion av testosteron till 5α-dihydrotestosteron (DHT) tycks vara en viktig etiologisk faktor (4).

Eftersom aktiviteten i talgkörtlarna stimuleras av an-drogen har östrogen, som kan sägas vara ett potent antian-drogen, i kombination med olika gestagener, exempelvis i kombinerade p-piller, länge använts för att behandla kvin-nor med akne.

Antiandrogener, östrogener och gestagener vid akneVerkningsmekanismerKombinerade hormonella medel har effekt på akne via flera mekanismer som samtliga leder till minskad androgenicitet. Den ovulationshämmande effekten av kombinerade p-piller medieras via en hämmad insöndring av gonadotropiner. Eftersom syntesen av androgener också är gonadotropinbe-roende, leder ovulationshämningen till att även ovariets androgenproduktion hämmas och testosteronnivåerna minskar med cirka 40–50 % (5,6). Östrogenet i kombinerade hormonella medel påverkar också leverproteinsyntesen och ökar nivåerna av transportprotein för steroider flerfaldigt. Det gäller framför allt könshormonbindande globulin (SHBG), som binder främst testosteron men även östrogen (3,4,6). Ökade nivåer av SHBG leder till minskade nivåer av

fritt, bioaktivt testosteron. Ytterligare en möjlig väg för kombinationer av östrogen och gestagen att verka för mins-kad androgenicitet i huden, är via minskad konversion av den aktiva metaboliten 5α-dihydrotestosteron (DHT) från testosteron (5).

HormonläkemedelDe flesta kombinerade hormonella preventivmedel innehål-ler samma östrogen (etinylestradiol) men olika gestagen. Olika gestagener har varierande grad av förmåga att binda till androgenreceptorn och utövar därmed viss egen andro-gen aktivitet. Summan av den östrogena effekten från eti-nylestradiol och den ”antiöstrogena” effekten från gestage-net kan variera mellan olika preparat, vilket förklarar att olika kombinationspreparat har olika god effekt på akne. Levonorgestrel hör till de mest ”antiöstrogena” gestage-nerna och har stark affinitet till androgenreceptorn, medan gestagenerna cyproteronacetat och drospirenon kan beskri-vas som kompetitiva androgenreceptorblockerare, det vill säga utövar obetydlig egen ”antiöstrogen” effekt (5,7). Kombinerade hormonella preventivmedel med kroppseget östrogen (estradiol) finns nu också på marknaden.

Idag finns ett kombinerat hormonellt medel som innehål-ler etinylestradiol och cyproteronacetat. Detta preparat har endast indikationen akne och är inte godkänt för antikon-ception, även om verkningsmekanismen och administra-tionssättet är detsamma som för vanliga kombinerade p-piller.

Studier av hormonella medel vid akneDet är väl känt att de flesta kombinerade hormonella preven-tivmedel har en positiv effekt på akne, där graden av effekt varierar med typ av gestagen. Effekten av kombinerade hor-monella preventivmedel på akne är utvärderad i en systema-tisk Cochrane-översikt från 2012 (8). Översikten inklude-rade 31 kliniska prövningar av kombinerade hormonella preventivmedel som behandling mot akne. Dessa pröv-ningar inkluderade sammanlagt över 12 000 kvinnor och med undantag för en av dessa studier hade samtliga någon form av blindning.

Av de preparat som testats och som är aktuella för Sve-rige, fann man att kombinerade p-piller bestående av en låg dos etinylestradiol i kombination med gestagenerna levo-norgestrel (9,10), norgestimat (11,12) eller drospirenon (13–16), samtliga var bättre än behandling med placebo avseende ett flertal akneparametrar såsom antal aknelesio-ner och antal inflammatoriska och icke-inflammatoriska



Hormonell behandling av kvinnor med akneInger Sundström Poromaa, Viveca Odlind

SammanfattningPå grund av sin östrogena effekt har flertalet kombine-rade p-piller som innehåller etinylestradiol god effekt på akne. Kombinerade p-piller som innehåller drospirenon eller desogestrel förefaller vara likvärdiga med det kom-binerade preparat som innehåller cyproteronacetat, och som är det enda hormonläkemedel som är indicerat vid akne. Viss evidens talar för att dessa preparat har vissa fördelar jämfört med framför allt levonorgestrelinnehål-lande preparat. Jämförande studier med andra icke-hormonella aknepreparat saknas. Evidens för att andra antiandrogener som spironolakton och 5-alfareduktas-hämmare har effekt vid akne saknas. Kombinerade hormonella preventivmetoder bör i första hand rekom-menderas till kvinnor som också har behov av antikon-ception och som saknar riskfaktorer för djup ventrombos (VTE).

”Olika kombinationspreparat har olika god effekt på akne”

lesioner. Endast drospirenon hade bättre effekt än placebo avseende antal papler och antal stängda komedoner. I samt-liga studier fann man också en klar förbättring i patientens subjektiva upplev-else av sin akne i jämförelse med placebo.

Ett antal jämförande studier har gjorts, framför allt mel-lan olika p-pillerkombinationer och det preparat som inne-håller etinylestradiol och cyproteronacetat, då detta preparat har haft störst spridning vid behandling av akne. Inga skill-nader i effekt på akneparametrar kunde konstaterats i jämfö-relse med p-piller som innehåller drospirenon (17) eller de-sogestrel (18,19). Däremot föreföll preparat som innehåller cyproteronacetat vara mer effektiva än p-piller med levonor-gestrel avseende effekten på aknelesioner (20,21).

P-piller med drospirenon har jämförts med andra kombi-nerade preparat i fyra studier. Man fann ingen skillnad jäm-fört med preparat som innehåller cyproteronacetat (17). Däremot föreföll drospirenoninnehållande p-piller ha vissa fördelar jämfört med norgestimat (22) och preparat som innehåller estradiol istället för etinylestradiol (23).

Tre studier har jämfört desogestrelinnehållande p-piller med levonorgestrelinnehållande kombinerade p-piller. Re-sultaten är inte konklusiva (24–26).

Förutom en liten studie, har några jämförande studier med andra typer av aknebehandling inte rapporterats (8).

Andra antiandrogener som spironolakton och 5-alfare-duktashämmare tycks inte ha någon effekt vid akne, även om de fungerar vid hirsutism (27,28).

Risker och rekommendationer vid kombinerad hormonell behandlingDet är väl känt att användning av kombinerad hormonell antikonception innebär vissa biverkningar och risker. Fram-för allt har risken för djup ventrombos (VTE) diskuterats sedan de första p-pillren introducerades för 50 år sedan. En aktuell genomgång av den europeiska läkemedelsmyndighe-ten EMA visade att risken för VTE hos användare av kombi-nerad hormonell antikonception är 2–4 gånger ökad jämfört med icke-användare och ligger på 5–12 fall per 10 000 an-vändare och år (29). Risken är störst för nya användare under det första året och allra högst under de första tre månader-na.

Risken för VTE sammanhänger med den östrogena komponenten i kombinerad hormonell antikonception. Emellertid varierar risken beroende på ingående gestagen och förefaller högre med de kombinationer som innehåller cyproteronacetat, drospirenon eller desogestrel jämfört med levonorgestrel. Troligen kan skillnaden i risk för VTE mellan olika gestagener förklaras av deras varierande grad av anti-östrogen effekt (30).

KonklusionDet finns god evidens för att kombinerade hormonella medel har effekt på akne. Det är liten skillnad mellan olika preparat, men de som innehåller levonorgestrel eller norgestimat före-faller mindre effektiva, liksom de preparat som innehåller estradiol jämfört med det mer potenta östrogenet eti-nylestradiol.

Då det finns en liten ökad risk för VTE bör kombinerade hormonella preventivmetoder i första hand rekommenderas till kvinnor som också har behov av antikonception och som saknar riskfaktorer för VTE. För mer information om riskfaktorer för VTE hänvisas till Antikonception, Be-handlingsrekommendationer från Läkemedelsverket 2014 nummer 2 (www.lakemedelsverket.se). Vid förskrivning av kombinerad hormonell preventivmetod till kvinnor med akne bör preparat med drospirenon eller desogestrel väljas på grund av bättre effekt på akne jämfört med levonorgestrel.

Referenser1. George R, Clarke S, Thiboutot D. Hormonal therapy for acne. Semin

Cutan Med Surg 2008;27:188–96.2. Shaw JC. Acne: effect of hormones on pathogenesis and management.

Am J Clin Dermatol 2002;3:571–8.3. Odlind V, Carlstrom K, Michaelsson G, et al. Plasma androgenic acti-

vity in women with acne vulgaris and in healthy girls before, during and after puberty. Clin Endocrinol (Oxf) 1982;16:243–9.

4. Cassidenti DL, Paulson RJ, Serafini P, et al. Effects of sex steroids on skin 5 alpha-reductase activity in vitro. Obstet Gynecol 1991;78:103–7.

5. Rabe T, Kowald A, Ortmann J, et al. Inhibition of skin 5 alpha-reduc-tase by oral contraceptive progestins in vitro. Gynecol Endocrinol 2000;14:223–30.

6. Thorneycroft IH, Stanczyk FZ, Bradshaw KD, et al. Effect of low-dose oral contraceptives on androgenic markers and acne. Contraception. 1999;60:255–62.

7. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas. 2004;47:277–83.

8. Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, et al. Combined oral contracep-tive pills for treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD004425.

9. Leyden J, Shalita A, Hordinsky M, et al. Efficacy of a low-dose oral contraceptive containing 20 microg of ethinyl estradiol and 100 microg of levonorgestrel for the treatment of moderate acne: A randomized, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2002;47:399–409.

10. Thiboutot D, Archer DF, Lemay A, et al. A randomized, controlled trial of a low-dose contraceptive containing 20 microg of ethinyl estra-diol and 100 microg of levonorgestrel for acne treatment. Fertil Steril 2001;76:461–8.

11. Lucky AW, Henderson TA, Olson WH, et al. Effectiveness of norgesti-mate and ethinyl estradiol in treating moderate acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 1997;37:746–54.

12. Redmond GP, Olson WH, Lippman JS, et al. Norgestimate and ethinyl estradiol in the treatment of acne vulgaris: a randomized, placebo-controlled trial. Obstet Gynecol 1997;89:615–22.

13. Koltun W, Lucky AW, Thiboutot D, et al. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Contraception 2008;77:249–56.

14. Lucky AW, Koltun W, Thiboutot D, et al. A combined oral contracep-tive containing 3-mg drospirenone/ 20-microg ethinyl estradiol in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebo-con-trolled study evaluating lesion counts and participant self-assessment. Cutis 2008;82:143–50.

15. Maloney JM, Dietze P Jr, Watson D, et al. Treatment of acne using a 3-milligram drospirenone/20-microgram ethinyl estradiol oral cont-raceptive administered in a 24/4 regimen: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;112:773–81.

16. Maloney JM, Dietze P Jr, Watson D, et al. A randomized controlled trial of a low-dose combined oral contraceptive containing 3 mg drospirenone plus 20 microg ethinylestradiol in the treatment of acne vulgaris: lesion counts, investigator ratings and subject self-assessment. J Drugs Dermatol 2009;8:837–44.



”Risken för trombos beror på östrogenet i kombinerade p-piller”


17. van Vloten WA, van Haselen CW, van Zuuren EJ, et al. The effect of 2 combined oral Contraceptives containing either drospirenone or cy-proterone acetate on acne and seborrhea. Cutis 2002;69:2–15.

18. Dieben TO, Vromans L, Theeuwes A, et al. The effects of CTR-24, a biphasic oral contraceptive combination, compared to Diane-35 in women with acne. Contraception 1994;50:373–82.

19. Vartiainen M, de Gezelle H, Broekmeulen CJ. Comparison of the ef-fect on acne with a combiphasic desogestrel-containing oral contracep-tive and a preparation containing cyproterone acetate. Eur J Contracept Reprod Health Care 2001;6:46–53.

20. Carlborg L. Cyproterone acetate versus levonorgestrel combined with ethinyl estradiol in the treatment of acne. Results of a multicenter study. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1986;134:29–32.

21. Lachnit-Fixson U, Kaufmann J. [Therapy of androgenization symp-toms: double blind study of an antiandrogen preparation (SH B 209 AB) against neogynon (author’s transl)]. Med Klin 1977;72:1922–6.

22. Thorneycroft l H, Gollnick H, Schellschmidt I. Superiority of a combi-ned contraceptive containing drospirenone to a triphasic preparation containing norgestimate in acne treatment. Cutis 2004;74:123–30.

23. Mansour D, Verhoeven C, Sommer W, et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17beta-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011;16:430–43.

24. Palatsi R, Hirvensalo E, Liukko P, et al. Serum total and unbound testosterone and sex hormone binding globulin (SHBG) in female acne patients treated with two different oral contraceptives. Acta Derm Ve-nereol 1984;64:517–23.

25. Rosen MP, Breitkopf DM, Nagamani M. A randomized controlled trial of second- versus third-generation oral contraceptives in the treat-ment of acne vulgaris. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1158–60.

26. Winkler UH, Ferguson H, Mulders JA. Cycle control, quality of life and acne with two low-dose oral contraceptives containing 20 microg ethinylestradiol. Contraception 2004;69:469–76.

27. Brown J, Farquhar C, Lee O, et al. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne. Cochrane Data-base Syst Rev 2009:CD000194.

28. Leyden J, Bergfeld W, Drake L, et al. A systemic type I 5 alpha-reduc-tase inhibitor is ineffective in the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2004;50:443–7.

29. Nyttan med kombinerade p-piller överväger risken även efter ny utred-ning. Information från Läkemedelsverket 2013;24:22.

30. Odlind V, Milsom I, Persson I, et al. Can changes in sex hormone binding globulin predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills? Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:482–90.



InledningNär isotretinoin (13-cis vitamin A-syra) introducerades i början av 1980-talet innebar det ett genombrott i behand-lingen av terapiresistent nodulocystisk akne. Det är fortfa-rande det mest effektiva läkemedlet för behandling av svår akne och det enda som kan framkalla längre tids remission och utläkning. Globalt har över 20 miljoner personer be-handlats.

Isotretinoin var ett licensläkemedel i Sverige fram till juni 2013, då ett isotretinoinpreparat godkändes. Den EU-god-kända produktinformationen gäller därmed också i Sverige. Den godkända indikationen är svåra former av akne (till ex-empel nodulär eller konglobat akne eller akne med risk för permanent ärrbildning) hos personer 12 år eller äldre, som inte kontrolleras med adekvat standardbehandling med sys-temiska antibakteriella läkemedel och lokalbehandling.

VerkningsmekanismIsotretinoin är en fysiologisk metabolit av vitamin A och förekommer endogent i mycket låga vävnadskoncentrationer. I terapeutiska doser omvandlas det bland annat till tretinoin (all-trans vitamin A-syra), som är den mest aktiva A-vitamin-metaboliten (1). Det är det enda akneläkemedlet som påver-kar alla fyra patogenetiska faktorer genom kraftig hämning av talgproduktionen och den abnorma keratiniseringen i follikelmynningen samt motverkning av både P. acnes-koloni-sationen i follikeln och inflammationen i omgivande hud (2).

Användningsområde samt klinisk effektSom nämnts ovan är den godkända indikationen svåra for-mer av akne som inte kontrolleras med adekvat standardbe-handling med systemiska antibakteriella läkemedel och lo-kalbehandling. Det finns emellertid sällsynta, svåra former av akne då direkt insättande av isotretinoin kan reducera både ärrbildning i huden och svår psykisk påverkan av akne, vilket påpekats av en europeisk expertgrupp (3). Isotretinoin ska endast användas av läkare med specialistkunskaper om retinoidbehandling och dess risker samt kraven på övervak-ning. 80–85 % av patienterna som får en dos på 0,5–1,0 mg/kg/dag blir fria eller nästan fria från akne efter 4 till 8 måna-

ders behandling, men enstaka patienter behöver längre be-handling (1). En startdos på 0,2 mg/kg/dag jämfört med 0,5 mg/kg/dag ger samma goda slutresultat, mindre risk för att akne ska flamma upp samt lindrigare mukokutana biverkningar och muskelvärk, men förlänger behandlingsti-den (4). En kumulativ dos på 120–150 mg/kg eftersträvas för att minska recidivrisken. Upp till 30 % kan recidivera, oftast inom två år efter behandlingen. Risken är större med lägre kumulativ dos samt vid bål-akne och akne som kvarstår eller debuterar efter 20- till 25-årsåldern (acne tarda) (1).

BiverkningarDen vanligaste biverkan är mukokutan torrhet som är dosbe-roende, oftast tolerabel (genom att den kan lindras med enkla medel) och reversibel efter behandlingen (1). Det finns också viss risk för hepatotoxicitet, hyperlipidemi och skelett-påverkan varför återbesök och kontrollprover ska genomföras. Allvarligast är risken för fosterskador, CNS-biverkningar och tarmpåverkan (5).

Risk för fosterskadorIsotretinoin är teratogent och det är därför mycket viktigt att gravida kvinnor inte behandlas (6). De effekter som be-skrivits är bland annat missbildningar i centrala nervsystemet, ansiktsdysmorfi, gomspalt, missbildningar av ytterörat, ögon-abnormaliteter, kardiovaskulära missbildningar samt miss-bildningar i sköldkörtel och bisköldkörtel. Det föreligger också en ökad incidens av spontana aborter (7,8). På grund av oron för fosterskador hos gravida kvinnor i behov av blodtransfusion får blod inte doneras under isotretinoinbe-handlingen och en månad efter.

För att säkerställa en god patientsäkerhet är förskrivnings-rätten för isotretinoin begränsad, vilket regleras i Läkeme-delsverkets föreskrifter (9). Rätten att förskriva läkemedel som innehåller isotretinoin är begränsad till specialister i dermatologi. Begränsningen motiveras med att specialister antas vara väl införstådda med säkerhetsriskerna med isotre-tinoin. Läkemedelsverket kan medge dispens för läkare under specialistutbildning under förutsättning att en ansva-rig dermatolog anges i dispensansökan.

Det är mycket viktigt att både förskrivare och patienter är väl införstådda med produktens fosterskadande effekt. På europeisk nivå genomfördes för tio år sedan en översyn och harmonisering av produktresumén för isotretinoin, som kompletterades med ett tillägg om att förskrivning till fertila kvinnor endast ska ske inom ramen av ett strikt graviditets-



IsotretinoinHåkan Mobacken, Carin Bergquist

SammanfattningOralt isotretinoin är den mest effektiva behandlingen vid svår akne men allvarliga bieffekter finns beskrivna. Noggrann selektion av patienter, information, kontroll-prover före och vid återbesök under behandlingen är viktigt. Isotretinoin får endast förskrivas av specialister i dermatologi och det är mycket viktigt att både förskri-vare och patienter är väl införstådda med produktens fosterskadande effekt. En korrekt och ansvarsfull för-skrivning av isotretinoin är nödvändig.

”Isotretinoin får endast användas av läkare med specialistkunskap om retinoidbehandling”

förebyggande program (Pregnancy Prevention Programme, PPP). Detaljerad information om graviditetsförebyggande åtgärder finns i produktresumén och det finns även särskilt informationsmaterial för förskrivare, patienter samt apo-tekspersonal.

Isotretinoin är kontraindicerat för kvinnor som är gravida eller ammar samt för kvinnor i barnafödande ålder, såvida de inte uppfyller ett antal villkor för att förhindra graviditet. Exempel på dessa villkor är att kvinnan ska vara väl inför-stådd med den teratogena risken och behovet av att använda effektivt preventivmedel, samt vara införstådd med och ac-ceptera behovet av att genomgå graviditetstester. Förskriva-ren måste se till att patienten uppfyller villkoren för att för-hindra graviditet, att hon har förstått villkoren på ett tillfredsställande sätt samt godkänt dessa. Kvinnliga patien-ter måste förses med omfattade information om att förhindra graviditet och bör remitteras till preventivmedelsrådgivning om de inte använder en effektiv preventivmetod i dagsläget. Negativa resultat av graviditetstester ska ha erhållits före, under samt fem veckor efter avslutad behandling.

I det graviditetsförebyggande programmet rekommen-deras att isotretinoin förskrivs till kvinnor i barnafödande åldrar för 30 dagars förbrukning i taget. Produkten bör lämnas ut från apotek inom sju dagar efter förskrivningstill-fället och genomfört graviditetstest. Helst ska graviditets-test, förskrivning och utlämnande ske på samma dag. Gravi-ditetstest bör utföras varje månad under behandlingen. Läkemedelsverket rekommenderar starkt att dessa rutiner följs.

Inflammatorisk tarmsjukdomEn koppling mellan isotretinoin och inflammatorisk tarm-sjukdom (IBD) har föreslagits, men ett kausalt samband har hittills inte påvisats på ett övertygande sätt (1). I produktre-sumén anges insjuknande i IBD som en mycket sällsynt bi-verkan (< 1:10 000).

Psykiatriska biverkningarDepression och suicid har förekommit under isotretinoin-behandling. Depression och suicid är långt ifrån ovanligt i de åldrar de flesta aknepatienter befinner sig i – övre ton-åren och början av vuxenlivet (10). Svår akne kan provo-cera fram depression och suicidtankar (11). Å andra sidan medför en framgångsrik behandling av akne en förbättrad livskvalitet, vilket framförallt gäller de med mer depressiva

symtomen före behandlingen (12). I produktinformatio-nen anges depression som en sällsynt biverkan som inträffar vid färre än 1 av 1 000 behandlingar och suicidförsök eller suicid vid färre än 1 av 10 000 behandlingar (2). Ett fåtal individer med depression under behandling blev besvärs-fria efter utsättande och fick recidiv vid ny behandling, vilket kan tala för att det finns en sällsynt idiosynkratisk överkänslighet för isotretinoin.

ReferenserMobacken H, Sundström A, Vahlquist A. 30 år med isotretinoin. 1. ”Mirakelmedicin” med många biverkningar. Läkartidningen 2014;110:93–6.Layton, A. The use of isotretinoin in acne. Dermato-Endocrinology 2. 2009;1:162–69.Layton AM, Dreno B, Gollnick, et al. A review of the European Direc-3. tive for prescribing systemic isotretinoin for acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20:773–6.Borghi A, Mantovani L, Minghetti S, et al. Low-cumulative dose 4. isotretinoin treatment in mild-to-moderate acne: efficacy in achieving stable remission, J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;25:1094–98.Wolverton SE, Harper JC. Important controversies associated with 5. isotretinoin therapy. Am J Clin Dermatol 2013;14:71–76.Goodfield MJD, Nox NH. Bowser A, et al. Advice on the safe intro-6. duction and continued use of isotretinoin in acne in the UK 2010. Br J Dermatol 2010;162:1172–79.Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid embryopathy. N 7. Engl J Med 1985;313:837–41.Lynberg MC, Khoury MJ, Lammer EJ, et al. Sensitivity, specificity, 8. and positive predictive value of multiple malformations in isotretinoin embryopathy surveillance. Teratology 1990;42:513–9.Läkemedelsverkets föreskrifter om förordnande och utlämnande av 9. läkemedel som innehåller isotretinoin. LVFS 2013:9.Sundström A, Alfredsson L, Sjölin-Forsberg G, et al: Association of 10. suicide attempts with acne and treatment with isotretinoin: retrospec-tive Swedish cohort study. BMJ 2010 Nov 11;341:c5812.Halvorsen JA, Stern RS, Dalgard F, et al. Suicidal ideation, mental 11. health problems and social impairment are increased in adolescents with acne: a population-based study. J Invest Dermatol 2011;131:373–70.McGrath EJ, Lovell CR, Gillison F, et al. A prospective trial of the 12. effects of isotretinoin on quality of life and depressive symptoms. Br J Dermatol 2010;163:1323–9.




”Läkemedelsverket rekommenderar starkt att rutinerna inom det graviditetsföre- byggande programmet följs”

BakgrundFototerapi har beskrivits som en alternativ behandling mot akne. Propionibacterium acnes (P. acnes) producerar porfyri-ner, som vid exponering av synligt ljus (blått eller rött) bildar fria syreradikaler, som i sin tur skadar propionibakterierna (1).

Vid laserbehandling antas det ske dels en liknande reak-tion, dels en direkt värmeutveckling i talgkörtlarna, som skadas vilket resulterar i en minskad seborré (2,3).

Vid fotodynamisk behandling (PDT, photodynamic the-rapy) används en fotosensibiliserande kräm, innehållande aminolevulinsyra (ALA) eller metylaminolevulinsyra (MAL), som absorberas av hår-talgkörtel-enheten där en omvandling sker till porfyrin. Krämen appliceras under ocklusion i tre timmar. Därefter belyses området med rött ljus varvid fria radikaler bildas, som skadar talgkörtlarna och därmed häm-mar deras funktion (4).

MetodSökning är gjord på PubMed 1995–2013. Endast randomi-serade kontrollerade studier, eller kontrollerade studier be-skrivs nedan.

FototerapiUltraviolett strålning (UV)Det finns endast äldre observationsstudier gjorda, utan kontrollgrupp, med UV-strålning som behandling mot mild till måttlig akne. Studierna visar liten eller ingen effekt (5,6). Med tanke på DNA-skada efter UV-strålning och dålig do-kumentation, anses UV-strålning inte vara en lämplig be-handling.

Blått och/eller rött ljusDet finns några mindre studier gjorda med blått ljus och/eller rött ljus för behandling av mild till måttlig akne. I en studie har 28 försökspersoner behandlats på ena ansikts-halvan med blått ljus två gånger dagligen i fyra veckor, medan andra ansiktshalvan varit kontroll. Vid fyra veckors uppfölj-ning sågs en signifikant förbättring av papulopustulös akne (p < 0,05) men ingen effekt på komedoakne och en försäm-ring av nodulocystisk akne (p < 0,05) (7).

I en annan studie delades försökspersonerna (n = 107) med mild till måttlig akne in i fyra grupper; blå-rött ljus (n = 30), blått ljus (n = 27), lokalbehandling med 5 % ben-soylperoxid (n = 25) och placebo med vitt ljus (n = 25). Hela ansiktet behandlades. Efter tolv veckors behandling sågs en signifikant förbättring (p = 0,006) efter blå-rött ljus jämfört med 5 % bensoylperoxid med avseende på inflammatoriska lesioner, men inte för komedoakne. För komedoner sågs ingen signifikant skillnad mellan ljusbehandling och lokal-behandling. Någon uppföljning rapporterades inte (8).

I en nyligen gjord studie fick försökspersonerna använda en LED-lampa med blått och rött ljus i hemmet två gånger dagligen i fyra veckor. Försökspersonerna (n = 18) fick ljusbe-handling och kontrollpersonerna (n = 17) använde en place-bolampa. Vid åtta veckors uppföljning sågs en förbättring av både inflammatoriska och icke-inflammatoriska lesioner efter ljusbehandling (p < 0,05) (9).

Rött ljus har använts i en studie där försökspersonerna (n = 30) behandlade sig själva dagligen i 8 veckor på ena an-siktshalvan, med den obehandlade som kontroll. I slutet av behandlingsperioden sågs en signifikant (p < 0,05) förbätt-ring i både antalet komedoner och inflammatoriska lesioner. Dock gjordes ingen uppföljande kontroll efter avslutad stu-dieperiod (10).



Akne och fototerapiDesiree Wiegleb Edström

SammanfattningFototerapi har beskrivits som en alternativ behandling mot akne. Propionibacterium acnes (P. acnes) producerar porfyriner, som vid exponering av synligt ljus (blått eller rött) bildar fria syreradikaler, som i sin tur skadar pro-pionibakterierna.

Vid laserbehandling antas det ske dels en liknande reaktion, dels en direkt värmeutveckling i talgkörtlarna, som skadas vilket resulterar i en minskad seborré.

Vid fotodynamisk behandling (PDT, photodynamic therapy) används en fotosensibiliserande kräm, innehål-lande aminolevulinsyra (ALA) eller metylaminolevulin-syra (MAL), som absorberas av hår-talgkörtel-enheten där en omvandling sker till porfyrin. Krämen appliceras under ocklusion i tre timmar. Därefter belyses området med rött ljus varvid fria radikaler bildas, som skadar talgkörtlarna och därmed hämmar deras funktion.

Sökning är gjord på PubMed 1995–2013. Endast randomiserade kontrollerade studier, eller kontrollerade studier beskrivs nedan. Studierna, som har undersökt ljusbehandling (blått ljus och/eller rött ljus, laser och IPL) av akne, är ofta små och har en kort uppföljningstid med motsägelsefulla resultat. Fotodynamisk behandling har i vissa studier visat effekt på inflammatoriska lesio-ner, men biverkningar såsom smärta, övergående pustler, erytem och ödem har rapporterats. Ett fåtal studier har använt lokalbehandling som kontroll, och då var be-handlingsresultaten jämförbara. Oftast var det mild till måttlig akne som behandlades, som troligen behandlas lika effektivt med sedvanlig lokalbehandling. Det saknas stöd för att rekommendera UV-behandling.

”Fotodynamisk behandling kan minska inflammation men medför biverkningar”

I en studie fick försökspersonerna (n = 32) själva behandla sig två gånger dagligen i två dagar på en utvald aknelesion, med en LED-lampa som gav blått ljus på ena kinden och med en placebolampa på en utvald aknelesion på andra kin-den. Efter den avslutande fjärde behandlingen sågs en full-ständig läkning på den behandlade sidan med 37 % respek-tive 10 % på placebosidan. Resultatet efter åtta dagars uppföljning redovisas inte (11).

I en annan studie behandlade försökspersonerna (n = 29) sig själva med ljus/värmelampa (450–2 000 nm) på cirka fyra aknelesioner i fyra dagar med bedömning den femte dagen. Kontrollgrupp (n = 32) använde en placebolampa. Förbättring sågs med 87 % för aktiv behandling jämfört med 65 % för placebo den femte dagen (12). Gruppen som använde ljus/värmelampan hade före behandling fler pustler och färre papler jämfört med kontrollgruppen, varför resul-tatet är svårvärderat.

Laser och intensivt pulsljus (IPL)Även olika laserapparater och intensivt pulsljus (IPL) har prövats vid behandling av mild till måttlig akne.

I en studie deltog 41 försökspersoner, av vilka 31 vid ett tillfälle behandlades med färgämneslaser (585 nm) medan 10 fick simulerad behandling. Av dessa avslutade 27 respek-tive 9 studien. Efter tolv veckors uppföljning hade den be-handlade gruppen signifikant färre inflammatoriska aknele-sioner (median från 29 till 14) jämfört med placebogruppen (median 26 till 20) (p = 0,024). Ingen signifikant skillnad i antalet komedoner (11). I en senare studie behandlades försökspersoner (n = 40) med färgämneslaser vid ett eller två tillfällen på ena halvan av ansiktet med andra halvan som kontroll. 26 personer avslutade studien. Ingen signifikant skillnad i antalet papler, pustler eller komedoner sågs efter tolv veckor på behandlad respektive obehandlad ansiktshalva (12). Doserna var generellt låga och få biverkningar rap-porterades.

Det finns även studier med diodlaser (1 450 nm) rap-porterade. En studie jämförde 20 patienter (19 avslutade) där hela ansiktet behandlades med diodlaser, och ena an-siktshalvan även behandlades med microdermabrasio. Totalt fyra behandlingstillfällen under tolv veckor och med upp-följning efter upp till tolv veckor. Patienterna förbättrades signifikant, men ingen skillnad sågs mellan metoderna vid tolv veckors uppföljning. Smärtan var kring fem på en VAS-skala för båda behandlingarna (13). I en annan studie be-handlades 27 personer på ryggen med diodlaser kombinerat med kryo på ena sidan och endast kryo på andra sidan, vid fyra behandlingstillfällen under tolv veckor. Endast 15 per-soner deltog vid uppföljning vid 24 veckor, med signifikant minskad akne på laserbehandlad sida (14). I en studie gjord av Jih och medarbetare deltog 20 försökspersoner som be-handlades vid tre tillfällen med två olika energidoser på halva ansiktet, med en uppföljning på tolv månader. Endast inflammatoriska aknelesioner bedömdes. Medelantalet in-flammatoriska aknelesioner var cirka 16 vid studiens början.

Det rapporterades en signifikant minskning av aknelesioner med 71–76 % (p < 0,01), dock fanns ingen obehandlad jämfö-rande kontroll (15). Slutligen finns en studie där försöksper-sonerna (n = 38) behandlades på ena ansiktshalvan, med andra ansiktshalvan som kontroll. De fick fortsätta med lokalbe-handling, peroral antibiotika eller hormonbehandling under studietiden, då det bedömdes att dessa behandlingar skulle ha samma effekt på båda kinderna. Försökspersonerna fick behandling en gång i månaden vid tre tillfällen. 32 deltog vid en månads uppföljning respektive 23 vid tolv månaders upp-följning. Endast inflammatoriska aknelesioner bedömdes. Vid de båda uppföljningarna fanns ingen signifikant skillnad i inflammatoriska aknelesioner (16).

Biverkningar som erytem, ödem samt smärta kring 5 på VAS-skalan under laserbehandlingen var vanliga och beskrevs i samtliga studier. Enstaka försökspersoner fick även övergå-ende hyperpigmentering (16).

Även KTP-laser (532 nm) finns beskrivet vid behandling av akne. Baugh och medarbetare behandlade ena ansikts-halvan, med den andra som kontroll. Tjugosex försöksperso-ner deltog och behandlades två gånger per vecka i två veckor. Fem personer avbröt. Efter fyra veckors uppföljning sågs ingen signifikant skillnad mellan behandlat område och kon-troll (17). I en annan studie behandlades 44 försökspersoner och 38 avslutade studien. De behandlades på en ansiktshalva en gång per vecka i fyra veckor eller två gånger per vecka i två veckor. Vid uppföljningen efter fyra veckor sågs en signifikant förbättring av den behandlade sidan jämfört med den obe-handlade sidan (18). Dock var utgångsstatus mellan grup-perna, samt även individens båda ansiktshalvor, olika vid stu-diens början, vilket gör resultatet svårbedömt. Inga biverkningar sågs.

Även NdYAG-laser (1320 nm) har använts i en studie där försökspersoner (n = 46) behandlades på halva ansiktet vid tre tillfällen. 30 försökspersoner avslutade studien. Sju och 14 veckor efter studiens början kunde ingen skillnad ses i antalet papler, pustler eller komedoner mellan behandlade och obe-handlade ansiktshalvor. Cirka 25 % upplevde betydande obe-hag under behandlingen. Två försökspersoner fick hyperpig-mentering och två utvecklade blåsor (19).

Även kombinerad färgämneslaser (585 nm) och NdYAG-laser (1064 nm) har prövats (n = 18), där ena ansiktshalvan behandlades med båda lasrarna och den andra med endast färgämneslaser. Försökspersonerna fick tre behandlingar med två veckors intervall. 16 av dem avslutade studien. Det sågs en signifikant förbättring (p < 0,05) vid åtta veckors uppföljning jämfört med ursprungsbedömningen, men ingen skillnad mellan metoderna. Dock fanns ingen obehandlad kontroll (20).

IPL har jämförts med färgämneslaser i en studie. 20 för-sökspersoner behandlades med IPL (530–750 nm) på den ena ansiktshalvan och med färgämneslaser (585 nm) på den andra fyra gånger med två veckors intervall och uppföljning upp till åtta veckor efter sista behandlingen. Andelen inflam-matoriska lesioner som fanns kvar vid åtta veckors uppfölj-ning var 45 % för IPL och 14 % för färgämneslasern jämfört med innan behandlingen. Andelen komedoner som var kvar var 57 % respektive 41 %. Smärtan tolererades väl enligt författarna till studien. Försökspersonerna fick ett övergå-ende ödem och erytem under några timmar (21). Inga obe-handlade kontroller deltog i studien.



”Resultat av laserbehandling är motsägelsefulla”


Fotodynamisk behandling (PDT, photodynamic therapy)Hongcharu och medarbetade studerade 22 försökspersoner med akne på ryggen. Ryggen delades in i fyra fält som be-handlades med PDT, ett fält med en fotosensibiliserande kräm innehållande aminolevulinsyra (ALA) och rött ljus, ett med endast rött ljus, ett med endast ALA samt ett fält som kontroll. ALA-krämen applicerades i tre timmar under ock-lusion. Gruppen delades in i en behandling (n = 11) eller multipla behandlingar (n = 11) en gång per vecka i fyra veckor. En signifikant (p < 0,05) förbättring vid 20 veckors uppföljning rapporterades för området som behandlats med PDT jämfört med de andra tre fälten. Ingen skillnad sågs mellan singel- respektive multipla behandlingar. Alla för-sökspersoner fick en uppflamning av papler och pustler tre till fyra dagar efter behandling (22). I en liknande studie av Pollock och medarbetare fick försökspersonerna (n = 8) fyra områden på ryggen behandlade med PDT (ALA och rött ljus från diodlaser), diodlaser eller ALA samt ett område som kontroll. Behandlingen utfördes en gång per vecka i tre veckor och även här applicerades krämen i tre timmar under ocklusion. Vid tre veckors uppföljning sågs en signifikant minskning av antalet inflammatoriska lesioner på området behandlat med PDT; minskningen av antal inflammatoriska aknelesioner före och tre veckor efter behandling var från 12 till 4 lesioner på området behandlat med PDT och från 10 till 6 på kontrollområdet. Alla försökspersoner fick ett urti-kariellt erytem direkt efter PDT, som varade i 1–2 timmar. Mild perifollikulär rodnad sågs hos fyra försökspersoner. Samtliga fick en postinflammatorisk pigmentering på PDT-området som försvann inom en månad hos alla utom en person (23).

Wiegell och medarbetare behandlade 21 försökspersoner med PDT (en fotosensibiliserande kräm innehållande metyl-aminolevulinsyra [MAL] och rött ljus) och hade en obe-handlad kontrollgrupp med 15 personer. Två behandlingar utfördes med två veckors intervall. Efter 12 veckors uppfölj-ning sågs en signifikant förbättring av inflammatoriska le-sioner med 68 % minskning i PDT-gruppen och ingen för-ändring i kontrollgruppen. Dock sågs ingen skillnad i icke-inflammatoriska lesioner mellan grupperna. Sju personer fick endast en behandling på grund av biverkningar. Under be-handlingen beskrev försökspersonerna en smärta på VAS-skalan mellan 6 och 8. PDT-gruppen rapporterade biverk-ningar såsom smärta, erytem och övergående utveckling av pustler. En tredjedel av PDT-gruppen utvecklade gula krustor efter några dagar. Ungefär hälften av de försöksper-soner som fick PDT stannade hemma från skola eller arbete under en till sju dagar efter behandlingen på grund av dessa biverkningar (24).

Hörfelt och medarbetare applicerade MAL-kräm på ena ansiktshalvan och placebokräm på den andra och belyste hela

ansiktet med rött ljus (n = 30). Behandlingen upprepades efter två veckor. Tre personer avbröt behandlingen på grund av erytem eller smärta. En signifikant minskning av inflam-matoriska lesioner sågs, med 54 % minskning på PDT-sidan och 20 % minskning på placebosidan vid tio veckors uppfölj-ning. Dock sågs ingen signifikant minskning av icke-inflam-matoriska lesioner. Ungefär två tredjedelar rapporterade bi-verkningar, där de vanligast förekommande var smärta (30 %), erytem (27 %) och svullnad (17 %) (25).

Orringer och medarbetare behandlade 44 försöksperso-ner med ALA-kräm och färgämneslaser på den ena ansikts-halvan med den andra som kontroll. Tre behandlingar gjordes med två veckors intervall. 29 försökspersoner avslutade stu-dien (två fick hyperpigmentering, övriga kom inte eller ville inte fortsätta). Vid 16 veckor sågs ingen signifikant skillnad i antalet komedoner, papler eller pustler mellan behandlad och obehandlad ansiktshalva. Endast ett fåtal övergående biverkningar rapporterades, såsom fjällning och hyperpig-mentering (26).

Ljusbehandling jämfört med lokalbehandlingNågra studier jämför olika ljusbehandlingar med lokalbe-handling. Den ena, av Pappageorgiou och medarbetare, som är beskriven ovan, visade efter tolv veckors behandling en signifikant förbättring efter blå-rött ljus jämfört med 5 % bensoylperoxid med avseende på inflammatoriska lesioner men inte på komedoner. Ingen uppföljning gjordes (8).

I de övriga studierna sågs ingen skillnad mellan ljusbe-handling och lokalbehandling.

I en studie delades försökspersonerna in i tre grupper. En grupp fick färgämneslaser varannan vecka i sex veckor (n = 13), en annan grupp 0,1 % tretinoinkräm och 5 % ben-soylperoxid dagligen (n = 13) och en tredje grupp TCA-pee-ling (triklorättiksyra) efter två veckors daglig användning av 0,025 % retinoidsyrakräm (n = 15). Bedömningen gjordes i slutet av behandlingsperioden, som var tre månader. Man fann ingen signifikant skillnad i resultat mellan de tre be-handlingsprotokollen (27). Gold och medarbetare jämförde fyra veckors behandling med blått ljus två gånger per vecka med lokal behandling med 1 % klindamycinlösning två gånger dagligen. Tjugofem försökspersoner (n = 13 klinda-mycin, n = 12 blått ljus) avslutade efter fyra veckors studie och 18 försökspersoner (n = 9 klindamycin, n = 9 blått ljus) kunde följas upp fyra veckor efter avslutad behandling. Vid fyra veckors uppföljning sågs ingen signifikant skillnad (28).

I en annan studie har blått ljus som gavs två gånger per vecka i fyra veckor (n = 30) jämförts med 5 % bensoylperoxid som gavs två gånger dagligen i fyra veckor (n = 30). Ingen signifikant skillnad på behandlingsresultatet sågs vid två veckors uppföljning (29).






I en annan studie fick försökspersonerna (n = 30) behandla hela ansiktet med bensoylperoxidgel och en ansiktshalva behandlades även med IPL. Vid tre veckors uppföljning sågs ingen signifikant skillnad (30). Slutligen jämfördes effekten av kräm innehållande klindamycin 1 % + bensoylperoxid 5 % (n = 39) med kombinationen färgämneslaser och klindamy-cin 1 % + bensoylperoxid 5 % (n = 51). Ingen signifikant skillnad kunde ses två veckor efter avslutad behandling (31).

ReferenserMeffert H, Gaunitz K, Gutewort T, et al. Therapy of acne with visible 1. light. Decreased irradiation time by using a blue-light high-energy lamp. Dermatologische Monatschrift 1990;176:597–603.Seaton ED, Charakida A, Mouser PE, et al. Pulsed-dye laser treatment 2. for inflammatory acne vulgaris: randomised controlled trial. The Lancet 2003;362:1347–1352.Lloyd JR, Mirkov M. Selective photothermolysis of the sebaceous 3. glands for acne treatment. Lasers in surgery and medicine 2002;31:115–120.Hongcharu W, Taylor CR, Chang, et al. Topical ALA-photodynamic 4. therapy for the treatment of acne vulgaris. Journal of Investigative Dermatology 2000;115:183–192.Mills OH, Kligman AM. Ultraviolet phototherapy and photochemot-5. herapy of acne vulgaris. Archives of dermatology 1978;114:221–223.Meffert H, Kölzsch J, Laubstein B, et al. Phototherapie bei Akne vul-6. garis mit dem Teilkörperbestrahlungsgerät TuR’ UV 10. Dermatol Monatsschr 1986;172:9–13.Tzung TY, Wu KH, Huang ML. Blue light phototherapy in the treat-7. ment of acne. Photodermatology, photoimmunology & photomedi-cine 2004;20:266–269.Papageorgiou P, Katsambas A, Chu A. Phototherapy with blue (415 8. nm) and red (660 nm) light in the treatment of acne vulgaris. British Journal of Dermatology 2000;142:973–978.Kwon HH, Lee JB, Yoon JY, et al. The clinical and histological effect 9. of home‐use, combination blue–red LED phototherapy for mild‐to-moderate acne vulgaris in Korean patients: a double‐blind randomized controlled trial. British Journal of Dermatology 2013;168:1088–1094.Na JI, Suh DH. Red Light Phototherapy Alone Is Effective for Acne 10. Vulgaris: Randomized, Single-Blinded Clinical Trial. Dermatologic Surgery 2007;33:1228–1233.Seaton ED, Charakida A, Mouser PE, et al. Pulsed-dye laser treatment 11. for inflammatory acne vulgaris: randomised controlled trial. The Lancet 2003:362:1347–1352.Orringer JS, Kang S, Hamilton, et al. Treatment of acne vulgaris with 12. a pulsed dye laser. JAMA: the journal of the American Medical Asso-ciation 2004;291:2834–2839.Wang SQ, Counters JT, Flor ME, et al. Treatment of Inflammatory 13. Facial Acne with the 1,450 nm Diode Laser Alone versus Microderma-brasion Plus the 1,450 nm Laser: A Randomized, Split Face Trial. Dermatologic surgery 2006;32:249–255.Paithankar DY, Ross EV, Saleh BA, et al. Acne treatment with a 1,450 14. nm wavelength laser and cryogen spray cooling. Lasers in surgery and medicine 2002;31: 106–114.Jih MH, Friedman PM, Goldberg LH, et al. The 1450-nm diode laser 15. for facial inflammatory acne vulgaris: dose-response and 12-month follow-up study. Journal of the American Academy of Dermatology 2006;55:80–87.

Darné S, Hiscutt EL, Seukeran DC. Evaluation of the clinical efficacy 16. of the 1450 nm laser in acne vulgaris: a randomized split-face, investi-gator-blinded clinical trial. British Journal of Dermatology 2011;165:1256–1262.Baugh WP, Kucaba WD. Nonablative phototherapy for acne vulgaris 17. using the KTP 532 nm laser. Dermatologic surgery 2005;31:1290–1296.Yilmaz O, Senturk N, Yuksel, EP, et al Evaluation of 532-nm KTP 18. laser treatment efficacy on acne vulgaris with once and twice weekly applications. Journal of Cosmetic and Laser Therapy 2011;13:303–307.Orringer JS, Kang S, Maier L, et al. A randomized, controlled, split-19. face clinical trial of 1320-nm Nd: YAG laser therapy in the treatment of acne vulgaris. Journal of the American Academy of Dermatology 2007;56:432–438.Jung JY, Choi YS, Yoon MY, et al. Comparison of a Pulsed Dye Laser 20. and a Combined 585/1,064 nm Laser in the Treatment of Acne Vul-garis. Dermatologic Surgery 2009;35:1181–1187.Choi YS, Suh, HS, Yoon MY, et al. Intense pulsed light vs. pulsed dye 21. laser in the treatment of facial acne: a randomized split face trial. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2010;24:773–780.Hongcharu W, Taylor CR, Chang Y, et al. Topical ALA-photodynamic 22. therapy for the treatment of acne vulgaris. Journal of Investigative Dermatology 2000;115:183–192.Pollock B, Turner D, Stringer MR, et al. Topical aminolaevulinic acid 23. photodynamic therapy for the treatment of acne vulgaris: a study of clinical efficacy and mechanism of action. British Journal of Dermato-logy 2004;151:616–622.Wiegell SR, Wulf HC. Photodynamic therapy of acne vulgaris using 24. methyl aminolaevulinate: a blinded, randomized, controlled trial. British Journal of Dermatology 2006;154:969–976.Hörfelt C, Funk J, Frohm-Nilsson M, et al. Topical methyl aminolae-25. vulinate photodynamic therapy for treatment of facial acne vulgaris: results of a randomized, controlled study. British Journal of Dermato-logy 2006;155:608–613.Orringer JS, Sachs DL, Bailey E, et al. Photodynamic therapy for acne 26. vulgaris: a randomized, controlled, split face clinical trial of topical aminolevulinic acid and pulsed dye laser therapy. Journal of cosmetic dermatology 2010;9:28–34.Leheta TM. Role of the 585-nm pulsed dye laser in the treatment of 27. acne in comparison with other topical therapeutic modalities. Journal of Cosmetic and Laser Therapy 2009;11:118–124.Gold MH, Rao J, Goldman MP, et al. A multicenter clinical evaluation 28. of the treatment of mild to moderate inflammatory acne vulgaris of the face with visible blue light in comparison to topical 1% clindamycin antibiotic solution. Journal of drugs in dermatology: JDD 2004;4:64–70.de Arruda LH, Kodani V, Bastos Filho A, et al. A prospective, ran-29. domized, open and comparative study to evaluate the safety and effi-cacy of blue light treatment versus a topical benzoyl peroxide 5% for-mulation in patients with acne grade II and III. Anais brasileiros de dermatologia 2009;84:463–468.Chang SE, Ahn SJ, Rhee DY et al.Treatment of Facial Acne Papules 30. and Pustules in Korean Patients Using an Intense Pulsed Light Device Equipped with a 530 to 750 nm Filter. Dermatologic surgery 2007;33:676–679.Karsai S, Schmitt L, Raulin, C. The pulsed dye laser as an adjuvant 31. treatment modality in acne vulgaris: a randomized controlled single blinded trial. British Journal of Dermatology 2010;163:395–401.

Indikation, doseringSymtomatisk behandling av trängningsinkontinens, ökad urineringsfrekvens och/eller trängningar, som kan före-komma hos vuxna patienter med syndromet överaktiv blåsa (OAB).

Den rekommenderade doseringen är 50 mg en gång dagligen med eller utan mat. För personer med nedsatt njur- eller leverfunktion kan dosjustering krävas eller användning avrådas, beroende på grad av funktionsnedsättning och om patienten får samtidig behandling med starka CYP3A-häm-mare. Se produktresumé för fullständig information (avsnitt-en 4.2, 4.4, 4.5 och 5.2).

Inledning Överaktiv blåsa (OAB) definieras som urinträngning (ur-gency), med eller utan inkontinens associerat med ökad miktionsfrekvens och nykturi (2). Den rapporterade före-komsten av överaktiv blåsa varierar i olika populationsstudier. Generellt visar studierna att prevalensen ökar vid fetma och med ökande ålder. I Europa har prevalensen av OAB totalt uppskattats till omkring 17 % i populationen, 16 % bland män och 17 % bland kvinnorna, och ökar till 42 % bland män och 31 % bland kvinnor över 75 års ålder (2).

Etiologin är oklar. Tillståndet innebär överaktivitet i detrusormuskulatur och ofrivilliga blåsmuskelsammandrag-ningar utan känd orsak. En ökad känslighet för kontrak-tionsmedierande substanser i urinblåsan (transmittorer) och mediatorer från uroepitelet i urinblåsan har rapporterats (3).

I behandlingen av OAB ingår förändrade livsstilsvanor och beteendeterapi med bland annat blåsträning och/eller farmakologisk terapi.

Blåsans kontraktionsförmåga medieras främst via para-sympatiska kolinerga nerver. Behandling med antikolinerga (antimuskarina) läkemedel blockerar blåsans muskarina re-ceptorer, och minskar på så sätt trängningar och trängnings-inkontinens. Vid behandling med antimuskarina läkemedel får ungefär en tredjedel av patienterna bland annat besvär av muntorrhet (4).

Betmiga (mirabegron) verkar genom en annan farmako-logisk princip än tidigare godkända läkemedel.

Verkningsmekanism Den normala miktionscykeln består av två faser – lagrings-fasen då urinen fylls på och lagras i urinblåsan, samt töm-ningsfasen då urinblåsan kontraheras och tömmer sig. Under lagringsfasen, när urin ansamlas i blåsan, dominerar

sympatisk nervstimulering. Noradrenalin frigörs från nerv-ändarna, vilket leder till övervägande beta-adrenoceptorak-tivering i blåsans muskulatur och därmed blåsans glattmus-kelrelaxation.

Mirabegron är en selektiv beta-3-adrenoceptoragonist som i studier ger avslappning av glatt muskulatur i isolerad vävnad i urinblåsan och en relaxerande effekt på urinblåsan. Mirabegron ökar mängden tömd volym per blåstömning och minskar frekvensen av icke-tömmande sammandrag-ningar, utan att påverka tömningstryck eller residualurin.

Under urintömningsfasen, kontrolleras blåsan huvudsak-ligen av parasympatiska nervsystemet. Acetylkolin frigörs från bäckenets nervterminaler och stimulerar kolinerga M2- och M3-receptorer och inducerar urinblåsans kontraktion. Aktiveringen av nervbanan för M2 hämmar även beta-3-adrenoceptorns inducerade ökning av cAMP. Behandling med mirabegron leder inte till försämrad blåstömning eller risk för urinretention teoretiskt sett.

Mirabegron

Kemiskt namn:2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[4-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2- phenylethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide

FarmakokinetikVid oral tillförsel av mirabegron till friska frivilliga uppnås maximal koncentration i plasma efter 3 till 4 timmar. Mira-begron kan tas med eller utan mat.

Den absoluta biotillgängligheten ökade från 29 % vid en dos på 25 mg till 35 % vid en dos på 50 mg. Hos kvinnor är plasmakoncentrationen cirka 40–50 % högre än hos män, vilket anses bero på skillnader i kroppsvikt och biotillgäng-lighet. Jämviktsnivåer i plasma uppnås inom sju dagar vid dosering en gång dagligen.

Mirabegron elimineras delvis via njurarna och delvis via levern. Nedsatt njur- eller leverfunktion kan leda till förhöjda plasmakoncentrationer av mirabegron. Se produktresumé för fullständig information (avsnitt 5.2).

Hämning av det metaboliserande enzymet CYP3A4 leder till något förhöjda plasmakoncentrationer av mirabegron,


L äkemedeLsmonoGr afIer – HUmana

Humanläkemedel

Betmiga (mirabegron)ATC-kod: G04BD12Depottablett 25 mg och 50 mgAstellas Pharma Europe B.V.Datum för godkännande: 2012-12-20. Central procedur.

men ingen dosjustering behövs vid samtidig behandling med starka CYP3A4-hämmare såvida inte patienten också har nedsatt njur- eller leverfunktion. Mirabegron är en måttlig hämmare av CYP2D6 och försiktighet rekommen-deras om mirabegron ges samtidigt som läkemedel med smalt terapeutiskt index som i hög grad metaboliseras av CYP2D6. Se produktresumén för fullständig information (avsnitt 4.2, 4.4 och 4.5).

Farmakodynamisk effektUrodynamik Begreppet LUTS (lower urinary tracts symptoms) vid funk-tionsstörning i nedre urinvägar hos män avser huvudsakli-gen fyllnads- eller lagringssymtom med frekventa miktioner, tvingande miktionsträngningar och trängningsinkontinens. Med begreppet BOO (bladder outlet obstruction) avses tömningssymtom som svag urinstråle, igångsättningssvå-righeter och krystmiktion (5). Effekterna av mirabegron på maximalt flöde och detrusortrycket vid maximalt flöde har utvärderats i en urodynamisk studie där 200 manliga pa-tienter med LUTS och BOO inkluderades. Tillförsel av mirabegron i doser på 50 mg och 100 mg en gång dagligen i 12 veckor gav ökad blåsavslappning under fyllnadsfasen, och hämning av miktionsträngningar utan att försämra blåstömningens effektivitet. Urinflödesmätning utvisade ingen negativ påverkan av mirabegron på det maximala flö-det eller på detrusortrycket vid maximal flödeshastighet. Se produktresumé för fullständig information (avsnitt 5.1).

Effekt på QT-intervallet, puls och blodtryck Mirabegrons effekt på QT-intervallet i elektrokardiogram-met har utvärderats i olika studier. I kliniska studier vid doser på 50 mg eller 100 mg hade mirabegron ingen kliniskt relevant effekt på QT-intervallet, individuellt korrigerat för hjärtfrekvens (QTci-intervallet), vare sig när det utvärdera-des i gruppen som helhet eller uppdelat på kön.

I en farmakodynamisk QT (TQT)-studie utvärderades effekten av upprepad oral dosering av mirabegron med den indicerade dosen (50 mg en gång dagligen) och två suprate-rapeutiska doser (100 mg och 200 mg en gång dagligen). Studien utfördes hos friska frivilliga (164 män och 153 kvinnor med en medelålder på 33 år).

För både män och kvinnor som fick 50 mg och 100 mg mirabegron, översteg tidsskillnaden från placebo i QTci-in-tervallet inte 10 millisekunder vid någon tidpunkt (den övre gränsen för det ensidiga 95 % konfidensintervallet).

Vid en mirabegrondos på 200 mg, översteg inte QTci-intervallet 10 millisekunder vid någon tidpunkt hos män. För kvinnor var den övre gränsen större än 10 millisekunder efter 0,5–6 timmar (vid ensidigt 95 % konfidensintervall). Den maximala QTc-förlängningen jämfört med placebo efter 5 timmar var i genomsnitt 10,42 millisekunder (övre gränsen för det ensidiga 95 % CI var 13,44 millisekunder).

Mirabegron har även administrerats till friska frivilliga i enstaka doser upp till 400 mg. Vid denna dos rapporterades biverkningar inklusive hjärtklappning (hos 1 av 6 personer) och ökad puls överstigande 100 slag per minut (hos 3 av 6 personer). Multipla doser av mirabegron på upp till 300 mg

dagligen i 10 dagar gav ökad puls och förhöjt systoliskt blodtryck vid administrering till friska frivilliga. Se pro-duktresumé för fullständig information (avsnitt 5.1).

I tre 12-veckors, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier fick OAB-patienter (medelålder 59 år) mira-begron 50 mg en gång dagligen. Man såg en ökning i för-hållande till placebo på cirka 1 slag per minut för pulsfrekvens och cirka 1 mmHg eller mindre på systoliskt blodtryck/dia stoliskt blodtryck. Förändringar i puls och blodtryck var reversibla efter det att behandlingen satts ut.

Effekten på det intraokulära trycket Mirabegron 100 mg en gång dagligen ökade inte det in-traokulära trycket hos friska personer efter 56 dagars be-handling.

EffektEffekten av mirabegron utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, fas III-studier under 3 månaders behandling av överaktiv blåsa, med symtom som episoder av brådskande trängningar (urge-episoder) och ökad urineringsfrekvens med eller utan inkontinens. Studi-erna omfattar 4 611 patienter med OAB. Patienterna fick antingen 25 mg, 50 mg, 100 mg eller placebo under 3 må-nader. Effekt av behandlingen mättes som förändring i antal-et miktioner och inkontinensepisoder per dag efter 3 måna-ders behandling. Kvinnliga (72 %) och manliga patienter med en medelålder av 59 år (18–95 år) inkluderades. Studie-populationen bestod av patienter som inte tidigare behand-lats med antimuskarina läkemedel (48 %), och av patienter som tidigare behandlats med sådana läkemedel (52 %). I en studie behandlades 495 patienter med en aktiv kontroll (tolterodin depotberedning).

Behandling med mirabegron i dosen 50 mg per dag minskade antalet miktioner och inkontinensepisoder. Efter 3 månaders behandling hade antalet miktioner med mirabe-gron minskat med 1,8 per dag jämfört med en minskning på 1,2 per dag för placebo. Mirabegron minskade antalet in-kontinensepisoder med 1,5 jämfört med 1,1 per dag för placebo. Effekten var likvärdig med effekten av den aktiva kontrollen (tolterodin depotberedning). Ingen skillnad i behandlingseffekt mellan kvinnor och män har redovisats.

Efter 3 månaders behandling var minskningen i antal inkontinensepisoder i jämförelse med placebo 12 % större med mirabegron, respektive 8 % med tolterodin depotbe-redning. Andelen patienter utan inkontinensepisoder efter 3 månader var 5 % högre med mirabegron och 7 % högre med tolterodin jämfört med placebo.

Tabell I–IV visar co-primära och sekundära effektmått efter behandlingens slut för poolade studier.

FAS: Full analysis set – alla randomiserade patienter som tagit minst 1 dos av studieläkemedlet i dubbelblindstudien och som hade ett miktionsmätvärde noterat i den inledande (baslinje)-dagboken och minst ett miktionsmätvärde från dagbok efter baslinjen.

FAS-I: Delmängd av FAS som också hade minst en in-kontinensperiod i den inledande (baslinje)-dagboken.





Tabell I. Medeltal inkontinensperioder per 24 timmar (FAS I) (co-primär variabel).

Parameter Poolade studier (046, 047, 074)

Placebo mirabegron 50 mg

n 878 862

Genomsnittligt utgångsvärde 2,73 2,71

Genomsnittlig ändring från utgångsvärdet –1,10 –1,49

Genomsnittlig skillnad jämfört med placebo (95 % CI) – –0,40 (–0,58, –0,21)

p-värde – < 0,001

Tabell II. Medeltal miktioner per 24 timmar (FAS) (co-primär variabel).



n 1 328 1 324


Genomsnittlig förändring från utgångsvärdet –1,20 –1,75

Genomsnittlig skillnad jämfört med placebo (95% CI) – –0,55 (–0,75; –0,36)

p-värde – < 0,001

Tabell III. Genomsnittlig volym (mL) per miktion (FAS) (sekundär variabel).



n 1 328 1 322


Genomsnittlig förändring från utgångsvärdet 9,4 21,4

Genomsnittlig skillnad jämfört med placebo (95 % CI) – 11,9 (8,3; 15,5)

p-värde – < 0,001

Tabell IV. Genomsnittlig nivå av urinträngningar (urge-episoder) (FAS) (sekundär variabel).



n 1 325 1 323


Genomsnittlig ändring från utgångsvärdet –0,15 –0,26

Genomsnittlig skillnad jämfört med placebo (95 % CI) – –0,11 (–0,16; –0,07)

p-värde – < 0,001

SäkerhetSäkerheten av mirabegron har utvärderats hos 8 433 patien-ter med OAB, varav 5 648 fått minst en dos av mirabegron i det kliniska programmet och 622 patienter har fått mirabe-gron under minst ett år.

Den vanligaste biverkningen med mirabegron 50 mg, under 3 månaders behandling i fas III-studier är takykardi och urinvägsinfektion. Hos patienterna som fick mirabegron 50 mg rapporterades takykardi hos 1,2 % och det föranledde avbrytande av behandling hos 0,1 %. Urinvägsinfektion sågs hos 2,9 % av patienterna men det ledde inte till terapistopp. Allvarliga men ovanliga biverkningar inbegriper förmaks-flimmer (0,2 %). Inga könsskillnader för den rekommende-rade doseringen 50 mg dagligen har rapporterats.

Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion, högt blodtryck och medfödd eller förvärvad QT-förlängning. Behandling med reducerad dos eller alternativ behandling rekommenderas för dessa patientgrupper. För fullständig information, se produktresumé.

Behandling vid överdosering bör vara symtomatisk och understödjande. Vid oavsiktlig överdosering rekommende-ras övervakning av puls, blodtryck och EKG.

I riskhanteringsplanen ingår en säkerhetsstudie efter godkännandet för att ytterligare undersöka kardiovaskulär säkerhet hos äldre personer.

Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga. Nedanstående publicerade referenser 2 – 5 har inte granskats av Läkemedelsverket.

LitteraturEn utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkän-1. nandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (http://www.ema.europa.eu).Wein A & Rovner E. Definition and epidemiology of overactive blad-2. der. Urology 60 (supplement 5A), November 2002. Birder, et al. Neural control of the lower urinary tract:peripheral and 3. spinal mechanisms. Neurourol and urodyna 2010;29:128–139.Alhasso AA, McKinlay J, Patrick K, et al. Anticholinergic drugs versus 4. non-drug active therapies for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD003193.Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. Standardisation Sub-Committee 5. of the International Continence Society. The standardisation of ter-minology of lower urinary tract function: report from the Standardi-sation Sub-committee of the International Continence Society. Neu-rourol Urodyn 2002;21:167–78.



Läkemedelsverkets värderingBetmiga verkar genom en ny farmakologisk princip. Nyttan med Betmiga är begränsad och jämförbar med nyttan av andra läkemedel godkända för behandling av överaktiv blåsa (OAB). Då verkningsmekanismen är en annan så skiljer sig biverkningsmönstret från det som ses vid behandling med antimuskarina läkemedel. Före-komsten av biverkningar är dock jämförbar med den för andra läkemedel för behandling av OAB.

samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

Indikation, dosering Tivicay är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (hiv) hos vuxna och ungdomar över 12 år.

Doseringen utgår från resistensstatus:I frånvaro av dokumenterad eller kliniskt misstänkt resi-

stens mot läkemedel i integrasklassen: 1 tablett 1 gång dagli-gen, med eller utan föda.

I närvaro av dokumenterad eller kliniskt misstänkt resi-stens mot läkemedel i integrasklassen: 1 tablett 2 gånger dagligen, i anslutning till föda.

För ungdomar (12–17 år med vikt > 40 kg) är Tivicay formellt godkänt endast i dosen 1 tablett 1 gång dagligen, det vill säga inte i närvaro av klassresistens.

Verkningsmekanism, farmakodynamikDolutegravir binder till hiv-integraset och blockerar härmed integreringen av hiv-DNA i humant DNA.

IC50 för dolutegravir för relevanta laboratoriestammar och kliniska isolat varierade mellan 0,02 och 2 nM. Inga större skillnader sågs mellan olika subtyper (A, B, C, D, E, F och G och grupp O). IC50 för 3 hiv-2-isolat var i linje med detta (genomsnitt 0,18 nM, intervall 0,09–0,61).

I 100 % humant serum sågs ett proteinjusterat IC90 på 0,064 μg/mL.

Resistens in vitroSeriepassage används för att studera resistensutveckling in vitro, och man studerar uppkomna mutationers inverkan på känsligheten för läkemedlet (uttryckt i fold change [FC] av IC50-värde för vildtypsvirus). Mutationer selekterades lång-samt i närvaro av dolutegravir. Under passage i laboratorie-stammar (HIVIII respektive NL432) selekterades substitu-tioner S153Y och F respektive E92Q och G193E med en maximal FC på 4 (intervall 2–4). Vid passage med kliniska isolat av subtyp B sågs mutation R263K i 5 av 5 isolat efter 20 veckor och framåt, och med isolat av subtyp C (n = 2) och A/G (n = 2) selekterades R263K och G118R. Mutation R263K, som har setts i enstaka patienter i klinikstudierna har en ringa påverkan på FC (< 2), och G118R (FC 10) har inte setts in vivo.

De primära mutationerna för raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q och T66I) påverkar som enskilda mutationer inte känsligheten för dolu-tegravir in vitro. När sekundära integrashämmarassocierade mutationer (raltegravir/elvitegravir) adderas förblir känslig-heten för dolutegravir oförändrad (FC < 2), förutom i fallet Q148 där ett FC på 5–10 eller högre ses för kombinationen med sekundära mutationer.

Dessa effekter verifierades även i seriepassage. Vid passage av virus där Q148H introducerats initialt (site directed mutant) selekterades snabbt sekundära mutationer (E138K, G140S) som medförde ett FC > 10. Resistensbarriären in vitro var således kraftigt sänkt. Vid samma typ av passage där istäl-let andra primära integrashämmarmutationer (N155H, E92Q) introducerats sågs ingen selektion av mutationer under 8 veckors odling.

Kliniskt utfall av behandling med dolutegravir vid olika mönster av preexisterande integrashämmarresistens presen-teras i avsnittet Effekt.

Resistens in vivoHos tidigare obehandlade patienter som fick dolutegravir 50 mg × 1 plus två NRTI i fas IIb och fas III sågs ingen re-sistensutveckling mot integrasklassen eller mot NRTI-klassen (n = 876, uppföljning efter 48–96 veckor).

Hos patienter med tidigare behandlingssvikt, men som inte tidigare hade fått integrashämmare (SAILING-studien, se avsnittet Pivotala studier), sågs substitutioner i integrasge-nen hos virus från 3 av 354 patienter som behandlades med dolutegravir (uppföljning ≥ 48 veckor). I två av patienterna, båda med en försvagad bakgrundsbehandling, sågs mutation R263K (maximal FC < 2), och en polymorfism som ej be-dömts relevant i en tredje patient (FC < 1).

Vid preexisterande integrasklassresistens (VIKING-3-studien, se avsnitt Pivotala studier) selekterades vid sviktande behandling kända integrashämmarassocierade mutationer (det vill säga sådana som selekteras med raltegravir/elvite-gravir, inga tidigare okända mutationer sågs).

Preklinik Studier avseende effekter av långtidsbehandling med höga doser har undersökts i råtta (26 veckor) och apa (upp till 38 veckor). Den främsta effekten var gastrointestinal intolerans, som anses vara en effekt av lokalt mycket höga koncentratio-ner och utan klinisk relevans. Hos apor sågs vid den högsta doseringen tecken på leverpåverkan, inklusive levercells-nekros i två djur. Detta vid en systemexponering som var cirka 5 gånger högre än den som ses i människa med den högre doseringen, 50 mg × 2.

I djurstudier sågs ingen påverkan på fertilitet eller några teratogena effekter.

Farmakokinetik Efter peroral administrering absorberas dolutegravir snabbt och når Cmax efter 2–3 timmar. Föda, som medför en lång-sammare absorption, ökar upptaget. Måltider med lågt,



Tivicay (dolutegravir)ATC-kod: J05AR09Filmdragerad tablett 50 mgViiV Healthcare UK Ltd. Ombud: GlaxoSmithKlineDatum för godkännande: 2014-01-16. Central procedur.

måttligt och högt fettinnehåll ökade AUC(0-∞) för dolutegra-vir med 33 %, 41 % respektive 66 %. Därför rekommenderas intag med föda i närvaro av klassresistens (diskuteras ytterli-gare i avsnittet Pivotala studier).

Upptaget är inte proportionellt, det vill säga vid en ök-ning från 50 mg × 1 till 100 mg × 1 ses inte en dubblering av exponeringen (betydligt mindre). Vid ökning av dos från 50 mg × 1 till 50 mg × 2 ses däremot ungefär en dubblerad exponering.

Absolut biotillgänglighet för dolutegravir har inte fast-ställts.

Dolutegravir är, baserat på in vitro-data, höggradigt bundet till humana plasmaproteiner (> 99 %), oberoende av dolutegravirkoncentrationen.

Dolutegravir återfinns i cerebrospinalvätska (CSF). Hos 13 behandlingsnaiva patienter som stod på en stabil regim med dolutegravir plus abakavir/lamivudin, var koncentra-tionen i CSF (där proteinhalten är låg) jämförbar med obunden koncentration i plasma.

Metaboliseringen sker främst genom glukuronidering via UGT1A1, med en mindre CYP3A-komponent (cirka 10 %). Av den totala perorala dosen utsöndras 53 % i oför-ändrad form i feces. Det är okänt om detta helt eller delvis kan tillskrivas ej absorberad aktiv substans eller biliär ut-söndring av glukuronidkonjugatet, vilket kan brytas ner till modersubstans i tarmen. Av den totala perorala dosen ut-söndras 32 % via urinen, företrädesvis i glukuroniderad form (cirka 20 % av total dos).

Den terminala halveringstiden är cirka 14 timmar.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupperNedsatt njurfunktion: • Av oklar anledning sågs en lägre exponering (cirka –40 %) i patienter med nedsatt njur-funktion (clearance < 30 mL/min). Ingen dosjustering krävs.Nedsatt leverfunktion• : Total koncentration påverkades inte, men obunden fraktion ökade 1,5–2-faldigt hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B). Dosjustering anses inte nödvändigt. Effekten på kinetik vid allvarlig leverfunktionsnedsättning har inte studerats.Ålder/kön: • Medför inte någon kliniskt relevant påver-kan på exponeringen. Antalet äldre patienter (> 65 år) som studerats är högst begränsat. Studier pågår i barn och ungdomar, se avsnitt Effekt.

InteraktionerDolutegravirs påverkan på andra läkemedelDolutegravir påverkar andra läkemedel i en högst begränsad omfattning. Kliniskt relevant inhibition av CYP-enzym ses inte, och dolutegravir har inte någon relevant inducerande effekt. Andra hiv-läkemedel, metadon, blodtrycksläkemedel och p-piller påverkas inte, för att nämna några exempel.

Dolutegravir hämmar två renala transportörer in vitro, OCT-2 och MATE-1, och kan därför medföra ökade kon-centrationer av till exempel metformin, där en lägre dosering kan behöva övervägas. Ett annat exempel på OCT-2-substrat är dofetilid (antiarytmikum), där kombinationen är kontra-indicerad.

Andra läkemedels inverkan på dolutegravirEn kliniskt relevant sänkning av dolutegravirexponeringen kan ske på två grunder:

Inducerande läkemedel (till exempel NNRTI-klassen •och rifamyciner) medför en sänkt exponering (in-duktion av UGT1A). I frånvaro av klassresistens kan detta kompenseras med en ökad dosering av dolute-gravir (till 50 mg x 2), men i närvaro av resistens bör istället kombinationen med sådana läkemedel und-vikas (ej linjärt upptag, se avsnitt Farmakokinetik). Avseende hiv-regimer kan dock effekten av NNRTI (till exempel etravirin) upphävas av samtidig be-handling med ritonavir-boostrad proteashämmare. Till exempel kan dolutegravir ges tillsammans med etravirin plus darunavir/ritonavir utan dosjustering (se produktresumé).Läkemedel med tvåvärda katjoner (Mg• 2+, Fe2+) komplexbinder dolutegravir intestinalt och medför en minskad absorption. Sådana läkemedel (till ex-empel antacida, järnsubstitution, multivitaminer) ska därför ges minst 6 timmar före, eller 2 timmar efter, intag av dolutegravir. Detta är speciellt viktigt i närvaro av klassresistens då en optimerad dolute-gravirabsorption bör eftersträvas, och kanske mind-re relevant i frånvaro av klassresistens eller induce-rande läkemedel.

Vid samtidig administrering av läkemedel som hämmar UGT1A ökar exponeringen av dolutegravir. Typexemplet är atazanavir (dolutegravir AUC + 90 %). Atazanavir plus rito-navir medför en lägre ökning (60 %) som följd av ritonavirs inducerande effekt. Denna ökning innebär inte ett behov av dosjustering.

EffektDosstudier Monoterapi/funktionell monoterapiHos obehandlade patienter utan tidigare behandling med integrashämmare (det vill säga i frånvaro av klassresistens) gav 10 dagars monoterapi med dolutegravir med dosering 2, 10 respektive 50 mg × 1 en virusreduktion på (median) –1,5; –2,0 respektive –2,5 log10 kopior/mL (studie ING111521).

I VIKING-studien studerades dosen 50 mg × 1 (ko-hort 1, n = 27) och 50 mg × 2 (kohort 2, n = 24) som funk-tionell monoterapi hos patienter med tidigare/pågående svikt med integrashämmarinnehållande behandling. I ko-hort 1 hade 21 av 27 raltegravir som del i den fallerande behandlingen, i kohort 2 alla 24 patienter.

Dolutegravir adderades till den sviktande behandlingen under 10 dagar (eventuellt raltegravir sattes ut), varefter bakgrundsregimen kunde optimeras. Vid jämförelse av vi-rusreduktion mellan kohorterna efter dag 11 sågs en helt likvärdig effekt med de två doserna vid resistensmönster som inte innefattade mutation Q148. I närvaro av mutation Q148(H/R/K) sågs en lägre respons, med en till synes bättre effekt med den högre dosen, och inom gruppen med Q148 föreföll antalet sekundära mutationer (≥ 1) vara yt-terligare predikterande. Detta bekräftades i den pivotala studien (VIKING-3, se avsnittet Pivotala studier).





Olika doser i kombination med två NRTII SPRING-1 studerades doserna 10, 20 respektive 50 mg × 1, jämfört med efavirenz 600 mg, allt tillsammans med två NRTI (Kivexa eller Truvada). Patienterna stratifierades efter virusmängd vid baseline och val av NRTI.

Alla tre doserna gav jämförbara resultat, (Tabell I). Nume-rärt sågs en större andel patienter med virologisk svikt, som orsak till non-respons, med den lägsta dosen (10 mg), och i den behandlingsarmen sågs även utveckling av lamivudinre-sistens (M184V) hos en patient. Efter vecka 96 avblindades studien, och alla patienter med dolutegravir erhöll dosen 50 mg × 1. Ingen selektion av integrashämmarresistens har setts inom SPRING-1, och inte heller någon NRTI-resistens med undantag av det enda fallet i den lägsta dosgruppen.

På basis av ovanstående valde man för de pivotala studierna dosen 50 mg × 1 i frånvaro av klassresistens, och 50 mg × 2 i närvaro av sådan resistens (oavsett mutationsmönster).

Pivotala studierTidigare obehandladeTre fas III-studier har gjorts i tidigare obehandlade patienter (Tabell II). I alla studierna stratifierades patienter efter virus-mängd vid baseline (< > 100 000), och (om möjligt) val av NRTI. Primär endpoint i studierna var andel patienter med < 50 kopior/mL vecka 48 (Snapshot).

SINGLE (februari 2011–): abakavir/lamivudin + do-•lutegravir jämfördes med tenofovir/emtricitabin/efa-virenz (Atripla). All behandling blindad till vecka 96.SPRING-2 (oktober 2010–): dolutegravir jämfördes •med raltegravir (blindat), båda tillsammans med an-tingen abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricita-bin (inte blindat). FLAMINGO (oktober 2011–): dolutegravir jämför-•des med darunavir/ritonavir 800/100 mg x 1), båda tillsammans med antingen abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin. Denna studie är inte blindad.

Patienterna som inkluderades var till dominerande del unga män. Andelen patienter med avancerad immunbrist var låg. Hepatit co-infektion förelåg hos cirka 10 %. HIV-1 sub-typ B var helt dominerande (> 90 % i samtliga tre studier).

Dolutegravir gav likvärdigt (SPRING-2) eller bättre (SINGLE och FLAMINGO) utfall jämfört med kontrollre-gimerna (Tabell III).

Andelen patienter med non-respons som klassades som virologisk svikt var lägre eller likvärdig med dolutegravir jämfört med kontroll (5 vs. 6 % i SINGLE, 5 vs. 10 % i SPRING-2 och 6 vs. 7 % i FLAMINGO). Det bättre utfallet med dolutegravir jämfört med kontroll i SINGLE respektive FLAMINGO drevs således av andra orsaker (det vill säga med kontrollregimerna var det vanligare med avbruten be-handling som följd av biverkningar, och/eller avsaknad av data vid tidsfönstret för vecka 48).


Tabell I. Andel (%) responders per arm, SPRING-1 (Snapshot, < 50 kopior/mL).

DTG + 2 NRTI EFZ + 2 NRTI

vecka 10 mg 20 mg 50 mg 600 mg

4 37/53 (70) 35/51 (69) 31/51 (61) 9/50 (18)

16 51/53 (96) 46/51 (90) 47/51 (92) 29/50 (58)

24 51/53 (96) 46/51 (90) 47/51 (92) 41/50 (82)

48 48/53 (91) 45/51 (88) 46/51 (90) 40/50 (80)

96 42/53 (79) 40/51 (78) 45/51 (88) 36/50 (72)

virologisk non-respons vecka 96

alla 7 (13) 4 (8) 2 (4) 4 (8)

non-respons 1 0 0 0

rebound 6 4 2 4

Det sågs ingen resistensutveckling, varken mot integras- eller NRTI-klassen, hos dem som behandlades med dolutegravir i nämnda studier (n = 1 067), med en uppföljning på ≥ 96 veckor i SINGLE och SPRING-2, och ≥ 48 veckor i FLA-MINGO. Detsamma gällde patienterna som erhöll daruna-vir/ritonavir i FLAMINGO (PI- respektive NRTI-klassen). De novo-resistens var också ovanligt förekommande med öv-riga behandlingar (Atripla i SINGLE-studien: mot efavirenz hos 5 patienter, varav 2 även mot NRTI; två NRTI plus ralte-gravir i SPRING-2: mot raltegravir plus NRTI hos 1 patient, och bara mot NRTI 3 patienter).

Tidigare behandlade patienter, naiva för integras-hämmareI SAILING-studien (oktober 2010–) randomiserades pa-tienter med sviktande behandling, och med dokumenterad resistens mot minst två läkemedelsklasser men utan tidigare behandlig med integrashämmare, till dolutegravir 50 mg x 1 eller raltegravir 400 mg × 2, båda tillsammans med en opti-merad bakgrundsbehandling. Dolutegravir och raltegravir gavs blindat. Bakgrundsbehandlingen fick innefatta maxi-malt två läkemedel (lågdos-ritonavir ej inräknat), och med hänsyn tagen till interaktioner. I praktiken gällde samma regler för sistnämnda som i rekommendationerna för den godkända produkten. Som bakgrundsbehandling kunde till exempel etravirin bara ges i kombination med lämpliga



Tabell II. Demografi för tidigare obehandlade patienter i fas III-programmet.

SINGLE (833)n (%)

SPRING-2 (822)n (%)

FLAMINGO (484)n (%)

deltagande regioner europa, Usa, kanada, australien

europa, Usa, kanada, ryssland, australien

europa, Usa, ryssland, Puerto rico

manligt kön, % 84 86 85

Ålder, median 35 36 34

BL vL > 100 000, % 32 28 25

Cd4-tal, median celler/μL 338 360 395

< 50 27 (3) 14 (2) 8 (2)

50 till < 200 92 (11) 91 (11) 39 (8)

200 till < 350 322 (39) 283 (34) 124 (26)

350 till < 500 259 (31) 262 (32) 172 (36)

> 500 133 (16) 172 (21) 141 (29)

CdC-kategori

a: asymtomatisk/ lymfadenopati

693 (83) 706 (86) 407 (84)

B: symtomatisk, inte aIds 105 (13) 98 (12) 62 (13)

C: aIds 35 (4) 18 (2) 15 (3)

Tabell III. Respons (% < 50 kopior/mL) vecka 48, fas III-studierna i tidigare obehandlade patienter (Snapshot).

SINGLE SPRING-2 FLAMINGO

dtG+aBC/3tC (414)

atrIPLa(419)

dtG(411)

raL(411)

dtG(242)

drv/r(242)

alla 88 81 88 85 90 83

diff (CI 95%) 7,4 (2,5; 12,3) 2,5 (–2,2; 7,1) 7,1 (0,9; 13,2)

vL ≤ 100 000 90 83 90 89 88 87

> 100 000 83 76 82 75 93 (57/61) 70 (43/61)

Cd4 < 200 79 (45/57 ) 77 (48/62) 78 (43/55) 68 (34/50) na na

aBC/3tC 86 87 90 (71/79) 85 (68/80)

tdf/ftC 89 85 90 81

vL ≤ 100 000

aBC/3tC 87 88 89 (59/66) 88 (60/68)

tdf/ftC 92 91 88 86

vL > 100 000

aBC/3tC 81 (30/37 ) 82 (32/39) 92 (12/13) 67 (8/12)

tdf/ftC 83 (64/77 ) 71 (55/77) 94 (45/48) 71 (35/49)



proteashämmare (se kommande avsnitt om interaktioner). Stratifiering gjordes efter virusmängd (≤ > 50 000 kopior/

mL) respektive darunavir/ritonavir som del i bakgrundsbe-handlingen, i närvaro/frånvaro av primära PI-mutationer (vid baseline eller historiskt).

Denna studie innefattade en heterogen population, och en hög andel av patienterna hade lågt immunförsvar och var symtomatiska (Tabell IV). Som följd av bakgrundsbehand-lingen (max två läkemedel) och regioner som deltog (inklu-sive sådana utan tillgång till darunavir/ritonavir) hade en betydande andel en svag bakgrundsbehandling.

Andelen av vit ras var cirka 50 %, andelen svarta 40 %. Drygt 30 % var kvinnor och medianålder var 43 år (18–73). HIV-1 subtyp non-B sågs hos en tredjedel av patienterna. Kronisk hepatit var frekvent förekommande.

Vecka 48 sågs en högre respons med dolutegravir än med raltegravir (Tabell V). Skillnaden i utfall (CI 95 % +7,4 [0,7; 14,2]) drevs av en högre andel raltegravirbehandlade patienter som kategoriserades med virologisk svikt (28 % med raltegravir jämfört med 20 % med dolutegravir).

Tabell IV. Demografi i SAILING (tidigare behandlade, naiva för integrashämmare).

DTG (354)

RAL (361)

Total (715)

deltagande regioner nord-, mellan- och sydamerika, europa, ryssland, australien, taiwan, sydafrika

Cd4-tal, median (intervall) 204 (19, 1 017) 193 (19, 1 219) 200 (19, 1 219)

< 50 62 (18) 59 (16) 121 (17)

50–200 111 (31) 125 (35) 236 (33)

CdC-kategori

a 111 (31) 114 (32) 225 (31)

B 70 (20) 89 (25) 159 (22)

C 173 (49) 158 (44) 331 (46)

Hepatit B och C, n (%)

B bara 17 (5) 16 (4) 33 (5)

C bara 31 (9) 48 (13) 79 (11)

B och C 1 (< 1) 1 (< 1) 2 (< 1)

varken B eller C 288 (81) 271 (75) 559 (78)

data saknas 17 (5) 25 (7) 42 (6)

Gss*

0 till < 1 26 (7) 17 (5) 43 (6)

1 till < 2 190 (54) 179 (50) 369 (52)

2 137 (39) 165 (46) 302 (42)

> 2 1 (< 1) 0 1 (< 1)

*GSS: Genotypisk bedömning av antal känsliga läkemedel i bakgrundsbehandlingen (Stanford HIV Database Integrated Genotypic Resistance Interpretation System).

Tabell V. Utfall vecka 48, SAILING (Snapshot, < 50 kopior).

DTG (354)n/N (%)

RAL (361)n/N (%)

Justerad diff(95 % CI)

alla (71) (64) 7,4 (0,7; 14,2)

Gss < 2 (72) (67) 4,6 (–4,4; 13,5)

drv/r, inga primära PI-mut* 50/72 (69) 54/77 (70) –0,7 (–15,4; 14,1)

Utan drv/r, eller med drv/r i närvaro av primära PI-mutationer

201/282 (71) 176/284 (62) 9,3 (1,6; 17,0)

HIv subtyp

B (72) (65) 7,2 (–1,1; 15,4)

C 34/55 (62) 29/48 (60) 1,4 (–17,5; 20,3)

andra 43/57 (75) 42/67 (63) 12,8 (–3,3; 28,8)

kön

män 172/247 (70) 156/238 (66) 4,1 (–4,2; 12,4)

kvinnor 79/107 (74) 74/123 (60) 13,7 (1,7; 25,7)

*Enligt Stanford HIV Interpretation System.



SAILING-studien bekräftar dolutegravirs höga resistens-barriär i en population patienter med svag bakgrundsbe-handling:

De novo-resistens (parade prover) hos patienter med svikt till och med vecka 48 kunde analyseras för 17 patienter som behandlades med dolutegravir. Hos dessa sågs uttalad resi-stensutveckling hos en patient. Patienten (vit amerikansk man, GSS < 0,5) bedöms ha haft integrashämmarbehand-ling tidigare (det vill säga felaktigt inkluderad). I övriga 16 fall sågs selektion av K263R hos två patienter (känslighet för dolutegravir opåverkad, FC cirka 1), och mutation V151I/V hos en (anses ej kliniskt relevant, FC < 1).

I raltegravirarmen kunde 38 patienter analyseras avseende resistens, och här sågs selektion av primära integrashäm-marmutationer (samt diverse sekundära) hos 16 av 38 pa-tienter. I fem av de 16 fallen sågs mönstret med mutation Q148.

Tidigare behandlade patienter, dokumenterad resistens mot integrashämmarklassenVIKING-3 inkluderade patienter med svår resistens, med dokumenterad resistens mot integrashämmarklassen (histo-riskt, eller vid screening) plus minst två andra klasser.

Dolutegravir 50 mg × 2 adderades till den oförändrade, fallerande behandlingen dag 1–7 (raltegravir avbröts om del i denna behandling). Dag 8 (efter provtagning) optimerades bakgrundsbehandlingen på valfritt sätt, med hänsyn tagen till interaktioner.

Utvald demografi framgår av Tabell VI. Gruppen av störst intresse vid analysen av funktionell

monoterapi är patienterna med integrashämmare som del i fallerande behandling, och där primär integrashämmar (INI)-resistens detekterades vid baseline. I Tabell VII pre-senteras utfallet (n = 88, bortfall dag 8).

Virussänkning som sågs i närvaro av primär resistens annan än Q148 (–1,59 log10) var helt i linje med den som sågs hos de patienter utan primär resistens vid baseline (–1,62 log10, n = 60; data ej med i tabellen).

I närvaro av mutation Q148 sågs en lägre respons, speci-ellt i närvaro av > 1 sekundär mutation.

Tabell VI. Demografi, VIKING-3.

Parameter

ålder, median (intervall) 48 (19–67)

manligt kön, n (%) 141 (77)

smittvägar

msm 92 (52)

Heterosexuell 51 (29)

Iv missbruk 27 (15)

Hepatit C co-infektion 26 (14)

CdC-klassificering C 102 (56)

Cd4-tal, median (intervall) 140 (19–1 100)

HIv-rna c/mL, n (%)

< 1 000 21 (11)

1 000 till < 10 000 49 (27)

10 000 till < 50 000 52 (28)

> 50 000 51(28)

raltegravir vid screening 101 (55)

Primär InI-resistens vid BL 123 (67)

raltegravir och InI-resistens vid screening 90 (49)


Utfallet vecka 24 presenteras i Tabell VIII, och är i linje med vad som sågs under funktionell monoterapi. Det vill säga, med hänsyn tagen till mycket avancerad bakgrundsresistens sågs hög respons i frånvaro av Q148-mutation, tämligen god effekt vid mutation Q148 plus en sekundär, och låg respons i närvaro av Q148 plus två eller fler sekundära mutationer. I vilken mån dolutegravir ger en relevant tilläggseffekt hos sistnämnda patienter är svårt att avgöra.

Med bakgrund av både in vitro-data (se Verkningsmeka-nism, farmakodynamik) och utfallet i VIKING och VI-KING-3 skulle man kunna argumentera för att dosen 50 mg × 2 (i anslutning till föda) bara behövs i närvaro av det svårare resistensmönstret (Q148), och att den lägre dosen (med eller utan föda) kanske är tillräcklig för alla andra pa-tienter. Man har dock visat i tidigare studier att hos patienter som sviktar på behandling med tidigare godkända integras-hämmare kan resistensmönstret snabbt skifta från ett möns-ter (till exempel N155H eller Y143E med tillhörande sekun-dära) till att innefatta Q148 (till exempel referens 1–2). Denna snabba dynamik medför att det i klinisk praxis kan

vara svårt att erhålla ett resistenstest som med acceptabel sä-kerhet visar den kompletta bilden (inklusive ”worst case”). Man skall beakta att analysen om utfall per typ av resistens-mönster i VIKING-3 grundar sig på provtagning vid base-line, det vill säga precis vid den tidpunkt då dolutegravir-behandling startades. Inte sällan misslyckas också resi-stensutvärdering, till exempel som följd av låga virusmäng-der, ovanliga subtyper etc. Detta är bakgrunden till att den högre dosen, given med mat för att maximera exponering, rekommenderas i alla fall där man har misstänkt eller verifie-rad klassresistens.

Studier i barn och ungdomar En studie (ING112578, också kallad P1093) pågår i barn och ungdomar i åldrarna 3 månader till 18 år. Man planerar att totalt inkludera 160 patienter.

Inför godkännandet presenterades data för 23 ungdomar (12–18 år), där alla passerat vecka 24 och 17 hade passerat vecka 48. Med dosen 50 mg × 1 sågs en exponering i ungdo-



Tabell VII. Respons dag 8 hos patienter med primär resistens (BL) och raltegravir som del i fallerande behandling (N = 88).

Mönster vid baseline n medel SD median min max

Q148 + ≥ 2a 15 –0,93 0,90 –0,57 –2,33 0,44

Q148 + 1a 23 –1,10 0,58 –1,06 –2,61 –0,11

n155H 24 –1,48 0,50 –1,43 –2,41 –0,78

Y143 20 –1,68 0,40 –1,67 –2,29 –0,99

t66 1 –1,85 – –1,85 –1,85 –1,85

≥ 2 primära 5 –1,21 0,88 –1,43 –2,45 –0,24

ej Q148b 48 –1,59 0,47 –1,64 –2,45 –0,78

Q148 + 1a 26 –1,14 0,61 –1,08 –2,61 –0,11

Q148 + ≥ 2a 14 –0,75 –0,84 –0,45 –2,33 0,44

a Sekundära mutationer i kodon: G140, L74, T97, E138, S147, V151, E157, G163, G193. b Inkluderar primära mutationer N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

Tabell VIII. Utfall vecka 24, VIKING-3 (n = 183, 50 kopior, Snapshot).

n/N %

alla patienter 126/183 69

Per typ av InI-resistens vid BL

vid primär mutation annan än Q148 100/126 79

n155 29/33 88

Y143 21/28 75

t66 1/1 100

Q148 + 1 19/32 59

Q148 + ≥ 2 5/21 24

Primära mutationer ej påvisade 47/60 78

Beräknad Gss för optimerad bakgrund

0 4/8 50

> 0 till 1 43/58 74

> 1 till 2 58/87 67

> 2 21/30 70

mar med en vikt > 40 kg som var likvärdig den man ser i vuxna patienter. Deskriptiv effekt och säkerhet var utan an-märkning.

Detta bedömdes räcka för ett godkännande som inklude-rar ungdomar (12–18 år, > 40 kg). Formellt är endast den studerade dosen 50 mg x 1 godkänd för denna åldersgrupp. Dosen 50 mg x 2 (vid klassresistens) ger sannolikt en ac-ceptabel exponering i samma patientgrupp (i de få fall där sådant behov skulle föreligga).

SäkerhetAllmäntDolutegravir var generellt väl tolererat. Andelen patienter som slutade till följd av biverkan var i linje med vad som sågs med raltegravir (cirka 2 % för båda armarna i SPRING-2). Allvarliga biverkningar var ovanliga inom studierna (< 1 % för alla behandlingsarmar) och man såg ingen tendens till en ökad sådan frekvens med den högre dosen (50 mg x 2) i VIKING-3. Inga dödsfall som ansågs rimligt kopplade till behandlingen sågs med dolutegravir.

För allmänna biverkningar är SPRING-2-studien den mest informativa (jämförelse med raltegravir, samma NRTI i form av [stratifierat] Kivexa eller Truvada), se Tabell IX. Frekvensen av rapporterade biverkningar var likvärdig med de två integrashämmarna. Frekvensen av behandlingsrela-terade utslag var låg med dolutegravir, < 1 %, och inga allvar-liga hudreaktioner har rapporterats.

Insomningssvårigheter, som synes mer frekvent rap-porterade för dolutegravirarmen än med Atripla i SINGLE-studien, speglas inte i SPRING-2, och har bedömts vara en artefakt orsakad av rapporteringssystemet i SINGLE-stu-dien.

Dolutegravir var väl tolererat även i jämförelse för daru-navir/ritonavir, men den studien (FLAMINGO) är av lite lägre intresse då den var helt öppen.

Särskilda biverkningarSom följd av en potentiell signal för levertoxisk effekt i apor (se avsnittet Preklinik) fanns fokus på detta inom de kliniska studierna. Här sågs ingen generell signal för levertoxiciet, andelen tidigare obehandlade patienter med enzymsteg-ringar var låg och likvärdig mellan behandlingsarmarna i både SINGLE, SPRING-2 och FLAMINGO.

En patient, av totalt drygt 1 500 som behandlades med dolutegravir i dosen 50 mg x 1 eller 50 mg × 2 inom fas IIb/III, hade en leverreaktion som uppfyllde de så kallade HY´s law-kriterierna (transaminaspåverkan och bilirubinstegring utan samtidigt stasmönster), och som man inte kunde fri-skriva från en toxisk effekt av läkemedel. Reaktionen, som drabbade en manlig patient, började efter cirka 10 dagars behandling med abacavir/lamivudin plus dolutegravir, och innefattade förutom grav leverpåverkan även symtom som vid en kraftig överkänslighetsreaktion (utslag, feber etc). Potentiell förväxlingsfaktor (confounder) var intag av ett flertal näringssupplement. Patienten blev återställd efter av-slutad behandling. Ytterligare en patient (VIKING-3) hade en överkänslighetsreaktion, men utan samma allvarliga typ av leverpåverkan. Den reaktionen tillstötte efter 14 dagars behandling med dolutegravir, och 7 dagar efter optimering av bakgrundsbehandlingen (darunavir/ritonavir + etravi-rin). Det är oklart vilket läkemedel han reagerade på, då även de sistnämnda läkemedlen var nya för patienten.

Som följd av detta finns en varningstext om risk för överkänslighetsreaktion i produktresumén. Företaget har också ålagts att utföra en större säkerhetsstudie inom Euro-SIDA med fokus på överkänslighets- och leverreaktioner hos patienter som behandlas med dolutegravir i jämförelse med relevant kontrollgrupp. Finala resultat beräknas vara klara år 2020, med löpande information till läkemedels-myndigheten om eventuella allvarliga överkänslighetsreak-tioner dessförinnan.



Tabell IX. Generella biverkningar (> 5 % i poolade dolutegravirarmarna), tidigare obehandlade patienter.

SPRING-2 SINGLE

raL (411) + kivexa (164)eller + truvada (247)

dtG (411) + kivexa (169)eller + truvada (242)

dtG + kivexa (414) atripla (419)

n (%) n (%) n (%) n (%)

diarré 51 (12) 49 (12) 72 (17) 75 (18)

Illamående 54 (13) 60 (15) 59 (14) 57 (14)

Huvudvärk 49 (12) 53 (13) 55 (13) 56 (13)

Insomningssvårigheter 18 (4) 22 (5) 64 (15) 43 (10)

trötthet 19 (5) 20 (5) 54 (13) 50 (12)

Yrsel 24 (6) 23 (6) 37 (9) 148 (35)

depression 18 (4) 21 (5) 23 (6) 26 (6)

onormala drömmar 8 (2) 12 (3) 30 (7) 72 (17)

feber 22 (5) 21 (5) 23 (6) 22 (5)

Annan påverkan på blodkemiKreatininSnabbt efter insättning av dolutegravir ses en lätt stegring av kreatinin (cirka + 10 μmol/L), som sedan ligger kvar oför-ändrat över tid. Detta anses bero på en hämning av den renala transportören OCT-2 (som står för en viss andel av kreatinin-utsöndringen), utan att vara kliniskt relevant. Ingen skillnad i kreatininstegring sågs vid kombination med Kivexa eller Truvada. Företaget har även genomfört en studie innefat-tande iohexolclearance som bekräftade att glomerulär filtra-tion inte påverkas.

BlodlipiderDolutegravir bedöms sakna relevant påverkan på blodlipider, i likhet med raltegravir (Tabell X). I kombination med abaca-vir/lamivudin sågs i SINGLE-studien en lätt påverkan på lipider, i linje med eller något lägre än den påverkan man fick av Atripla.

LitteraturRapporterna som låg till grund för godkännandet. En utför-lig beskrivning av dessa data finns i European Public As-sessment Report (EPAR), tillgänglig via EMAs webbplats www.ema.europa.eu.

Utfallet i de kliniska studierna har publicerats i följande tidskrifter:SINGLE: Walmsley. N Engl J Med 2013;369:1807–18SPRING-1: Van Lunzen. Lancet Infect Dis 2012;12:111–8; Stellbrink. AIDS 2013;27:1771–8SPRING-2: Raffi. Lancet 2013;381:735–43; Raffi. Lancet Infect Dis 2013;13:927–35FLAMINGO: Clotet. Lancet 2014. Published online 010414SAILING: Cahn. Lancet 2013;382:700–8VIKING: Eron. J Infect Dis 2013;207:740–8VIKING-3: Castagna. J Infect Dis 2014. Advanced access published 230214, PDF rendering: Titel 00906576, Version 1.0

Andra referenserWinters et al, Plos One, July 2012.1. Fransen et al, J Virol, July 2012.2.



Tabell X. Lipidökningar (µmol/L) från BL till vecka 24 i SPRING-2 och SINGLE.

SPRING-2ABC/3TC (~40%) ellertenofovir/FTC (~60%)

SINGLE

dtG raL dtG + aBC/3tC efZ/tdf/ftC

totalkolesterol +0,05 +0,11 +0,38 +0,46

LdL –0,03 –0,02 +0,1 +0,2

triglycerider –0,04 +0,04 +0,21 +0,26

Läkemedelsverkets värderingDolutegravir bedöms vara ett mycket värdefullt tillskott för behandling av hiv. Produkten erbjuder möjlighet till en enkel och vältolererad behandling med hög resistens-barriär, som i frånvaro av klassresistens kan tas utan hänsyn till födointag. Just resistensbarriären, som er-hålls utan farmakokinetisk boostring, ses som en särskilt viktig egenskap. Effekten är god också i närvaro av fler-talet mönster av klassresistens, där dolutegravir ska do-seras högre och tas i anslutning till måltid. Risken för interaktioner är lägre än den är med många andra hiv-läkemedel.




Tresiba (insulin degludek)ATC-kod: A10AE06Injektionsvätska, lösning i cylinderampull eller förfylld injektionspenna, 100 respektive 200* enheter/mLNovo Nordisk A/SGodkännandedatum: 2013-01-21. Central procedur.

*Den högre styrkan 200 enheter/mL är i dagsläget (april 2014) inte tillgänglig i Sverige.

IndikationBehandling av diabetes mellitus hos vuxna.

DoseringTresiba är ett basinsulin för subkutan administrering en gång dagligen vid valfri tidpunkt, men lämpligen vid samma tidpunkt varje dag. Det ska alltid vara minst 8 timmar mel-lan injektionerna.

Vid typ 1-diabetes måste Tresiba kombineras med ett kort-/snabbverkande insulin för att täcka behovet av insulin vid måltiderna.

Hos patienter med typ 2-diabetes kan Tresiba admini-streras ensamt, i kombination med perorala antidiabetika, samt i kombination med bolusinsulin.

För övrig information se produktresumé.

Sammanfattning av kliniska studierTresiba innehåller insulin degludek, som är ett nytt lång-tidsverkande basinsulin för behandling av både typ 1- och typ 2-diabetes.

FarmakodynamikTresiba är en insulinanalog som modifierats så att den vid injektion bildar lösliga multihexamerer subkutant. Därmed skapas en depå varifrån insulinet långsamt utsöndras till blo-det. Den glukossänkande profilen för tre olika doser av Tre-siba jämfördes med insulin glargin i euglykemiska clampstu-dier. Det visade sig att Tresiba gav en mer långsamt insättande och mindre varierande effekt över tid jämfört med kompara-torn när förmågan att ta upp glukos mättes (Figur 1). Tre-siba ges en gång dagligen men effektdurationen är betydligt längre än så (> 42 timmar) vilket minimerar fluktuationerna över dygnet.

Figur 1. Den glukossänkande effekten vid steady-state av tre olika doser (0,4 IE/kg, 0,6 IE/kg och 0,8 IE/kg) Tresiba jämfört med samma doser insulin glargin under 0–24 timmar för typ 1-diabetes (överst), samt av dosen 0,6 IE/kg för Tresiba vid typ 2-diabetes (underst).

6

5

4

3

2

1

0

6

5

4

3

2

1

00 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24

time since injection (hours)treatment Ideg 0.4 U/kg Ideg 0.6 U/kg Ideg 0.8 U/kg

time since injection (hours)treatment IGlar 0.4 U/kg IGlar 0.6 U/kg IGlar 0.8 U/kg

Glu

cose

Infu

sio

n r

ate

(mg

/[kg

× m

in])

Glu

cose

Infu

sio

n r

ate

(mg

/[kg

× m

in])

Insulin degludek (Tresiba) Insulin glargin

6

5

4

3

2

1

0

tid sedan injektion (timmar)Behandling Ideg 0,6 enheter/kg

0 4 8 12 16 20 24Glu

kosi

nfus

ions

hast

ighe

t (m

g/[

kg ×

min

])

Effekt Godkännandet baseras på totalt 11 öppna, randomiserade, kliniska prövningar med 26 eller 52 veckors behandlingstid där sammanlagt 4 275 patienter behandlats med Tresiba (1 102 med typ 1-diabetes och 3 173 med typ 2-diabetes).

Effekten av Tresiba utvärderades hos patienter med typ 1-diabetes (Tabell I), hos patienter med typ 2-diabetes vid initiering av insulinbehandling (Tabell II) och vid intensifie-ring av insulinbehandling vid typ 2-diabetes med fasta eller flexibla doseringstider. De inkluderade patienterna var vuxna, av båda könen och av varierande etnicitet. Flertalet patienter hade haft diabetes i många år. Samtidig behandling med orala diabetesmedel var tillåtet i två av studierna och då var gränserna för HbA1c vid inklusion 7,0–11 % (HbA1c redovisas i DCCT-standard [%] genomgående i detta doku-ment ) respektive 7,5–11 %. I övriga studier avbröts eventuell oral behandling och i dessa studier var den övre gränsen för HbA1c satt till 10 %. Övre gränsen för accepterad BMI vid inklusion var 35 kg/m2 vid typ 1-diabetes och 40 kg/m2

(45 kg/m2 för den högre styrkan) vid typ 2-diabetes.

I de tidigaste studierna jämfördes daglig administrering med administrering varannan dag, men det visade sig att daglig administrering gav bättre effekt. Patienter med typ 2-diabetes som tidigare inte behandlats med insulin gavs initialt 10 IE dagligen vilket sedan titrerades till önskad effektnivå. Övriga patienter gavs samma dos som tidigare basinsulin.

Samtliga kliniska prövningar hade treat-to-target de-sign, vilket innebär att insulindoserna justerades individu-ellt med målsättningen att nå ett fasteglukosvärde (FPG) på < 5 mmol/L och HbA1c < 7 %. I samtliga studier bekräftades att sänkningen i HbA1c, från studiestart till dess att pröv-ningen avslutades efter 26 eller 52 veckors varaktighet, var lik-värdig med den som uppnåddes med insulin detemir och insulin glargin. Detta innebär att det primära effektmåttet (non-in-feriority avseende förändring i HbA1c) i samtliga studier uppnåddes. Valet av tidpunkt för den dagliga dosen visade sig inte påverka effekten. Vid typ 2-diabetes fann man även ett förbättrat fasteglukosvärde (spridning: 3,0 till 4,1 mmol/L jämfört med 1,9 till 4,0 mmol/L för jämför-else produkten).



Tabell I. Resultat från kliniska prövningar vid typ 1-diabetes.

52 veckors behandling 26 veckors behandling

tresiba1 Insulin glargin1 tresiba1 Insulin detemir1

antal patienter 472 157 302 153

Hba1c (%, dCCt-standard)

Prövningens slut 7,3 7,3 7,3 7,3

förändring, medelvärde –0,40 –0,39 –0,73 –0,65

Justerad jämförelse –0,01 [–0,14; 0,11] –0,09 [–0,23; 0,05]

fPG (mmol/L)



Justerad jämförelse –0,33 [–1,03; 0,36] –1,66 [–2,37; –0,95]

1Dosering en gång dagligen + insulin aspart för att täcka insulinbehovet vid måltider.

Tabell II. Resultat från kliniska prövningar på insulinnaiva patienter med typ 2-diabetes.

52 veckors behandling 26 veckors behandling

tresiba1 Insulin glargin1 tresiba1 Insulin glargin1

antal patienter 773 257 228 229

Hba1c (%, dCCt standard)



Justerad jämförelse 0,09 [–0,04; 0,22] 0,04 [–0,11; 0,19]

fPG (mmol/L)



Justerad jämförelse –0,43 [–0,74; –0,13] –0,42 [–0,78; –0,06]

1 Dosering en gång dagligen + metformin ± DPP-IV-hämmare.



SäkerhetI en metaanalys av sju av de elva kliniska prövningarna hos patienter med typ 1- och typ 2-diabetes jämfördes antalet behandlingsutlösta, bekräftade hypoglykemier och nattliga bekräftade hypoglykemier mellan Tresiba och insulin glar-gin (se Tabell III). Det framkom att risken för såväl det to-tala antalet hypoglykemier som nattliga hypoglykemier var lägre i gruppen som behandlats med Tresiba. Skillnaden ökade med längre tids behandling. Skillnaden i metaanaly-sen drevs framför allt av utfallet i populationen med typ 2-diabetes. Bland patienter med typ 1-diabetes sågs endast en signifikant minskad risk för nattliga hypoglykemier efter längre tids behandling (underhållsperioden, det vill säga från 16 veckor och framåt).

I övrigt skiljde sig inte säkerhetsprofilen hos Tresiba från jämförelseprodukterna (insulin detemir och insulin glargin). Antalet avbrott på grund av biverkningar var generellt lågt i studierna. Hypoglykemi var den vanligaste orsaken, särskilt bland patienter med typ 1-diabetes, och andelen avbrott var något högre bland patienter behandlade med Tresiba jäm-fört med kontroller (typ 1: test 2,5 %, kontroll 0,9 %, typ 2: test 0,6 %, kontroll 0,3 %). I studierna fann man ingen kli-niskt relevant utveckling av antikroppar mot insulin efter långvarig behandling och inga skillnader i reaktioner vid injektionsstället sågs.

Litteratur Resultat och värderingar i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. För vidare information se European Public As-sessment Report (EPAR) (www.ema.europa.eu).

Läkemedelsverkets värderingTresiba är ett nytt basinsulin med flack profil och lång duration. Jämfört med tidigare godkända långverkande insuliner sågs en lägre risk för hypoglykemier framför allt nattetid, vilket kan innebära en fördel för patienten. Effekt och säkerhet är i övrigt jämförbar med tidigare godkända långverkande insuliner. Därmed är produkten ett värdefullt tillskott i behandlingsarsenalen vid insu-linkrävande diabetes.


Tabell III. Resultat av metaanalys av hypoglykemi.

Beräknad relativ risk (insulin degludek/insulin glargin)

Undersökt patientgrupp/studieperiod Bekräftad hypoglykemia totalt

Bekräftad hypoglykemia nattlig

diabetes mellitus typ 1 + typ 2 (poolade) 0,91* 0,74*

Underhållsperiod b 0,84* 0,68*

Geriatriska patienter ≥ 65 år 0,82 0,65*

diabetes mellitus typ 1 1,10 0,83

Underhållsperiod b 1,02 0,75*

diabetes mellitus typ 2 0,83* 0,68*

Underhållsperiod b 0,75* 0,62*

enbart basalbehandling hos patienter som inte tidigare använt insulin (insulinnaiva)

0,83* 0,64*

*Statistiskt signifikant skillnad mot kontrolla Bekräftad hypoglykemi definierades som episoder med plasmaglukosvärde < 3,1 mmol/L eller där patienten behövde hjälp av en annan person. Bekräftad nattlig hypoglykemi definierades som episoder som inträffade mellan midnatt och 06.00. b Episoder från vecka 16.

Indikation, doseringBronkvidgande underhållsbehandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).

Rekommenderad dos är inhalation av innehållet i en kapsel en gång dagligen.

Inledning Bronkdilaterande läkemedel är viktiga komponenter i be-handling av KOL. Som första linjens underhållsbehandling vid KOL rekommenderas endera långtidsverkande β2-receptoragonister (LABA) eller muskarinreceptorantagonis-ter (LAMA). Hos patienter som inte uppnår symtomkontroll på LABA eller LAMA kan en kombination av dessa båda övervägas (1,2). Ultibro Breezhaler är en sådan LABA/LA-MA-kombination, den första fasta kombinationen på den svenska marknaden. Produkten ska inhaleras en gång dagli-gen genom en pulverinhalator.

Verkningsmekanism Indakaterol är en LABA och verkar sympatomimetiskt, vilket ger en muskelavslappnande effekt på luftvägarnas glatta muskulatur, medan glykopyrronium är en LAMA som blockerar den bronkkonstriktion som medieras av acetylko-lin. Tillsammans ger de en additiv bronkdilaterande effekt.

Farmakokinetik Efter inhalation av Ultibro Breezhaler var mediantiden till maximal plasmakoncentration av indakaterol och glyko-pyrronium 15 minuter respektive 5 minuter. Systemexpone-ringen är likartad den som ses när de båda komponenterna ges som monoterapi och ökar proportionellt mot den givna dosen. Indakaterol utsöndras huvudsakligen oförändrat i

feces medan glykopyrronium utsöndras i urinen. Halverings-tiderna är långa – 40–52 timmar för indakaterol och 33–57 timmar för glykopyrronium, och den genomsnittliga termi-nala halveringstiden är längre efter inhalation än efter syste-misk administration.

En populationsfarmakokinetisk analys av data för KOL-patienter efter inhalation av Ultibro Breezhaler tyder på att ålder, kön och (fettfri) kroppsvikt inte har någon signifikant effekt på systemisk exponering. Inte heller rökstatus eller FEV1 vid baslinjen hade någon uppenbar effekt på den syste-miska exponeringen.

Ultibro Breezhaler kan användas vid rekommenderad dos till patienter med milt och måttligt nedsatt lever- eller njur-funktion. Inga data finns tillgängliga för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller terminal, dialyskrävande njursjukdom ska endast använda Ultibro Breezhaler om den förväntade nyt-tan överväger den eventuella risken.

EffektEffektdokumentationen består huvudsakligen av tre pivotala fas III-studier. De två första A2303 (3) och A2313 (4) inklu-derade totalt 2 667 patienter och syftade till att undersöka effekt och säkerhet under 6 månaders behandling. De inklu-derade patienterna var rökare (tidigare eller aktiva sedan minst 10 år) av båda könen, äldre än 40 år och hade diagnos-tiserats i enlighet med GOLD-kriterierna (2). De hade FEV1

vid inklusion på mellan 40 % och 80 % av förväntat och FEV1/FEC på < 0,7 efter administrering av bronkdilaterare, vilket innebär måttlig till svår KOL (5).

Båda studierna var internationella, dubbelblinda multi-centerstudier. Den ena hade både aktiva komparatorer (inda-katerol och glykopyrronium) och placebokontroll, medan den andra bara hade aktiv komparator (flutikason/salmete-rol). Tiotropium (open label) ingick som en ytterligare kon-trollarm i den första studien.



Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium)ATC-kod: R03AL04Inhalationspulver, hård kapsel 85 μg/43 μgNovartis Europharm LtdGodkännandedatum: 2013-09-19. Central procedur.

Tabell I. Förändring i FEV1 (dalvärden) efter 26 veckors behandling (Studie A2303).

Behandling Antal patienter FEV1 (l) Lägre FEV1 jämfört med Ultibro Breezhaler (mL)

Konfidensintervall (95 %)

Ultibro Breezhaler 442 1,45 – –

Indakaterol 435 1,38 70 50–100

Glykopyrronium 424 1,36 90 60–110

tiotropium 446 1,37 80 50–100

Placebo 191 1,25 200 170–240

Primär utvärderingsvariabel var i den första studien FEV1 (dalvärden) vid vecka 26 och Ultibro Breezhaler visade sig vara statistiskt signifikant bättre än jämförelseprodukterna (Tabell I).

Någon skillnad mot monokomponenterna förelåg där-emot inte för sekundära variabler som till exempel mått på andfåddhet (Transitional Dyspnea Index, TDI) och livskva-litet (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ). För-bättringen i TDI var 0,26 och 0,21 punkter jämfört med indakaterol respektive glykopyrroniumbromid, vilket kan jämföras med gränsen för klinisk relevans som anses vara 1,0 punkt.

Den genomsnittliga reversibiliteten efter administrering av bronkdilaterare visade sig vara cirka 20 %, vilket får anses vara något högt för den här patientgruppen. Den något höga graden av reversibilitet kan förklaras av att både salbu-tamol och ipratropium administrerades sekventiellt i sam-band med detta test. En subgruppsanalys av data från studie A2303 visade att effekten var påtagligt bättre hos patienter med hög grad av reversibilitet (Tabell II).

En responderanalys visade att andelen som uppnådde en förbättring av FEV1 på mer än 100 mL var 64 % för Ultibro Breezhaler jämfört med 46 % för indakaterol, 43 % för gly-kopyrronium och 47 % för tiotropium.

Tilläggseffekten för den fasta kombinationen jämfört med monokomponenterna diskuterades av den europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté för humanläkemedel (CHMP), då det ansågs tveksamt om den uppmätta skillna-den i FEV1 jämfört med monokomponenterna är kliniskt meningsfull. Gränsen för vad som anses vara en kliniskt relevant skillnad anges i den gällande riktlinjen (5) till 100–140 mL, siffror som Ultibro Breezhaler uppnådde endast jämfört med placebo. Dock anses den kliniska rele-vansen av effektens storlek styrkt av responderanalysen.

I den andra studien var AUC0-12h för FEV1 primär utvär-deringsvariabel. Komparatorn var i det här fallet en annan fast kombination; flutikason/salmeterol. Den genomsnitt-liga skillnaden mellan grupperna var signifikant (140 mL) och testgruppen hade högre FEV1 än kontrollen vid samtliga mättillfällen.

Den tredje studien A2304 (6) var även den en dubbelblind multicenterstudie med syfte att studera långtidseffekter (64–72 veckor) av Ultibro Breezhaler, jämfört med dels glykopyrronium, dels tiotropium, hos patienter med svår eller mycket svår KOL. Patienterna var aktiva eller tidigare rökare, hade FEV1 < 50 % av förväntat och hade haft minst en exacerbation under det senaste året (76 % hade haft en måttlig eller svår exacerbation och 22 % hade haft flera). Primär utvärderingsvariabel var antal exacerbationer. Totalt randomiserades 2 224 personer till någon av de tre grup-perna. Av dessa fullföljde 75 % studien upp till 64 veckor, några upp till 76 veckor. Antalet avbrott var likvärdigt i alla grupperna. Det totala antalet måttliga och svåra exacerba-tioner var marginellt lägre i testgruppen jämfört med kon-trollerna (Tabell III).

SäkerhetTotalt ingick 6 921 patienter i säkerhetsdatabasen, flertalet behandlades i minst 6 månader. De vanligaste biverkning-arna som registrerades var relaterade till luftvägarna (Tabell IV).

Andelen allvarliga biverkningar var jämförbar mellan grupperna. I den databas som täckte 12 månaders behand-ling sågs fler allvarliga biverkningar i testgruppen (16,4 %) jämfört med placebogruppen (10,6 %). Denna skillnad kunde dock förklaras av skillnader mellan populationerna vid inklusion då fler allvarligt sjuka personer inkluderats i testgruppen.

Eftersom förhöjd risk för kardiovaskulär sjukdom är en känd följd av behandling med LABA/LAMA är dock före-taget ålagt att fortsätta studera möjliga kardiovaskulära ef-fekter efter godkännandet, och hos patienter med hjärt-kärlsjukdom (kranskärlssjukdom, akut myokardinfarkt, hjärtarytmier, hypertoni) bör Ultibro Breezhaler användas med försiktighet. I studierna undersöktes möjliga antikolin-erga/sympatomimetiska effekter och det totala antalet fall var jämförbart mellan grupperna. Inga anmärkningsvärda skillnader i QT-förlängning eller antalet fall av AV-block noterades i säkerhetsdatabaserna.



Tabell II. Skillnad mellan Ultibro Breezhaler och komparatorerna för FEV1 (dalvärden) efter 26 veckors behandling (Studie A2303). Resultat från subgruppsanalys.

Subgrupp Indakaterol Glykopyrronium Tiotropium Placebo

fev1

reversibilitet (%) efter administrering av två bronkdilaterande substanser

≤ 5 % 40 mL(p = 0,260)

50 mL(p = 0,109)

20 mL(p = 0,425)

70 mL(p = 0,084)

> 5 % och ≤ 12 % 90 mL(p = 0,004)

60 mL(p = 0,05)

110 mL(p < 0,001)

290 mL(p < 0,001)

> 12 % 80 mL(p < 0,001)

100 mL(p < 0,001)

80 mL(p < 0,001)

210 mL(p < 0,001)

Tabell III. En jämförelse av antalet exacerbationer under 64–72 veckors behandling.

Behandling Antal exacerbationer Frekvenskvot (test/kontroll) Konfidensintervall (95 %)

Ultibro Breezhaler 812 – –

Glykopyrronium 900 0,88 0,77–0,99

tiotropium 898 0,90 0,79–1,02

Antalet dödsfall var likartat mellan grupperna och antalet patienter som lämnade studierna på grund av biverkningar var också likartat.

Akuta överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter administrering av indakaterol.

Ultibro Breezhaler ska användas med försiktighet hos patienter med trångvinkelglaukom då denna sjukdom kan förvärras av antikolinerga effekter.

Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkän-nandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (www.ema.europa.eu).

ReferenserGlobal Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of 1. COPD (GOLD) www.goldcopd.org. Farmakologisk behandling av kroniskt obstruktiv lungsjukdom – KOL, 2. Information från Läkemedelsverket 2009:(20)2.Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, et al. Dual bronchodilation 3. with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J 2013;42.Vogelmeier C, Bateman E, Pallante J, et al. Efficacy and safety of once-4. daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol/fluticasone in patients with COPD (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study. The Lancet Respiratory Medicine 2012;1:51–60.EMA/CHMP/483572/2012 Guideline on clinical investigation of 5. medicinal products in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). www.ema.europa.eu.Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, et al. Analysis of chronic ob-6. structive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodila-tor QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. The Lancet Respira-tory Medicine. 2013;1:199–209.



Tabell IV. De vanligaste biverkningarna listade efter PT (preferred term).

MedDRA PT Ultibro Breezhaler Placebo

totalt 52,9 % 55,1 %

koL 26,2 % 32,5 %

Hosta 5,2 % 2,6 %

Övre luftvägsinfektion 4,4 % 6,7 %

Övre luftvägsinfektion (viral) 4,3 % 5,2 %

Halsont 3,7 % 5,5 %

Huvudvärk 3,0 % 2,0 %

nedre luftvägsinfektion 2,7 % 1,4 %

Läkemedelsverkets värderingUltibro Breezhaler utgör ett alternativ för KOL-patienter med stort behov av långtidsverkande bronkdilatation. De två olika verkningsmekanismerna (β2-stimulering och muskarinreceptorblockad) ger en additiv bronkdila-terande effekt som kan vara värdefull för vissa patienter med KOL som inte uppnår symtomkontroll med läkeme-del innehållande en bronkdilaterande substans. Effekten jämfört med monokomponenterna är dock modest på gruppnivå.

Digital publiceringFöljande monografi publiceras på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se; välj fliken Hälso- & sjukvård/Monografier, värderingar/Monografier humanläkemedel eller sök i Läkemedelsfakta.

Den kommer även att tryckas i ett senare nummer av Information från Läkemedelsverket.

Aubagio (teriflunomid)

ATC-kod: L04AA31

Indikation

AUBAGIO är indicerat för behandling av vuxna patienter med skovvis förlöpande multipel skleros (MS) (se avsnitt 5.1 för viktig information om populationen för vilken effekt har fastställts).


tLv

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena roslund, Box 22520, 104 22 stockholmkontakt vid frågor: [email protected]

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

Hälsoekonomiska bedömningar av medicin-tekniska produkter – för en mer kunskaps-styrd och likvärdig användningMedicintekniska produkter bedöms omsätta drygt 20 miljarder kronor per år i den svenska hälso- och sjukvården. Idag får inte patienter och brukare mesta möjliga hälsa för de skattepengar som läggs på medicin-teknik och det vill Tandvårds- och läkemedelsförmåns-verket (TLV) ändra på.

Enligt hälso- och sjukvårdslagen ska vården vara organiserad så att kostnadseffektivitet främjas, men trots den stora mark-naden för medicintekniska produkter granskas vanligen inte kostnadseffektiviteten för dessa produkter ur ett samhälls-ekonomiskt perspektiv. Detta medför sannolikt att patienter och brukare inte får mesta möjliga hälsa för de skattepengar som läggs på medicinteknik. Det är därför angeläget att medicintekniska produkter i ökad utsträckning utvärderas, och då på nationell nivå. Det finns en tydlig efterfrågan från både landsting och den medicintekniska branschen på hälso-ekonomiska utvärderingar av framför allt innovativa medi-cintekniska produkter.

TLV har förutsättningarnaTLV:s verksamhet med hälsoekonomiska utvärderingar av läkemedel och förbrukningsartiklar ger naturliga förutsätt-ningar för att granska även medicintekniska produkter då utredningskompetens redan finns. Det leder till bättre nyttjande av existerande resurser för kunskapsutvärdering om TLV gör bedömningarna istället för varje enskilt lands-ting eller kommun. Det skulle resultera i att landsting och kommuner har tillgång till samma kunskapsunderlag vid beslut om inköp och användning. TLV:s ambition är att fördjupa dialogen kring medicintekniska produkter både med hälso- och sjukvårdshuvudmännen och med patientfö-reträdare för att på bästa möjliga sätt ta tillvara deras kompe-tens och erfarenheter.

Utvärdering i tidigt skede ger störst påverkanTLV bedömer att kunskapsunderlagen har störst påverkan om de finns tillgängliga i samband med att innovativa pro-dukter når marknaden. Vi undersöker därför om det är möjligt att utvärdera medicintekniska produkter i samband med att produkten blir CE-märkt. TLV har även inlett ett samarbete med VINNOVA som syftar till att främja en enklare och snabbare introduktion av innovativa och kost-nadseffektiva produkter i hälso- och sjukvården. Dessa pro-dukter bör komma patienter till del i ett så tidigt skede som möjligt. En fördröjd introduktion kan innebära uteblivna hälsovinster för patienterna och försämrad produktivitet i hälso- och sjukvården.

Fokus på hjärta-kärlUnder år 2014 har vi valt att utvärdera tillämpningen av tre olika innovativa produkter inom terapiområdet hjärta-kärl. Ingen av produkterna har, såvitt känt, någon motsvarighet vare sig på den svenska eller internationella marknaden, åt-minstone inte vid den användning som utvärderas, och alla produkter bedöms ha en mycket stor potential att förbättra folkhälsan samtidigt som de kan leda till minskade kostnader för hälso- och sjukvården.

Om TLV:s medicinteknikuppdragTLV fick i april 2012 i uppdrag av regeringen att göra hälso-ekonomiska bedömningar av medicintekniska produkter. Verksamheten bedrevs i form av en försöksverksamhet och slutredovisades i november 2013. Slutredovisningen bestod dels av kunskapsunderlag i form av hälsoekonomiska be-dömningar av fyra utvalda medicintekniska produktgrupper, dels av en bedömning av hur en permanent verksamhet kan utformas. De fyra produktgrupperna som utvärderades var insulinpumpar och kontinuerlig glukosmätning samt im-planterbar defibrillator, hemblodtrycksmätning och tempe-raturreglerat laminärt luftflöde vid allergisk astma.

TLV fick i oktober 2013 ett nytt regeringsuppdrag om fortsatt och utvidgad försöksverksamhet med hälsoekono-miska bedömningar av medicintekniska produkter. Uppdra-get ska slutredovisas senast den 31 december 2014. De redo-visade underlagen ska bestå dels av samtliga kunskapsunderlag


tLv


med tillhörande bedömningar, dels av en bedömning av hur ett ordnat införande av medicintekniska produkter bör ut-formas och vad en sådan process förutsätter när det gäller utveckling av datakällor, det vill säga tillgängliga strukture-rade informationsmängder, i hälso- och sjukvården.

Dexafree (dexametason) ingår i högkost-nadsskyddet med begränsningDexafree (dexametason) ögondroppar 1 mg/mL för be-handling av inflammatoriska tillstånd i ögats främre del ingår från och med den 2 april 2014 i högkostnadsskyd-det för patienter som inte tål konserveringsmedel.

Dexafree ögondroppar 1 mg/mL innehåller substansen dexametason och är fritt från konserveringsmedel. Läke-medlets kliniska effekt bedöms inte vara sämre än effekten av andra ögondroppar som innehåller dexametason.

Inom högkostnadsskyddet finns det billigare ögondrop-par som innehåller dexametason, men som även innehåller konserveringsmedel. Dexafree är ett alternativ för de patien-ter som inte tål eller får biverkningar av konserveringsmedel. Dexafree kostar mindre än Opnol ögondroppar som också innehåller dexametason och som också är fritt från konserve-ringsmedel.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Dexafree ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som inte tolererar konserveringsmedel.

Jakavi (ruxolitinib) ingår i högkostnads-skyddet med begränsningJakavi (ruxolitinib) som används vid myelofibros (MF), ingår från och med den 5 april 2014 i högkostnadsskyd-det med begränsning. Läkemedlet ingår i högkostnads-skyddet endast för patienter med myelofibros av interme-diär-2 eller hög risk.

Jakavi är en tablettbehandling som används för behandling av myelofibros hos vuxna som har förstorad mjälte eller symtom relaterade till sjukdomen, såsom feber, nattliga svettningar, skelettsmärta och viktminskning. Läkemedlet används också vid sekundär myelofibros. Eftersom antalet patienter med dessa sjukdomar är litet, är läkemedlet klassifi-cerat som särläkemedel.

Jakavi är det enda godkända läkemedlet i Sverige för my-elofibros. Jakavi är effektivare än både placebo och bästa tillgängliga behandling på att minska mjältens storlek. Läke-medlet påverkar även överlevnaden positivt. Studierna är gjorda på patienter med myelofibros av intermediär-2 eller hög risk.

Behovs- och solidaritetsprincipen är en grundregel för hela sjukvården som syftar till att mer av vårdens resurser ska ges till de mest behövande. Med hänsyn tagen till sjukdo-mens höga svårighetsgrad, och trots att det finns osäkerheter

i den hälsoekonomiska analysen, är det sannolikt att Jakavi är ett kostnadseffektivt behandlingsalternativ för patienter med myelofibros av intermediär-2 eller hög risk.

Mot bakgrund av osäkerheterna ska företaget senast i de-cember 2015 komma in med en uppdaterad hälsoekonomisk analys. Därtill ska en jämförelse mellan data i analysen och användning samt effekt av Jakavi och relevant jämförelseal-ternativ i klinisk praxis redovisas.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Jakavi ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet endast för patienter med myelofibros av intermediär-2 eller hög risk.

Giotrif ingår i högkostnadsskyddetGiotrif (afatinib) för behandling av icke småcellig lung-cancer ingår i högkostnadsskyddet från och med den 25 april 2014.

Giotrif är godkänt för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad icke småcellig lungcancer med mutationer av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) som tidigare inte behandlats med annan EGFR-tyrosinkinashämmare.

Giotrif har i två kliniska studier visats vara fördelaktigt jämfört med två olika cytostatikakombinationer med avse-ende på tiden det tar för patienten att försämras i sin sjukdom. Eftersom det inte finns några studier på hur Giotrif förhåller sig till de relevanta jämförelsealternativen Tarceva och Iressa har företaget dels genom en nätverksmetaanalys och dels genom indirekta jämförelser antagit att Giotrif åtminstone inte är sämre än Tarceva och Iressa.

Kostnaden per rekommenderad dygnsdos är lägre för Gio-trif än för både Tarceva och Iressa.

Företaget har en pågående studie där Giotrif jämförs di-rekt med Iressa. Resultatet av studien kommer att ge infor-mation om hur effekten verkligen förhåller sig mellan Giotrif och Iressa.

Trots att osäkerheten i effekt jämfört med Tarceva och Iressa är mycket stor bedömer TLV att Giotrif inte är sämre än jämförelsealternativen. Osäkerheten kan dock accepteras om företaget kommer in med resultat från den pågående studien.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Giotrif ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet är förenat med ett villkor om att företaget senast den 1 juli 2016 ska redovisa resultat från den pågående studien samt ange hur resultatet påverkar läkemedlets kostnadseffektivitet.

Utträde ur förmånerna den 1 maj 2014Qdoxx Pharma ABAranesp, injektionsvätska, lösning, förfylld spruta, 100 mik-rogram, förfylld spruta, 4 st (endos).

Avonex, injektionsvätska, lösning, förfylld spruta, 30 mik-rogram/0,5 mL, förfylld spruta, 4 × 0,5 mL.

Azopt, ögondroppar, suspension, 10 mg/mL, plastflaska, 3 × 5 mL.

CoAprovel, tablett, 300 mg/12,5 mg, blister, 98 tabletter.CoAprovel, filmdragerad tablett, 300 mg/12,5 mg,

blister, 98 tabletter.Keppra, filmdragerad tablett, 1 000 mg, blister,

200 tabletter.Keppra, filmdragerad tablett, 500 mg, blister, 200

(2 × 100) tabletter.Keppra, filmdragerad tablett, 500 mg, blister, 100 tabletter.Protopic, salva, 0,1 %, plasttub, 30 g.Xagrid, kapsel, hård, 0,5 mg, plastburk, 100 kapslar.Zyprexa, dragerad tablett, 5 mg, tryckförpackning,

28 tabletter.Zyprexa Velotab, frystorkad tablett, 5 mg, blister,

28 tabletter.

Roche ABNeoRecormon, injektionsvätska, lösning, förfylld spruta, 1 000 E, förfylld injektionsspruta, 6 st.

Invirase, kapsel, hård, 200 mg, burk, 270 kapslar.

Sandoz A/SFluconazol Hexal, infusionsvätska, lösning, 2 mg/mL, in-jektionsflaska, 1 × 100 mL.

Fluconazol Hexal, infusionsvätska, lösning, 2 mg/mL, injektionsflaska, 1 × 50 mL.

Lisinopril/Hydrochlorthiazid Sandoz, tablett, 10 mg/ 12,5 mg, tryckförpackning, 100 tabletter.

Losartan Sandoz, filmdragerad tablett, 50 mg, blister, 30 tabletter.

UCB Pharma ABKeppra, filmdragerad tablett, 1 000 mg, blister, 50 tabletter.

Keppra, filmdragerad tablett, 500 mg, blister, 50 tabletter.

SammanställningarSe denna sida på TLV:s webbplats för månadsvisa samman-ställningar över utträden www.tlv.se/beslut/beslut-

lakemedel/Begarda-uttraden-ur-hogkostnadsskyddet/



Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från tLv. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.

tLv

Postadress/Postal address: P.o. Box 26, se-751 03 Uppsala, sWeden. Besöksadress/visiting address: dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala

telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Tidigare nummer

Foto: Shutterstock

B

tema:Läkemedelsbehandling vid schizofreni

monografier:TOBI Podhaler (tobramycin)Cayston (aztreonam)Colobreathe (kolistin)Tadim (kolistin, pulver till lösning för nebulisator)Jetrea (ocriplasmin) Tadim (kolistin, pulver till infusionsvätska)

5: 2013

Information från Läkemedelsverket 2013(24)5

tema:Läkemedelsbehandling– dosering av antibiotika till nötkreatur och får

Supplement: 2013

Information från Läkemedelsverket 2013(24)supplement

tema:Läkemedelsanvänding

monografier:Eylea (aflibercept) – ny indikationLucentis (ranibizumab) – ny indikationPicato (ingenolmebutat)RoActemra (tocilizumab)Zostavax (vaccin mot herpes zoster) – uppdaterad versionEquip Rotavirus (vaccin mot ekvint rotavirus)Seresto vet. (imidakloprid + flumetrin)

6: 2013


tema:Rekommendationer för antibiotikabehandling i tandvården

monografier:ADCETRIS (brentuximab vedotin) Helixor (extrakt av Viscum album L. [mistel])Iscador (extrakt av Viscum album L. [mistel])Veregen 10 % salva (extrakt av Camellia sinensis (L.) Kuntze, folium [grönt te, blad])

1: 2014


tema:Antikonception

monografier:Lemtrada (alemtuzumab)Sinupret och Sinupret forte

2: 2014


tema:Behandling av barn i samband med smärtsamma procedurer i hälso- och sjukvård

monografier:Aprokam (cefuroxim)Esmya (ulipristalacetat)Stribild (elvitegravir/kobicistat/ tenofovirdisoproxil/emtricitabin)Nobivac L4 (vaccin mot leptospiros hos hund)Vetzin (zinkoxid 1 000 mg/g)Svensk sammanfattning av EU-gemensam monografi för Aesculus hippocastanum L., semen (hästkastanjfrö)

3: 2014


Information från Läkemedelsverket · 2020. 1. 7. · växtbaserat läkemedel på en EU-monografi....

Documents

Transcript of Information från Läkemedelsverket · 2020. 1. 7. · växtbaserat läkemedel på en EU-monografi....