Information från Läkemedelsverketd20tdhwx2i89n1.cloudfront.net/image/upload/t_attachment/... ·...

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 24 • supplement • september 2013

aa

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 26 • nummer 6 • december 2015

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS) – behandlingsrekommendationMultipel skleros (MS) är en av de mest frekventa orsakerna till neurologisk funktionsned-sättning i ung vuxen ålder och totalt lever omkring 20 000 personer med diagnosen i Sverige. MS betraktas allmänt som en autoimmun sjukdom där immunsystemet angriper centrala nervsystemet (CNS). Behandlingsrekommendationen omfattar sjukdomsmodifierande läke-medelsbehandling vid de olika typerna av MS, behandling av MS-skov, behandling av MS hos barn, äldre och vid graviditet och amning, samt behandling av de olika symtom som kan uppträda vid MS.

sid 13

Läkemedelsmonografier

Abasaglar (insulin glargin)Selincro (nalmefen)Esbriet (pirfenidon)Ofev (nintedanib)

sid 79 TLV informerarsid 92

sid 4 Du kan behöva fråga var din patient har köpt sina läkemedel

Förfalskade och olagliga läkemedel är ett stort problem globalt. Under Pangea VIII beslag-togs en stor mängd privatimporterade läkemedel, till exempel narkotikaklassade läkemedel och antibiotika. Det enda sättet att veta att läkemedel håller rätt kvalitet är att handla från godkända apotek och att undvika köp från osäkra källor på internet.

Antidotregistret

En av Giftinformationscentralens huvud-uppgifter är att ge rekommendationer om antidotanvändning. Antidotregistret är en databas som enkelt kan användas i en akutsituation för att se på vilka sjukhus olika antidoter finns tillgängliga. Data-basen kan också användas inför plane-ring och dimensionering av lokala sjuk-huslager.

sid 12sid 8 Talidomid och graviditet

Talidomid, som är välkänt fosterskadande, är godkänt för behandling av multipelt myelom. Läkemedelsverket har fått en första rapport om talidomidexponering under graviditet i Sverige efter lanseringen 2008. Det är viktigt att påminna om att vidta adekvata åtgärder för att förhindra graviditet under talidomidexponering

Både användning och tillverkning av läkemedel ger upphov till läkemedelsrester i miljön. Men hur påverkas miljön och hur påverkas djur och människor? Vad kan vi göra för att minska förekomsten av läkemedelsrester i miljön?

Här finns ett stort forskningsarbete att göra, ett arbete som berör alla som på något sätt arbetar eller kommer i kontakt med läkemedel idag. Det handlar om vikten av att utveckla nya innovativa läkemedel, där miljöarbetet och fram-tagandet av nya läkemedel går hand i hand samtidigt som engagemanget i miljöfrågor främjar utvecklingen av nya mer miljövänliga produkter.

Enkelt uttryckt handlar det om hur vi i framtiden ska minska tillförseln av läkemedelsrester till miljön, bland annat genom att begränsa utsläpp vid tillverkning och förbättra reningen i till exempel avloppsvatten. I Knivsta kommun i Uppsala län har nyligen Sveriges första reningsverk som i full skala renar avloppsvattnet från läkemedelsrester tagits i bruk. Det är ett stort steg framåt i arbetet att få bort dessa ämnen från vår miljö. Initiativet från Knivsta är positivt och förhoppningsvis kommer fler kommuner att ta efter. Vi måste gemensamt arbeta för en ökad medvetenhet om hur läkemedelsrester påverkar miljön och om hur viktigt det är att vi tar detta på största allvar.

Förslag om nytt centrum för miljö och läkemedelDet tvärvetenskapliga forskningsprogrammet MistraPhar-ma har under åtta år arbetat med frågan om påverkan av lä-kemedelsrester i miljön. Läkemedelsverket har deltagit i forsk-ningsprogrammet i egenskap av ordförande i styrelsen och med deltagare i referensgruppen. Vid MistraPharmas av-slutningskonferens i mitten av oktober i år, föreslog styrel-sen att ett nytt centrum för miljö och läkemedel ska skapas vid Läkemedelsverket i Uppsala. Ett första förslag har pre-senterats för både Socialdepartementet och Miljödeparte-mentet.

Det här är en viktig miljöfråga där flera myndigheter, industrin och sjukvården tillsammans med forskningssverige, kan arbeta fram innovativa lösningar. Under de senaste åren har den forskning som bedrivits inom ramen för Mistra Pharma gett nya och viktiga resultat om läkemedel och miljö som vi på Läkemedelsverket vill ta tillvara och ut-veckla, inte minst om vi ska kunna nå Sveriges miljömål kring giftfri miljö.

Miljöarbetet på Läkemedelsverket Jag är övertygad om vikten av att ökad miljöhänsyn måste tas vid utveckling, tillverkning och användning av läkeme-del, medicintekniska och kosmetiska produkter. Läkeme-delsverket arbetar bland annat med att målet för läkemedel och miljö ska nås genom att verka för högre miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen. En förutsättning för att nå detta mål är att Läkemedelsverket deltar i det nationella och inter-nationella arbetet för att skapa samsyn och möjliggöra framgång i policyskapandet. Inom arbetet med Sveriges nationella läkemedelsstrategi har Läkemedelsverket deltagit i arbetet med att identifiera indikatorsubstanser för uppfölj-ning av exponeringen i miljön. Bland dessa indikatorsubstanser återfinns flera olika NSAID-läkemedel och anti-biotika. Mer kunskap om exponeringen behövs även för att belysa betydelsen av miljöaspekter inom strategin mot anti-mikrobiell resistens.

Aktuella målsättningar för Läkemedelsverket är idag:• Ökad kunskap om miljöns exponering av substanser

med miljöskadliga egenskaper• Minskat utsläpp av läkemedelsrester vid tillverkning av

läkemedel• Ökad miljöhänsyn vid tillståndsgivning av läkemedel• Minskad miljöpåverkan vid användning av läkemedel,

medicintekniska och kosmetiska produkter• Samlade och tillgängliga miljödata om läkemedel för

externa aktörer• Utveckling av läkemedel och medicintekniska produk-

ter med låg total miljöpåverkan

Mer intressant läsning i detta nummerI detta nummer presenteras den nya rekommendationen om läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS), en sjukdom som cirka 20 000 personer i Sverige lever med. Barn och läkemedel är ett annat angeläget ämne. Internationellt och i Sverige pågår många insatser för att fler läkemedel ska an-passas och utvecklas för barn. Läkemedelsverket har sedan 2011 arbetat för ökad kunskap om barn och läkemedel ut-ifrån ett uppdrag inom den nationella läkemedelsstrategin. Det senaste årets arbete har nu sammanfattats i en rapport som nyligen presenterades för regeringen. I tidskriften kan du också läsa om medicinska appar och om årets Pangeaoperation.

Nu har vi redan hunnit

en bra bit in i december

månad. Jag vill därför

passa på att tillönska

alla en riktigt god jul

och ett gott nytt 2016. Foto

: Sve

rige

s lan

tbru

ksun

iver

site

t (SL

U).

2 • INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 6 : 2015

LEDARSIDA

Inger Andersson Tillförordnad generaldirektör

Läkemedelsrester i miljön – en viktig framtidsfråga

Du kan behöva fråga var din patient köpt sina läkemedel ............................................................................................................ 4Många insatser för ökad kunskap om barn och läkemedel under 2015 .................................................................... 6Kunskapsguiden – stöd och vägledning för dig och din verksamhet .................................................................................... 7Talidomid och graviditet .......................................................................... 8Osteonekros i hörselgången – en mycket sällsynt biverkan vid bisfosfonatbehandling .............................................. 9Medicinska appar ska följa regelverkets krav för att vara säkra ............................................................................................ 9Förslag på samordnad mätning av läkemedel i miljön .... 10Innehåll av vissa utvalda hjälpämnen i läkemedel är nu tillgängliga i informationssystem för läkemedel .... 10

Frågor till Läkemedelsverket ............................................................ 11

Giftinformationscentralen ................................................................... 12

– Behandlingsrekommendation ................................................. 13– Bakgrundsdokumentation .......................................................... 26

Orsaker och sjukdomsmekanismer vid MS ........................ 27

Diagnostik, sjukdomsförlopp och symtomatologi vid multipel skleros .................................................................................. 32Grundläggande behandlingsprinciper vid MS ................. 40Behandling av progressiv MS och MS hos äldre ............ 44Biologiska läkemedel vid behandling av MS ...................... 50Perorala läkemedel för behandling av skovvis MS ....... 54Injektionsläkemedel vid behandling av MS ......................... 58Uppföljning av patienter med multipel skleros – kvalitetsregister ....................................................................................... 61Symtomatisk behandling av MS ...................................................... 64Behandlingsaspekter för barn och fertila kvinnor med MS ............................................................................................................. 68Terapier under utveckling ................................................................... 74

Abasaglar (insulin glargin) ................................................................. 79Selincro (nalmefen) .................................................................................... 82Inledning – läkemedelsmonografier för Esbriet och Ofev ....................................................................................... 86Esbriet (pirfenidon) ................................................................................. 86Ofev (nintedanib) ............................................................................................. 89Publicering på Läkemedelsverkets webbplats ................ 91

TLV informerar ............................................................................................... 92

Tidigare utgivna nummer ........................................................................ 96

INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 6 : 2015 • 3

INNEHÅLL

Nyheter och rapporter

Läkemedelsmonografier

Frågor till Läkemedelsverket

Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS)

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

Tidigare utgivna nummer

Innehåll

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman

Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll.

Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2015

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

Giftinformationscentralen (GIC)

Den åttonde globala operationen för att bekämpa för-säljning av olagliga läkemedel, Pangea VIII, genomför-des i somras. Det är ett ständigt flöde av privatimporte-rade narkotikaklassade läkemedel till Sverige. Även andra läkemedel, som exempelvis antibiotika, importeras till Sverige med post. Förfalskade och olagliga läkemedel är ett stort problem globalt. I Sverige riskerar privatperso-ner främst att komma i kontakt med sådana produkter via köp från osäkra källor på internet. Det enda sättet att veta att läkemedel håller rätt kvalitet är att handla från godkända apotek.

Figur 1. Figur 2.

Pangea VIII – en global operation mot olagliga läkemedelPangea är en global operation som samordnas av Interpol. Syftet är att bekämpa försäljning av piratkopierade och olagliga läkemedel via internet. Pangea VIII genomfördes den 9–16 juni 2015. I Sverige samarbetade Läkemedelsver-ket, Tullverket och Polismyndigheten. Polismyndigheten arbetade med kontroll av webbsidor som sålde olagliga läke-medel. På postterminalen Stockholm-Arlanda kontrollera-de Tullverket försändelser och olagliga läkemedel beslag-togs. En del av beslagen analyserades vid Läkemedelsverkets laboratorium.

De största beslagen innehöll narkotiska läkemedel I Sverige beslagtogs ungefär 26 000 enheter läkemedel (till exempel tabletter) under den veckolånga operationen. De största beslagen innehöll narkotikaklassade läkemedel, se Tabell I. Under de senaste tio åren har Tullverkets beslag av narkotikaklassade läkemedel ökat från en nivå på cirka 100 000 tabletter per år till ungefär en miljon tabletter per år.

Tabell I. De tio enskilt största beslagen under Pangea VIII (ej pulver).

Beslag Antal enheter (t.ex. tabletter)

Terapeutisk kategori

Tramadol 5 158 Opioidanalgetikum, narkotika

Zopiklon 2 398 Bensodiazepin, narkotika

Alprazolam 2 560 Bensodiazepin, narkotika

Diazepam 1 028 Bensodiazepin, narkotika

Efedrin 1 015 Bronkdilaterande medel, centralstimule-rande, används som ”fettförbrännare”

Alprazolam 1 000 Bensodiazepin, narkotika

Thyroid-S 1 000 “Naturally derived thyroid extract”

Norfloxacin 740 Antibiotika

Rumalaya Forte

600 Marknadsförs som naturmedel mot smärtor

Viagra 512 Läkemedel mot erektil dysfunktion


NYHETER OCH R APPORTER

Nyheter och rapporterSöker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.

Du kan behöva fråga var din patient köpt sina läkemedel

Tänk på olagliga läkemedel vid konsultation då

• oförklarliga symtom uppträder hos patienten

• oförklarliga interaktioner eller biverkningar misstänks

• onormala laboratorieprover ses utan rimlig förklaring

• missbruk av okända substanser finns eller ett

beroende är uppenbart

• toxiska reaktioner eller förgiftning misstänks

Rapportera misstänkta biverkningar av olagliga läkemedel

enligt sedvanlig rapporteringsrutin.

Budskapet till patienten är enkelt:

• Köp bara receptbelagda läkemedel från godkänt

apotek!

• Idag säljer alla svenska apotekskedjor receptbelagda

läkemedel via internet. Titta efter den svenska

apotekssymbolen, Figur 1.

• Alla som säljer läkemedel för humant bruk via

internet i EU måste på sin webbplats skylta med

en EU-gemensam symbol, Figur 2.

Många olika typer av läkemedel förs in i Sverige (se Figur 3), men beslagen av läkemedel som inte är narkotika eller dop-ningsmedel utgörs ofta av mindre privatförsändelser. För-sändelserna kommer både från internetförsäljning och från personliga kontakter, till exempel släktingar och vänner.

Figur 3. Beslag av läkemedel och dopningsmedel i Pangea VIII (terapeutiska kategorier).

Under operationen beslagtogs även olika slag av pulver. Tre försändelser innehöll sammanlagt cirka 2 kg pregabalin, vilket motsvarar mellan 3 000 och 13 000 dagsdoser. Prega-balin är den aktiva substansen i läkemedlet Lyrica, som är godkänt för behandling av epilepsi, neuropatisk smärta och generaliserat ångestsyndrom. Missbruk av pregabalin har rapporterats och Läkemedelsverket har pregabalin under bevakning med avseende på detta.

Privat införsel av antibiotika riskerar att bidra till resistensutveckling Under den veckolånga operationen beslagtogs i Sverige tio försändelser innehållande antibiotika i form av tabletter, kräm och pulver. En av försändelserna innehöll hela 740 kapslar norfloxacin (se Tabell I). Norfloxacin används för behand-ling av bland annat urinvägsinfektioner och gonorré.

Fyra beslag innehöll amoxicillin i mindre mängder (cirka 30 tabletter). Självmedicinering med antibiotika medför inte bara risker för fel terapival, fel dosering och obefintlig utvär-dering av läkemedlets effekter utan kan också bidra till resi-stensutveckling.

Innehållet i bantningsprodukter varierar mycket Läkemedelsverket har sedan tidigare uppmärksammat att bantningsprodukter är vanligt förekommande i tullflödet. I samband med årets operation har laboratoriet analyserat ett antal bantningsprodukter och har, liksom tidigare år, funnit flera exempel på produkter vars innehåll inte överensstämmer med förpackningens märkning. Exempel på detta var: • Produkter som innehöll odeklarerade substanser som

normalt inte används för behandling av övervikt, till exempel fluoxetin (SSRI), lidokain (lokalanestetikum) och moroxidin (antiviral substans, ej godkänd i Sve-rige). Mängderna varierade och kan i vissa fall ses som kontamination.

• Produkter som innehöll substanser som används för behandling av övervikt men i mycket låga doser jämfört med terapeutisk dos.

• Produkter som helt saknade läkemedelssubstans trots att detta angavs på förpackningarna.

Produkter som har samma namn och ofta mycket lika förpackningar kan ha helt olika innehåll vid olika analystill-fällen vilket framgår av Tabell II. En konsument kan därför få helt olika effekter av vad hen tror är samma preparat.

Tabell II. Läkemedelssubstanser i bantningsproduk-ter som analyserats 2015, 2012 och 2010.

Produkt-namn

Analys 2010 alt. 2012 Analys Pangea VIII 2015

1 day diet Sibutramin 8 mg Fenolftalin 35 mg(2012)

Fenolftalin 28 mg Moroxidin 1,5 mg

Botanical slimming

Sibutramin 11 mg Fenolftalin 4 mg(2012)

Inget ifrågasatt

Lida Sibutramin 17 mg(2010)

Fenolftalin 13 mg

Lishou Sibutramin 24 mg(2012)

Inget ifrågasatt

Reduce Sibutramin 14 mg Sildenafil 0,4 mg(2012)

Inget ifrågasatt

Laboratorieanalyser av misstänkt olagliga läkemedel – en utmaning för Läkemedels-verkets laboratorium

Analysarbete på Läkemedelsverkets laboratorium. Foto: Läkemedelsverket.

Varje år analyserar Läkemedelsverkets laboratorium ett hundratal misstänkt olagliga prover med avseende på inne-håll av läkemedelssubstanser. En utmaning är att det ofta saknas tillförlitlig information om provet. I vissa fall kan det röra sig om en omärkt tablett eller kapsel med okänt innehåll, i andra fall kan det röra sig om ett till synes ”äkta” läkemedel som senare visar sig innehålla fel eller ingen aktiv substans.

Normalt är det inte möjligt för Läkemedelsverket att be-kräfta om en produkt är förfalskad eller äkta eftersom refe-rensprov saknas. Istället karaktäriseras provet genom olika laboratorieanalyser. Skillnader i längd och vikt mellan en-



Dopning (14)Smärtstillande (23)Antibiotika (10)Hjärta och kretslopp (9)Potensmedel (17)Lugnande och sömnmedel (24)Bantning (15)Mage-tarm (8)Veterinära läkemedel (3)

Övriga läkemedel (50)



skilda tabletter/kapslar kan indikera bristande kvalitet. Provets innehåll undersöks med två olika metoder (LC-MS och NMR-spektroskopi) som ska peka på samma resultat. Databassökning direkt från erhållna spektra kan i många fall bekräfta om provet innehåller någon läkemedelssubstans. Om databassökningen misslyckas får en analytiker istället ”pussla ihop” en kemisk struktur genom manuell tolkning av summaformel och klyvningsinformation från LC-MS och olika strukturelement från NMR-spektra.

Vid behov utförs även haltbestämning med NMR-spek-troskopi. Då är det viktigt att försäkra sig om att det intres-santa ämnet löser sig fullständigt (eftersom provet analyseras

i lösning). Resultatet från laboratorieanalyserna används till exempel för att informera allmänhet och sjukvård om risker med olagliga läkemedel eller för att vidta åtgärder mot olaglig läkemedelsförsäljning.

Regler för privatpersoners införsel av läkemedel till Sverige Många har frågor om vilka regler som gäller för att föra in läkemedel till Sverige för privatpersoner. En sammanfatt-ning av reglerna visas i Tabell III.

Många insatser för ökad kunskap om barn och läkemedel under 2015Barns samma rätt till säker och effektiv användning av väldokumenterade läkemedel som vuxna är en angelä-gen fråga. Internationellt och i Sverige pågår många in-satser för att fler läkemedel ska anpassas och utvecklas för barn. Ytterligare åtgärder för att öka kunskapen och förbättra läkemedelsanvändningen hos barn är ange-lägna. Läkemedelsverket arbetar med att utvidga kun-skapen om barns läkemedel och deras användning uti-från ett uppdrag inom den nationella läkemedelstrategin. Det senaste årets arbete rapporterades till regeringen i oktober 2015.

Tidigare har läkemedel inte utvecklats utifrån barns behov i samma omfattning som vuxnas, vilket har lett till en brist på godkända läkemedel till barn. Konsekvensen blir att barn behandlas med läkemedel som inte är utprovade för barn. Hälso- och sjukvården har länge påtalat bristen på barnanpas-

sade läkemedel och pekat på stora kunskapsluckor och poten-tiella säkerhetsproblem för barns läkemedelsanvändning.

I en statusrapport beskrivs Läkemedelsverkets insatser inom regeringsuppdraget att ”utvidga kunskapen om barns läke-medel och deras användning” som ingår i den nationella lä-kemedelsstrategin. Under 2015 har Läkemedelsverket ge-nomfört en rad aktiviteter, däribland:• Inventerings- och prioriteringsmöte med barnsjukvår-

den för att identifiera kunskapsbehov inom området. • Publicering av kunskapsdokumenten Sömnstörningar

hos barn och Handläggning av RSV-infektioner.

Läkemedelsverkets mål är effektiv och säker läkemedelsanvändning till barn

Tabell III. Regler för införsel av läkemedel till Sverige för medicinskt ändamål och personligt bruk.

Införsel per post Införsel resande Narkotiskt läkemedel per post

Narkotiskt läkemedel, resande

Från tredje land Inte tillåtet 3 månaders förbrukning Inte tillåtet Förteckning II–III: 5 dagars förbrukning Förteckning IV–V: 3 veckors förbrukning*

Från land inom EES 1 års förbrukning** 1 års förbrukning Inte tillåtet Förteckning II–III: 5 dagars förbrukning Förteckning IV–V: 3 veckors förbrukning***

*Om en person är bosatt utomlands och vistas tillfälligt i Sverige gäller för förteckning IV–V: 3 månaders förbrukning.**Läkemedlet ska vara köpt på apotek eller motsvarande i ett annat EES-land, vara godkänt i båda länderna och om det är receptbelagt, vara förskrivet av behörig förskrivare inom EES. ***Om en person är bosatt i Schengenland eller annat land som tillämpar Schengenkonventionen (ej i Sverige) gäller införsel för maximalt 30 dagars förbrukning. Schengenintyg krävs då för substanser upptagna i bilaga 2 till förordningen (1992:1554) om kontroll av narkotika.

• Faciliterat skapandet av SwedPedMed, som är Barnläkar-föreningens intresseförening för barn och läkemedel och nätverket för klinisk läkemedelsforskning och barn.

• Fördjupad kartläggning över barns användning av neu-roleptika.

• Sammanställning av allmänhetens läkemedelsfrågor som rör barn.

• Kartläggning av ärenden om barn och läkemedel till Patientnämnden och Inspektionen för vård och omsorg (IVO) enligt Lex Maria.

• Samarbete med SBU kring kartläggning och bedöm-ning av evidens.

Läkemedelsverkets bedömning är att barns speciella behov när det gäller läkemedel kommer att finnas kvar inom en överskådlig framtid. Uppdraget ses därför som ett långsik-tigt åtagande för ökad jämlikhet och positiv förändring avse-ende barns läkemedelsanvändning.

Läs mer på www.lakemedelsverket.se\barn.

Teckning: Henrik 8 år.



Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se

http://www.kunskapsguiden.se/Sidor/start.aspx

Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]

Talidomid används vid behandling av multipelt myelom. Substansen, talidomid, är en välkänd teratogen och det finns ett program för graviditetsprevention (PPP), in-kluderande utbildningsmaterial till både förskrivare och patienter. En första biverkningsrapport om talido-midbehandling i samband med graviditet har nu kom-mit in till Läkemedelsverket. Den aktuella patienten er-höll behandlingen utanför godkänd indikation. Vi vill påminna om vikten att vidta adekvata åtgärder för att förhindra talidomidexponering under graviditet.

InledningTalidomid är en substans som i början av 1960-talet upp-märksammades genom läkemedlet Neurosedyn som orsa-kade fosterdöd och missbildningar. Sedan 2008 är talidomid godkänt för behandling av multipelt myelom. Förutom ut-förlig information i produktinformationen finns ytterligare riskminimerande åtgärd i form av ett program med utbild-ningsmaterial till både förskrivare och patient. I program-met betonas vikten av att undvika exponering av talidomid under graviditet med krav på negativt graviditetstest före och under behandling samt adekvat antikonception (för män och kvinnor) under pågående behandling. Det ansva-riga läkemedelsföretaget har ålagts att distribuera utbild-ningsmaterialet till alla förskrivare som behandlar patienter med multipelt myelom.

Sedan lanseringen 2008 har uppskattningsvis 1 000 pa-tienter behandlats i Sverige, beräknat från försäljningsdata. Varje år behandlas ungefär fem kvinnor i barnafödande ålder med talidomid i Sverige.

Enkät om följsamhet till program för graviditetsprevention (PPP) En enkätstudie riktad till förskrivare av talidomid genom-fördes 2011 av Läkemedelsverket. Syftet var att studera indi-kation för behandlingen och följsamheten till PPP.

Under tre månader identifierades 234 förskrivningar av talidomid. En enkät skickades till förskrivaren och den be-svarades anonymt.

Totalt besvarades 176 enkäter vilket innebär en svarsfrek-vens på 75 %. Patienterna som fick behandling med talido-mid var lika fördelade mellan könen och hade en medelålder på 70 år (spridning 4 till 94 år). I 15 % (26/176) av fallen rapporterades en indikation utanför den godkända indika-tionen och av dessa gällde 7 % (12/176) behandling av icke-hematologiska diagnoser. Fyra kvinnor behandlades i

fertil ålder (18, 29, 29 respektive 42 års ålder) och dessa återfanns i gruppen som behandlades för en indikation som inte är godkänd. Tre av dessa hade genomfört graviditetstest men inte den fjärde, en 42-årig kvinna, som hade genomgått cytostatikabehandling innan.

Vad gäller användandet av PPP så hade förskrivaren i 40 % (70/176) av fallen fyllt i det särskilda patientkortet, samt i 39 % (68/176) av fallen lämnat en kopia till patienten.

FallrapportLäkemedelsverket har fått en första rapport om talidomid-exponering under graviditet i Sverige efter lanseringen 2008. En ung kvinna erhöll talidomid för behandling av autoimmun sjukdom utanför godkänd indikation. Sju veckor efter senaste menstruation och fyra veckor efter se-naste intag av talidomid genomfördes ett graviditetstest som utföll positivt och graviditeten avbröts.

SlutsatsAndelen kvinnor som riskerar att exponeras för talidomid under graviditet är liten i Sverige och genom åren har det inte tidigare rapporterats något fall av talidomidexponering under graviditet. Följsamheten till indikation vid förskriv-ning av talidomid är hög (93 %) om man utesluter icke-he-matologiska diagnoser. Följsamheten till användandet av PPP i form av patientkort kan dock tyckas låg (40 %), men detta måste sättas i relation till ålders- och könsfördelningen i gruppen som behandlas. Endast fyra kvinnor i gruppen som här undersöktes var i fertil ålder. Resultaten i enkäten indikerar att fertila kvinnor återfinns i gruppen där använd-ningen sker utanför godkänd indikation, vilket också är den grupp som inte rutinmässigt nås av utbildningsmaterialet inom PPP.

Det finns även andra läkemedel som omfattas av liknande program för graviditetsprevention. Förutom besläktade le-nalidomid och pomalidomid, även bland annat bosentan, ambrisentan och macitentan (behandling av pulmonell hy-pertension vilket är en diagnos som förekommer hos kvin-nor i fertil ålder). Dessutom omfattas isotretinoin (systemisk behandling av akne) och vismodegib (behandling av metas-taserad eller lokalt avancerad basalcellscancer) av PPP.

Läkemedelsverket ser det rapporterade fallet som en an-ledning att påminna förskrivare om vikten av och skyldighe-ten att instruera sina patienter om behovet att förhindra graviditet under behandling med dessa läkemedel.



Talidomid och graviditet



Osteonekros i hörselgången – en mycket sällsynt biverkan vid bisfosfonatbehandlingEMA:s kommitté för läkemedelssäkerhet, PRAC (Pharma-covigilance Risk Assessment Committee), har gått igenom tillgängliga data rörande risken för osteonekros (svårläkt sår med exponerat ben) i hörselgången hos patienter. Noggrann inspektion av yttre hörselgången är viktig hos patienter med långdragna öronbesvär som behandlas med bisfosfonater.

Den aktuella genomgången omfattar fallrapporter och pu-blicerad litteratur. Slutsatsen från denna genomgång är att osteonekros i hörselgången uppträder i mycket sällsynta fall vid bisfosfonatbehandling (< 1/10 000) och då framför allt vid långvarig behandling. Möjliga riskfaktorer är samtidig behandling med cytostatika eller steroider samt lokala risk-faktorer såsom öroninfektion eller trauma.

Risken för osteonekros i hörselgången ska övervägas hos pa-tienter som står på bisfosfonater och som söker med symtom från öronen inklusive kronisk öroninfektion. Patienter bör instrueras att ta kontakt med vården om öronvärk, sekretion från örat eller öroninfektion tillstöter under behandling med bisfosfonater.

Osteonekros i käken är en sedan tidigare välkänd men sällsynt biverkan vid behandling med bisfosfonater. Antalet rapporterade fall av osteonekros i hörselgången är lågt i för-hållande till antalet rapporterade fall av osteonekros i käken.

Fall av osteonekros i hörselgången där samband med bis-fosfonater eller andra läkemedel misstänks ska rapporteras till Läkemedelsverket.

Information om biverkningsrapportering finns på Läke-medelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.

Medicinska appar ska följa regelverkets krav för att vara säkraLäkemedelsverket uppmanar användare av medicinska appar att kontrollera att dessa är CE-märkta. En app som har ett medicinskt syfte är en medicinteknisk produkt som ska vara CE-märkt enligt den medicintekniska lag-stiftningen.

Läkemedelsverket har uppmärksammats på att vissa medi-cinska appar marknadsförs och säljs utan CE-märke trots att deras avsedda användningsområde verkar falla inom det medicintekniska produktområdet.

En del av apparna kan anses vara medicintekniska pro-dukter som måste vara CE-märkta enligt den medicintek-niska lagstiftningen. Detta gäller medicinska appar som en-ligt tillverkarens beskrivning är avsedda för diagnos eller behandling av en sjukdom eller skada eller som är avsedda att undersöka en fysiologisk process.

Det kan även röra sig om appar som är avsedda att användas för kontroll av befruktning eller som hjälpmedel vid funk-tionsnedsättning. Exakt definition av en medicinteknisk produkt finns i lagen om medicintekniska produkter.

Myndigheten får också frågor om gränsdragningen mel-lan olika typer av appar och Läkemedelsverkets medicintek-niska enhet arbetar aktivt med dessa frågeställningar, dels via det löpande tillsynsarbetet, dels via internationell samverkan med andra myndigheter.

Begreppet hälsoappar kan omfatta många olika typer av hälso-, livsstils- och medicinska appar. Om en app har ett medicinskt syfte klassas den som en medicinteknisk produkt. De flesta hälso- och livsstilsapparna, till exempel appar för motion och träning, är inte medicintekniska produkter.

Mer information om regelverket för medicintekniska produkter kan hittas på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se.

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se



Förslag på samordnad mätning av läkemedel i miljönMiljö är ett av sju insatsområden inom den nationella läkemedelsstrategin (NLS). Arbetsgruppen för miljö-indikatorer har nu lämnat förslag till Centrum för bättre läkemedelsanvändning (CBL-kansliet) och Social-departementet på 22 läkemedelssubstanser vars före-komst i vattenmiljö är relevant att bevaka i miljön. I rapporten föreslås att Naturvårdsverket ska samordna uppföljningen av dessa läkemedelssubstanser, där bland annat inflammationshämmande läkemedel, antibiotika och hormonstörande substanser ingår.

Huvuddelen av de läkemedelssubstanser som återfinns i den svenska miljön kommer från läkemedel som passerar genom våra kroppar när vi använder dem. En mindre del kan även komma från överblivna läkemedel som spolas ner i toaletten i stället för att lämnas in på apotek.

Den nationella läkemedelsstrategins arbetsgrupp för miljöindikatorer har avrapporterat sitt arbete om ”mätning av läkemedelshalter i miljön”, vilket skett i samverkan med Uppsala universitet. Det är viktigt att följa koncentrationen av olika läkemedelssubstanser i miljön över tid för att utvär-dera effekten av genomförda insatser, till exempel råd kring läkemedelsförskrivning eller kampanjer kring kassation av läkemedel.

Redan idag görs mätningar av läkemedelssubstanser i miljön av många olika aktörer som till exempel landstingen.

En ökad samordning av uppföljningen bidrar till att de of-fentliga resurserna används bättre och att miljödata och den samlade kunskapen blir mer systematisk.

Några av de föreslagna substanserna finns redan med i något av Naturvårdsverkets miljöövervakningsprogram, al-ternativt är upptagna på ”Watch List” inom ramen för EU:s så kallade vattendirektiv.

Därutöver föreslår arbetsgruppen ytterligare ett antal substanser baserat på diskussioner och inspel från bland andra Landstingens nätverk för läkemedel och miljö, forsk-ningsprojektet MistraPharma och Svenskt Vatten.

Den nationella läkemedelsstrategin (NLS) togs fram av

regeringen och Sveriges Kommuner och Landsting (SKL)

tillsammans med en rad aktörer inom läkemedelsområdet.

Övergripande mål är att förbättra läkemedelsanvänd-

ningen, öka patientsäkerheten och bidra till en jämlik vård i

Sverige. NLS syftar till att få en nationell kraftsamling kring

prioriterade satsningar inom läkemedelsområdet och har

innefattat ett drygt 40-tal aktiviteter samt uppföljning av

läkemedelsstrategin som CBL-kansliet är samordnare av.

För närvarande pågår en revidering av den nationella läke-

medelsstrategin på mål- och aktivitetsnivå inför 2016.

Innehåll av vissa utvalda hjälpämnen i läkemedel är nu tillgängliga i informationssystem för läkemedelDe tre informationssystemen NPL, VARA och Sil-data-basen har uppdaterats med information om vissa hjälp-ämnen. Syftet med uppdateringen är att öka patientsäker-heten genom att ge information om utvalda hjälpämnen vars förekomst i läkemedlet kan vara viktig att upp-märksamma. Exempel på hjälpämnen är laktos, jordnöts-olja och lanolin.

I svenska informationssystem för läkemedel har tidigare en-dast information om aktiva substanser som ingår i läkemedel visats. Nu har de tre bassystemen som levererar information till apoteks- och journalsystemen uppdaterats så att även information om vissa ingående hjälpämnen finns tillgänglig.

När även apoteks- och journalsystemen har uppdaterat sina system kommer informationskedjan bli komplett. För-skrivare och apotekspersonal kan då se i sina system vilka läkemedel som innehåller dessa utvalda hjälpämnen.

Arbetet med uppdateringen har skett i samarbete mellan eHälsomyndigheten, Inera, Tandvårds- och Läkemedels-förmånsverket, Fass och Läkemedelsverket.

Vilka hjälpämnen blir tillgängliga?Hjälpämnen som tillgängliggörs i läkemedlen är de som finns upptagna i Europeiska kommissionens lista över hjälp-ämnen som ska anges i märkning och bipacksedel (Notice to Applicants, Volume 3B, ”Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use”).

Totalt rör det sig om drygt 100 substanser. En lista på substanserna finns även på Läkemedelsverkets webbplats via sökfunktionen Läkemedelsfakta (se färdiga sökningar).

Förutom dessa substanser visas även sojalecitin då det blir allt vanligare att denna substans uppmärksammas på märk-ning och i bipacksedlar.

Sökfunktionen Läkemedelsfakta som nås via Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se.

Vad menas med ”gröna läkemedel”? Finns det att köpa i Sverige?

Med ”gröna läkemedel” avser man läkemedel som produce-ras utan att orsaka skador i miljön, till exempel genom att man har kontroll på utsläpp från produktionsställen. Varken i EU eller i Sverige finns det ”gröna läkemedel” att köpa, men frågan diskuteras på båda nivåerna.Det finns två olika aspekter av ”gröna läkemedel”:1. Som ett nationellt påverkansinstrument: Detta betyder

att till exempel Sverige bestämmer sig för att introdu-cera en miljöpremie i förmånssystemet, vilket skapar förutsättningar för företagen att söka förmån utifrån deras miljövänliga produktion. En annan möjlighet är att industrin själva designar sitt eget system som premie-rar miljövänlig produktion utanför förmånssystemet. Frågan med ”gröna läkemedel” är väldigt aktuell i Sve-rige och dessa två lösningar diskuteras.

2. På EU-nivå: På denna nivå ser det helt annorlunda ut. Idén är att få in ett miljöcertifikat i GMP (Good Manufac-turing Practice)-lagstiftningen, vilket skulle innebära att läkemedelsföretagen måste ha koll på miljöutsläpp om de vill få läkemedel godkända för försäljning på EU-marknaden. Med andra ord har det inget med natio-nella system att göra utan det skulle då utgöra ett av kriterierna i den europeiska godkännandeprocessen.

I listan över utbytbara läkemedel på er webbplats anges styrkan för gemcitabin pulver till infusions-vätska på olika sätt för olika produkter, både i koncentrationsform (38 mg/ml) och i mängdform (såsom 200 mg eller 1 g). Hur kommer det sig? Varför heter denna utbytesgrupp ”Pulver (X mg) till infusionsvätska”?

Läkemedel som bedömts vara utbytbara grupperas normalt med varandra i grupper som namnges med substansnamn, läkemedelsform och styrka.

För vissa typer av läkemedel, exempelvis pulver till infu-sionsvätskor, tillämpas inom EU olika principer för styrkebe-nämning. Eftersom läkemedel på den svenska marknaden kan godkännas via EU-gemensamma godkännandeproce-durer kan därför styrkorna för likvärdiga läkemedel anges på olika sätt.

Gemzar pulver till infusionsvätska är i Sverige godkänt med styrkorna 200 mg och 1 g, vilket motsvarar mängden pulver i varje injektionsflaska för de respektive styrkorna. Det finns sedan några år tillbaka generika till Gemzar som används på motsvarande sätt men där styrkan istället anges som 38 mg/ml, vilket är infusionslösningens koncentration efter upplös-ning av pulvret. För dessa läkemedel anges mängden gemci-tabin i injektionsflaskorna i förpackningsstorleken, exempel-vis 200 mg och 1 g.

De olika principerna för styrkebenämning av läkemedlen i detta fall har inte bedömts medföra något hinder för utbyt-barhet och de aktuella läkemedlen är därför grupperade i samma utbytbarhetsgrupp. På grund av de olika styrkebe-nämningarna är utbytbarhetsgruppens styrka i detta fall an-given som ”X mg”. Precis som för andra utbytbara läkemedel kan utbyte inom utbytbarhetsgruppen ”Gemcitabin, Pulver (X mg) till infusionsvätska” ske om läkemedlen i gruppen finns i motsvarande förpackningsstorlekar.

Vad skiljer Elvanse och Elvanse Vuxen åt? Får Elvanse Vuxen endast förskrivas till en vuxen patient?

Rent farmakologiskt är det inget som skiljer Elvanse och El-vanse Vuxen åt. De innehåller samma verksamma ämne, samma hjälpämnen i lika stor mängd och läkemedelsformen är densamma. Däremot skiljer sig produktinformationen (det vill säga bipacksedel, produktresumé och märkning av förpackningen) åt mellan de båda läkemedlen. Elvanse och Elvanse Vuxen är därför två separata läkemedel och de är inte utbytbara på apoteket. Om apoteket expedierar Elvanse trots att det på receptet står Elvanse Vuxen, eller tvärtom, blir användarinformationen som följer med läkemedlet felaktig. Detta kan innebära problem, framför allt om man är ny an-vändare av läkemedlet.

Förskrivning av Elvanse ska ske till barn och Elvanse Vuxen ska ske till vuxen. Annars räknas förskrivningen som gjord utanför godkänd indikation för respektive läkemedel (off-label).


FR ÅGOR TILL L ÄKEMEDELSVERKET

Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupp- lysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00.

Frågor till Läkemedelsverket

?


GIF TINFORMATIONSCENTR ALEN

Giftinformationscentralen (GIC) har som en av sina huvuduppgifter att ge rekommendationer om anti-dotanvändning. Därför utarbetas regelbundet upp-daterade förslag på vilka motgifter som bör finnas direkt tillgängliga på ett akutsjukhus och vilka mängder som är lämpliga att lagerhålla.

Informationen finns sedan tidigare publicerad i förgift-ningskapitlet i Läkemedelsboken och kan även nås via data-basen, www.giftinfo.se, som är avsedd enbart för sjukvården. Det är dock i slutändan det enskilda sjukhuset eller sjukhus-regionen som beslutar om vad det lokala lagret ska innehålla.

För snart 20 år sedan upprättade GIC en databas dit alla sjukhus regelbundet rapporterar in sitt aktuella lager med syftet att få en överblick av hur lagerhållningen ser ut i praktiken. För tre år sedan moderniserades den tekniska plattformen och därmed skapades också möjligheter att publicera informationen på internet. Databasen som går under benämningen ”Antidotregistret” är tillgänglig utan lösenord för alla intresserade och nås enklast från GIC:s hemsida, www.giftinfo.se eller direkt via https://antidot.

gic.se/antidot-web. I databasen, som är konstruerad för att vara lättanvänd

även utan förhandsinstruktioner, går det till exempel att se hur mycket av en viss antidot som är tillgänglig på ett visst sjukhus. Man kan även söka geografiskt på något av de 74 inkluderade akutsjukhusen eller direkt på en viss antidot

för att se hur mycket av den som finns tillgängligt i en viss region eller i hela landet. Detta verktyg kan användas i en akutsituation för att se vilka preparat som är lokalt tillgäng-liga, var på sjukhuset antidoter finns lagerhållna eller var-ifrån en specifik antidot kan rekvireras i det fall en lokal brist uppstått.

I databasen ingår också antidoter lagrade på jourapoteket C W Scheele i Stockholm. Därifrån kan leveranser ske dyg-net runt i nödsituationer. Lagret på Scheele innehåller be-gränsade mängder av de flesta antidoter, inkluderande orm-sera för bett av exotiska ormar, som en extra beredskap för sjukvården vid akut uppkomna behov.

Antidotregistret är också mycket användbart vid plane-ring av det lokala sjukhuslagret, inte minst för att man kan se hur närliggande sjukhus är utrustade och vid behov sam-ordna lagerhållning av enstaka dyra och sällsynt använda motgifter. Antidotregistret administreras av personal på GIC som har kontaktuppgifter till de personer som är ut-sedda att vara antidotansvariga på varje akutsjukhus. Detta gör att GIC snabbt kan förmedla reviderade lagerrekom-mendationer via e-post. Sådana förändringar läggs även ut på startsidan i Antidotregistret.

Tjänsten har upptäckts av allt fler användare och uppskat-tas som ett praktiskt och användbart verktyg. Sjukhusen är också alltid välkomna att ringa GIC för att i dialog resonera sig fram till sin egen optimala lagerhållning.

GiftinformationscentralenDen svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en själv-ständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om aktuella frågeställningar inom vårt område. Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för sjukvårdspersonal: 08-736 03 84.

Antidotregistret – tillgängligt för alla läkare via internet

https://antidot.gic.se/antidot-web

Bakgrund, diagnostik, sjukdomsförlopp och symtomatologiEpidemiologiMultipel skleros (MS) är en av de mest frekventa orsakerna till neurologisk funktionsnedsättning i ung vuxen ålder. Närmare 1 000 personer i Sverige insjuknar i MS per år och totalt lever omkring 20 000 personer med diagnosen i Sve-rige. Sjukdomen är mer än dubbelt så vanlig hos kvinnor. Vanligen insjuknar man i 20- till 40-årsåldern, men sjukdo-men kan också debutera hos yngre och äldre individer.

Orsaker och sjukdomsmekanismerMS, vars orsak i grunden är okänd, betraktas allmänt som en autoimmun sjukdom där immunsystemet angriper cen-trala nervsystemet (CNS). I likhet med andra autoimmuna sjukdomar tros MS uppstå som ett resultat av ett komplext samspel mellan gener och omgivningsfaktorer. Till de senare hör rökning, övervikt i unga år, låg solljusexponering, låg D-vitaminhalt i blodet samt Epstein-Barr-virusinfektion.

En central del i sjukdomsprocessen vid MS är att aktive-rade lymfocyter migrerar från blodbanan ut i CNS-vävnaden. Den på det viset periodvis uppkommande fokala inflamma-tionen är grunden för de neurologiska skovsymtom som ka-raktäriserar den vanligaste formen av MS; skovformad MS.

Den patofysiologiska grunden för den progressiva försäm-ringen över tid som drabbar personer med sekundär- eller primärprogressiv MS är dock mer oklar.

De flesta hypoteser om sjukdomsmekanismer vid MS talar för en autoimmun reaktion mot myelin, vilken involve-rar såväl T- som B-lymfocyter. Skademekanismerna involve-rar både demyeliniserande och axonala skador, varav den senare leder till irreversibel funktionsnedsättning. Den ökade kunskapen om dessa mekanismer har varit grunden för utveckling av en hel serie nya läkemedel mot MS.

DiagnostikDiagnosen baseras på anamnes, klinisk neurologisk under-sökning, likvoranalys samt magnetröntgen (MR). Idag kan diagnosen ställas redan vid första skovet om MR-undersök-ningen stödjer förekomst av inflammatorisk sjukdom med spridning i tid och rum.

Skyndsam utredning, som bör ske på neurologenhet, är viktig bland annat för att snabbt kunna ta ställning till behandling. Tiden från det att patienten söker sjukvård för symtom till behandlingsstart bör vara så kort som möjligt för att minimera sjukdomens påverkan på långsik-tig hälsorelaterad livskvalitet. MS bör således utredas, behandlas och följas upp inom neurologisk specialitet, och diagnosen vara baserad på adekvata kliniskt neurolo-giska- och neuroradiologiska undersökningar. De diag-nostiska kriterierna (McDonald-kriterierna) för MS har reviderats fortlöpande under åren, senast 2010. Även de-finitionen av de olika sjukdomsförloppstyperna har upp-daterats, den senast reviderade versionen publicerades 2014. Diagnostiken beskrivs närmare i bakgrundsdoku-mentationen till denna behandlingsrekommendation.

Kliniskt förlopp och symtomatologiSjukdomsförloppet vid MS karaktäriseras av avgränsade episoder med nya eller förvärrade neurologiska symtom (skov), gradvis ökning av funktionsförlust (försämring eller progression) eller kombinationer av dessa. Hos en majoritet debuterar sjukdomen med ett skovformat förlopp (relapsing-remitting MS, RRMS). I sjukdomens naturalförlopp över-går majoriteten efter cirka 15–20 år i en sekundärprogressiv fas (SPMS). Ett sjukdomsförlopp som redan från starten karaktäriseras av kontinuerlig försämring benämns som primärprogressiv sjukdom (PPMS). Sjukdomsmekanismer för SPMS och PPMS tros i grunden vara likartade, men är sämre karaktäriserade än för RRMS. Vid ett första MS-typiskt skov där patienten inte uppfyller de radiologiska kri-terierna för MS ställs diagnosen kliniskt isolerat syndrom (clinically isolated syndrome, CIS).

Vanliga debutsymtom för MS är regional sensorisk och/eller motorisk påverkan eller optikusneurit. Sjukdomen med-för i många fall även ett antal associerade symtom såsom


BEHANDLINGSREKOMMENDATION

Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS) – behandlingsrekommendation

InledningMot bakgrund av att de tidigare rekommendationerna för läkemedelsbehandling av MS blivit inaktuella ar-rangerade Läkemedelsverket den 26–27 mars 2015 ett expertmöte för att ta fram en ny behandlingsrekom-mendation. De nya rekommendationerna baseras på de bakgrundsdokument som publiceras tillsammans med behandlingsrekommendationen, samt på de vetenskap-liga underlag om läkemedelsbehandling av MS som ta-gits fram av Socialstyrelsen i samband med arbetet med de nya nationella riktlinjerna för vård vid MS. Rekom-mendationer för situationer där evidens saknas eller är otillräckligt baseras på konsensus i expertgruppen.

Behandlingsrekommendationen omfattar sjukdoms-modifierande läkemedelsbehandling vid de olika typerna av MS, behandling av MS-skov, behandling av MS hos barn, äldre och vid graviditet och amning, samt behand-ling av de olika symtom som kan uppträda vid MS.

”Närmare 1 000 personer i Sverige insjuknar i MS per år”



fatigue, kognitiv svikt, smärta och sfinktersymtom. Senkom-plikationer omfattar spastiska pareser, ataxi och pseudobul-bär symtomatologi.

Negativa prognostiska faktorer för ett svårare sjukdoms-förlopp är frekventa skov, ofullständig regress av skovsym-tom, motoriska symtom, låg ålder vid sjukdomsdebut samt hög lesionbörda på MR.

Monitorering av sjukdomsförloppetMS-patienter bör som regel följas upp med minst årliga kontroller för att värdera graden av inflammation samt göra en symtominventering. I uppföljningen ingår inventering av MS-relaterade symtom, biverkningar, funktionsskattning enligt EDSS-skalan samt MR. MR har i stora material visats vara ett surrogatmått för klinisk inflammatorisk sjukdoms-aktivitet och kan därför indikera kvarstående behandlings-krävande inflammation innan denna resulterat i tydliga kli-niska symtom. Tidigt i sjukdomsförloppet eller vid terapibyte på grund av behandlingssvikt bör man ha tätare kliniska kontroller och MR-monitorering, förslagsvis med 3–6 må-naders intervall.

MS hos barn bör kontrolleras tätare på grund av den högre inflammatoriska aktivitet som oftast förekommer hos unga individer. Vid långvarigt inflammatoriskt inaktiv sjuk-dom kan dessa kontroller glesas ut.

Progressiv multifokal leukoencefalopatiProgressiv multifokal leukoencefalopati (PML) är en sällsynt opportunistisk virussjukdom som drabbar hjärnan och som har hög dödlighet. PML orsakas av JC-virus (JCV), ett poly-omavirus som normalt hålls under kontroll av immunsyste-met. I Sverige har omkring hälften av friska personer anti-kroppar mot JCV, som tecken på genomgången eller latent infektion. PML förekommer nästan uteslutande hos patienter med bristande immunkompetens orsakad av annan sjukdom eller vid långtidsanvändning av immunosuppressiva eller immunomodulerande läkemedel. Symtomen utvecklas nor-malt under loppet av veckor till månader och inbegriper progressiv utveckling av neuropsykiatriska symtom såsom personlighetsstörning, depression och kognitiv nedsättning i kombination med varierande fokalneurologiska bortfall. MR av hjärna visar vid PML vanligtvis utbredda multifokala förändringar i vit substans som relativt ofta också uppvisar kontrastuppladdning. PML diagnostiseras genom att detek-tera JCV-DNA i ryggmärgsvätska, där nivåerna initialt kan vara låga varför upprepad testning kan bli nödvändig. MS i sig är inte associerat med PML men en ökad risk för PML har uppmärksammats vid behandling med natalizumab, där det globalt nu påträffats över 500 fall. Risken för PML vid nata-lizumab-behandling kan värderas genom analys av JCV-antikroppar. Hos patienter med positiv serologi för JCV innebär tidigare immunosuppressiv behandling med till ex-empel mitoxantron en ytterligare förhöjning av risken för PML. Baserat på nuvarande kunskapsläge förefaller risken vara högre hos individer med högre titrar av JCV-antikrop-par, med en årlig risk på cirka 1 % efter två års natalizumab-behandling. Stöd finns för att låga titrar av JCV-antikroppar ger fortsatt låg risk för PML. I dessa fall rekommenderas vid fortsatt natalizumab-behandling tätare MR-undersökningar

då tidig PML-diagnos sannolikt förbättrar prognosen. Mor-taliteten vid PML associerad med natalizumab-behandling är hittills 23 %. Sammanlagt sex fall av PML har nu också rapporterats hos patienter som behandlats med fingolimod eller dimetylfumarat. Risken med dessa läkemedel bedöms dock vara betydligt lägre än för natalizumab.

BehandlingsstrategierSjukdomsmodifierande behandlingGrunden för val av behandlingsstrategi baseras på kliniska faktorer såsom antal och svårighetsgrad av skov, antal och typ av lesioner på MR, sjukdomsförlopp/fenotyp och ålder. Den inflammatoriska aktiviteten påverkar frekvensen av skov och utvecklingen av bestående funktionsnedsättning. MS naturalförlopp talar för att den inflammatoriska aktiviteten är högre i yngre åldrar och avtar med åren. Värdering av risk för sjukdomsprogress och biverkningar samt administre-ringssätt behöver vägas in vid val av behandlingsstrategi.

Ställningstagande till behandling bör göras i nära anslut-ning till sjukdomsdebuten, då tillgängliga data talar för att behandling har bäst effekt tidigt i sjukdomsförloppet. Mål-sättningen med behandling är att få snabb kontroll över den inflammatoriska aktiviteten. Det saknas formella kriterier för vad som karaktäriserar låg och hög inflammatorisk aktivitet. Tecken på hög aktivitet anses dock vara förekomst av kon-trastladdande lesioner (diagnostiserade med MR) eller täta skov. Alla hittills tillgängliga sjukdomsmodifierande läkeme-del reducerar, via olika verkningsmekanismer, sjukdomens inflammatoriska komponent. Valet av preparat baseras på en sammanvägning av individuella faktorer i relation till publi-cerade effektdata från randomiserade kontrollerade pröv-ningar (RCT), prognostisk bild samt risk- och biverknings-profil. En översiktlig behandlingsalgoritm redovisas i Figur 1. Samtliga läkemedel med godkänd MS-indikation listas i Tabell I.

I situationer där godkända läkemedel för behandling av MS inte ger önskad effekt eller av andra skäl inte bedöms lämpliga, kan efter en individuell nytta-riskbedömning andra behandlingsalternativ övervägas.

Överväganden vid byte av behandlingVid behandlingsbyte föreligger en risk för återkomst av in-flammatorisk aktivitet i uppehållet mellan de båda behand-lingarna. Hänsyn ska tas till halveringstid och verkningsme-kanism av tidigare behandling för att vid terapibytet undvika en additiv immunosuppression. Washout-perioder bör dock minimeras vid terapibyten, eftersom det ökar risken för ge-nombrottsskov och inflammatoriska lesioner. Risken för uppblossande sjukdomsaktivitet förefaller vara högst vid byte från natalizumab, även om jämförande studier mellan

”Målsättningen med behandling är att få snabb kontroll över inflammatorisk aktivitet”

olika preparat för närvarande saknas. Vid byte från natalizu-mab på grund av positiva JCV-antikroppar ska MR utföras i samband med avslut och upprepas 3–6 månader därefter för att säkerställa att PML inte är under utveckling. En analys av fullständigt blodstatus med differentialräkning rekom-menderas innan man inleder ny behandling. Vid byte från teriflunomid till annan behandling bör påskyndad elimination övervägas eftersom preparatet har en mycket lång eliminationstid (se bakgrundsdokumentation).

Utsättning av sjukdomsmodifierande behandlingDet är idag oklart om man kan avsluta sjukdomsmodifie-rande behandling och när det i så fall ska ske. De faktorer som behöver beaktas är tidigare sjukdomsaktivitet, sjuk-domsduration, ålder och sjukdomsförlopp. Vid 55–60 års ålder bör man vid långvarigt inaktiv sjukdom överväga att avsluta behandlingen, då det föreligger en spontant avta-gande inflammatorisk aktivitet med stigande ålder. Tätare MR-kontroller bör då vidtas för att kunna återinsätta be-handling i händelse av återkomst av inflammatorisk aktivitet.

Strukturerad uppföljning, Svenska MS-registretSvenska MS-registret (MSreg) är ett nationellt kvalitetsre-gister som är designat för att vara ett stöd i det kliniska arbe-tet med MS-patienter och som finansieras av staten och av Sveriges Kommuner och Landsting (SKL). MSreg erbjuder ett strukturerat format för uppföljningen och har karaktär av beslutsstöd genom att den mest relevanta kliniska infor-mationen sammanfattas på ett överskådligt och delvis gra-fiskt vis. Aktuella rekommendationer om uppföljningsvari-abler finns i specialistföreningen Svenska MS-sällskapets policydokument ”Kvalitetssäkring av MS-vården i Sverige”, som finns tillgängligt på www.mssallskapet.se.

Standardiserad uppföljning är nödvändig för att erbjuda MS-patienter en kvalitetssäkrad vård grundad på evidensbase-rad behandling. MSreg är ett viktigt verktyg för den kliniska verksamheten och erbjuder nya möjligheter att engagera patienterna i vården. Det är angeläget att registrets möjlig-het till elektronisk biverkningsrapportering till Läkemedels-verket utnyttjas, särskilt för nya läkemedel där kunskap om säkerheten kan vara begränsad. MSreg har kommit att få en omfattande användning i Sverige och har genom en hög



Figur 1. Flödesschema för nyinsättning av sjukdomsmodifierande behandling vid MS.

DMF, teriflunomid, IFN, GA

Inflammatorisk aktivitet trots pågående behandling? c JCV negativ? (alternativt JCV-index d < 0,9)

Alemtuzumab eller fingolimod eller natalizumab e

Alemtuzumab eller fingolimod e

Fortsatt behandling och monitorering

Låg/måttlig inflammatorisk aktivitet a

och avsaknad av negativa prognostiska markörer b?

Ja

Ja

Ja

Nej

Nej

Nej

a < 3 Gd+ lesioner, < 2 skov senaste året.b Låg debutålder med hög lesionsvolym på MR, motoriskt debutskov, ofullständig remission av debutskov.c Under senaste året förekomst av minst ett skov, en Gd+ lesion eller minst två nya/förstorade T2-lesioner.d JCV-index är ett antikroppsindex som är ett mått på hur hög titer av antikroppar mot JCV som patienten har. Risken för PML förefaller lägre för personer med låga nivåer av JCV-antikroppar jämfört med de som har högre nivåer. Analys av JCV-index finns tillgängligt hos vissa kliniskt kemiska laboratorier.e Dessa läkemedel anges i bokstavsordning och är ej inbördes rangordnade.

DMF: DimetylfumaratIFN: Interferon betaGA: GlatirameracetatGd+: Gadolinium-laddande



täckningsgrad kunnat bidra till kunskapsutvecklingen inom MS-området. Även personer med MS som är under 18 år kan inkluderas i MS-registret, vilket är angeläget med tanke på att evidensunderlaget för behandling av MS hos barn och ungdomar är mycket begränsat.

Sjukdomsmodifierande läkemedelIntroduktion och översiktSjukdomsmodifierande behandling av MS reducerar skov-aktivitet och risken för bestående funktionsnedsättning. In-dikation för sjukdomsmodifierande behandling är begränsad till RRMS samt i vissa fall SPMS med kvarvarande skovakti-vitet. Förstahandsval som sjukdomsmodifierande behand-ling har sedan 20 år tillbaka huvudsakligen varit injektions-behandling med interferon beta (interferon beta-1a eller interferon beta-1b) eller glatirameracetat.

Under senare år har tre perorala behandlingar blivit god-kända för RRMS (dimetylfumarat, fingolimod och terifluno-mid). Jämfört med interferon beta och glatirameracetat förefal-ler effekten av dessa vara likvärdig eller bättre och tolerabiliteten god, men säkerhetsmonitoreringen skiljer dem åt.

Idag finns två godkända behandlingar med monoklonala antikroppar för behandling av aktiv RRMS; alemtuzumab och natalizumab. Behandlingseffekten är generellt bättre med dessa läkemedel, men till priset av ökad risk för allvarliga biverkningar.

En sammanställning av läkemedel med MS som godkänd indikation redovisas i Tabell I.

Interferon betaRekombinant interferon beta-1b (IFNB-1b) respektive in-terferon beta-1a (IFNB-1a) är indicerat för vuxna med RRMS eller efter ett första demyeliniserande skov med hög risk att få nya skov (Rekommendationsgrad A). IFNB-1b är därtill indicerat för patienter med SPMS med aktiv sjukdom i form av pålagrade skov (Rekommendationsgrad A). Nyligen godkändes en pegylerad form av IFNB-1a för vuxna med RRMS (Rekommendationsgrad A). Doseringar, doserings-intervall och administreringssätt för interferon beta-prepa-raten redovisas i Tabell I.

De pivotala placebokontrollerade fas III-studierna för de olika interferon beta-preparaten har visat en 30–40 % relativ minskning av årlig skovfrekvens samt en minskad risk för utveckling av bestående försämring. Den senast utförda prövningen av interferoner (pegylerat IFNB-1a) vid RRMS har i en fas III-studie visat 40 % minskad relativ risk för be-stående försämring över ett år.

Data från pivotala randomiserade, placebokontrollerade studier samt från öppna, långsiktiga uppföljningar av studie-deltagare visar att interferon beta har en gynnsam långsiktig säkerhetsprofil. Tolerabiliteten i klinisk rutin begränsas framför allt av injektionsrelaterade influensaliknande sym-tom samt hudbiverkningar vid det subkutana injektionsstäl-let, vilket i sällsynta fall kan utvecklas till lokal hudnekros. Interferon beta kan påverka leverfunktionen samt mer säll-synt ge leukopeni, varför blodprover (lever-, tyroidea- och blodstatus med differentialräkning) kontrolleras inför insättning, 3 och 6 månader efter start och därefter årligen. Interferon beta ska användas med försiktighet till patienter med tidigare eller pågående depressiva tillstånd och är kon-traindicerat vid pågående allvarlig depression och/eller självmordstankar. I den första pivotala studien med interfe-ron beta vid MS sågs en ökad förekomst av depression och även självmord i interferon-armen, varför svår depression och självmordstankar ingår bland kontraindikationerna för

Tabell I. Läkemedel med MS som godkänd indikation.

Läkemedelssubstans Preparatnamn Administreringssätt Dos

Interferon beta-1a Avonex i.m. injektion 30 mg en gång per vecka

Interferon beta-1a Rebif s.c. injektion 44 mg tre gånger per vecka

Pegylerat interferon beta-1a Plegridy s.c. injektion 125 mg en gång varannan vecka

Interferon beta-1b Betaferon s.c. injektion 250 mg varannan dag

Interferon beta-1b Extavia s.c. injektion 250 mg varannan dag

Glatirameracetat Copaxone s.c. injektion 20 mg dagligen eller 40 mg tre gånger per vecka

Dimetylfumarat Tecfidera peroralt 240 mg två gånger dagligen

Teriflunomid Aubagio peroralt 14 mg en gång dagligen

Fingolimod Gilenya peroralt 0,5 mg en gång dagligen

Natalizumab Tysabri i.v. infusion 300 mg var fjärde vecka

Alemtuzumab Lemtrada i.v. infusion 12 mg dagligen under två behand-lingscykler om fem respektive tre dagar, med ett års intervall

”Under senare år har tre perorala behandlingar blivit godkända för RRMS”

interferon beta-preparat som är godkända för behandling av MS. Detta misstänkta samband har dock inte kunnat be-kräftas i senare studier. I klinisk praxis anses därför inte idag att det föreligger någon koppling mellan depression och behandling av MS med interferon beta. Användande av lä-kemedel med interferon beta till patienter med depressiva symtom bör dock alltid ske först efter att en noggrann indi-viduell nytta-riskbedömning genomförts.

Det föreligger en mellan preparaten varierande risk för att utveckla neutraliserande antikroppar (Nab) mot läke-medlet, vilket kan påverka behandlingsresultatet. Kontroll av förekomst av Nab ska därför göras ett och två år efter insatt behandling. Pegylerat-IFNB-1a har en mycket låg risk för utveckling av Nab (< 1 % efter 2 år) och provtag-ning kan därför begränsas till situationer där behandlings-svikt misstänks.

GlatirameracetatGlatirameracetat (GA) består av en blandning av slumpmäs-sigt sammansatta oligomerer av fyra aminosyror som är vanligt förekommande i myelinproteiner. Glatirameracetat i dosen 20 mg givet som en daglig självadministrerad subku-tan injektion är indicerat för vuxna med RRMS eller efter ett första demyeliniserande skov med hög risk att få nya skov (Rekommendationsgrad A). Nyligen godkändes även glati-rameracetat i dosen 40 mg givet som subkutan injektion tre gånger per vecka för vuxna med RRMS (Rekommenda-tionsgrad A). Glatirameracetat anses ha likartad effekt på skovrisken vid RRMS som interferon beta. I likhet med in-terferon beta har öppna, långsiktiga uppföljningar av delta-gare i de pivotala studierna visat att glatirameracetat uppvisar en gynnsam långsiktig säkerhetsprofil, men tolerabiliteten i klinisk rutin begränsas i någon mån av injektionsrelaterad lokal smärta, hudirritation och subkutan fettvävsdestruk-tion. En mer sällsynt biverkan är kortvariga reaktioner med tryck över bröstet, hjärtklappning och andfåddhet strax efter injektion av läkemedlet.

Blodprovskontroller är inte nödvändiga vid behandling med glatirameracetat.

Perorala läkemedel för behandling av skovvis förlöpande MSDimetylfumaratDimetylfumarat (DMF) aktiverar transkriptionsfaktorn Nrf2, vilket medierar uttryck av både cytoprotektiva och anti-inflammatoriska proteiner. DMF kapslar 240 mg × 2 är indicerat för vuxna med RRMS (Rekommendationsgrad A). I två randomiserade, placebokontrollerade dubbelblinda fas III-studier har DMF reducerat skovaktiviteten med cirka 50 %, och i den ena studien sågs en 40 % minskad risk för kvarstående försämring. Hos cirka 20–35 % av patienterna

ger DMF biverkningar i form av flush (övergående ansiktsrodnad) och gastrointestinala besvär (illamående, smärta, diarré), framför allt i inledningsskedet av behand-lingen. För att minska biverkningarna titreras dosen upp, kapslarna tas med eller efter föda och ASA kan reducera flush. Beskedlig lymfopeni och stegring av transaminaser förekommer. Enstaka fall av PML har diagnostiserats under DMF-behandling (tre fall fram till 29 oktober 2015). I samtliga fall har långvarig lymfopeni förelegat. En MR bör därför genomföras inom tre månader före insättning av DMF. Blodprover (kreatinin, lever- och blodstatus med differentialräkning) kontrolleras inför insättning och däref-ter var 3:e månad. I fall med uttalad lymfopeni (< 0,5 × 109/l) bör provtagning ske tätare och vid långvarig lymfo-peni bör utsättning av DMF övervägas. Den europeiska lä-kemedelsmyndigheten EMA publicerade i oktober 2015 en uppdatering av rekommendationerna för att minska risk för PML vid behandling av MS med DMF. För ytterligare in-formation se EMA:s säkerhetskommunikation och den uppdaterade produktinformationen.

FingolimodFingolimod blockerar sfingosin-1-fosfatreceptorer, vilket förhindrar frisättning av aktiverade lymfocyter från lymf-körtlarna. Kapsel fingolimod 0,5 mg × 1 är indicerat för vuxna med RRMS och kvarstående sjukdomsaktivitet trots annan pågående sjukdomsmodifierande terapi, eller som nyinsättning hos behandlingsnaiva patienter med hög sjuk-domsaktivitet (Rekommendationsgrad A). I två randomise-rade, placebokontrollerade dubbelblinda fas III-studier minskade skovaktiviteten med cirka 50–55 %, och i den ena studien minskade risken för kvarstående försämring med cirka 30 %. I en tredje randomiserad fas III-studie förelåg 40 % skovreduktion jämfört med i.m. IFNB-1a (Avonex), men ingen skillnad påvisades mellan behandlingarna avse-ende risk för bestående försämring.

Fingolimod ger ofta måttlig till relativt uttalad lymfopeni och något ökad infektionsrisk. I sällsynta fall förekommer levertoxiska effekter. Vid första dos föreligger risk för brady-arytmier varför minst sex timmars hjärtövervakning rekom-menderas. Provtagning med differentialräkning och ASAT/ALAT görs innan start av behandling, därefter efter 2 veckor och sedan var 3:e månad. Då teratogena effekter inte kan uteslutas krävs tillförlitlig antikonception samt graviditetskontroll innan behandling påbörjas. Även om risken för makulaödem är låg (0,5 %) rekommenderas oftal-mologisk undersökning efter 3–4 månaders behandling. Ökad risk för makulaödem föreligger vid diabetes mellitus och vid tidigare uveiter, och fingolimod ska hos dessa pa-tienter användas med försiktighet. Enstaka fall av PML har beskrivits vid flerårig behandling med fingolimod (tre fall fram till 29 oktober 2015).

TeriflunomidTeriflunomid hämmar mitokondriernas enzym dihydrooro-tat dehydrogenas, ett nyckelenzym involverat i pyrimidinsyn-tesen av DNA, vilket selektivt leder till reducerad prolifera-tion av B- och T-lymfocyter. Tablett teriflunomid 14 mg × 1 är indicerat för behandling av vuxna med RRMS (Rekom-



”Glatirameracetat anses ha likartad effekt på skovrisken vid RRMS som interferon beta”



mendationsgrad A). Teriflunomid har i två randomiserade placebokontrollerade studier visat cirka 30 % skovreduktion och signifikant minskning av bestående försämring (30 %). Teriflunomid kan ge biverkningar såsom gastrointestinala besvär (illamående, diarré), lätt förhöjda leverenzymer, lätt-are neutropeni, lymfopeni och trombocytopeni, samt initialt tunnare hår eller något ökat håravfall. Då en teratogen effekt inte kan uteslutas krävs tillförlitlig antikonception samt gra-viditetskontroll innan behandling påbörjas. Teriflunomid interagerar med warfarin, preventivmedel och flera andra läkemedel. På grund av teriflunomids mycket långa halve-ringstid måste risk för interaktioner beaktas även efter utsättning. Påskyndad elimination av teriflunomid erhålls med kolestyramin alternativt med aktivt kol. Före behand-ling ska ASAT/ALAT, fullständigt blodstatus inklusive dif-ferentialräkning samt blodtryck kontrolleras och graviditets-test tas. Under 6 månader följs ASAT/ALAT varannan vecka, därefter var 8:e vecka så länge behandlingen fortgår. Övriga labtester görs årligen eller vid behov.

Monoklonala antikroppar för behandling av skovvis förlöpande MSNatalizumabNatalizumab är en humaniserad monoklonal antikropp av IgG4-typ som binder till VLA-4-receptorn på cirkulerande lymfocyter och därigenom blockerar deras bindning till en struktur (VCAM-1) på kärlväggarna i CNS. Det förhindrar lymfocytmigration över blod-hjärnbarriären och medför en påtagligt hämmande effekt på uppkomsten av nya inflam-mationshärdar i CNS. Natalizumab 300 mg givet i.v. en gång per månad är godkänt för vuxna med RRMS definierat som kvarstående kliniska eller radiologiska tecken på inflam-matorisk sjukdomsaktivitet trots behandling med interferon beta eller glatirameracetat. Dessa patienter kan definieras som de som inte svarat på en fullständigt och adekvat ge-nomförd första linjens behandling (interferon beta, glatira-meracetat, dimetylfumarat och teriflunomid). Natalizumab är också indicerat hos behandlingsnaiva patienter med initialt hög sjukdomsaktivitet (Rekommendationsgrad A). Den kli-niska effekten är beskriven i två randomiserade, kontrollerade dubbelblinda fas III-studier, en med jämförelse mot placebo, i den andra som tillägg till interferon beta-1a. I monoterapi sågs cirka 70 % skovreduktion och cirka 40 % minskad risk för bestående försämring av EDSS jämfört med placebo.

Natalizumab tolereras generellt väl. Allergiska reaktioner finns rapporterat hos cirka 5 %, och allvarliga anafylaktoida reaktioner hos < 1 % av patienterna. Risken för herpesvirus-infektioner är något ökad. Behandling med natalizumab innebär i jämförelse med annan sjukdomsmodifierande be-handling av MS en påtagligt ökad risk att utveckla PML. De viktigaste riskfaktorerna för PML vid MS är positiv serologi mot JCV i kombination med kontinuerlig behandlingstid > 2 år och/eller tidigare behandling med immunosuppres-siva läkemedel. Om positiv serologi mot JCV samt en av öv-riga riskfaktorer föreligger är den årliga risken för PML cirka 1 %. Fullständigt blodstatus inklusive differentialräkning och leverstatus bör kontrolleras före behandling och därefter var 6:e månad. Hos JCV-negativa patienter kontrolleras JCV-serologi var 6:e månad. Vid högt JCV-index (> 0,9) bör

behandling med natalizumab endast undantagsvis pågå längre än två år. Vid JCV-index < 0,9 förefaller risken för PML vara lägre. Om natalizumab-behandling övervägs till patient med positiv JCV-serologi kan tätare kontroller med MR-undersökning vara befogat eftersom PML vid tidig upptäckt har bättre prognos. Den europeiska läke-medelsmyndigheten har startat en utredning med syftet att se över rekommendationerna för hantering av risken för PML vid behandling av MS med natalizumab. Mer information om denna utredning finns på EMA:s webb-plats www.ema.europa.eu.

AlemtuzumabAlemtuzumab är en humaniserad monoklonal antikropp av IgG1-typ riktad mot ytantigenet CD52 som uttrycks på samtliga mogna former av T- och B-lymfocyter. Cellerna ly-seras genom aktivering av komplement och cellmedierad cy-totoxicitet. Infusion alemtuzumab är godkänt för vuxna patienter med aktiv RRMS (Rekommendationsgrad A). Alemtuzumab är indicerat för vuxna patienter med RRMS med aktiv sjukdom som definieras av kliniska fynd eller bildfynd. Målgruppen är huvudsakligen patienter med kvar-stående kliniska eller radiologiska tecken på sjukdomsaktivi-tet trots pågående sjukdomsmodifierande behandling. Den kliniska effekten av alemtuzumab utvärderades i två rando-miserade, kontrollerade och undersökarblindade (ej dubbel-blindade) fas III-studier, båda gjorda med IFNB-1a (Rebif; 44 μg) som aktiv komparator. Båda studierna visade minskad årlig skovfrekvens (cirka 50 %) och i en av de två studierna sågs en 40 % relativ reduktion av risken för att utveckla bestå-ende funktionsnedsättning.

Alemtuzumab ges i.v. i dosen 12 mg dagligen under två behandlingscykler på fem respektive tre dagar, med ett års intervall mellan dem. Vid återkomst av klinisk eller neuro-radiologisk sjukdomsaktivitet kan ytterligare behandling ges. Till skillnad från andra godkända sjukdomsmodifierande behandlingar är den immunomodulerande effekten av alem-tuzumab långvarig. Infusionsrelaterade biverkningar är vanliga men oftast milda till måttliga, och består bland annat av frossa, huvudvärk, urtikaria och andra hudutslag. För att minska dessa ges antihistamin och högdos steroider innan alemtuzumab-infusionen. Det föreligger en lätt ökad risk för infektioner, framför allt herpesvirus-infektioner. Det finns också en riskökning för andra autoimmuna tillstånd, framför allt tyroideasjukdomar (cirka 35 %), immunmedierad trombo-cytopeni (ITP, cirka 1 %) och autoimmun nefrit (0,3 %), of-tast av anti-GBM-typ. Patienterna ska därför inför första behandlingsomgången erhålla noggrann information om de autoimmuna biverkningarna, lära sig att känna igen dessa, samt förstå behovet av månatliga säkerhetsprover under minst fyra år efter sista alemtuzumab-kuren.

Fullständigt blodstatus inklusive differentialräkning, S-kreatinin, TSH och U-sticka/sediment kontrolleras före behandling och därefter månatligen fram till fyra år efter sista givna infusion. HPV-screening årligen rekommenderas för kvinnor som behandlas med alemtuzumab.

Övriga sjukdomsmodifierande behandlingarMonoklonala antikroppar riktade mot CD20RituximabRituximab är en komplementaktiverande monoklonal anti-kropp som binder till CD20 och leder till snabb elimination av cirkulerande B-celler. Trots att rituximab inte är godkänt för behandling av MS finns i Sverige över 1 000 behandlade patienter och en omfattande erfarenhet vid flera större MS-centra. Svenska MS-sällskapet har föreslagit att behandling kan erbjudas patienter med aktiv RRMS eller inflammatoriskt aktiv progressiv sjukdom i dosen 500–1 000 mg ri-tuximab i.v. var 6:e månad om annan behandling bedöms olämplig. Vid stabil sjukdom kan eventuellt behandlingsin-tervallen ökas och de med snabb återhämtning av sina B-celler kan behöva frekventare dosering. Trots den spridda användningen är det vetenskapliga underlaget för behand-lingen fortfarande svagt och baseras på en placebokontrol-lerad fas II-studie vid RRMS där signifikant lägre skovfrek-vens och färre MR-lesioner påvisades. En större fas II/III-studie av rituximab vid PPMS var negativ, men i en un-dergrupp av patienterna (< 51 år med ≥ 1 kontrastladdande lesion på MR vid inklusion) sågs en sänkning av bestående funktionsförsämring.

Nyligen har två svenska observationella studier av effekt och säkerhet för rituximab som sjukdomsmodifierande be-handling vid MS presenterats. Resultat från dessa studier som tillsammans omfattar 1 079 patienter redovisas i bak-grundsdokumentet ”Terapier under utveckling”.

De vanligaste biverkningarna vid rituximab-behandling är infusionsrelaterade reaktioner. I Sverige finns inga PML-fall rapporterade vid rituximab-behandling av MS.

Läkemedelsverket har inte haft möjlighet att granska fullständiga data från studier av rituximab som sjukdoms-modifierande behandling vid MS och har därför inte kunnat göra den nytta-riskbedömning som krävs för att utfärda en värdering av rituximabs roll som sjukdomsmodifierande behandling av MS. För att bredda kunskapsbasen kring be-handlingen är det av stor vikt att patienter som behandlas med rituximab systematiskt följs upp i Svenska MS-registret, samt att i förekommande fall biverkningar rapporteras till Läkemedelsverket.

OcrelizumabOcrelizumab är en humaniserad monoklonal antikropp vil-ken fungerar som CD20-antagonist och likt rituximab orsa-kar eliminering av cirkulerande B-celler. Cytolysen är dock i högre grad cellmedierad och mindre komplementberoende. Nyligen presenterades effekt- och säkerhetsdata från två fas III-studier på RRMS där ocrelizumab jämfördes med inter-feron beta-1a, samt från en fas III-studie av ocrelizumab vid PPMS. Information om dessa studier redovisas i bakgrunds-dokumentet ”Terapier under utveckling”. Ocrelizumab har inte genomgått procedur för godkännande och finns inte tillgängligt på marknaden.

Autolog blodstamcellstransplantationAutolog blodstamcellstransplantation (aBMT) har använts vid MS i Sverige sedan 2004. Sedan dess har knappt 100 patienter behandlats nationellt. Behandlingen ges med en kombination av biologiska läkemedel och cytostatika som en

induktionskur. Syftet med denna behandling är att slå ut immunologiska autoreaktiva lymfocyter och att med blod-stamceller bygga upp ett nytt, normalfungerande immun-försvar. Omkring två tredjedelar av patienterna som genom-gått behandlingen har stabiliserats och flera har förbättrats. Risken för sjukdomsreaktivering är låg och ingen efterföl-jande immunomodulerande behandling krävs som regel. I Sverige har ingen behandlingsrelaterad mortalitet setts men ökad frekvens av tyreoideasjukdom (2,6–15 %) och herpes zoster (4,0–8,4 %). Det begränsade underlaget gör att säkra uppgifter på biverkningar och långtidsrisker fortfa-rande saknas.

aBMT kan övervägas, även tidigt i sjukdomsförloppet, vid aggressivt förlöpande skovvis MS där andra högeffektiva behandlingsalternativ inte givit tillfredsställande kontroll på inflammatorisk sjukdomsaktivitet. En utförligare be-skrivning av dokumentationen för aBMT finns i bakgrunds-dokumentationen.

Speciella patientpopulationerFör vissa patientkategorier gäller särskilda överväganden av-seende behandlingen. Detta kan bero på speciella fysiologiska förutsättningar eller brist på evidens. För de grupper där evidens saknas finns ett stort behov av kliniska prövningar och strukturerad uppföljning i register över längre tid.

Progressiv MSInga läkemedel är idag godkända för behandling av PPMS eller SPMS utan pålagrade skov eftersom det saknas överty-gande evidens i form av randomiserade kontrollerade fas III-studier. För SPMS med pålagrade skov har en studie visat på en reducerad risk för bestående funktionsförlust vid behandling med interferon beta-1b. Baserat på i nuläget tillgänglig evidens kan följande rekommendationer ges:• Patienter med progressiv MS utan inflammatorisk

sjukdomsaktivitet bör inte behandlas med sjukdoms-modifierande läkemedel (Rekommendationsgrad A).

• Hos patienter med SPMS med pålagrade skov har be-handling med interferon beta-1b visats ha effekt på risk för fortsatt försämring (Rekommendationsgrad A).

I avsaknad av andra tillgängliga behandlingsalternativ kan för yngre PPMS-patienter (< 51 år) med radiologisk sjuk-domsaktivitet (≥ 1 gadolinium-laddande lesion) sjukdoms-modifierande behandling med rituximab övervägas (Re-kommendationsgrad D).

MS hos äldreDet stora flertalet randomiserade kontrollerade fas III-prövningar för RRMS har använt sig av en övre åldersgräns på 50–55 år. Det är därför svårt att dra slutsatser om be-



”Inga läkemedel är idag godkända för behandling av PPMS eller SPMS utan pålagrade skov”



handling av äldre patienter. Subgruppsanalyser av åldersef-fekter i senare studier visar en svagare eller ej statistiskt säker-ställd effekt på olika utfallsmått hos den äldre patientgruppen (över 40 år). På gruppnivå indikerar tillgängliga data att den relativa nyttan av sjukdomsmodifierande behandling mins-kar med stigande ålder och sjukdomsduration innan förlop-pet blivit kliniskt progressivt, och avtar kraftigt vid övergång till sekundär progression (Rekommendationsgrad B).

Det är viktigt att på individnivå söka fastställa grad av inflammatorisk sjukdomsaktivitet och därmed den poten-tiella behandlingsnyttan.

MS hos barnHos cirka 3–5 % av patienterna med MS debuterar sjukdo-men innan 18 års ålder och i princip samtliga har den skovvis förlöpande formen, som också tenderar att vara mer inflam-matoriskt aktiv än hos vuxna. Pediatrisk MS inträffar under en ålder då hjärnan fortfarande är under utveckling och kognitiv påverkan är vanligt, i synnerhet hos prepubertala barn. Därmed kan både de inflammatoriska processerna och hjärnans biologi vara skild från situationen hos den vuxne. Detta ställer också särskilda krav på ett multidisciplinärt omhändertagande med medicinsk, psykologisk, psykiatrisk och pedagogisk kompetens.

Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att be-döma effekten av sjukdomsmodifierande terapier för barn med MS. För nyare typer av behandling saknas ofta underlag fullständigt, vilket gör det svårt att skapa klara rekommenda-tioner för effektiv behandling. Utifrån ett teoretiskt resone-mang där den inflammatoriska aktiviteten hos barn är högre och den totala tiden med sjukdom kommer att vara längre, finns dock anledning att anta att effektiv behandling är sär-skilt värdefull hos barn och ungdomar. De observationsstu-dier som finns visar också generellt på en likartad effekt och tolerabilitet hos barn och vuxna.

Det förefaller därför rimligt att läkemedelsbehandlingen vid MS hos barn är densamma som hos vuxna, vilket också i ökande utsträckning sker i klinisk praxis. Då tydliga data lik-som doseringsrekommendationer saknas bör omhänderta-gandet av barn med MS ske i samråd med kliniker med stor erfarenhet av sådan behandling och med tillgång till specifik pediatrisk kompetens enligt ovan (Rekommendationsgrad D).

Behandling av fertila kvinnor och vid graviditet och amningDå MS oftast drabbar unga vuxna är graviditet en vanlig diskussionsfråga för patienter och behandlande läkare. Ef-fekter av sjukdom och behandling på graviditetsutfall samt barnets utveckling är därmed mycket viktig.

Allmänt rekommenderas att sjukdomsmodifierande läke-medel undviks när patienten försöker bli gravid, under själva

graviditeten samt under amning (riskerna ser olika ut för de olika preparaten, se bakgrundsdokumentation och respektive läkemedels produktresumé). En noggrann avvägning behö-ver göras mellan risken för läkemedelsbiverkningar hos bar-net och risker med otillräckligt behandlad sjukdom hos den blivande mamman. I de fall man befarar en aktiv inflamma-torisk sjukdom under graviditeten bör man överväga att kvarstå på sjukdomsmodifierande behandling inför och under graviditet samt efter förlossning (för ytterligare infor-mation se produktresumé för respektive läkemedel).

På grund av en ökad risk för reaktivering av sjukdomen efter förlossningen behöver behandlingsstrategin för denna period diskuteras i god tid. Kvinnor med befarat hög sjukdomsakti-vitet bör informeras om detta och erbjudas sjukdomsmodi-fierande behandling omedelbart efter förlossningen.

Vid skov under graviditet kan behandling med metyl-prednisolon ges enligt samma principer som för icke-gravida (Rekommendationsgrad D). Under första trimestern bör dock steroider undvikas.

Behandling vid MS-skovMS-skov definieras som en relativt snabb (timmar till dagar) försämring av neurologisk funktion, antingen med nya symtom eller med försämring av befintliga symtom, som varar minst ett dygn. Det är viktigt att utesluta pseudoskov (till exempel på grund av infektion) innan behandling inleds.

KortikosteroiderSkov kan behandlas med kortikosteroider, antingen i.v. eller peroralt. De mest studerade doserna är metylprednisolon 500–1 000 mg/dag i 3–5 dagar. Behandling av skov bör övervägas om skovet medför besvärande symtom eller funk-tionsnedsättning. Lindriga skov av sensorisk typ behandlas normalt inte. Steroidbehandling förkortar skovduration men det finns idag inget vetenskapligt stöd för att effekten av kortikosteroider vid MS-skov påverkar det långsiktiga för-loppet (Rekommendationsgrad A). Några säkra skillnader i effekt mellan peroral respektive i.v. terapi föreligger inte.

Intravenös behandling: metylprednisolon 1 g (barn 30 mg/kg [max 1 g]) dagligen i 3–5 dagar.

Peroral behandling: prednison 20 tabletter à 50 mg som morgondos i 3 dagar (Rekommendationsgrad B).

PlasmaferesVid svårt skov som inte svarar på steroider kan plasmaferes övervägas (Rekommendationsgrad D).

Symtomatisk behandlingDet finns hittills ingen botande behandling av MS och be-handling riktad mot sjukdomens symtom har därför fortfa-rande en stor betydelse för att minska dessa och därigenom öka patientens funktionsförmåga och livskvalitet. Läkeme-delsbehandlingen av symtom vid MS följer ofta riktlinjer för behandling av andra sjukdomstillstånd, som exempelvis de-pression, neurogen smärta, sexuell dysfunktion, urinträng-ningar och förstoppning. Idag finns emellertid också mer specifikt inriktade behandlingar för exempelvis gångsvårig-

”Pediatrisk MS inträffar under en ålder då hjärnan fortfarande är under utveckling”

heter och spasticitet vid MS. Det finns också flera icke-far-makologiska symtomatiska behandlingar vid MS men dessa tas inte upp i denna behandlingsrekommendation. För mer information om symtom och symtombehandling hänvisas till bakgrundsdokumentationen för denna behandlingsre-kommendation och till Läkemedelsboken 2014. Läkemedel förskrivna på licens har tagits med i beskrivningen i de fall då godkänd behandling saknas eller som andra- eller tredje-handsalternativ. Alla doser som anges avser vuxna personer.

Fatigue (asteni/abnorm trötthet)Det finns inget godkänt läkemedel för behandling av MS-fatigue. Modafinil 100 mg 1+1+0 kan provas men risken för hjärt-kärlsjukdomar ska beaktas. Amantadin och amfetamin förskrivs på licens och doser som vanligen används (i sär-skilda fall kan högre doser behövas) är 50–100 mg 1+1+0, respektive 5 mg 1–2 + 1–2 + 0. Man bör också se över biverk-ningsmönstret för eventuella andra läkemedel som till ex-empel antidepressiva, bensodiazepiner, spasmolytika och antiepileptika. Depression ska också uteslutas.

DepressionLäkemedelsbehandlingen följer gällande rekommendatio-ner för behandling av depression.

SmärtaSmärtsyndromen vid MS kan indelas i två huvudkategorier – nociceptiva respektive neurogena smärtsyndrom. Noci-ceptiv smärta behandlas efter gängse principer. En översikt av läkemedelsbehandling av paroxysmala och kroniska neu-rogena smärtor beskrivs i Tabell II. Doseringar av dessa läkemedel anges i Tabell III.De akuta eller subakuta smärtsyndromen, som innefattar trigeminusneuralgi, Lhermitte-parestesier, smärtsamma to-niska kramper, tics-liknande dysestetisk extremitetssmärta

och akuta radikulära smärtor, behandlas oftast med karba-mazepin men andra antiepileptika som gabapentin, prega-balin, fenytoin, och lamotrigin kan också användas. De vanligaste kroniska smärtsyndromen utgörs av dysestetisk extremitetssmärta, ofta av brännande karaktär, men smärt-samma benspasmer och spasticitet hör också hit. De be-handlas i första hand med tricykliska antidepressiva, gaba-pentin, baklofen eller bensodiazepiner.

SpasticitetAv de perorala läkemedlen utgör baklofen förstahandsval. Diazepam har en etablerad användning på denna indika-tion, speciellt som kvällsmedicin. Som alternativ till diaze-pam mot spasticitet finns erfarenhet av användning av klo-nazepam. Gabapentin används mer internationellt och har en plats speciellt vid kombinationen spasticitet/neurogen smärta. Cannabis sativa (Sativex) ges som munspray och är godkänt för behandling av medelsvår till svår spasticitet or-sakad av MS där annan anti-spasticitetsbehandling inte givit tillfredsställande effekt. Tizanidin och dantrolen förskrivet på licens kan övervägas om baklofen och gabapentin inte haft effekt eller varit behäftade med intolerabla biverkningar.

Vid svår spasticitet kan man överväga intratekal baklo-fenterapi. Vid fokal och segmentell spasticitet utgör intra-muskulära injektioner med botulinumtoxin ett alternativ och är ett komplement till annan spasmolytisk terapi.

En översikt av läkemedel för peroral behandling av spas-ticitet redovisas i Tabell IV och dosering av dessa redovisas i Tabell V.



Tabell II. Läkemedelsbehandling vid kronisk och paroxysmal neurogen smärta vid MS.

Kronisk neurogen smärta Frekvens Förstahandsterapi Andra läkemedel

Vanligen extremitetssmärta, företrädesvis i benen Upp till 25 % AmitriptylinGabapentin

PregabalinOpioidanalgetika

Paroxysmal neurogen smärta

Trigeminusneuralgi (TN) Cirka 5 % Karbamazepin FenytoinBaklofenGabapentinLamotrigin

Painful tonic seizures Som vid TN

Lhermittes syndrom Som vid TN

Smärtsam muskelkramp i benen och spasticitet Upp till 15 % Baklofen DiazepamKlonazepam

”Av de perorala läkemedlen utgör baklofen förstahandsval vid spasticitet”



Tabell III. Dosering av peroral medicinering vid neurogen smärta.

Läkemedel Startdos Dosökning Doseringstillfällen/dygn

Maxdos/dygn

Amitriptylin 10 mg till natten 10 mg/3–5 dagar Till natten 75–100 mg

Karbamazepin 100 mg × 2 100 mg/3–5 dagar 2 1 000 mg

Diazepam 2 mg × 2 alt.5 mg till natten

2–5 mg/3–5 dagar 1–3 60 mg

Gabapentin 100 mg × 3 300 mg/1–3 dagar 3–4 3 200 mg

Pregabalin 75 mg × 2 75 mg/3–7 dagar 2 600 mg

Fenytoin 100 mg × 2 100 mg/3–5 dagar 2 500 mg

Baklofen 5 mg × 2–3 5 mg/4–7 dagar 4 80–125 mg

Lamotrigin 25 mg × 1 25 mg/4–7 dagar 4 400 mg

Klonazepam 0,5 mg till natten 0,5 mg/4–7 dagar Till natten 4–8 mg

Tabell IV. Peroral läkemedelsbehandling av spasticitet; verkningsmekanismer och biverkningar.

Läkemedel Verkningsmekanism T1/2

(tim)Vanliga biverkningar Observera!

Baklofen GABA-B-agonist 3,5 Sedering, omtöckning, konfusion, nedsatt kognition, illamående, ataxi

Plötslig utsättning kan ge konfusion, hallucinos, epileptiska kramper

Diazepam GABA-A-agonist 20–80 Sedering, omtöckning, konfusion, nedsatt kogni-tion, depression, ataxi

Risk för ackumulering.Risk för toleransutveckling, abstinens, beroende

Klonazepam GABA-agonist 30–40 Sedering, förvirring Risk för toleransutveckling, beroende, abstinens

Gabapentin Okänd, GABA-liknande 5–7 Sedering, omtöckning, ataxi, nedsatt kognition

Reducerad dos vid nedsatt njurfunktion

Sativex (cannabis sativa, munspray)

Agonist till cannabinoidareceptorer CB1och CB2

Se produktinformationen för Sativex

Sömninghet, upprymdhet, depression, desorientering, yrsel

Psykiatriska och neurologiska biverkningar

Tabell V. Dosering för vuxna av peroral spasmolytisk behandling.

Läkemedel Startdos Dosökning Doseringstillfällen/dygn Maxdos/dygn

Baklofen 5 mg × 2–3 5 mg/4–7 dagar 4 80–125 mg

Diazepam 2 mg × 2 alt.5 mg till natten

2–5 mg/3–5 dagar

1–3 60 mg

Klonazepam 0,5 mg till natten 0,5 mg per vecka 1 2 mg på denna indikation

Gabapentin 100 mg × 3 300 mg/1–3 dagar

3–4 3 200 mg

Sativex (cannabis sativa, munspray)

1 dos till natten Se produktinformationen för Sativex

Medel = 8 12 doser

Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se



AtaxiAtaxi är mycket svårbehandlat där behandling med klonaze-pam har bäst dokumentation. Dosen 2–5 mg/dag kan provas.

GångsvårigheterDalfampridin (4-aminopyridin) är en kaliumkanalblockera-re i slow release-form som förbättrar impulsöverledning i demyeliniserade nervfibrer. Substansen har visat effekt som symtomatisk behandling av bland annat gångsvårigheter. Behandling med dalfampridin 10 mg × 2 kan övervägas vid MS-relaterade gångsvårigheter med begränsad gångsträcka upp till några steg, alltså där funktionsbortfallet inte är to-talt (EDSS 4–7). Absolut kontraindikation utgörs av kram-per i anamnesen, epilepsi eller njurinsufficiens (kreatinin-clearance < 80 ml/minut). Behandlingen bör utvärderas efter 2–4 veckor.

Aminopyridin (4-aminopyridin) APL 5 mg, utan slow release, finns tillgänglig som extempore-beredning. Dose-ringen är då vanligen 1–2 kapslar à 5 mg 2–3 gånger dagligen.

Urologiska symtomBehandlingen av trängningar och läckage på grund av hy-perreflexi består i första hand av antikolinergika ensamt eller i kombination med ren intermittent kateterisering (RIK) beroende på hur blåstömningen fungerar. De antikoliner-gika som används är tolterodin, solifenacin, darifenacin och fesoterodin, vilka anses vara likvärdiga. Ibland kan dock patienter uppleva olika god effekt av dessa preparat och man kan därför prova att byta antikolinergika om effekten inte upplevs tillräcklig. Peroralt oxybutynin används numera knappt alls eftersom det anses ha mer biverkningar än de moderna preparaten. Det kan användas som plåster eller som intravesikal instillation hos patienter som använder RIK (apotekstillverkat). Mirabegron är en selektiv beta-3-adrenoceptoragonist som används för behandling av överaktiv blåsa med symtom som brådskande (urge-episoder) och ökad urineringsfrekvens med eller utan inkontinens. Antidiuretiskt hormon, desmopressin, som tablett eller nässpray kan användas nattetid eller som tillfällig medicine-ring för att förhindra läckage i vissa situationer, dock högst en gång per dygn. Vid detrusorsfinkter-dyssynergi (DSD) som är vanligt vid MS blir blåstömningen ofullständig och då används ofta RIK, ensamt eller som komplement till lä-kemedelsterapi, för att avlasta blåsan och samtidigt minska urinläckage.

När antikolinergika har otillräcklig effekt är botulinum-toxininjektioner i blåsväggen förstahandsvalet som kom-pletterande behandling. Denna behandling har bra effekt på överaktiv detrusor men behandlingen måste upprepas och patienterna måste kunna utföra RIK.

Sexuella dysfunktionerPDE5-hämmarna är förstahandsmedel vid erektil dysfunk-tion. De tre substanser som förekommer är sildenafil, ta-dalafil och vardenafil. Om de perorala medlen visat sig vara ineffektiva eller kontraindicerade kan erektionsstödjande läkemedel för lokal behandling, som alprostadil, användas. Man bör också se över biverkningsmönstret för eventuella andra läkemedel som exempelvis antidepressiva, bensodia-zepiner och antiepileptika. Läkemedel med indikationen sexuell dysfunktion hos kvinnor saknas.

Förstoppning, fekal inkontinensObstipation behandlas enligt generella riktlinjer: diet-reglering (fiberrik kost), tillräckligt vätskeintag, motion och farmakologisk behandling (bulkmedel och laxantia), se Faktaruta 1.

Fekal inkontinens behandlas också med bulkmedel genom att förbättra avföringens konsistens och öka volymen vilket underlättar den viljemässiga kontrollen.

Faktaruta 1. Läkemedelsbehandling av förstoppning vid MS.

Förstahandsalternativ:Makrogolinnehållande medel som till exempel Movicol, Omnicol eller motsvarande är ett bra alternativ vid kronisk obstipation.

Bulkmedel (innehållande sterkuliagummi eller ispaghula-skal) i dosgranulat eller pulver.

Laktitol 10–20 g/dygn som laxantia.

Andrahandsalternativ:Mikrolavemang 1 gång/dygn.Bisakodyl i form av 1–2 suppositorier eller natriumpiko-sulfat 10 orala droppar på kvällen.

Klyx rektallösning ges vid behov om ovanstående ej fungerar.

Vattenlavemang används sällan men kan prövas tillfälligt vid svår obstipation.

”Läkemedel med indikationen sexuell dysfunktion hos kvinnor saknas”



Professor Oluf AndersenSahlgrenska UniversitetssjukhusetNeurologen413 45 Göteborg

Professor Lou Brundin Karolinska UniversitetssjukhusetNeurologkliniken171 76 Stockholm

Överläkare Joachim Burman Akademiska sjukhusetNeurologkliniken751 85 Uppsala

Apotekare Pia Bylund*LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Distriktsläkare Mats Elm PrimärvårdskanslietEkenäsgatan 15504 55 Borås

Överläkare Pierre de FlonÖstersunds sjukhusNeurologmottagningen831 31 Östersund

Docent Nils Feltelius LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Specialistläkare i neurologi, med.dr Katharina FinkKarolinska Institutet171 77 Stockholm

Överläkare Martin Gunnarsson Region Örebro länBox 1613701 16 Örebro

Professor Jan Hillert**Karolinska Institutet171 77 Stockholm

Kvalitetsgradering av evidens

Rekommendationsgrad i denna behandlingsrekommendation är baserad på ett kvalitetsgraderingssystem efter Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, 2001; www.cebm.net.

1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet

1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie

1c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen,

eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla

2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet

2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall,

låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)

2c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)

3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet

3b Individuella fall-kontrollstudier

4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet

5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.

Gradering av rekommendationer

A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c

B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b

C Baseras på evidensgrad 4

D Baseras på evidensgrad 5

Deltagarlista

Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]).



Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

Överläkare Sven Jackmann Gävle sjukhusNeurologmottagning 801 88 Gävle

Överläkare Rune Johansson Centralsjukhuset i KarlstadNeurologi- och Rehabkliniken651 85 Karlstad

Professor Richard Levi Umeå UniversitetRehabiliteringsmedicinNeurocentrum NUS901 87 Umeå

Farmaceut Lotta Lindqvist LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor Jan LyckeSahlgrenska universitetssjukhusetNeurologiska kliniken413 45 Göteborg

Specialistläkare i neurologi Darius MatuseviciusLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Assistent Sandra MinnemaLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Petra NilssonSkånes universitetssjukhusVerksamhetsområde neurologi och rehabiliteringsmedicin221 00 Lund

Professor Tomas Olsson**Karolinska Institutet171 77 Stockholm

Professor Fredrik Piehl Karolinska Institutet171 77 Stockholm

Specialistläkare, med.dr Peter Rosenberg (projektledare)LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Assistent Elisabeth Rubbetoft LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Anders Svenningsson Danderyds SjukhusNeurologmottagningen182 88 Stockholm

Professor Magnus Vrethem Universitetssjukhuset LinköpingNeurologkliniken581 85 Linköping

Överläkare Ronny Wickström Karolinska UniversitetssjukhusetNeuropediatrik171 76 Stockholm

* Deltog inte på mötet.** Deltog inte på mötet men har författat bakgrundsdokument.


BAKGRUNDSDOKUMENTATION

Orsaker och sjukdomsmekanismer vid MSFredrik Piehl, Tomas Olsson

Diagnostik, sjukdomsförlopp och symtomatologi vid multipel sklerosJan Lycke, Petra Nilsson

Grundläggande behandlingsprinciper vid MSMartin Gunnarsson, Anders Svenningsson

Behandling av progressiv MS och MS hos äldreOluf Andersen, Fredrik Piehl

Biologiska läkemedel vid behandling av MSAnders Svenningsson

Perorala läkemedel för behandling av skovvis MSJan Lycke

Injektionsläkemedel vid behandling av MSMartin Gunnarsson, Anders Svenningsson

Uppföljning av patienter med multipel skleros – kvalitetsregisterJan Hillert, Jan Lycke, Anders Svenningsson

Symtomatisk behandling av MSLou Brundin, Magnus Vrethem

Behandlingsaspekter för barn och fertila kvinnor med MSKatharina Fink, Ronny Wickström

Terapier under utvecklingJoachim Burman

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS)– bakgrundsdokumentation

Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

Sjukdomsmekanismer vid skovformad MSRekrytering av immunceller till nervsystemetEn central del i sjukdomsprocessen vid MS är att vita blod-kroppar från blodbanan går ut i nervvävnaden och angriper nervtrådar (3). Flera typer av immunkompetenta celler kan passera blod-hjärnbarriären, såsom T- och B-celler och mo-nocyter/makrofager. Nervtrådar omges av ett fettrikt skikt, myelin, som anses vara det primära målet som de vita blod-kropparna reagerar emot. En mångfald effektormekanismer finns beskrivna (3). Dessa inkluderar lokal produktion av inflammatoriska signalämnen, så kallade proinflammatoriska cytokiner. Aktivering av makrofager leder till produktion av reaktiva ämnen som syreradikaler, vilket ger skador på myeli-net, men till viss del även på nervtrådar (axon) och troligen också på nervceller (4). Experimentellt har man visat att både T-celler och antikroppar direkt kan skada axon och hos MS-patienter med aktiv sjukdom ses förhöjda nivåer av en axonal nervskademarkör (neurofilament-light, NFL) (5). Den dra-matiskt ökade kunskapen om dessa mekanismer har varit grunden för utveckling av en hel serie nya läkemedel vid MS (6). Inflammationen försvinner normalt efter någon eller några veckor varpå en läkningsprocess med återbildning av nervskidor kan sätta igång, med avklingande av skovsymto-men. När inflammationen varit särskilt stark och själva axo-nen också skadats får man bestående neurologiska bortfall. Även om nervfunktionen återkommit kan man vid till exem-pel infektioner med feber återfå de symtom som man hade vid skovet. Detta brukar kallas för pseudo-skov och beror på att funktionen hos de skadade nervtrådarna är känslig även för små förändringar av kroppstemperaturen, som kan upp-stå vid infektioner eller kraftig fysisk ansträngning. Utfallet efter ett skov kan alltså variera från fullständig återhämtning av funktion till kvarstående permanenta restsymtom. Ofta bildas det ett ärr vid platsen för inflammationen, vilket kan visualiseras med magnetkamera (MR). Antalet sådana fläckar korrelerar endast delvis med sjukdomens svårighetsgrad. På senare år har man utvecklat mer förfinade tekniker för kvan-tifiering av vävnadsskada, inklusive atrofimått, som korrele-rar bättre med funktionspåverkan och prognos (7). Dessa har börjat användas inom ramen för kliniska studier, men hittills endast sparsamt i klinisk rutin.

Felaktig immunaktiveringGrunden för att immunsystemets celler angriper myelinet är inte helt känd. Förekomst av vita blodkroppar som reagerar mot myelin är i sig inte ett specifikt sjukdomsfenomen, efter-som sådana celler kan ses även hos friska. En viktig skillnad är dock att de sjukdomsdrivande autoimmunt reaktiva cellerna i



Orsaker och sjukdomsmekanismer vid MSFredrik Piehl, Tomas Olsson

SammanfattningMultipel skleros (MS) är en av de mest frekventa orsa-kerna till neurologisk funktionsnedsättning i yngre ål-dersgrupper. Livstidsrisken för MS i Sverige är cirka 1 på 500 och totalt lever omkring 20 000 personer med diag-nosen MS i Sverige, där sjukdomen är mer än dubbelt så vanlig hos kvinnor. Vanligen insjuknar man i 20- till 40-årsåldern, men sjukdomen kan också debutera hos yngre eller äldre individer. Samhällets kostnader för MS är höga i förhållande till sjukdomsprevalensen; för år 2005 uppskattades de direkta och indirekta kostnaderna till nära 6 miljarder kronor, som till största delen beror på förlust av arbetsförmåga och kostnader för personlig assistans. Sjukdomsmodulerande läkemedel för MS är dyra, men står endast för en mindre del av de totala kostnaderna. De stora framsteg som på senare år gjorts inom läkemedelsutveckling för MS gör att förutsätt-ningarna för att förhindra utveckling av funktionshan-dikapp avsevärt förbättrats för de patienter som befinner sig i den första, inflammatoriska fasen av sjukdomen. Samtidigt innebär ett ökande antal behandlingsalterna-tiv, med sinsemellan olika egenskaper, att kraven på att på individnivå göra en kvalificerad avvägning av risk/nytta har ökat. Idag finns ingen sjukdomsmodulerande behandling som entydigt har visad effekt i den progres-siva sjukdomsfasen, men sjukdomsmodulerande be-handling kan och ska ändå övervägas hos vissa under-grupper. För patienter i senare sjukdomsfaser blir behovet också större av att få symtomatisk behandling utprövad för olika sekundära tillstånd, såsom neurogena smärtor, spasticitet, urinvägsproblem, fatigue och de-pression. Syftet med denna behandlingsöversikt är att belysa de framsteg som gjorts inom området, men också risker och begränsningar för de terapier som idag finns tillgängliga.

Sjukdomsprocessen vid MS involverar enbart det centrala nervsystemet (CNS), som inbegriper hjärnan, lillhjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen, och medför utspridda inflammatoriska förändringar med åtföljande ärrbildning (skleros) i nervvävnaden, vilket också har gett sjukdomen dess namn (1). Historiskt har en rad olika orsaker, inte minst infektiösa agens, misstänkts ligga bakom sjukdomen, men under senare år har allt-mer övertygande bevis framkommit för att MS är en autoimmun sjukdom och därmed en i raden av olika tillstånd där en eller flera felaktigheter i reglerande me-kanismer gör att immunsystemet angriper den egna kroppens vävnader. I likhet med andra autoimmuna sjukdomar tros MS uppstå som ett resultat av ett kom-plext samspel mellan arvsanlag (gener) och omgivnings-faktorer (2) (Figur 1).

”Totalt lever omkring 20 000 personer med diagnosen MS i Sverige”

större omfattning producerar proinflammatoriska cytokiner (8). En starkt bidragande orsak vid MS anses också vara en otillräcklig funktion hos reglerande mekanismer i immun-systemet. För immunsystemet är det en svår balansgång att å ena sidan vara förberett på att försvara organismen mot olika typer av ständigt föränderliga virus och bakterier, och å andra sidan undvika att reagera mot den egna kroppens vävnader. Vid MS liksom vid andra autoimmuna sjukdomar kan man säga att immunsystemet blivit för känsligt. Ur ett evolutionärt perspektiv är det rimligt att anta att de arvsan-lag som idag främjar uppkomsten av autoimmuna tillstånd under tidigare generationer utgjorde en överlevnadsfördel, eftersom infektioner under större delen av människans his-toria varit det dominerande hotet mot vår existens. I det perspektivet kan autoimmuna sjukdomar kanske ses som det pris människan får betala för att vi har utvecklat ett effektivt försvar mot infektioner. Detta stöds av den kliniska erfaren-heten att personer med MS tenderar att ha en mindre risk för infektioner. Eventuellt gäller detta även risk för tumörsjuk-domar, där immunsystemet också förefaller ha en viktig funktion (9,10). Tillsammans gör detta att man kan miss-tänka att de immunologiska mekanismer som är relevanta för att MS bryter ut är intimt förknippade med immunsyste-mets normala (och livsviktiga) funktioner. Detta försvårar möjligheten att utveckla rent botande behandlingar och förklarar varför högeffektiva sjukdomsbromsande behand-lingar är förknippade med ökad risk för opportunistiska in-fektioner (och på sikt kanske även tumörer). Det mest drastiska exemplet på en opportunistisk infektion är JC- virusinfektion i hjärnan, progressiv mulitfokal leukoencefa-lopati (PML). Detta gäller framför allt vid behandling med

natalizumab, men även vid en del andra immunomodule-rande terapier. Intressant nog är bärarskap av JC-virus också genetiskt kontrollerat (11).

Sjukdomsmekanismer vid progressiv MSMed tiden kommer en majoritet av de patienter som har skovformad MS att utveckla sekundärprogressiv MS (12). Detta är en sjukdomsfas som defineras av kontinuerlig för-sämring som inte kan förklaras av skov. Hos 5–10 % är sjuk-domen progressiv från start, primärprogressiv MS. Primär- och sekundärprogressiv sjukdom uppvisar likheter, såsom debut i 40- till 50-årsåldern, relativt större andel män och dominerande spinala symtom (13). Betydligt mindre är känt om sjukdomsmekanismer som är viktiga för progressiv sjukdom. Både skovfrekvens och nivåer av markörer för adaptiv immunitet i ryggmärgsvätska minskar vid stigande ålder, vilket kan förklara varför den relativa nyttan av befint-liga immuninriktade behandlingar minskar hos äldre pa-tienter (14,15). Istället kan det vara så att progressiv sjukdom uppvisar likheter med andra neurodegenerativa sjukdomar, med lokala vävnadsreaktioner som involverar det medfödda immunsvaret, störningar i mitokondrierna, proteindegrade-

Miljöfaktorer Epigenitik Gener

HLA + > 150 icke HLA-generBrist på solljus/D-vitamin

Infektioner/virus Tobak

Föda/övervikt

Multipel skleros



”Grunden för att immunsystemets celler angriper myelinet är inte helt känd”

Figur 1. Bakgrundsorsaker till MS.

ringssystem med mera (16). Ytterligare en bidragande faktor kan vara rent åldersbetingad neurodegeneration, det vill säga att man under den tidiga, inflammatoriska fasen av sjukdo-men har förbrukat den reservkapacitet som finns i nervsyste-met och att en fortsatt långsam åldersbetingad förlust av axo-nala förbindelser leder till ökad funktionsnedsättning. Eventuellt kan minskade möjligheter att vara fysiskt aktiv vara en ytterligare faktor. En ökande mängd data visar att fysisk aktivitet uppvisar skyddande effekter på en lång rad sjukdomstillstånd, inkluderande inflammatoriska och neu-rodegenerativa sjukdomstillstånd. Studier i betydelsen av fysisk aktivitet vid MS har dock hittills endast gjorts i be-gränsad omfattning. En viktig uppgift för framtiden är att generera ett bättre kunskapsunderlag för i vilken omfatt-ning och hur fysisk träning ska rekommenderas för MS-patienter.

ÄrftlighetAtt MS har en ärftlig komponent har varit känt sedan länge. Dock har endast en MS-patient av fem en nära släkting med sjukdomen. Störst är risken för enäggstvillingar, där konkor-dansen ligger på ungefär 17 % att insjukna om syskonet har MS; ett mycket starkt belägg för att MS har en ärftlig kom-ponent (17). Tvåäggstvillingar har istället samma risk att insjukna som vanliga syskon (ungefär 2–4 %). Flera mycket stora undersökningar av arvsanlagens betydelse vid MS har utförts de senaste åren (18,19). Resultaten visar att det finns en dominerande ärftlig riskfaktor i de så kallade transplanta-tionsantigenen (humant leukocytantigen, HLA). HLA är ett komplex av flera hundra arvsanlag, varav flera har utom-ordentligt viktiga funktioner för immunsystemet. Den mest kända riskökande HLA-varianten är DRB1*1501. Den me-dierar en riskökande effekt med ett odds ratio (OR) på om-kring tre och är vanlig i nordisk befolkning, vilket därmed bidrar till att förekomsten av MS här är bland de högsta i världen. Funktionen av molekylen är att presentera peptider för T-celler så de kan aktiveras. Den främsta spekulationen om att just denna HLA klass II-variant disponerar för MS är att den preferentiellt binder peptider som kan aktivera T-celler med autoimmun specificitet för centrala nervsystemet.

Till skillnad från klassiskt neurodegenerativa sjukdomar, som i vissa fall kan orsakas av enskilda arvsanlag (så kallade familjära former), så har man vid MS nu identifierat långt över hundra andra riskökande arvsanlag utöver HLA. Ge-mensamt för dessa är att den riskökande effekten är betydligt mindre med OR mellan 1,1 och 1,2, men där en ansamling av sådana anlag tillsammans kan få stora effekter. De små effekterna av dessa genvarianter tagna var för sig gör att det idag inte finns något värde med att på individnivå testa för genetisk MS-risk hos nära släktingar till MS-patienter. Ändå har kunskapen om vilka arvsanlag som bidrar till MS stor betydelse för förståelsen av varför sjukdomen uppkommer. Många av de arvsanlag som har identifieras har betydelse för immunsystemets funktion, vilket är ett av de starkaste beläg-gen för att MS primärt är en autoimmun sjukdom (18). På sikt kan denna kunskap även vara värdefull för utvecklingen av nya behandlingar.

MiljöfaktorerÄven vad gäller faktorer i vår livsstil och omgivning som kan medverka till uppkomst av MS vet vi idag mer än för bara några år sedan (Figur 1, Tabell I) (20). Till de främsta hör infektioner under uppväxten (eller kanske redan under fos-terstadiet), vilka starkt bidrar till att forma vårt immunsys-tem. Den infektion som tydligast kan kopplas till ökad MS-risk är körtelfeber orsakad av Epstein-Barr-virus (EBV). Andra omgivningsfaktorer som har förknippats med ökad MS-risk är brist på solljusexponering och vitamin D. Solljus aktiverar vitamin D i huden och det är omdebatterat om det är solljuset i sig eller vitamin D som skyddar mot MS, efter-som data indikerar att solljuset utöver sin roll att alstra aktivt vitamin D också har en oberoende skyddande roll (21). Frå-gan är inte oviktig eftersom den avgör om brist på solljus kan kompenseras med intag av vitamin D.

HLA + > 150 icke HLA-gener



Tabell I. Interaktion mellan arv (HLA) och miljöfaktorer för MS-risk.

Oddsrisk HLA-interaktion Kombinerad oddsrisk

Referens

Positiv EBV-serologi* 3,6 + 16 (28)

Mononukleos** 2,3 + 7 (28)

Positiv CMV-serologi 0,7 - (29)

Låg solexponering 2 - (21)

Vitamin D < 50 nmol/l 1,4 - (21)

Rökning 1,6 + 14 (24)

Passiv rökning 1,3–1,6 + 6 (30)

Tonårsövervikt 2 + 15 (22)

Skiftarbete < 20 års ålder 1,7 - (23)

* Positiv serologi för EBV-antigen föreligger vid diagnos.** Mononukleos föreligger i autoanamnesen vid diagnos.

”Att MS har en ärftlig komponent har varit känt sedan länge”

Ytterligare livsstilsfaktorer som nyligen identifierats är över-vikt och nattskiftsarbete (22,23). I båda fallen ses den tydli-gaste risken vid exponering före 20 års ålder. För övervikt kan det vara så att inflammatoriska signalämnen alstrade i fettvävnad bidrar till sjukdomsrisken, medan störd dygnsrytm kan påverka immunsystemets reglering. Nu finns också starka belägg för att både rökning och passiv rökning är en betydande riskfaktor. Intressant nog visar det sig att risken förknippad med rökning samverkar med den riskökande HLA-typen DRB1*1501 (24). Var för sig ökar de risken för sjukdom i mer begränsad omfattning, men förekommer de tillsammans blir risken mångdubbelt större. Samma mönster ses för övrigt vid ledgångsreumatism, men då med en annan HLA-typ. Det visar att en gemensam omgivningsfaktor (rökning) kan bidra till att en autoimmun sjukdom uppkommer, men att arvsanlag (HLA) avgör om inflammationen drabbar lederna eller nervsystemet. Vilken är då mekanismen för den skadliga effekten av rökning? Troligen spelar kemiskt reaktiva ämnen i tobaksröken en viktig roll, då de kan modifiera kroppsegna proteiner i luftvägarna så att de blir immunologiskt reaktiva. Det verkar också som att fortsatt rökning efter att sjukdomen brutit ut är förknippat med ett allvarligare sjukdomsförlopp. In-tressant nog ökar rökning också risken för utvecklande av läkemedelsneutraliserande antikroppar (25). Det är därför i högsta grad motiverat att uppmana till rökstopp både för patienter med MS och personer som har ärftlig risk för MS!

EpigenetikDet faktum att flera miljöfaktorer interagerar med arvsanlag har skapat ett stort intresse för epigenetik. Detta är en bio-logisk process med vilken förändringar i omgivningen kan leda till temporära eller permanenta förändringar i genomet, vilket i sin tur påverkar proteinuttryck och cellulär funktion. En explosionsartad metodologisk utveckling har under se-nare år möjliggjort att epigenetiska förändringar i olika vävnader kan kvantifieras. Detta har nu börjat generera data som stödjer att epigenetiska förändringar kan kopplas till olika sjukdomsprocesser som tros vara viktiga vid MS, såsom differentiering av T-celler, demyelinisering och nervskador (26,27). Fältet är dock fortfarande i sin linda och det är

troligt att vi först om några år kan få en uppfattning om epigenetikens potential som redskap för att förstå MS-sjuk-domens mekanismer och för att monitorera sjukdomsaktivi-tet och svar på terapi.

FramtidsperspektivSammantaget har de senaste årtiondena burit med sig en snabb och omfattande ökning av våra kunskaper om MS. Från att ha varit ett gåtfullt sjukdomstillstånd utan möjlig-het till effektiv behandling, står vi idag på tröskeln både till en mer detaljerad förståelse av sjukdomens orsaker och till nya läkemedel som i grunden ändrar sjukdomens förlopp om behandling sätts in i tid. Viktiga frågor för den fort-satta forskningen är att på ett mer detaljerat plan förstå hur olika genetiska faktorer och miljöfaktorer interagerar med varandra, samt att förstå vad som styr den neurodegenera-tiva komponenten av sjukdomen. De sjukdomsmodulerande behandlingar som i dag finns tillgängliga är förknippade med risker och uppvisar dålig effekt i senare sjukdomsfaser. Mer detaljerad kunskap om sjukdomsmekanismer, både i den tidiga och senare fasen av sjukdomen, är en förutsättning för att på sikt utveckla mer selektivt verkande behandlingar.

Referenser1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372(9648):1502–

17.2. Handel AE, Giovannoni G, Ebers GC, et al. Environmental factors and

their timing in adult-onset multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2010;6(3):156–66.

3. Ciccarelli O, Barkhof F, Bodini B, et al. Pathogenesis of multiple sclero-sis: insights from molecular and metabolic imaging. Lancet Neurol. 2014;13(8):807–22.

4. Friese MA, Schattling B, Fugger L. Mechanisms of neurodegeneration and axonal dysfunction in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2014;10(4):225–38.

5. Gunnarsson M, Malmestrom C, Axelsson M, et al. Axonal damage in relapsing multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab. Ann Neurol. 2011;69(1):83–9.

6. Piehl F. A changing treatment landscape for multiple sclerosis: challen-ges and opportunities. J Intern Med. 2014;275(4):364–81.

7. Filippi M, Rocca MA, De Stefano N, et al. Magnetic resonance techni-ques in multiple sclerosis: the present and the future. Arch Neurol. 2011;68(12):1514–20.

8. Olsson T, Zhi WW, Hojeberg B, et al. Autoreactive T lymphocytes in multiple sclerosis determined by antigen-induced secretion of interfe-ron-gamma. J Clin Invest. 1990;86(3):981–5.

9. Nielsen NM, Rostgaard K, Rasmussen S, et al. Cancer risk among pa-tients with multiple sclerosis: a population-based register study. Int J Cancer. 2006;118(4):979–84.

10. Bahmanyar S, Montgomery SM, Hillert J, et al. Cancer risk among patients with multiple sclerosis and their parents. Neurology. 2009;72(13):1170–7.

11. Sundqvist E, Buck D, Warnke C, et al. JC polyomavirus infection is strongly controlled by human leucocyte antigen class II variants. PLoS Pathog. 2014;10(4):e1004084.



”Det faktum att miljö-faktorer interagerar med arvsanlag har skapat stort intresse för epigenetik”




12. Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclero-sis. Brain. 2006;129(Pt 3):595–605.

13. Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unify-ing concept. Brain. 2006;129(Pt 3):606–16.

14. Kalincik T, Vivek V, Jokubaitis V, et al. Sex as a determinant of relapse incidence and progressive course of multiple sclerosis. Brain. 2013;136(Pt 12):3609–17.

15. Khademi M, Dring AM, Gilthorpe JD, et al. Intense inflammation and nerve damage in early multiple sclerosis subsides at older age: a reflection by cerebrospinal fluid biomarkers. PLoS One. 2013;8(5):e63172.

16. Lassmann H, van Horssen J, Mahad D. Progressive multiple sclerosis: pathology and pathogenesis. Nat Rev Neurol. 2012;8(11):647–56.

17. Westerlind H, Ramanujam R, Uvehag D, et al. Modest familial risks for multiple sclerosis: a registry-based study of the population of Sweden. Brain. 2014;137(Pt 3):770–8.

18. Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature. 2011;476(7359):214–9.

19. Beecham AH, Patsopoulos NA, Xifara DK, et al. Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nat Genet. 2013;45(11):1353–60.

20. Ascherio A, Munger KL, Lunemann JD. The initiation and prevention of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2012;8(11):602–12.

21. Baarnhielm M, Hedstrom AK, Kockum I, et al. Sunlight is associated with decreased multiple sclerosis risk: no interaction with human leuko-cyte antigen-DRB1*15. Eur J Neurol. 2012;19(7):955–62.

22. Hedstrom AK, Lima Bomfim I, Barcellos L, et al. Interaction between adolescent obesity and HLA risk genes in the etiology of multiple sclero-sis. Neurology. 2014;82(10):865–72.

23. Hedstrom AK, Akerstedt T, Hillert J, et al. Shift work at young age is associated with increased risk for multiple sclerosis. Ann Neurol. 2011;70(5):733–41.

24. Hedstrom AK, Sundqvist E, Baarnhielm M, et al. Smoking and two human leukocyte antigen genes interact to increase the risk for multiple sclerosis. Brain. 2011;134(Pt 3):653–64.

25. Hedstrom A, Alfredsson L, Lundkvist Ryner M, et al. Smokers run in-creased risk of developing anti-natalizumab antibodies. Mult Scler. 2013;20(8):1081–5.

26. Huynh JL, Casaccia P. Epigenetic mechanisms in multiple sclerosis: im-plications for pathogenesis and treatment. Lancet Neurol. 2013;12(2):195–206.

27. Koch MW, Metz LM, Kovalchuk O. Epigenetic changes in patients with multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2013;9(1):35–43.

28. Sundqvist E, Sundstrom P, Linden M, et al. Epstein-Barr virus and multi-ple sclerosis: interaction with HLA. Genes Immun. 2012;13(1):14–20.

29. Sundqvist E, Bergstrom T, Daialhosein H, et al. Cytomegalovirus sero-positivity is negatively associated with multiple sclerosis. Mult Scler. 2014;20(2):165–73.

30. Hedstrom AK, Bomfim IL, Barcellos LF, et al. Interaction between passive smoking and two HLA genes with regard to multiple sclerosis risk. Int J Epidemiol. 2014;43(6):1791–8.



Diagnoskriterier för MSDet saknas enskilda symtom eller undersökningsfynd som är specifika för MS. Diagnosen är istället kriteriebaserad och ställs genom sammanvägning av kliniska karaktäristika (se debutsymtom, Tabell II) och påvisande av MS-lesioner med MRT av hjärna och ryggmärg (Faktaruta 1, Figur 1). Den vanligtvis subakuta symtomutvecklingen vid skovdebut (timmar till dagar) indikerar en inflammatorisk, demyelini-serande sjukdomsprocess.

MS-diagnosen förutsätter att man kliniskt och/eller med MRT kan påvisa spridning i CNS i rum och tid. De revide-rade diagnoskriterierna (McDonald 2010, Tabell I) (1) möj-liggör tidig diagnos, ibland redan vid den kliniska debuten. Fortfarande ska emellertid annan orsak till symtom och ut-redningsfynd bedömas vara mindre sannolik. Även om påvi-sande av inflammation i cerebrospinalvätska ingår enbart för PPMS i de reviderade kriterierna, används analys av cerebro-spinalvätska flitigt i Sverige, huvudsakligen i differential- diagnostiskt syfte.

Figur 1. Demyeliniserande lesioner i hjärnan typiska för MS.



Diagnostik, sjukdomsförlopp och symtomatologi vid multipel sklerosJan Lycke, Petra Nilsson

SammanfattningDiagnosen multipel skleros (MS) är kriteriebaserad och bygger på sammanvägning av kliniska karaktäristika och fynd gjorda med magnetresonanstomografi (MRT). Vanligtvis ställs diagnosen efter den kliniska debuten genom att påvisa spridning i centrala nervsystemet (CNS) i rum och tid med en eller flera MRT-undersökningar av hjärna/ryggmärg. Sjukdomsförloppet och symtomatolo-gin vid MS varierar stort mellan olika individer. Grovt kan man indela förloppet i skovvis (relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) och progressiv MS. Hos 85–90 % debuterar sjukdomen med skov (helt eller delvis övergående neurologiska symtom) och hos 10–15 % sker en gradvis ökande neurologisk funktionsförlust (primary progressive multiple sclerosis, PPMS). Subakut skovdebut med mono- eller polyfokalt engagemang av synnerv, ryggmärg eller hjärnstam är vanligast medan den pro-gressiva debuten oftast består av en långsamt ökande spastisk parapares, hemipares eller cerebellär ataxi, eller kombinationer av dessa. Utan sjukdomsmodifierande behandling kommer flertalet med skovvis MS, efter 15–20 års sjukdom, övergå i ett sekundärt progressivt förlopp (secondary progressive multiple sclerosis, SPMS). Den neurologiska funktionsförlusten sker huvudsakli-gen under det progressiva förloppet.

Faktaruta 1. Diagnostiska MR-kriterier för MS med skovdebut (1).

Spridning i CNS i rum

Minst en lesion på T2-viktade bilder på minst två av fyra för MS typiska lokaler i CNS:• periventrikulärt• juxtakortikalt• infratentoriellt*• spinalt*

* Den symtomatiska lesionen exkluderad om spinal eller i

hjärnstam

Spridning i CNS i tid

• Jämfört med en föregående MRT-undersökning påvisas en ny lesion på T2-viktade bilder och/eller en kontrastladdande lesion på T1-viktade bilder.

• Samtidig förekomst av asymtomatiska kontrastladdande och icke kontrastladdande lesioner vid vilket tillfälle som helst.

Diagnoskriterier för PPMSFöljande är diagnoskriterier för PPMS (1):• ett års sjukdomsprogress (retro- eller prospektivt)samt• två av tre följande kriterier:*

1. spridning i rum i hjärnan med minst en lesion på T2-viktade bilder på de MS-karakteristiska lokal-erna (periventrikulärt, juxtakortikalt eller infra-tentoriellt)

2. spridning i rum i ryggmärgen med minst två lesio-ner i ryggmärgen på T2-viktade bilder

3. positiv cerebrospinalvätska med oligoklonala IgG-band och/eller förhöjt IgG-index.

* Den symtomatiska lesionen exkluderad om spinal eller i hjärnstam.

Diagnostisk utredning av MSDen diagnostiska MS-utredningen omfattar en basalutred-ning med anamnes, neurologiskt status, MRT av hjärna (vid behov även ryggmärg), analys av cerebrospinalvätska och differentialdiagnostisk provtagning (se basutredning i Fak-taruta 2 och utvidgad utredning vid behov i Faktaruta 3). Redan vid det första skovet kan en eller upprepade MRT-undersökningar av hjärna och ryggmärg påvisa spridning i

CNS i rum och i tid (Faktaruta 1) (1). Vid MS visar analys av cerebrospinalvätska oftast ett eller flera tecken på selektiv intratekal inflammation: mononukleär pleocytos (5–50 mo-nonukleära celler/mikroliter), förhöjt IgG-index, och oligoklonala IgG-band (≥ 2). Avsaknad av patologiska fynd på MRT och/eller i cerebrospinalvätska gör att diagnosen MS bör ifrågasättas. Ofta kompletteras utredningen med differentialdiagnostiska blodprover (se Faktaruta 2 och Faktaruta 3).



Tabell I. Diagnoskriterierna för MS (2010 års reviderade kriterier, McDonald) (1).

Klinisk presentation Ytterligare data som behövs för MS-diagnos

≥ 2 skov med objektiva kliniska bevis för ≥ 2 lesioner eller objek-tiva kliniska bevis för 1 lesion med typisk anamnes på skov från ett annat fokus

Inga

≥ 2 skov med objektivt kliniskt bevis för 1 lesion Dissemination i rum via:• ≥ 1 T2-lesion på minst 2 av 4 MS-typiska lokaler i CNS

(periventrikulärt, juxtakortikalt, infratentoriellt, spinalt), se Faktaruta 1, eller

• vänta på ett nästa kliniskt skov talande för en ny lokal

1 skov med objektiva kliniska bevis för ≥ 2 lesioner Dissemination i tid via:• Samtidig förekomst av asymtomatiska kontrastladdande

och icke kontrastladdande lesioner vid vilket tillfälle som helst,

eller• en ny T2-lesion och/eller kontrastladdande lesioner på

uppföljande MRT i jämförelse med en baslinjeundersökning, oavsett när baslinje-MRT-undersökningen är utförd,

eller• vänta på ett andra kliniskt skov

1 skov med objektivt kliniskt bevis på 1 lesion (kliniskt isolerat skov, CIS)

Dissemination i rum:• ≥ 1 T2-lesion på minst 2 av 4 MS-typiska lokaler i CNS

(periventrikulärt, juxtakortikalt, infratentoriellt, spinalt), se Faktaruta 1,

eller • vänta på ett andra skov talande för en annan lokalochDissemination i tid:• Samtidig förekomst av asymtomatisk kontrast- och icke

kontrastladdande lesion vid vilket tillfälle som helst,eller• en ny T2-lesion och/eller kontrastladdande lesion på

uppföljande MRT i jämförelse med en baslinjeundersökning, oavsett när baslinje-MRT-undersökningen är utförd,

eller• vänta på ett andra kliniskt skov

Faktaruta 2. Basutredning vid misstänkt MS.

• Anamnes och neurologiskt status• MRT av hjärna (och vid behov hela ryggmärgen)• Lumbalpunktion med analys av cerebrospinalvätska

(celltal, oligoklonala IgG-band, IgG-index, albuminkvot)

• ”Rutinblodprov” (SR, CRP, blodstatus, elektrolyter, kreatinin, leverprov, urinanalys)

• Borreliaserologi i serum och cerebrospinalvätska• ANA• Homocystein, vitamin B12, folat• Tyreoideafunktionsprov

MS fenotyper/förloppstyper Sjukdomsförloppet vid MS karaktäriseras av avgränsade episoder med nya eller förvärrade neurologiska symtom (skov), gradvis ökning av funktionsförlust (progression) eller kombinationer av dessa. Beskrivningen av sjukdoms-förloppen har nyligen reviderats för att bättre harmonisera med den aktuella synen på sjukdomsaktivitet, progression och behandling (3). MS-fenotyperna har till viss del förenk-

lats till att enbart omfatta skovvis (RRMS) och progressiv fenotyp; PPMS vid progressiv debut och SPMS vid skovde-but (Figur 2). De reviderade förloppen omfattar nu också kliniskt isolerat syndrom (CIS) och uppmärksammar radio-logiskt isolerat syndrom (RIS) medan skovvis progressiv, progressiv skovvis, benign och malign MS bedöms som svårdefinierade och mindre meningsfulla och har därför ta-gits bort som enskilda förloppstyper. Vardera MS-fenotyp kan ytterligare karaktäriseras beroende på om sjukdomsak-tivitet respektive progression föreligger (Figur 3).

Kliniskt isolerat syndrom (CIS)Kliniskt isolerat syndrom (CIS) är den första kliniska episo-den (skovet) som uppvisar karaktäristika på en inflammato-risk, demyeliniserande sjukdom som kan vara MS, men som ännu inte uppfyller kriterierna för spridning i tid (5). CIS som på MR uppvisar lesioner i hjärnan, förenliga med MS, löper hög risk för ny sjukdomsaktivitet, det vill säga att uppfylla de diagnostiska kriterierna för MS (1). I kliniska prövningar har dessutom sjukdomsmodifierande behand-ling fördröjt övergången till MS och CIS ska därför ses som en del av MS-fenotypspektrat. Många patienter som tidigare klassificerades som CIS eller ”möjlig MS” uppfyller dock numera kriterierna för MS (1). Antalet patienter som kate-goriseras som CIS har därmed minskat.



Faktaruta 3. Utvidgad differentialdiagnostisk utredning vid behov vid misstänkt MS.

• ANCA, anti-kardiolipinantikroppar (vaskulit) • SS-A, SS-B (Sjögrens syndrom)• Vid avsaknad av multifokalitet – utför ny MRT av

hjärna och/eller ryggmärg• Radiologisk undersökning av lungor (sarkoidos,

lymfom)• ACE (sarkoidos)• CT-PET (visualisera inflammation eller tumör på

annan lokal)• CNS-infektioner (till exempel lues, HIV, HTLV-I)• Andra specifika differentialdiagnostiska test (till

exempel NMO-antikroppar, paraneoplastiska auto-antikroppar, metabola och genetiska analyser)

Elle

r

E

ller

Elle

r

Sjukdomsförlopp/fenotyper vid multipel skleros

Skovvis MS (RRMS)

Sekundärprogressiv MS (SPMS)

Primärprogressiv MS (PPMS)

Tid Tid

Tid Tid

Tid Tid

Funk

tions

förlu

stFu

nktio

nsfö

rlust

Funk

tions

förlu

stFigur 2. Utveckling av funktionsförlust under olika sjukdomsförlopp/fenotyper vid MS (4).

Radiologiskt isolerat syndrom (RIS)En mer komplicerad situation är radiologiskt isolerat syn-drom (RIS), där MRT-fynd tyder på inflammatorisk demye-linisering i frånvaro av kliniska tecken eller symtom på MS. RIS kan inte isolerat betraktas som MS eftersom kliniska tecken på demyeliniserande sjukdom saknas, men RIS ska väcka misstanke om MS. Asymtomatiska ryggmärgslesioner, kontrastladdande lesioner eller positiva fynd i cerebrospinal-vätskan ökar sannolikheten för att RIS ska utvecklas till kli-nisk MS (6). RIS-patienten bör följas prospektivt, både kli-niskt och med MRT. Till dess att mer information finns tillgänglig bör RIS ännu inte betraktas som en distinkt MS-fenotyp.

Skovvis förlöpande (relapsing-remitting, RRMS)Hos 85–90 % debuterar MS med skov, vanligtvis vid 20–45 års ålder (medelålder 30 år) och hos drygt dubbelt så många kvinnor som män. De flesta med skovvis MS kommer däref-ter att få ytterligare skov och den genomsnittliga skovfrekvensen är inledningsvis 0,5–1 skov/år för att med åren avta. Perioder mellan skoven är kliniskt stabila och saknar sjuk-domsprogression.

SkovSkov definieras som nya eller förvärrade neurologiska sym-tom som utvecklas under timmar till dagar och varar minst 24 timmar (1). Andra faktorer, framför allt infektion och feber, ska uteslutas som orsak till försämringen. Skoven varar vanligtvis någon till flera veckor och symtomen går helt eller delvis i remission. Det ska ha gått minst 30 dagar mellan debuten av två skov för att de ska kunna särskiljas. Symtomen kan betecknas antingen som monofokala (kan kliniskt härle-das till ett fokus i CNS) eller polyfokala (orsakas av flera le-sioner i CNS) (7). Med ökat antal skov ökar risken för resi-dualsymtom, men påtagliga funktionsförluster inträder vanligtvis först under det progressiva förloppet.

Sekundärprogressiv MS (SPMS)I naturalförloppet, utan påverkan från sjukdomsmodifieran-de behandling, kommer cirka 80 % av RRMS övergå till fe-notypen SPMS. Under denna fas sker en gradvis försämring, med eller utan skov. Det finns ännu inga tydliga vare sig kli-niska, MRT-mässiga, patologiska eller immunologiska krite-rier för att precisera tidpunkten för när transformeringen från RRMS till SPMS sker; övergången sker oftast gradvis och progressionen ska ha en duration på minst ett år.



Ja

Aktiv*

Figur 3. Grundläggande sjukdomsförlopp/fenotyper vid MS (2).

Skovdebut

Kliniskt isolerat syndrom (CIS)

Skovvis MS (RRMS)

Aktiv*, **Nej

Ej aktiv*

* Aktivitet bedöms minst en gång årligen utifrån kliniska skov och/eller MR-aktivitet (kontrastförstärkta lesioner, nya eller tillväxande T2-lesioner).** CIS, övergår till RRMS vid ny klinisk aktivitet och/eller MR-aktivitet förenliga med diagnoskriterierna för MS.

Progressiv sjukdomsutveckling

Progressiv sjukdomsutveckling från debut (PPMS)

Progressiv sjukdomsutveckling efter skovdebut (SPMS)

Skovdebut

Aktiv* med progression**

Aktiv* utan progression**

Ej aktiv* med progression**

Ej aktiv* utan progression**

* Aktivitet bedöms minst en gång årligen utifrån kliniska skov och/eller MR-aktivitet (kontrastförstärkta lesioner, nya eller tillväxande T2-lesioner).** Progression värderas kliniskt minst en gång årligen.

Ej aktiv*

Primärprogressiv MS (PPMS)Hos 10–15 % debuterar MS med en gradvis ökande symto-matologi och funktionsnedsättning som varat minst ett år. Fenotypen kallas då PPMS, medelåldern för klinisk debut är 40 år och lika många män som kvinnor drabbas av PPMS. Fenotypen liknar den som utvecklas vid SPMS, men skov förekommer endast i undantagsfall under PPMS. Progres-sionstakten motsvarar den för SPMS vilket medför att de med PPMS tidigare får funktionsnedsättningar efter sjuk-domsdebuten än de som har skovdebut.

Karaktärisering av grundläggande MS-fenotyperMS-fenotyper kategoriseras som skovvisa eller progressiva, men för en fullständigare karaktärisering av eventuella på-gående inflammatoriska respektive neurodegenerativa pro-cesser krävs även en värdering av sjukdomsaktivitet och sjukdomsprogression (Figur 3). Denna kan ligga till grund för bedömning av prognos samt för att fatta terapeutiska beslut.

SjukdomsaktivitetSjukdomsaktivitet föreligger vid skov och vid påvisande av nya eller tillväxande T2-lesioner samt vid nya kontrastlad-dande T1-lesioner på MRT. I framtiden kan andra validerade biomarkörer bli aktuella vid värdering av sjukdomsaktivitet.

SjukdomsprogressionSjukdomsprogression föreligger om det oberoende av skov, under en given tidsperiod, föreligger övertygande stöd, anam-nestiskt eller i neurologstatus, för nytillkomna eller ökade symtom eller funktionsförluster.

Klinik och MRT-fynd som stöd för prognosProgressiv debut har sämre prognos än skovdebut. Vid un-dersökning av MS naturalförlopp vid skovdebut har man påvisat populationsbaserade riskfaktorer som tyder på sämre prognos: dålig regress av symtomatologin vid debutskovet, debutskovet påverkar efferenta (motoriska eller cerebellära) bansystem och drabbar flera regioner. Sämre prognos före-ligger om MRT visar flera kontrastladdande lesioner och om volymen av T2-lesioner är stor (8–9).

Symtomatologi vid MSSymtomen kan vid debuten av skovvis MS variera stort. Emellertid inger vissa debutsymtom högre misstanke om MS (Tabell II). Under naturalförloppet kommer symtomens antal, komplexitet och svårighetsgrad öka. Mer betydande funktionsnedsättning sker som regel först under det pro-gressiva förloppet. Under detta domineras den kliniska bil-den av en progressiv spastisk para-, tetra-, eller hemipares, cerebellär ataxi, eller kombinationer av pareser och ataxi.



Tabell II. MS-symtomatologi (10–15).

Debutsymtom Symtom under sjukdomsförloppet

Pares 35–42 % 80–89 %

Spasticitet 70–80 %

Sensoriska symtom 35 % 80 %

Parestesier 20–41 % 87 %

Lhermittes symtom 3 % 38–41 %

Vertigo 4–5 % 30–50 %

Cerebellära symtom 11 % 37–82 %

Diplopi 8–13 % 29–51 %

Visuella/oculomotoriska 49 % 100 %

Optikusneurit 20–29 % 50–75 %

Smärtsyndrom 48–86 %

Trigeminusneuralgi 1–5 %

Paroxysmala symtom 8,6–20 %

Fatigue 2 % 55–92 %

Kognitiv svikt 40–70 %

Depression 50 %

Urinblåsesymtom 5–10% 70–80 %

Tarmproblem 0 % 39–73 %

Sexuell dysfunktion 40–90 %

Medeltiden från skovdebut till behov av gånghjälpmedel är cirka 25 år och till rullstol cirka 50 år. Depression, trötthet (fatigue) och kognitiv dysfunktion kan förekomma redan vid debuten men har då sällan ett skovvist förlopp.

Motoriska symtomNästan alla patienter får kortikospinal påverkan med extremitetspareser någon gång under det skovvisa förloppet. Pareser utgör ofta det dominerande inslaget under sjuk-domsprogressionen som del i en övre motorneuronskada med stegrade reflexer, klonus, spasticitet samt Babinskis tecken. De nedre extremiteterna drabbas oftare och svårare än de övre.

SpasticitetSpasticitet utgörs av en hastighetsberoende ökning i tonisk sträckreflex med förstärkta senreflexer som en komponent i det övre motorneuronsyndromet. Spasticitet ses främst i benen och försämrar rörelseförmågan, ger ibland smärt-samma spasmer, stör nattsömn samt försvårar personlig hygien.

Sensoriska symtom och teckenSensoriska symtom är mycket vanliga vid MS-debuten och under sjukdomsförloppet. Vanligast är nedsatt eller ändrad känsel, domningar och stickningar (parestesier), men för-nimmelse av åtstramning, kyla, klåda och svullnadskänsla förekommer. Utbredningen är oftast diffus utan tydliga känselnivåer, drabbar framför allt extremiteterna men kan ibland ge ett para- eller hemisensoriskt syndrom.

Lhermittes syndromLhermittes syndrom är i det närmaste patognomont för MS. Det är ett paroxysmalt symtom med kortvarig elektrisk eller ilande känsla i ryggen med utstrålning i extremiteterna, som uppkommer vid flektion av nacken och indikerar påverkan av cervikalryggmärgens baksträngar.

Cerebellära symtom och teckenCerebellär ataxi är ovanligt som debutsymtom (talar då för dålig prognos) (10) men förekomsten ökar med sjukdomsdu-ration och framför allt under progressiv MS. Ataxi är mycket handikappande och påverkar gång och koordination, orsakar nystagmus, skanderande tal, samt tremor i armar, huvud och bål.

Gång- och balanssvårigheterGång- och balanssvårigheter utgör betydande del av funk-tionsnedsättningen vid MS. Symtomen dominerar ofta det progressiva förloppet och värderas av många patienter som den svåraste funktionsnedsättningen.

ÖgonmotorikstörningarDiplopi och svårigheter att fixera blicken kan förekomma vid MS. Vid status kan man finna sackadiska ögonrörelser, nys-tagmus, internukleär oftalmoplegi (INO), horisontella eller vertikala blickpareser, eller kombinationer av dessa fynd. INO kan förekomma som debutsymtom och inger då hög misstanke om MS.

OptikusneuritMS debuterar med optikusneurit hos cirka 20 % (10). Opti-kusneurit definieras som subakut, vid MS oftast unilateral visusnedsättning associerat med vanligen centralt skotom, sänkt kontrastkänslighet och färgseende, afferent pupill-defekt och i 90 % av fallen föregånget av retrookulär ögon-rörelsesmärta (10). Hos en tredjedel är inflammationen intra-okulär (papillit) och visualiseras vid oftalmoskopi som papill- ödem, hos två tredjedelar är inflammationen retrobulbär och ögonbottenstatus är då ofta normalt (10). Visus förbättras ofta helt efter första optikusneuriten men kvarstående nedsatt färgseende, kontrastkänslighet, blek papill främst temporalt, ljusfenomen (fosfener) vid ögonrörelser samt Uthoffs fenomen (tillfällig visusförsämring vid förhöjd kroppstemperatur) kan föreligga. Cirka 50 % av patienter med optikusneurit kommer att utveckla MS (16–17), och därför ska patienter med synnervsinflammation utan känd bakomliggande sjukdom remitteras till neurolog för utred-ning kring eventuell bakomliggande MS.

Påverkan på andra kranialnerverÖvrig isolerad kranialnervspåverkan är ovanligt vid MS (11). Trigeminuspåverkan, främst i form av neuralgi, förekommer hos 1–5 % och ska vid debut < 50 års ålder inge misstanke om MS. Perifer facialispares, hemifacialisspasm och myokymier uppträder vid MS. Isolerad plötslig hörselförlust är mycket ovanligt vid MS (differentialdiagnos Susacs syndrom) (10). Akut vertigo är däremot vanligt och kan likna vestibularis-neurit eller benign lägesyrsel (10). Påverkan av kranialner-verna IX–XII (exempelvis dysartri, dysfagi, tungpares) är vanligen av övre motorneurontyp (pseudobulbärt syndrom) och ses ofta sent i sjukdomsförloppet.

SmärtaSmärta är ett vanligt symtom (12–13) och det finns två hu-vudtyper av smärtsyndrom: neurogena och nociceptiva. Den neurogena smärtan vid MS är central och nästan en tredjedel av MS-patienterna lider av denna smärta (12). Kroniska smärtsyndrom är oftast lokaliserade till extremiteterna och vanligen till benen, kan karakteriseras som molande eller brännande och är ofta svårbehandlade (12). Nociceptiv smärta i nacke, axel och rygg är ofta sekundär till spasticitet, osteoporos och felbelastning.



”Sensoriska symtom är mycket vanliga vid MS-debuten och under sjukdomsförloppet”

Paroxysmala symtomParoxysmala symtom med korta (< 2 minuter), stereotypa attacker av neurologiska symtom kommer frekvent över veckor till månader (10). Attackerna kan uppkomma spon-tant men även utlösas av rörelse och sensoriskt stimuli. Symtomatologin kan utgöras av trigeminusneuralgi, Lher-mittes syndrom, epilepsi, paroxysmal dysartri, diplopi, ataxi, fokala parestesier, klåda och smärtsamma toniska kontraktioner i muskler i ansikte eller extremiteter (10). Orsaken bedöms vara efatisk transmission i partiellt demye-liniserade nervtrådar (11).

FatigueFatigue kännetecknas av orkeslöshet, uttröttbarhet och för-sämras av värme, psykisk och fysisk ansträngning. Tröttheten ska inte vara relaterad till depression, den är mest uttalad på eftermiddagen och förvärras ofta i samband med akuta skov (10). Fatigue räknas som ett av de symtom som har störst inflytande på livskvaliteten. Symtomet förekommer ibland tidigt i sjukdomsförloppet och det finns ingen association mellan fatigue och sjukdomsförlopp, funktionsbortfall eller MRT-fynd (11).

Kognitiv svikt40–65 % (14) har kognitiva svårigheter vilka kan förekomma både tidigt, redan vid det första skovet (19), och sent i sjuk-domsförloppet. Kognitiva domäner som främst drabbas vid MS är informationsbearbetningshastighet, exekutiva funk-tioner, uppmärksamhet, koncentration, visuospatiala förmågor samt korttidsminne och främst arbetsminne (14). Tal- och språkfunktioner är vanligen intakta vilket bland annat gör det svårt att uppfatta den kognitiva svikten vid ett kort läkarbesök. Fatigue och depression kan påverka kognitiv förmåga negativt. Milda kognitiva svårigheter förekommer hos 80 % (20) men långsam försämring sker framför allt under progressivt förlopp (14,20–22). Den kognitiva svikten är en viktig orsak till arbetsoförmåga och social inaktivitet (14).

Neuropsykiatrisk symtomatologiPsykiatriska tillstånd som ångesttillstånd, bipolär sjukdom och psykos (10) är vanligare vid MS. Mest frekvent är de-pression med en livstidsprevalens på närmare 50 % (10) och därtill ökad suicidrisk. Depression inverkar negativt på livs-kvalitet och kognitiv funktion. Pseudobulbära effekter med affektinkontinens, eufori och apati är associerade med avan-cerad MS-sjukdom (15).

Neurogen blåsrubbningNeurogen blåsrubbning drabbar 70–80 % av MS-patienterna och symtomatologin ökar med stigande ålder, sjukdomsdu-ration samt grad av handikapp (10,12–13). Blåsdysfunktion i form av överaktiv blåsa med frekventa, starka urinträng-ningar (urgency) är det vanligaste symtomet. Detta symtom progredierar inte sällan till inkontinens. Ofta förekommer en kombinerad blåsrubbning med tömningssvårigheter till följd av för svaga och kortvariga detrusorkontraktioner samt detrusorsfinkter-dyssynergi med inadekvat relaxation av externa urinsfinktern under detrusorkontraktionen. Detta leder till resurin, vilket kan förorsaka urinvägsinfektioner och i sällsynta fall njurskador.

TarmdysfunktionTarmproblem med obstipation och/eller inkontinens är psykosocialt besvärligt och ökar med stigande ålder, sjuk-domsduration och progressiv sjukdomsfas. Reducerat väts-keintag, dålig rörelseförmåga och antikolinerga läkemedel kan förvärra symtomatologin.

Sexuell dysfunktionSexuell dysfunktion är vanligt vid MS (50–90 % män, 40–85 % kvinnor) (13), och ofta associerad till neurogen blåsdysfunktion. Parapares, spasticitet, nedsatt känsel i un-derliv och smärta kan påverka sexuell funktion negativt lik-som depression, fatigue och oro för konsekvenser av sfinkter-dysfunktion. Läkemedel som antidepressiva, antikolinergika och antispastiska läkemedel kan förvärra tillståndet. Båda könen rapporterar minskad libido. Erektil dysfunktion är det dominerande problemet för män, men ejakulations- och or-gasmstörningar föreligger också (13). Kvinnor har otillräck-lig vaginal lubrikation, svårigheter att få orgasm samt smärtproblematik (dysestesi) (10).

Kliniska faktorer och symtom som påverkar sannolikheten för MSMisstanke om MS är stor vid subakut debut med övergående neurologisk symtomutveckling under dagar till veckor hos ung vuxen person (10–60 år). Förekomst av vissa symtom (optikusneurit, Lhermittes syndrom, trigeminusneuralgi, INO) inger dessutom högre misstanke om MS medan andra, framför allt kortikala symtom (afasi, apraxi, moto-riska och sensoriska hemisyndrom, neglect, hemianopsi, epilepsi) är ovanliga (10). Sällsynt är skov med akut debut, medvetandepåverkan, personlighetsförändring och psykia-triska symtom.

Referenser1. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for

multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011;69(2):292–302.

2. Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology. 1996;46(4):907–11.

3. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3):278–86.



”Fatigue räknas som ett av de symtom som har störst inflytande på livskvaliteten”

4. Clanet MC. Multiple Sclerosis MS Slide Lecture Series. Patient types and their symptomatic management. 4.3 Types of disease progression – consensus definitions. Schering AG First edition 1995.

5. Miller D, Barkhof F, Montalban X, et al. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol. 2005;4(5):281–8.

6. Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, et al. Association between clinical conversion to multiple sclerosis in radiologically isolated syndrome and magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid, and visual evoked potential: follow-up of 70 patients. Arch Neurol. 2009;66(7):841–6.

7. Uitdehaag BM, Kappos L, Bauer L, et al. Discrepancies in the interpre-tation of clinical symptoms and signs in the diagnosis of multiple scle-rosis. A proposal for standardization. Mult Scler. 2005;11(2):227–31.

8. Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, et al. The natural history of multi-ple sclerosis: a geographically based study. 1. Clinical course and disa-bility. Brain. 1989;112:133–46.

9. Runmarker B, Andersen O. Prognostic factors in a multiple sclerosis incident cohort with twenty-five years of follow-up. Brain. 1993;116:117–34.

10. Compston A. McAlpine’s Multiple Sclerosis, in 3 The clinical features and diagnosis of multiple sclerosis, 6 The symptoms and signs of mul-tiple sclerosis. D. McDonald and A. Compston, Editors. London: Churchill Livingstone Elsevier; 2005.

11. Houtchens MK, Lublin FD, Miller AE, et al. Chapter 54 Multiple sclerosis and other inflammatory demyelinating disease of the central nervous system, in Bradley’s Neurology in Clinical Practice. G.M. Daroff, et al., Editors. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012.

12. Sundström P. Metodboken. Svenska MS sällskapet; 2012.13. Samhoff LM, Goodman AD. Symptomatic managements in multiple

sclerosis, in Neurologic clinics Multiple sclerosis, p. 449–63. W.B. Waubant, Editor. Philadelphia: Philadelphia Saunders Company; 2011.

14. Amato MP, Zipoli V, Portaccio E. Multiple sclerosis-related cognitive changes: a review of cross-sectional and longitudinal studies. J Neurol Sci. 2006;245(1-2):41–6.

15. Shapiro RT. Managing symptoms of multiple sclerosis, in Neurologic Clinics Multiple Sclerosis, p. 177–213. J.S. Wolinsky, Editor. Philadel-phia: Philadelphia Saunders Company; 2005.

16. Nilsson P, Larsson E-M, Maly-Sundgren P, et al. Predicting the out-come of optic neuritis: evaluation of risk factors after 30 years of follow-up. J Neurol. 2005;252(4):396–402.

17. Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol. 2008;65(6):727–32.

18. Foley PL, Vesterinen HM, Laird BJ, et al. Prevalence and natural his-tory of pain in adults with multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. Pain. 2013;154(5):632–42.

19. Feinstein A, Kartsounis LD, Miller DH, et al. Clinically isolated lesions of the type seen in multiple sclerosis: a cognitive, psychiatric, and MRI follow up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(10):869–76.

20. Amato MP, Zipoli V, Goretti B, et al. Benign multiple sclerosis: cogni-tive, psychological and social aspects in a Clinical cohort. J Neurol. 2006;253(8):1054–9.

21. Amato M, Panziani G, Siracusa G, et al. Cognitive dysfunction in early-onset multiple sclerosis: a reappraisal after 10 years. Arch Neurol. 2001;58(10):1602–6.

22. Bergendal G, Fredrikson S, Almkvist O. Selective decline in informa-tion processing in subgroups of multiple sclerosis: an 8-year longitudi-nal study. Eur Neurol. 2007;57(4):193–202.

23. Kujala P, Portin R, Ruutiainen J. The progress of cognitive decline in multiple sclerosis. A controlled 3-year follow-up. Brain. 1997;120(Pt 2):289–97.




Begreppet ”inflammation” vid MSDet finns idag ett stort antal behandlingar med väl doku-menterad effekt på sjukdomsförloppet vid MS. Gemensamt för alla dessa behandlingar är att de har visat effekt på det som vi ofta benämner ”den inflammatoriska komponenten” vid MS vilket då avser uppkomsten av nya skov samt nya fo-kala T2- och kontrastladdande förändringar på MR. För samtliga av dagens registrerade läkemedel vid MS finns även dokumenterat att behandlingen minskar försämringen av funktionsnedsättning, vanligtvis mätt som minskad andel av patienterna ingående i studien som uppvisar försämring med ett steg på EDSS (Expanded Disability Status Scale)-skalan som är bestående tre månader eller längre jämfört med kontrollgruppen. Det är dock viktigt att inte se detta som ett bevis för att dessa behandlingar har effekt på pro-gressiv MS på det sättet vi talar om det vid primär- och sekundärprogressiv MS (PPMS och SPMS), utan mer ser det som att behandlingarna minskar den ackumulerade funktions-nedsättning som uppkommer på grund av diskreta inflamma-toriska processer i form av skov samt välavgränsade lesioner på T2-viktade bilder på MR. Den progress som är karaktäristisk för den successiva försämringen vid PPMS och SPMS åtföljs inte på samma vis av skovvisa försämringar eller fokala och kontrastladdande MR-lesioner. Omvänt kan man inte heller entydigt säga att allt som sker i den progres-siva fasen är fritt från ”inflammation” utifrån definitionen ovan. Man kan därför inte på ett ensidigt sätt utgå från den förloppstyp man bedömt att en viss patient har och utifrån detta avgöra i vilken mån immunomodulerande behandling är indicerat samt vilken behandling som kan vara relevant att sätta in. Den överlägset största informationskällan till grad

av inflammatorisk aktivitet som föreligger fås via upprepade MR-undersökningar, vilket således alltid måste finnas med i beslutsunderlaget inför val av MS-specifik behandling.

Förloppstyp och MS-specifik behandlingMS har traditionellt indelats i olika kategorier utifrån det kliniska förloppet baserat på förekomst av skov och/eller en successiv försämring som inte är kopplad till förekomst av skov (1). De flesta behandlingsstudier vid MS är gjorda vid skovvist förlopp – RRMS (relapsing-remitting MS)– och är därtill kopplade till antingen en viss grad av sjukdomsaktivi-tet de senaste 1–2 åren eller till att studien är genomförd vid sjukdomens första kliniska yttring, benämnt clinically isola-ted syndrome (CIS).

De primära utvärderingsvariablerna vid RRMS är vanli-gen minskning av skovfrekvens och minskad tendens till bekräftad försämring i EDSS. Det har vid samtliga studier vad gäller nu registrerade läkemedel vid MS förelegat en mycket god överensstämmelse mellan effekt på MR-variabler och kliniska variabler, varför man i stort sett kan använda MR som en surrogatmarkör för behandlingseffekt vid RRMS (2,3). Det har å andra sidan varit desto svårare att påvisa positiva effekter av immunomodulerande läkemedel vid rent progressiv MS. Vid SPMS föreligger per definition både en längre sjukdomsduration och ett högre EDSS vid start av studien än i studier vid RRMS, och detta bidrar sä-kerligen till att behandlingseffekter har varit svåra att fast-ställa mätt med kliniska variabler.

Vid PPMS kan man teoretiskt hävda att sjukdomsdura-tionen vid behandlingsstart inte behöver vara så lång, men i många fall är nog detta en illusion eftersom ålder vid sym-tomdebut för PPMS ligger i genomsnitt tio år högre än vid RRMS och sannolikt speglar att det i många fall pågått en asymtomatisk inflammatorisk fas innan progressfasen star-tar. Vad gäller MR-parametrar har man dock även i flertalet av studierna vid SPMS kunnat påvisa en tydlig positiv be-handlingseffekt, men detta har således inte avspeglats i sig-nifikant positiva effekter på bekräftad försämring i EDSS inom tidsramen för de kontrollerade studierna. Det finns alltså stöd för att immunomodulerande läkemedel har en mätbar effekt även vid progressiva former av MS men det kliniska värdet av denna effekt har inte ansetts vara av sådan grad att man generellt kan rekommendera immunomodule-rande behandling vid SPMS och PPMS. En av förklaring-arna till den kliniskt betydligt svagare effekten vid progressiv MS är sannolikt att det i denna fas förekommer patofysiolo-giska processer som inte drivs av systemisk inflammation. De två hypoteserna till varför så är fallet är att den kontinu-



Grundläggande behandlingsprinciper vid MSMartin Gunnarsson, Anders Svenningsson

SammanfattningDet finns idag effektiva behandlingar av multipel skleros (MS), flera med en mycket kraftfull effekt på den fokala MS-inflammationen i centrala nervsystemet (CNS), vil-ket leder till att personer med MS idag i princip inte ska behöva ha några skov av sin sjukdom efter att diagnosen är konstaterad. I litteraturen är det dock inte alltid lätt att utläsa vid vilka situationer man kan ha nytta av im-munomodulerande behandling vid MS eftersom för-loppstyperna skovvis MS och progressiv MS i flera avse-ende överlappar varandra. Framgångsrik behandling av MS bygger på att man förstår den underliggande patofy-siologiska processen och att man vet vid vilka situationer den svarar på behandling. Man måste också systematiskt följa sjukdomen med framför allt magnetkamera för att inte missa ockult MS-inflammation. Om man gör detta på rätt sätt kan de flesta personer som insjuknar med MS idag behandlas väldigt effektivt, med påtagligt mindre påverkan på hälsa och livskvalitet än vad som var fallet innan de första behandlingarna mot MS blev tillgängliga i mitten av 90-talet.

”Det finns idag effektiva behandlingar av multipel skleros”

erliga progressiva försämringen antingen kan förklaras av en rent degenerativ process, eller att den underliggande inflam-mationen är inkapslad i CNS och inte åtkomlig för läkemedel som ges systemiskt och därmed måste korsa en väsentligen intakt blod-hjärnbarriär. Eftersom vi i dagsläget inte kan göra en bra skattning av vilken av dessa processer som domi-nerar kommer vi för enkelhetens skull att referera till denna process som ”den progressiva processen”.

Vid både SPMS och PPMS föreligger i de flesta fall en blandning av inflammatoriska och progressiva processer och man måste då i varje enskilt fall göra en värdering av i vilken grad det föreligger ett så pass stort inslag av inflammatorisk sjukdom att det är indicerat att påbörja MS-specifik behand-ling, även om förloppet är rent progressivt. Detta resone-mang går delvis emot de fynd man har i de randomiserade kontrollerade studierna (RCT) som är genomförda vid pro-gressiv MS. Resultaten av dessa studier måste dock sättas i relation till den omfattande samlade kunskap som kommit från alla RCT där immunomodulerande läkemedel visats ha en mycket god effekt på inflammatoriska processer mätta med MR, vilket är tydligt kopplat till kliniska behandlings-vinster om populationen är mer homogen vad gäller hög grad av inflammatorisk aktivitet, så som den har varit i studier vid RRMS. Man måste också ha i åtanke att MS är en livslång sjukdom, oftast med ett totalt sjukdomsförlopp på 40 år eller mer, och att randomiserade studier enbart pågår i vanligtvis två år. Det är därför farligt att dra alltför långtgående slutsat-ser om vilka effekter, såväl positiva som negativa, man kan förvänta sig utifrån resultaten i de genomförda randomise-rade studierna. Det faktum att MR uppvisar en avsevärt högre känslighet än kliniken för de komponenter i sjukdo-men som visat sig svara på immunomodulerande behandling måste därför vägas in i den individuella bedömning som görs för varje patient vad gäller indikation och nytta av MS-speci-fik behandling. Att även väga in MR-baserad sjukdomsakti-vitet i behandlingsbeslutet har vunnit mer och mer acceptans med tiden och i den nyligen publicerade revideringen av kli-niska fenotyper har man delat in MS i aktiv respektive icke aktiv, där aktivitet definieras som skov eller nytillkomna alternativt förstorade T2-lesioner eller kontrastladdande lesioner (1).

Monitorering av sjukdomsaktivitetFör att säkerställa att insatt behandling har avsedd effekt måste någon form av kontroll av sjukdomsaktivitet kontinu-erligt upprätthållas. Det finns två etablerade sätt att göra detta, kliniska kontroller och MR-kontroller. Olika former av algoritmer har presenterats för utvärdering av behand-lingseffekt vilka i stort sett undantagslöst innehållit en kombination av kliniska variabler, vanligtvis skov, och MR-variabler. Det är dock väl visat att inflammationsaktivitet

mätt med MR är avsevärt mer känsligt än skovaktivitet samt att klinisk effekt i de stora läkemedelsstudierna korrelerar mycket väl med MR-parametrar, framför allt nya lesioner på T2-viktade bilder samt kontrastladdande lesioner (2,3). Enklast är därför att använda MR som sitt främsta utvärde-ringsinstrument vad gäller behandlingseffekt med målsätt-ning att uppkomsten av nya lesioner på T2-viktade sekvenser samt kontrastladdande lesioner ska upphöra helt. Denna målsättning måste naturligtvis ställas mot de eventuella ris-ker en ökad behandlingsintensitet skulle innebära, men för de flesta patienter är det fullt rimligt att sträva efter ett i princip totalt upphörande av sjukdomsaktivitet även mätt med MR. Den regelbundna monitoreringen bör framför allt göras avseende hjärnan och den del av halsryggmärgen som täcks i samband med en kraniell MR. Resterande del av ryggmärgen utgör en mycket liten del av CNS och motiverar inte den resursåtgång det innebär att göra en hel MR-under-sökning till vid varje monitoreringstillfälle för att täcka hela CNS. Dessutom leder lesioner i ryggmärgen nästan alltid till kliniska symtom vilket gör att dessa inte förblir oupptäckta. Extra kontroller av ryggmärgen kan bli aktuellt på enskilda patienter med spinalt dominerad symtomatologi.

Med vilka intervall man genomför MR-kontroller beror hu-vudsakligen på hur hög sjukdomsaktivitet en individuell pa-tient har. Som tumregel bör emellertid MR-kontroll genom-föras årligen på alla patienter där det finns skäl att misstänka en kvarstående inflammatoriskt aktiv sjukdom och där be-handlingen i grunden bedöms välfungerande, vilket också är rekommendationen i konsensusartikeln om MS-fenotyper (1). I situationer då det råder osäkerhet kring den inflam-matoriska aktiviteten, till exempel i början av sjukdomsför-loppet samt efter ett terapibyte, kan det finnas skäl att ge-nomföra nästa kontroll efter 3–6 månader. Generellt gäller att man bör vara mer aktiv med MR-kontroller i sjukdomens tidiga skeden än senare under förloppet. Detta på grund av att den inflammatoriska aktiviteten överlag är högre hos yngre personer samt att man bör vinnlägga sig om att så snabbt som möjligt få en fullständig kontroll över den inflammatoriska aktiviteten.

Att det inte finns resurser inom radiologin för att genom-föra en regelbunden MR-monitorering enligt de principer som anges ovan framförs ofta som ett skäl till att inte göra




”Generellt gäller att man bör vara mer aktiv med MR-kontroller i sjukdomens tidiga skeden”

dessa monitoreringar. Detta är ett argument som inte bör accepteras. Vi måste i stället arbeta med att hitta lösningar för att klara av denna viktiga övervakning av sjukdomsakti-viteten. Det finns bland annat flera sätt att avsevärt minska administrationen runt en kontrollundersökning eftersom denna mer eller mindre görs enligt ett schema. Det är också viktigt att vederbörande radiologer är medvetna om vikten av att dessa undersökningar görs för att de i övrigt kost-samma behandlingarna ska användas så effektivt som möj-ligt, och att de därför prioriterar att upprätta ett effektivt system för genomförande av dessa kontroller. Resultaten från en MR genomförd som behandlingsmonitorering be-höver inte heller innehålla en noggrann beskrivning av det totala antalet lesioner utan kan inskränka sig till antal even-tuella nya eller kontrastladdande lesioner jämfört med före-gående undersökning. Det pågår dessutom utveckling av MR-tekniker som har möjlighet att automatiskt kvantifiera både lesionsmängd och atrofigrad, och samtidigt bara tar 5–10 minuter av maskintid i anspråk.

När ska behandling med immunomodulerande läkemedel påbörjas?Det generella svaret på frågan om när behandling med im-munomodulerande läkemedel ska påbörjas är: ”Så tidigt som möjligt”. Vid sammanvägning av samtliga läkemedels-studier genomförda vid MS ser man en tydlig trend att de positiva resultaten är större i studier där man behandlat redan efter första skovet jämfört med senare i förloppet. Om behandlingsstart dröjer ända till sekundärprogressivt skede är det som nämnts ovan till och med svårt att påvisa några kliniskt meningsfulla effekter alls. Så i princip bör alla pa-tienter med en skovvis MS erbjudas eller rekommenderas behandling redan efter första skovet om utredningen pekar entydigt på att det rör sig om MS-debut. Vilket läkemedel man väljer beror på en sammanvägning av de kliniska ytt-ringarna och fynden man gör på MR, samt på olika typer av patientspecifika överväganden. Det viktigaste är emellertid att man informerar patienten om vikten av kontroll av den inflammatoriska aktiviteten, samt utifrån detta i samråd väljer lämplig behandlingsstrategi. I enstaka fall då kliniken och MR-fynden är förenliga med ett mer godartat förlopp (framför allt mycket få lesioner på MR i kombination med hög ålder vid debut) kan det vara ett alternativ att enbart följa förloppet med MR, men det är viktigt att ha i åtanke att äkta benignt förlopp vid MS är ovanligt och förekommer enligt olika studier endast hos 10–20 % av samtliga personer med MS-diagnos.

Vid PPMS kan ett inslag av aktiv inflammation på MR (kontrastladdande lesioner eller nya fokala T2-lesioner vid upprepade undersökningar) utgöra skäl för immunomodu-lerande behandling även om entydigt stöd från RCT saknas för behandlingseffekt vid denna förloppsform.

Överväganden vid byte av behandlingVid byte av immunomodulerande behandling bör man undvika att det uppstår uppehåll i behandlingseffekt under bytet. Så kallade washout-perioder bör därför inte tillämpas i dessa situationer. Det saknas vetenskapligt eller empiriskt stöd för att en kort tids överlappande immunosuppressiv effekt ökar risken för allvarliga infektioner, medan risken för återfall i inflammatorisk aktivitet vid tillämpandet av längre washout-perioder är väl belagd.

Risken för uppblossande sjukdomsaktivitet förefaller vara högst vid byte från natalizumab, även om jämförande stu-dier mellan olika preparat för närvarande saknas. En rando-miserad studie av byte från natalizumab till fingolimod har visat att risken för skov ökar vid en washout-period på fyra månader jämfört med två eller tre månader (4). Frekvensen kontrastladdande lesioner var minst i gruppen med kortast washout-period. I två observationella studier av byte från natalizumab har washout-perioder överstigande tre månader varit kopplade till en signifikant högre skovrisk (5,6).

Ett specialfall utgör byte från teriflunomid då den mycket långa halveringstiden av detta preparat medför en kvarstå-ende immunosuppressiv effekt i upp till två år efter utsät-tande. Om man efter teriflunomid sätter in ett preparat med immunosuppressiv effekt kan det vara aktuellt att genomföra aktiv elimination av teriflunomid efter att det nya preparatet är insatt.

När ska behandling med immunomodulerande läkemedel avslutas?Den inflammatoriska aktiviteten tenderar att minska med åren och därmed även behovet av aktiv immunomodule-rande behandling. Vid ålder över 55 år kan man därför överväga att minska behandlingsintensiteten och vid ytterli-



”Den inflammatoriska aktiviteten tenderar att minska med åren”




gare högre ålder kan det finnas skäl att göra utsättningsför-sök. Det är dock mycket viktigt att betona att det inte går att uttala sig med säkerhet rörande ålder och inflammatorisk aktivitet, varför en minskning av behandlingsintensitet eller utsättning av behandling alltid måste åtföljas av en minst årlig MR-monitorering i åtminstone 3–5 år för att säker-ställa att det inte sker en återkomst av inflammatorisk aktivi-tet av den grad att behandlingen bör återinsättas.

Sammanfattande kommentarerData från läkemedelsstudier de senaste åren talar entydigt i riktning åt att idag tillgängliga immunomodulerande be-handlingar är betydligt mer effektiva under sjukdomens ti-diga (skovvist förlöpande) skede än i senare progressiva ske-den. De långsiktiga effekterna av behandlingarna är emellertid fortfarande ofullständigt kända. Det är därför viktigt att patienter med misstänkt MS utreds aktivt vid de första tecknen på sjukdomen för att tidigt kunna säkerställa diagnos. Efter prognostisk värdering utifrån kliniska och MR-mässiga variabler bör därefter tidigt insättande av im-

munomodulerande behandling rekommenderas för alla patienter där utredningen entydigt talar för MS med skov-vist förlöpande sjukdom. Vid progressiv debut bör behand-ling övervägas om det finns hållpunkter för inflammatorisk aktivitet på MR i form av kontrastladdande lesioner.

Referenser1. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of

multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3):278–86.2. Sormani MP, Arnold DL, De Stefano N. Treatment effect on brain

atrophy correlates with treatment effect on disability in multiple sclero-sis. Ann Neurol. 2014;75(1):43–9.

3. Sormani MP, Bruzzi P. MRI lesions as a surrogate for relapses in multi-ple sclerosis: a meta-analysis of randomised trials. Lancet neurology. 2013;12:669–76.

4. Kappos L, Radue EW, Comi G, et al. Switching from natalizumab to fingolimod: A randomized, placebo-controlled study in RRMS. Neuro-logy. 2015;85(1):29–39.

5. Cohen M, Maillart E, Tourbah A, et al. Switching from natalizumab to fingolimod in multiple sclerosis: a French prospective study. JAMA neurology. 2014;71(4):436–41.

6. Iaffaldano P, Lucisano G, Pozzilli C, et al. Fingolimod versus interferon beta/glatiramer acetate after natalizumab suspension in multiple sclero-sis. Brain: a journal of neurology. 2015.


BakgrundDen vanligaste åldern för insjuknande i MS är i intervallet 20–40 års ålder, men sjukdomen kan också diagnostiseras långt upp i åren. I praktiken är det dock svårt att fastställa den exakta sjukdomsdebuten, eftersom debutsymtomen ofta kan vara vaga. Det är vedertaget att en majoritet av pa-tienter med skovformad MS med tiden kommer att utveckla sekundär progression (SPMS), en sjukdomsfas som definie-ras av kontinuerlig försämring som inte förklaras av skov (1,2). Hos 10–15 % är sjukdomen progressiv från start, pri-märprogressiv MS (PPMS). Båda tillstånden uppvisar likhe-ter, såsom debut runt 40-årsåldern, relativt större andel män och initialt övervägande motoriska (pyramidala) symtom (3). I senare revisioner av diagnoskriterier har man betonat att endast strikt PPMS eller SPMS får kallas progression, medan försämring till följd av restsymtom efter skov ska betecknas ökat deficit (4). Betydligt mindre är känt om sjukdomsmekanismer som är viktiga för progressiv MS

jämfört med den skovformade fasen. De irreversibla symto-men förklaras till stor del av den progressiva förlusten av neuroaxonala förbindelser, som har likheter med vissa ärft-liga neurodegenerativa sjukdomar som påverkar mitokon-drier eller gliala funktioner (5). I analogi med detta har man vid progressiv MS histopatologiskt beskrivit mitokondriella störningar, mikrogliaaktivering och lymfkörtelliknande strukturer i hjärnhinnorna, samtidigt som B- och T-cellsin-filtraten (och därmed kontrastladdande lesioner synliga på MR) tenderar att minska (6). Man kan också dokumentera en betydande minskning av tvärsnittsarean i halsryggmär-gen, som kan uppgå till 1,2–2,3 % per år och därmed är mångdubbelt större än hos friska individer (7). Vad gäller kortikala funktioner visar funktionella MR-studier att pa-tienter i tidigare faser av sjukdomen aktiverar supplementära kortikala centra, vilket kan fördröja utveckling av kognitiv funktionspåverkan (8). Fortsatt förlust av axonala förbindel-ser leder till uttömning av hjärnans reservkapacitet och progredierande funktionsförlust i den senare sjukdomsfa-sen. Ytterligare bidragande faktorer kan vara en rent ålders-betingad neurodegeneration i kombination med minskade möjligheter att vara fysiskt och mentalt aktiv till följd av MS-skador. Medvetenheten om att fysisk aktivitet uppvisar skyddande effekter på olika inflammatoriska och neurodege-nerativa sjukdomstillstånd har ökat på senare år. Systema-tiska studier av träning vid MS har hittills endast gjorts i begränsad omfattning (9) och en viktig uppgift för framti-den är att generera ett bättre kunskapsunderlag för trä-ningsformer under olika faser av sjukdomen.

Ett vanligt mått på sjukdomens svårighetsgrad är MS Seve-rity Scale (MSSS), som baseras på genomsnittlig funktions-nedsättning (mätt med skalan EDSS, Expanded Disability Status Scale) relaterat till sjukdomsduration i ett stort refe-rensmaterial (10). I skalan utnyttjas dock inte den prognos-tiska informationen från förloppstyp (skovformad eller pro-gressiv) eller ålder. Ålder och sjukdomsduration är kopplade, men med speciella statistiska metoder kan man skilja ut dessa. Sålunda kan man visa att ålder starkare korrelerar till avtagande skovfrekvens än sjukdomsduration (11). Flera studier talar för att medianåldern för SPMS-debut matchar den för PPMS och att risken för övergången till SPMS har ett maximum omkring 40 års ålder (2,12), vilket kan tolkas som att den inflammatoriska sjukdomskomponenten initie-rar irreversibel progressivitet hos en ökande andel patienter i detta åldersintervall, men att denna risk minskar i högre ålder där också progressionshastigheten tenderar att vara långsammare (13). En viktig observation är att yngre patien-



Behandling av progressiv MS och MS hos äldreOluf Andersen, Fredrik Piehl

SammanfattningEffekten av MS-behandling hos äldre och patienter med progressiv sjukdom har sämre dokumentation än för yngre patienter med skovformad sjukdom. Alla rando-miserade, kontrollerade prövningar vid skovformad sjukdom har haft övre begränsningar avseende ålder, varför kännedom om effekt och säkerhet för äldre pa-tienter är mer osäker. MS övergår med tiden ofta i en progressiv fas med kontinuerlig försämring, sekundär-progressiv MS (SPMS). Hos 10–15 % är sjukdomen redan från start progressiv, primärprogressiv MS (PPMS). Prövningar som gjorts i denna sjukdomskate-gori, såväl för SPMS som för PPMS, har misslyckats med att visa på entydiga behandlingsvinster avseende de vik-tigaste sjukdomsmåtten. Nyare kunskaper om parakli-niska markörer för inflammatoriskt aktiv sjukdom, främst magnetkamera (MR) men i viss mån också bio-markörer, gör dock att det är viktigt att göra individu-ella överväganden om behandlingsindikation och val av terapi. Inför framtiden är det viktigt att följa upp be-handlingsresultat hos äldre och patienter med progressiv sjukdom för att fortsatt förbättra möjligheterna att identifiera patientkategorier som kan vinna på sjuk-domsmodulerande behandling. Detta rör till exempel äldre patienter med förekomst av kontrastladdande le-sioner synliga på MR och yngre patienter med progressiv sjukdom. Vad gäller progressiv MS pågår också intensiv forskning för att identifiera relevanta sjukdomsmekanis-mer som kan bli föremål för terapeutisk intervention. För närvarande pågår flera prövningar med potenta im-munomodulerande behandlingar för progressiv MS. I detta bakgrundsdokument sammanfattas kunskapslä-get avseende senare faser av MS-sjukdomen och tillgäng-liga behandlingsdata från kontrollerade prövningar.

”Effekten av behandling hos äldre och patienter med progressiv sjukdom har sämre dokumentation”

ter uppvisar högre risk för att ha kontrastladdande MR-lesio-ner samt högre nivåer av inflammatoriska biomarkörer i ryggmärgsvätska (14,15). Sammantaget visar detta att yngre patienter på gruppnivå uppvisar mer inflammatorisk sjuk-domsaktivitet och därmed har mer att vinna på immuninrik-tad sjukdomsmodulerande behandling, även med tanke på hotet om ett framtida progressivt förlopp. Det är dock viktigt att göra bedömningar på individnivå baserat på monitore-ring av inflammatorisk sjukdomsaktivitet. Hittills har detta endast kunnat göras med MR, där kontrastladdande lesioner men även nytillkomst av lesioner synliga på T1- eller T2-viktade sekvenser i förhållande till en tidigare undersökning, ger stöd för pågående inflammatorisk aktivitet. Det finns dock nu ökande evidens för användning av vissa biomarkö-rer, främst neurofilament-light i ryggmärgsvätska, för att bedöma grad av pågående neurodegeneration vid MS (15,16). Potentialen för bredare användning av biomarkörer skulle öka drastiskt med möjligheter att utföra motsvarande analyser i blod.

Behandling av äldreRandomiserade, kontrollerade fas III-prövningar vid skov-formad MS som hittills genomförts har med få undantag använt sig av en övre åldersgräns på 50–55 år och medelål-dern har vanligen legat mellan 35–40 år (17). I det stora flertalet studier har majoriteten varit behandlingsnaiva pa-tienter. Mycket få direkta analyser av åldersberoende effekter hos personer över 50 år har gjorts. I en litteratursökning hittades endast en post-hoc-analys av data från fyra publice-rade fas II–III- prövningar av intramuskulärt interferon beta-1a med 68 individer ≥ 50 år, som jämfördes med 906 individer < 50 år, men resultaten är svårtolkade eftersom inga kon-trollgrupper redovisades. Av intresse var dock ökad före-komst av biverkningar i form av spasticitet i den äldre grup-pen (18). I en retrospektiv svensk studie av 1 872 patienter behandlade med natalizumab var 189 ≥ 50 år, och i denna grupp var förbättringspotentialen efter insättning av be-handling sämre och en ökad andel avslutade behandlingen på grund av bristande effekt jämfört med yngre patienter (19). Analyser av ålderseffekter har även gjorts inom ramen för modernare fas III-studier i form av stratifiering < 40 respektive ≥ 40 års ålder, vilka har sammanfattats i Tabell I. Det är värt att notera att risken för utveckling av handikapp kvarstående under minst tre månader inte signifikant skiljde sig mellan natalizumab och placebo i den äldre gruppen, medan en dubbelt så stark effekt sågs hos yngre (20). Den relativt minskade effekten hos äldre med natalizumab jäm-fört med placebo kan förklaras av två faktorer vars inbördes relation är svår att exakt fastställa; dels att skovrisken sjunker med stigande ålder och dels mer begränsade effekter på un-derliggande sjukdomsmekanismer. Sammantaget är detta förenligt med ett scenario där MS-sjukdomen har en initial

behandlingsbar inflammatorisk fas som leder till nervskador, men relativt begränsade kvarstående restsymtom på grund av högre grad av plasticitet och reservkapacitet i nervsyste-met. Med tiden leder dock ackumulerade nervskador till att mer permanenta symtom uppträder, även om aktiviteten i den sjukdomsdrivande inflammationen minskar. På grupp-nivå indikerar tillgängliga data att den relativa nyttan av sjukdomsmodulerande behandlingar minskar med stigande ålder och sjukdomsduration innan förloppet blivit kliniskt progressivt, och avtar kraftigt vid övergång till sekundär progression. Det är därför viktigt att på individnivå söka fastställa grad av inflammatorisk sjukdomsaktivitet och där-med potentiell behandlingsnytta. Det främsta hjälpmedlet är MR, som i en omfattande analys visats ha en hög grad av korrelation med klinisk sjukdomsaktivitet i form av skov (21), men även analys av neurofilament i ryggmärgsvätska kan sannolikt vara relevant i sammanhanget. Kunskapen om eventuella risker med tillgängliga behandlingar i högre ålder är begränsad, men det är visat att spasticitet som biverkan av interferon beta-behandling är ökad.

Ett vanligt kliniskt problem är under vilka omständighe-ter en sjukdomsmodulerande behandling kan trappas ut. Idag finns en allt större grupp av patienter som står på sjuk-domsmodulerande behandlingar och med tiden ökar ande-len äldre MS-patienter under behandling. Nyttan och i vissa fall säkerhetsaspekterna är därmed oklara, samtidigt som risk för återkomst av inflammatorisk sjukdomsaktivitet efter ut-sättning av behandling ska beaktas. Studier av sjukdomsakti-vitet efter utsättande har gjorts för flera behandlingar men majoriteten av dessa gäller en annan frågeställning, utsätt-ning av natalizumab (eller fingolimod) på grund av PML-risk, vilket ofta sker hos individer med potentiellt hög under-liggande sjukdomsaktivitet. Det saknas studier om effekten av utsättning efter övergång till sekundär progression, sta-tionära tillstånd eller vid högre ålder. Ett undantag är en mindre studie av patienter som varit symtomfria under fem år med pågående glatirameracetat- eller interferon beta-be-handling och som efter behandlingsavslut följdes obehand-lade under fyra år. Endast 4 av 40 patienter fick nya skov, yt-terligare 2 fick MR-aktivitet, och EDSS var väsentligen konstant (22). Givet att naturalförloppet för MS innebär att inflammatorisk sjukdomsaktivitet successivt minskar hos flertalet kan man dock efter flera års avsaknad av klinisk och neuroradiologisk sjukdomsaktivitet överväga att avsluta be-handlingen. Då är det dock viktigt att intensifiera monitore-ringen av eventuellt återkommande inflammatorisk sjuk-domsaktivitet med tätare MR-kontroller.

Behandling av progressiv MSEtt flertal läkemedelsprövningar vid progressiv sjukdom har utförts genom åren (23,24). Nyligen publicerades en större Cochrane-studie med en meta-analys av utfallet av flertalet av dessa studier (17), där resultaten sammanfattats i Ta-bell II. För samtliga studier gäller att konfidensintervallet för oddsrisken mot placebo sträcker sig över 1, det vill säga där någon säkerställd nytta inte föreligger. Flera av studierna var äldre, inkluderade ett fåtal försökspersoner och var förknip-pade med metodologiska svagheter. Den starkaste effekten sågs för mitoxantron, men det var samtidigt den behandling



”MR har visats ha en hög grad av korrelation med klinisk sjukdomsaktivitet i form av skov”


som var förknippad med den största risken för allvarliga bi-verkningar. Den valda metoden, att jämföra utfallet mellan aktiv substans och placebo med oddsrisk är ett nödvändigt instrument för att jämföra studier som använt olika meto-der, men innehåller endast information från baseline och avslut. Den longitudinella informationen i Kaplan-Meier-estimat och Cox-regression som legat till grund för praktiskt taget alla studier sedan lång tid har alltså inte ingått i analy-sen. Beträffande mitoxantron var den ursprungliga kom-plexa primärvariabeln signifikant positiv i MIMS (mitoxan-tron för progressiv MS)-prövningen (17). Flera öppna uppföljningar av patienter som behandlats med mitoxantron har dock visat på förhöjd risk för bland annat hjärtsvikt och leukemi, vilket gör att behandlingstiden ska begränsas till två år. Preparatet bör därför undvikas, trots att det är det enda som hittills visat effekt vid SPMS. Ett problem vid studier av progressiv sjukdom är att det viktigaste utfalls-måttet är mer svårfångat än till exempel skovfrekvens vid studier i skovformad fas, eftersom förloppet, namnet till trots, kan bestå av övergående platåfaser eller avplaning av långtidsförloppet där tillståndet blir mer stabilt. Detta bely-ses av de två 3-åriga fas III-prövningarna av interferon beta-1b vid SPMS; en europeisk studie som utföll positiv och ledde till att preparatet registrerades för indikationen (17), som följ-des av en nordamerikansk studie med liknande upplägg som utföll negativ (17). Efter denna och andra negativa interferon beta-studier (23) drogs registreringen tillbaka, även om det tycks föreligga en viss effekt hos patienter med över-lagrade skov (Tabell II). Frågan är om diskrepansen mellan dessa två 3-åriga studier kan förklaras av mindre skillnader i svårighetsgrad, aktivitet och duration mellan studiernas in-klusionskriterier, eller om problemet var olika tillämpning av EDSS-skalan. Detta belyser behovet av att utveckla mer känsliga utfallsmått för progressiv sjukdom, liksom att identifiera biomarkörer som kan spegla relevanta sjukdoms-processer.

Nyligen publicerades en dansk öppen, oblindad studie där effekten av natalizumab på biomarkörer i ryggmärgsvät-ska förknippade med inflammatoriskt aktiv sjukdom stude-rades över 60 veckor hos patienter med progressiv sjukdom (25). Studien visade på påtaglig sänkning av nivåerna av flera biomarkörer hos de som vid studiens start uppvisade för-höjda nivåer, vilket skulle kunna användas för att selektera patienter i framtida studier där även kliniskt relevanta ut-fallsmått inkluderas. Bland de mest intressanta data som framkommit ur kliniska prövningar vid progressiv sjukdom på senare år är OLYMPUS-studien, där effekten av rituxi-mab jämfördes mot placebo vid PPMS (26). Det primära utfallsmåttet, andel med säkerställd progression över två år, utföll negativt, men i subgruppsanalyser sågs intressanta skillnader. Sålunda sågs en betydligt högre progressionstakt hos yngre patienter (< 51 år) med minst en kontrastladdande lesion vid inklusion. I denna grupp sågs också en statistiskt

säkerställd minskad risk för progression i den aktivt behand-lade armen jämfört med placebo (hazard ratio [HR] 0,33; konfidensintervall [KI] 0,14–0,79). Motsvarande mått för äldre patienter utan tecken på neuroradiologisk sjukdoms-aktivitet var HR 1,27; 95 % KI 0,71–2,27. Detta indikerar att sjukdomsmodulerande behandling för patienter med progressiv sjukdom ska övervägas hos yngre patienter med snabb progression och neuroradiologisk sjukdomsaktivitet, där rituximab i nuläget har den bästa dokumentationen. En fas II-studie av simvastatin vid SPMS visade bromsande ef-fekter på atrofi men inte på inflammatoriska MR-parametrar. Resultatet är något svårvärderat och behöver replikeras i en större studie (27). Sammantaget betyder detta att neuro-sjukvården behöver arbeta med kunskap om och attityder till MS. Tidig diagnostik och behandling i ett skede där symtomen är lätta och övergående kan vara kontraintuitivt, liksom utsättning vid etablerat handikapp.

FramtidsperspektivFör närvarande finns inte någon säkerställt effektiv sjuk-domsmodulerande behandling för patienter med progressiv MS. Detta är därför en mycket angelägen uppgift för fram-tida läkemedelsutveckling. Det finns skäl för försiktig opti-mism i och med att många nya typer av läkemedel befinner sig i utvecklingsfas, vilket ökar chanserna för att någon av dessa kan ha effekt även vid progressiv MS-sjukdom. Dock kom nyligen ett bakslag, när sponsorn för den treåriga IN-FORMS-studien av fingolimod för PPMS meddelade att det primära effektmåttet inte hade uppnåtts. Flera andra pröv-ningar av modernare sjukdomsmodulerande läkemedel för progressiv sjukdom pågår; natalizumab och siponimod för SPMS och ocrelizumab och laquinimod för PPMS. Viktiga frågor för den fortsatta forskningen är att på ett mer detalje-rat plan förstå hur olika genetiska faktorer och miljöfaktorer interagerar med varandra, samt att förstå vad som styr den neurodegenerativa komponenten av sjukdomen. Mer detal-jerad kunskap om sjukdomsmekanismer, både i den tidiga och senare fasen av sjukdomen, är en förutsättning för att hitta lovande läkemedelskandidater och förbättra studie-designen med bättre selektion av patienter med olika sjuk-domstyper. Tillsammans kan detta göra att förutsättning-arna för att utveckla mer effektiva och selektivt verkande behandlingar påtagligt förbättras.



”Detta belyser behovet av att utveckla mer känsliga utfallsmått för progressiv sjukdom”

Tabell I. S

amm

anställn

ing

över åld

erseffekter i fas III-p

rövn

ing

ar av läkemed

el för sko

vform

ad M

S.

Su

bsta

ns

(pre

pa

rat-n

am

n)

Stu

die

Stu

die

po

pu

lation

, b

eh

an

dlin

gsa

rma

rÅ

lde

rs- in

terva

llÅ

lde

r (me

del ±

SD

)B

eha

nd

ling

s- n

aiva (%

)Å

lde

r vid

ink

lusio

nE

ffekt p

å skov-

AR

R (95 %

KI)

An

del m

ed

sko

v öve

r 2 år

Effek

t på

pro

gressio

nR

efere

ns

(HR

95 % K

I)(H

R 95 %

KI)

(HR

95 % K

I)(H

R 95 %

KI)

Dim

etylfumarat

(Tecfidera)

CO

NFIR

MR

RM

S n =

1 417, 1:1:1:1

18–55

36,7 ± 9,1 – 37,8 ±

9,469

–72<

400,53 (0,38

–0,74)

0,59 (0,42–0,82)

Ej red

ovisat(29

)

240 mg B

ID, 240 m

g T

ID o

ch GA

(o

pen lab

el) m

ot placeb

o 2 år

≥ 400,64 (0,39

–1,0)

0,81 (0,52–1,28)

DE

FINE

RR

MS

n = 1 237, 1:1:1

18–55

38,1 ± 9,1 – 38,8 ±

8,858

–60<

400,37 (0,26

–0,53)

0,41 (0,29–0,57)

Ej red

ovisat(30

)

240 mg B

ID, 240 m

g T

ID m

ot placeb

o 2 år≥ 40

0,66 (0,45–0,96

)0,74 (0,51–1,09

)

Fingo

limo

d

(Gilenya)

FRE

ED

OM

SR

RM

S n =

1 272, 1:1:1 18

–5536,6 ±

8,8 – 37,4 ± 8,9

57–60≤ 40

0,33 (0,25–0,43

)0,68 (0,45

–1,02)

Ej red

ovisat(28

)

0,5/1,25 m

g m

ot placeb

o 2 år*>

400,76 (0,54

–1,09)

0,74 (0,46–1,19

)

Natalizum

ab

(Tysabri)

AFFIR

MR

RM

S n =

942, 2:118

–5036,0 ±

8,391–92

< 40

0,28 (0,21–0,38)**

Ej red

ovisat0,42 (0,28

–0,62)(20

)

300 m

g i.v. månatlig

en m

ot placeb

o 2 år≥ 40

0,45 (0,32–0,63)**

0,84 (0,55–1,3

)

AR

R: årlig skovfrekvens, B

ID: två gånger dagligen, G

A: glatiram

eracetat, HR

: hazard ratio, KI: konfidensintervall, R

RM

S: skovformad M

S, TID

: tre gånger dagligen.*1,25 m

g-armen byttes till 0,5 m

g.**R

ate ratios.



Tab

ell I

I. S

amm

anst

älln

ing

öve

r u

tfal

l av

läke

med

elsp

rövn

ing

ar i

pro

gre

sssi

v M

S.

Su

bst

an

sA

nta

l st

ud

ier

Be

ha

nd

ling

sarm

ar

Stu

die

po

pu

lati

on

(n)

Ris

k fö

r p

rog

ress

ion

öve

r 24

må

n(O

R: 9

5 %

KI)

Ris

k fö

r sk

ov

ö

ver

24 m

ån

(OR

: 95

% K

I)

Ris

k fö

r p

rog

ress

ion

öve

r 36

må

n(O

R: 9

5 %

KI)

Ris

k fö

r sk

ov

ö

ver

36 m

ån

(OR

: 95

% K

I)

Ref

ere

ns

Aza

tiop

rin2

Aza

tiop

rin v

s p

lace

bo

PP

MS

, PR

MS

, SP

MS

(1

39)

0,47

: 0,1

9–1

,17

0,56

: 0,2

4–1

,33

(n =

99

)(1

7)

Cyk

lofo

sfam

id1

Cyk

lofo

sfam

id v

s p

lace

bo

PP

MS

, PR

MS

, SP

MS

(4

4)

0,80

: 0,2

2–2,

94(1

7)

1C

yklo

fosf

amid

vs

pla

ceb

oP

PM

S, P

RM

S, S

PM

S

(111

)1,

60: 0

,76

–3,3

91,

60: 0

,76

–3,3

9(1

7)

Gla

tiram

erac

etat

2G

A v

s p

lace

bo

SP

MS

(1 0

49)

0,94

: 0,7

3–1

,23

(17)

Inte

rfer

on

bet

a-1a

i.m

.2

IFN

b1a

vs p

lace

bo

PP

MS

, SP

MS

(486

)0,

95: 0

,66

–1,3

60,

74: 0

,51–

1,08

(n

= 4

36)

(17)

Inte

rfer

on

bet

a-1a

s.c

.1

IFN

b1a

vs p

lace

bo

SP

MS

(618

)0,

78: 0

,55

–1,1

0(1

7)

2IF

Nb1

a vs

pla

ceb

oS

PM

S (9

89)

1,10

: 0,6

8–1

,80

(17)

Inte

rfer

on

bet

a-1b

1IF

Nb1

b v

s p

lace

bo

PP

MS

(73

)0,

62: 0

,22–

1,69

(17)

2IF

Nb1

b v

s p

lace

bo

SP

MS

(1 6

57)

0,87

: 0,5

7–1,

330,

71: 0

,55

–0,9

(17)

Imm

uno

glo

bul

iner

2IV

IG v

s p

lace

bo

PP

MS

, SP

MS

(549

)0,

83: 0

,39

–1,7

40,

93: 0

,66

–1,3

2 (n

= 5

15)

(17)

Ko

rtik

ost

ero

ider

1K

ort

iko

ster

oid

er v

s p

lace

bo

PR

MS

, SP

MS

(86

)1,

58: 0

,64

–3,8

7(1

7)

Met

otre

xat

1M

etot

rexa

t vs

pla

ceb

oP

PM

S, S

PM

S (6

0)

0,67

: 0,2

4–1

,87

1,15

: 0,3

1–4,

28(1

7)

Mito

xant

ron

1M

itoxa

ntro

n vs

pla

ceb

oP

RM

S, S

PM

S (1

94)

0,61

: 0,2

7–1,

340,

65: 0

,35

–1,2

0(1

7)

Ritu

xim

ab1

Ritu

xim

ab v

s p

lace

bo

PP

MS

(439

)0,

68: (

ej a

ngiv

et)

(26

)

KI:

kon

fiden

sint

erva

ll, O

R: o

ddsr

isk,

PPM

S: p

rim

ärpr

ogre

ssiv

MS,

PR

MS:

pro

gres

siv-

rela

pser

ande

MS,

SPM

S: s

ekun

därp

rogr

essi

v M

S.





Referenser1. Scalfari A, Neuhaus A, Daumer M, et al. Onset of secondary progressive

phase and long-term evolution of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:67–75.

2. Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple scle-rosis. Brain. 2006;129:595–605.

3. Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unify-ing concept. Brain. 2006;129:606–16.

4. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83:278–86.

5. Sundal C, Baker M, Karrenbauer V, et al. Hereditary diffuse leukoen-cephalopathy with spheroids with phenotype of primary progressive multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2015;22:328–33.

6. Mahad DH, Trapp BD, Lassmann H. Pathological mechanisms in pro-gressive multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2015;14:183–93.

7. Lukas C, Knol DL, Sombekke MH, et al. Cervical spinal cord volume loss is related to clinical disability progression in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;86:410–8.

8. Filippi M, Rocca MA. Present and future of fMRI in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother. 2013;13:27–31.

9. Feinstein A, Dalgas U. The benefits of exercise in progressive MS: some cautious optimism. Mult Scler. 2014;20:269–70.

10. Roxburgh RH, Seaman SR, Masterman T, et al. Multiple Sclerosis Se-verity Score: using disability and disease duration to rate disease severity. Neurology. 2005;64:1144–51.

11. Kalincik T, Vivek V, Jokubaitis V, et al. Sex as a determinant of relapse incidence and progressive course of multiple sclerosis. Brain. 2013;136(Pt 12):3609–17.

12. Runmarker B, Andersson C, Oden A, et al. Prediction of outcome in multiple sclerosis based on multivariate models. J Neurol. 1994;241:597–604.

13. Tremlett H, Yinshan Z, Devonshire V. Natural history of secondary-progressive multiple sclerosis. Mult Scler. 2008;14:314–24.

14. Tortorella C, Bellacosa A, Paolicelli D, et al. Age-related gadolinium-enhancement of MRI brain lesions in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2005;239:95–9.

15. Khademi M, Dring AM, Gilthorpe JD, et al. Intense inflammation and nerve damage in early multiple sclerosis subsides at older age: a reflec-tion by cerebrospinal fluid biomarkers. PLoS One. 2013;8:e63172.

16. Gunnarsson M, Malmestrom C, Axelsson M, et al. Axonal damage in relapsing multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab. Ann Neurol. 2011;69:83–9.

17. Filippini G, Del Giovane C, Vacchi L, et al. Immunomodulators and immunosuppressants for multiple sclerosis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2013;6:CD008933.

18. Lampl C, You X, Limmroth V. Weekly IM interferon beta-1a in multi-ple sclerosis patients over 50 years of age. Eur J Neurol. 2012;19:142–8.

19. Matell H, Lycke J, Svenningsson A, et al. Age-dependent effects on the treatment response of natalizumab in MS patients. Mult Scler. 2015;21(1):48–56.

20. Hutchinson M, Kappos L, Calabresi PA, et al. The efficacy of natalizu-mab in patients with relapsing multiple sclerosis: subgroup analyses of AFFIRM and SENTINEL. J Neurol. 2009;256:405–15.

21. Sormani MP, Bruzzi P. MRI lesions as a surrogate for relapses in multi-ple sclerosis: a meta-analysis of randomised trials. Lancet Neurol. 2013;12:669–76.

22. Olival GS, Cavenaghi VB, Serafim V, et al. Medication withdrawal may be an option for a select group of patients in relapsing-remitting multi-ple sclerosis. Arq Neuropsiquiatr. 2013;71(8):516–20.

23. Ontaneda D, Fox RJ, Chataway J. Clinical trials in progressive multiple sclerosis: lessons learned and future perspectives. Lancet Neurol. 2015;14:208–23.

24. Feinstein A, Freeman J, Lo AC. Treatment of progressive multiple scle-rosis: what works, what does not, and what is needed. Lancet Neurol. 2015;14:194–207.

25. Romme Christensen J, Ratzer R, Bornsen L, et al. Natalizumab in progressive MS: results of an open-label, phase 2A, proof-of-concept trial. Neurology. 2014;82:1499–507.

26. Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, et al. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol. 2009;66:460–71.

27. Chataway J, Schuerer N, Alsanousi A, et al. Effect of high-dose simvas-tatin on brain atrophy and disability in secondary progressive multiple sclerosis (MS-STAT): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2014;383:2213–21.

28. Devonshire V, Havrdova E, Radue EW, et al. Relapse and disability outcomes in patients with multiple sclerosis treated with fingolimod: subgroup analyses of the double-blind, randomised, placebo-controlled FREEDOMS study. Lancet Neurol. 2012;11:420–8.

29. Hutchinson M, Fox RJ, Miller DH, et al. Clinical efficacy of BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing-remitting multiple scle-rosis: subgroup analyses of the CONFIRM study. J Neurol. 2013;260:2286–96.

30. Bar-Or A, Gold R, Kappos L, et al. Clinical efficacy of BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: sub-group analyses of the DEFINE study. J Neurol. 2013;260:2297–305.


NatalizumabNatalizumab är den första mAb som utvecklats för MS och godkändes i Sverige för behandling av aktiv skovvis MS 2006. Natalizumab är en humaniserad mAb av typ IgG4 som binder till receptorn VLA-4 på cirkulerande lymfocyter och blockerar dessas bindning till receptorn VCAM-1 på kärlväggen i centrala nervsystemet (1). På det viset kan inte lymfocyter passera blod-hjärnbarriären vilket har en påtag-ligt hämmande effekt på uppkomsten av nya inflammations-härdar i CNS.

Klinisk effektNatalizumab är studerat i två randomiserade, kontrollerade dubbelblinda fas III-studier varav en var placebo-kontrolle-rad (AFFIRM) (2). I den andra jämfördes en kombination av natalizumab och intramuskulärt interferon beta-1a med enbart intramuskulärt interferon beta-1a (SENTINEL) (3).

I den 24 månader långa AFFIRM-studien randomisera-des 942 patienter med skovvis MS (Relapsing-Remitting MS, RRMS) till natalizumab 300 mg eller placeboinfusio-ner var fjärde vecka. Patienterna som inkluderades hade ingen behandling under åtminstone de senaste sex måna-derna och skulle uppvisa tecken på sjukdomsaktivitet i form av minst ett dokumenterat skov under de senaste tolv måna-derna. Den årliga skovfrekvens reducerades med 68 % (p < 0,001) i gruppen som fick natalizumab. Risken för be-kräftad försämring av EDSS (Extended Disability Status Scale) minskade med 42 % jämfört med placebo (p < 0,001).

I SENTINEL-studien inkluderades RRMS-patienter som hade stått minst ett år på intramuskulärt interferon beta-1a i dosen 30 μg/vecka och som under den behandlingen haft minst ett skov under det senaste året. Patienterna randomi-serades till att erhålla antingen natalizumab eller placebo i tillägg till tidigare interferon-behandling. Risken för be-kräftad försämring var 24 % lägre i armen som erhållit nata-lizumab (p = 0,02) men den absoluta andelen sjönk bara från 29 till 24 % av patienterna. Årlig skovfrekvens reducerades med 55 % i gruppen som fick natalizumab i tillägg (p < 0,001).

I båda studierna såg man en tydlig minskning av antalet nya och förstorade T2-lesioner samt kontrastladdande lesio-ner på T1 i natalizumab-armarna (4,5). I AFFIRM-studien såg man även en signifikant effekt på hjärnatrofiutveckling mätt med brain parenchymal fraction (BPF) (4).

BiverkningarNatalizumab tolereras generellt väl och svåra reaktioner i samband med infusionerna är ovanliga. Allergiska reaktio-ner finns rapporterat i en omfattning på runt 5 % men allvar-liga anafylaktoida reaktioner förekommer hos mindre än 1 % av patienterna (2,6). Risken för vanliga infektioner är inte signifikant ökad förutom en viss ökning av infektioner med herpesgruppens virus, framför allt herpes zoster. An-vändningen av natalizumab begränsas dock av att behand-lingen innebär en ökad risk för att utveckla JC-virusinduce-rad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), en allvarlig opportunistisk infektion av hjärnan som i princip uteslutande drabbar immunkomprometterade individer (7,8). Man anser att det är den specifika mekanismen för natalizumab, att blockera inträde av lymfocyter till CNS, som leder till den ökade PML-risken på grund av nedsatt immunövervakning (immune surveillance) av CNS. Den genomsnittliga risken kan uppskattas till cirka 1 ‰ per år efter två års behandling, men risken kan stratifieras via olika kliniska och laboratoriemässiga parametrar. Den viktigaste parametern för att bedöma PML-risk är serologi mot JCV då detta anses spegla bärarskap av viruset, vilket är en förut-sättning för att utveckla PML. Även titern av JCV-antikrop-par har betydelse för risken vilket kan uttryckas i ett JCV-serologi-index (se avsnitt om monitorering av säkerhet) (9). Andra faktorer som har betydelse för PML-risken är be-handlingstid samt eventuellt tidigare behandling med im-munosuppressiva läkemedel.



Biologiska läkemedel vid behandling av MSAnders Svenningsson

”Vid MS finns det idag två monoklonala antikroppar registrerade”

SammanfattningMed biologiska läkemedel avses vanligtvis monoklonala antikroppar (mAb) inriktade mot att antingen blockera processer viktiga för patofysiologin eller eliminera celler som anses väsentliga för att driva sjukdomsprocessen. Utifrån denna definition finns idag två olika typer av mAb vid behandlingen av MS: Blockerande och lyse-rande. Blockerande antikroppar har en effektduration som motsvarar halveringstiden av antikroppen; när anti-kroppsnivån har sjunkit under en viss nivå upphör den terapeutiska effekten. Lyserande antikroppar å andra sidan kan ha en effektduration som sträcker sig långt bortom den tid antikroppen finns kvar i cirkulationen och styrs bland annat av hur snabbt de eliminerade cel-lerna återkommer. Dessutom finns en del data som talar för att de återväxande cellerna efter en eliminering kan vara mindre autoaggressiva än de som eliminerats, och därmed kan den grundläggande aktiviteten av sjukdo-men ha minskat. Vid MS finns det idag två monoklonala antikroppar registrerade, båda för aktiv skovvis MS. En av dem är blockerande (natalizumab) och den andra är lyserande (alemtuzumab). Båda har uppvisat en mycket hög effekt på MS-inflammation mätt utifrån både kliniska och radiologiska parametrar.

IndikationInfusion med natalizumab 300 mg i.v. var fjärde vecka är godkänt som monoterapi sedan 2006 med indikationen vuxna patienter med aktiv RRMS. Indikation föreligger om sjukdomsaktivitet kvarstår trots pågående interferonterapi, eller i terapinaiva fall med hög sjukdomsaktivitet både kli-niskt och på magnetresonanstomografi (MRT).

Kontraindikationer och försiktighetDen huvudsakliga begränsningen för behandling med nata-lizumab är risken för att utveckla PML. Patienterna ska in-formeras noggrant om denna risk samt de faktorer som är förknippade med en ökad risk för PML:• Förekomst av anti-JCV-antikroppar.• Behandlingens varaktighet, speciellt efter två år.• Användning av immunosuppressiva medel före behand-

ling med natalizumab.

BehandlingNatalizumab ges som i.v. infusion under en timme. Före in-fusion mäts blodtryck, puls och temperatur och kontrolleras därefter utifrån behov. Under de första sex infusionerna stannar patienten kvar för observation en timme efter att infusionen är avslutad, som övervakning avseende allergiska reaktioner. Därefter kan patienten lämna mottagningen di-rekt efter infusionen förutsatt att de första infusionerna har gått okomplicerat. Utrustning och PM för att kunna be-handla allergiska, inklusive anafylaktoida, reaktioner ska finnas tillgängligt under infusionen.

Monitorering av säkerhetBlodstatus med differentialräkning och leverstatus görs innan start av behandling och därefter var sjätte månad. Test av neutraliserande antikroppar bör göras om patienten upp-visar kraftig allergisk reaktion eller tecken till att inte svara adekvat på behandlingen. Serologi för JCV bör tas före be-handling och därefter var sjätte månad om negativt. Vid positiv JCV-serologi rekommenderas fördjupad analys av riskfaktorer för PML vilket även inkluderar bestämning av JCV-index. Om JCV-index är > 0,9 bör behandling med natalizumab endast undantagsvis fortgå längre än två år.

AlemtuzumabAlemtuzumab är en humaniserad mAb av IgG1-typ och kan därmed aktivera komplement samt cellmedierad cytotoxici-tet och verkar därför lyserande på de celler som den fäster på. Alemtuzumab är riktad mot ytantigenet CD52 vilket ut-trycks på samtliga mogna former av T- och B-lymfocyter.

Andra hematopoetiska celler har lågt uttryck av denna cell-ytestruktur och påverkas därför endast marginellt. Perifera lymfocyter elimineras fullständigt från cirkulationen av en kur alemtuzumab. Återkomsten av dessa celler sker olika fort beroende på subpopulation; B-lymfocyter är vanligen nor-maliserade efter sex månader medan nivåerna av T-lymfocyter är lägre än normalt i över ett år.

Klinisk effektRegistrering av alemtuzumab är baserat på två randomise-rade, kontrollerade fas III-studier, båda gjorda med en aktiv komparator i form av subkutant interferon beta-1a i dosen 132 μg/vecka (10,11). Studierna var på 24 månader och hade i stort sett identisk design och identiska inklusionskri-terier med skillnaden att en av dem (CARE-MS I) (10) in-kluderade dittills behandlingsnaiva patienter medan den andra (CARE-MS II) (11) inkluderade patienter som hade sjukdomsaktivitet trots behandling med interferon beta eller glatirameracetat. Doseringsregimen var i båda studierna ini-tialt fem dagliga i.v. infusioner av alemtuzumab och efter ett år ytterligare tre dagliga infusioner varefter inga ytterligare behandlingar gavs. Interferon beta-1a administrerades enligt gängse regim med 44 μg tre dagar per vecka. Metylpredni-solon gavs de tre första dagarna vid varje kur alemtuzumab. Motsvarande dos metylprednisolon gavs i interferon-armen. Båda studierna var så kallat rater-blinded, det vill säga den undersökande neurologen i studien var helt blindad avseende behandlingsarm, men patienterna erhöll inga placebobe-handlingar varför de visste vilken behandling de fick.

I CARE-MS I randomiserades 581 RRMS-patienter med två dokumenterade skov de senaste två åren varav minst ett det senaste året, till antingen alemtuzumab 12 mg per infu-sion eller till interferon beta-1a. Patienterna som inkludera-des hade ingen tidigare behandling. Den årliga skovfrekven-sen reducerades med 55 % i alemtuzumab-armen jämfört med interferon-armen (p < 0,001). Andelen patienter med bekräftad försämring av EDSS var mycket låg i båda behand-lingsarmarna, 8 % av alemtuzumab-behandlade och 11 % av interferon-behandlade, vilket inte var en statistiskt signifi-kant skillnad. I CARE-MS II randomiserades 840 patienter som uppfyllde samma aktivitetskriterier som i CARE-MS I men som var under pågående behandling med interferon beta eller glatirameracetat, till 12 eller 24 mg alemtuzumab per infusion eller till interferon beta-1a i dosen 132 μg/vecka. Armen med dosen 24 mg alemtuzumab per infusion drogs emellertid tillbaka efter en tid av studien på grund av att data från tidigare studier då inte kunde påvisa någon tendens till bättre effekt av denna dos jämfört med den lägre. Årlig skovfrekvens reducerades i CARE-MS II med 49 % i alemtuzumab-armen jämfört med interferon-armen (p < 0,001). Bekräftad försämring i EDSS skedde hos 21,1 % av patien-terna som erhöll interferon medan motsvarande siffra för alemtuzumab-behandlade patienter var 12,7 %, vilket var en signifikant skillnad (p = 0,0084).

I båda studierna såg man en minskning av kontrastlad-dande lesioner på T1 samt mindre hjärnatrofiutveckling mätt med BPF i alemtuzumab-armen jämfört med interfe-ron-armen, medan effekten på mängden T2-lesioner inte skiljde sig signifikant mellan grupperna (10,11).



”Patienterna ska informeras noggrant om risk för PML samt de faktorer som är för-knippade med ökad risk”




BiverkningarMan skiljer på två typer av biverkningar som är vanliga vid alemtuzumab-behandling, infusionsrelaterade och biverk-ningar relaterade till den immunologiska effekten av prepa-ratet. Infusionsrelaterade biverkningar är vanliga men oftast milda till måttliga och består bland annat av frossa, huvud-värk, urtikaria och andra hudutslag. Dessa besvär är övergå-ende och vanligtvis värst vid första infusionen. Alemtuzu-mab leder till en påtaglig effekt på immunsystemet i form av en initialt kraftig lymfopeni vilken för T-lymfocyter är långvarig och kan sträcka sig över flera år. Detta ökar risken för både vissa infektioner och för utvecklandet av andra auto-immuna tillstånd. Det föreligger en lätt ökad risk för infek-tioner i allmänhet vid behandling med alemtuzumab vilken är mest framträdande för virus inom herpesgruppen, bland annat herpes zoster. Det har emellertid inte förekommit några dödsfall relaterade till infektioner.

Den mest påfallande biverkan av alemtuzumab är en risk-ökning för andra autoimmuna tillstånd. Den vanligaste är autoimmuna rubbningar i tyreoidea vilket förekommer hos cirka 30 % av alla behandlade, ungefär lika stor andel hypo- som hypertyreos. Hos cirka 1 % av alemtuzumab-behandlade patienter uppkommer immunmedierad trombocytopeni (ITP) vilket är en av orsakerna till det rigorösa monitore-ringsprogrammet. Sedan det första fallet upptäcktes i form av en fatal hjärnblödning under en av fas II-studierna har ingen person avlidit i ITP och samtliga fall har svarat på gängse behandling. Den mest ovanliga och även allvarli-gaste biverkan består i en autoimmun nefrit, så kallad anti-GBM-nefrit, vilken uppkommer på grund av antikroppar mot glomerulära basalmembran. Tillståndet är rapporterat hos 0,2–0,5 % av behandlade patienter och kräver snabb behandling med cytostatika för att undvika akut njursvikt.

IndikationInfusion alemtuzumab 60 mg i.v. initialt samt 36 mg i.v. efter ett år är godkänt som monoterapi sedan 2013 med in-dikationen vuxna patienter med aktiv RRMS.

Kontraindikationer och försiktighetPatienter med redan nedsatt immunförsvar av sjukdom eller läkemedelsbehandling bör inte behandlas med alemtuzumab.

BehandlingAlemtuzumab ges som i.v. infusion under fyra timmar. Före infusion mäts blodtryck, puls och temperatur och kontrol-leras därefter utifrån behov. Patienterna premedicineras med paracetamol och antihistamin samt får metylprednisolon 1 g dagligen de tre första dagarna i samband med infusio-nerna. Utrustning och PM för att kunna behandla allergiska, inklusive anafylaktoida, reaktioner ska finnas tillgängligt under infusionen. Profylax med aciklovir ska ges åtminstone första månaden efter varje kur på grund av den ökade risken för herpesinfektioner.

Monitorering av säkerhetBlodstatus med differentialräkning, leverstatus, kreatinin, TSH och U-sticka kontrolleras innan start av behandling och därefter månatligen upp till fyra år efter sista kuren. Patienterna ska även genomgå en noggrann information om de autoimmuna biverkningarna och lära sig att känna igen petekier och andra blödningsmanifestationer som tecken på ITP.

Tabell I. Biologiska läkemedel vid MS.

Läkemedels-substans

Indikation Dosering Studie Komparator Skovreduktion relaterat till komparator

Relativ risk för bestående försämring jämfört komparator

Natalizumab Aktiv skovvis MS

300 mg var 4:e vecka i.v.

AFFIRM Placebo 68 % 42 %

Alemtuzumab Aktiv skovvis MS

12 mg dagligen i 5 dagar i.v. år 0, samt 12 mg dagligen i 3 dagar i.v. år 1

CARE-MS I IFN beta-1a 44 μg 3 ggr/vecka

55 % NS

CARE-MS II IFN beta-1a 44 μg 3 ggr/vecka

49 % 42 %

NS = Icke signifikant skillnad.



Referenser1. O’Connor P. Natalizumab and the role of alpha 4-integrin antagonism

in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Biol Ther. 2007;7:123–36.

2. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899–910.

3. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al. Natalizumab plus interfe-ron beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:911–23.

4. Miller DH, Soon D, Fernando KT, et al. MRI outcomes in a placebo-controlled trial of natalizumab in relapsing MS. Neurology. 2007;68:1390–401.

5. Radue EW, Stuart WH, Calabresi PA, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a reduces lesion formation in relapsing multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2010;292:28–35.

6. Holmen C, Piehl F, Hillert J, et al. A Swedish national post-marketing surveillance study of natalizumab treatment in multiple sclerosis. Mult Scler. 2011;17:708–19.

7. Astrom KE. [Progressive multifocal leukoencephalopathy. Demyelina-ting viral disease--common complication of AIDS]. Lakartidningen. 2001;98:4206–11, 13.

8. Linda H, von Heijne A, Major EO, et al. Progressive multifocal leuko-encephalopathy after natalizumab monotherapy. The New England journal of medicine. 2009;361:1081–7.

9. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G, et al. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2014;76:802–12.

10. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting mul-tiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380:1819–28.

11. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a ran-domised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380:1829–39.


DimetylfumaratFumarsyra (fumarat) ingår i citronsyracykeln och har där-med en basal funktion i cellmetabolismen. Dimetylfumarat metaboliseras i tarmen, huvudsakligen till den aktiva meta-boliten monometylfumarat, halveringstiden är cirka 1 timme och total eliminering har skett inom 24 timmar, hu-vudsakligen genom utandning. Verkningsmekanism är inte till fullo känd, men studier visar att nuclear factor E2-related transcription factor 2 (Nrf2) aktiveras vilket kan skydda mot oxidativ stress och även ge anti-inflammatoriska effekter genom inhibition av NFκB. Prekliniska och kliniska studier visar att dimetylfumarat har immunomodulerande och neuroprotektiva effekter (1). Dimetylfumarat har sedan 1994 tillsammans med salter av etylhydrogenfumarat an-vänts för peroral behandling av psoriasis i Tyskland.

Klinisk effektPeroralt givet dimetylfumarat har studerats vid skovvis MS i två randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda tvååriga fas III-studier, DEFINE (2) och CONFIRM (3). I båda fas III-studierna jämfördes dimetylfumarat i dosering 240 mg två respektive tre gånger dagligen mot placebo. I båda studierna gav dimetylfumarat cirka 50 % reduktion av skovaktiviteten, MRT-effektmått (både sekundära och ter-tiära) nåddes med hög signifikans och i DEFINE-studien uppnåddes 38 % lägre risk att nå bestående försämring (12 veckors bestående ökning av EDSS, Expanded Disability

Status Scale). Av de inkluderade patienterna avbröt 22–23 % av placebo- och 21–23 % av dimetylfumarat-behandlade pa-tienter sin medverkan i studierna.

BiverkningarGastrointestinala biverkningar (illamående, magsmärtor, diarré) och flush är de vanligaste biverkningarna vid be-handling med dimetylfumarat. De förekommer hos cirka 35 % av patienterna framför allt under den första behand-lingsmånaden, för att sedan sjunka till låga nivåer (< 5 %). Flushattackerna uppträdde i regel inom 30 minuter efter intag och försvann inom 90 minuter. Labdata visade sänkta nivåer av lymfocyter (< 0,5 × 109/l) hos cirka 5 % av patien-terna, förhöjda transaminaser (vanligtvis < 3 gånger övre normalvärdet) förekom och i ett fåtal fall proteinuri.

Behandlingen är inte godkänd under graviditet och am-ning. Risken för allvarliga infektioner är inte ökad. Emel-lertid har enstaka fall av progressiv multifokal leukoence-falopati (PML) rapporterats vid behandling av MS och psoriasis med läkemedel innehållande dimetylfumarat, och möjligtvis ökar risken vid långvarig lymfopeni.

IndikationKapsel dimetylfumarat 120 mg och 240 mg två gånger dagligen godkändes inom EU den 30 januari 2014 för be-handling av vuxna med RRMS och ingår i läkemedelsför-månen.

BehandlingFör att minska flush och de gastrointestinala biverkningarna startas behandlingen med 120 mg × 2 första veckan, dosen höjs därefter till 240 mg × 2. Kapslarna ska tas efter matin-tag. Uppträder flush kan denna reduceras med ASA som intas 30 minuter innan dimetylfumarat tas.

Monitorering av säkerhetProvtagning med kreatinin, differentialräkning och ASAT/ALAT görs innan start av behandling och därefter rekom-menderas provtagning var tredje månad. Efter tolv månaders behandling sker som regel inte någon ytterligare sänkning av lymfocytnivån. Har patienten utvecklat lymfopeni (< 0,5 × 109/l) ska lymfocyttalet kontrolleras tätare. Vid långvarig lymfopeni ska dosreduktion eller utsättning övervägas då PML-risken då misstänks vara ökad.

FingolimodFingolimod är en strukturanalog till sfingosin. Efter fosfory-lering binds det till sfingosin-1-fosfatreceptorer (4) och in-ducerar därigenom en cellulär internalisering av receptorerna. Migration av aktiverade lymfocyter från sekundär lymfoid vävnad kräver sfingosin-1-fosfatreceptorer. Genom blocke-ring av denna signal retineras lymfocyter i lymfkörtlarna (5,6), vilket ger en lymfopeni i blodcirkulationen (7).



Perorala läkemedel för behandling av skovvis MSJan Lycke

SammanfattningSjukdomsmodifierande behandling av skovvis MS (relapsing-remitting MS, RRMS) har sedan 20 år tillbaka huvudsakligen förskrivits som injektionsterapi. Under senare år har tre perorala behandlingar blivit godkända för RRMS: dimetylfumarat, fingolimod och terifluno-mid. De skiljer sig åt i flera avseenden och det finns inga jämförande studier mellan dem. Den relativa skovredu-cerande effekten för behandlingarna är cirka 30–55 %, hämningen av den tilltagande funktionsförlusten är cirka 30–40 % och samtliga perorala behandlingar ger en tydlig reduktion av antalet nya MS-lesioner vid upp-repad magnetresonanstomografi (MRT)-undersökning (Tabell I). Jämfört med nuvarande injektionsbehand-lingar med interferon beta och glatirameracetat förefal-ler effekten vara likvärdig eller bättre och tolerabiliteten och säkerheten är hög.

”Under senare år har tre perorala behandlingar blivit godkända för RRMS”



Klinisk effektFingolimod har utvärderats i tre randomiserade, kontrolle-rade dubbelblinda fas III-studier varav två varit placebo-kontrollerade (FREEDOMS I och II) (8,9). I den tredje studien jämfördes fingolimod med interferon beta-1a (TRANSFORMS) (10). I de 24 månader långa FREE-DOMS-studierna randomiserades patienter till 1,25 eller 0,5 mg peroralt fingolimod eller placebo. Med den godkända dosen, 0,5 mg × 1, reducerades den årliga skovfrekvens med 54 % respektive 48 %. Risken för bestående sjukdomsförsäm-ring reducerades i en av studierna (FREEDOMS I) med 37 % (12 veckors bestående ökning av EDSS) jämfört med placebo. I den 12 månader långa TRANSFORMS-studien reducerades den årliga skovfrekvensen med cirka 50 % jäm-fört med interferon beta-1a. Inga signifikanta effekter sågs på sjukdomsprogression i FREEDOMS II- eller i TRANS-FORMS-studien. Signifikant färre nya MS-lesioner sågs på MRT och en skyddande effekt sågs med fingolimod jämfört med interferon beta-1a avseende atrofi av hjärnvolymen.

BiverkningarFingolimod ger lymfopeni (medelnivå < 0,5 × 109/l) inom 1–2 veckors behandling som därefter kvarstår. I studierna hade 8,5 % av patienterna ALAT > 3 gånger övre normalni-vån, och 1,6 % hade ALAT > 5 gånger övre normalnivån. Ökad risk för infektioner föreligger, framför allt herpesvirus-infektioner. Ett dödsfall av primär generaliserad varicella zoster-virus (VZV)-infektion har rapporterats vilket är orsa-ken till att nivåer av VZV-antikroppar bestäms innan be-handlingsstart. Vid negativt utfall rekommenderas vaccina-tion innan fingolimod-behandling påbörjas. Vid första dos råder ökad risk för bradykardi (medelsänkning med cirka 10 slag/minut) och bradyarytmier, där även AV-block II typ 2 och AV-block III noterats. Något sämre lungfunktion, vanligtvis asymtomatisk, har noterats och blodtrycket kan höjas något. Inom vanligtvis tre månader fick cirka 0,5 % makulaödem. Djurexperimentellt föreligger teratogena ef-fekter varför noggrann graviditetsprevention rekommende-ras. Enstaka fall av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) och hemofagocytiskt syndrom har rapporterats.

IndikationKapsel fingolimod 0,5 mg × 1 godkändes som monoterapi inom EU den 17 mars 2011. Läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet men är där begränsat till behandling av vuxna patienter med aktiv RRMS. Indikation föreligger om sjukdomsaktivitet kvarstår trots pågående sjukdomsmodifie-rande terapi, eller i terapinaiva fall med hög sjukdomsaktivi-tet både kliniskt och på MRT.

Kontraindikationer och försiktighetKontraindikation föreligger vid känd immunbrist eller hos patienter med ökad risk för opportunistiska infektioner, på-gående akuta eller kroniska infektioner, vid aktiv malign sjukdom (frånsett basalcellscarcinom) och svår leversjukdom. Försiktighet råder för behandling av patienter med känd kardiell sjukdom, äldre patienter eller de med andra sjukdo-mar med ökad risk för kardiell sjukdom, samt för patienter med pågående behandling som påverkar hjärtrytmen.

BehandlingDen första dosen tas under minst sex timmars kardiell över-vakning på grund av risken för bradyarytmi. Efter en månads terapi föranleder terapiuppehåll med mer än två veckor att “första dos”-proceduren upprepas.

Monitorering av säkerhetProvtagning med differentialräkning och ASAT/ALAT görs innan start av behandling, efter två veckors behandling och därefter var tredje månad. Innan start tas även graviditetstest och test för antikroppar mot varicella zoster-virus. För patienter med tidigare uveiter eller med diabetes mellitus görs ögonbottenstatus innan terapistart. Tre måna-der efter terapistart kontrolleras ögonbottenstatus på grund av risk för makulaödem (0,5 %). Vid lymfopeni (< 0,2 × 109/l) ska behandlingen övervägas att sättas ut. Blodtryck tas innan behandling och därefter var sjätte månad.

Tabell I. Klinisk effekt av perorala MS-läkemedel jämfört med placebo i de pivotala randomiserade kontrollerade fas III-studierna.

Läkemedelssubstans Indikation Dosering Studie Relativ årlig skovreduktion jämfört placebo

Relativ riskreduktion att nå 12 veckors bestående funktions-förlust jämfört placebo

Dimetylfumarat Skovvis MS 240 mg × 2 DEFINE 53 % 38 %

CONFIRM 44 % NS

Fingolimod Skovvis MS(andra linjen1)

0,5 mg × 1 FREEDOMS I 54 % 37 %

FREEDOMS II 48 % NS

Teriflunomid Skovvis MS(begränsad sub-vention2)

14 mg × 1 TEMSO 32 % 30 %

TOWER 36 % 32 %

1 Kliniskt eller med MRT påvisad hög sjukdomsaktivitet trots pågående sjukdomsmodifierande terapi, eller i terapinaiva fall med hög sjukdoms-aktivitet. 2 Patienter som inte nått behandlingsmålen för interferon beta-behandling eller där interferon beta-behandling inte bedömts lämplig.

TeriflunomidTeriflunomid är den aktiva metaboliten till leflunomid som används för behandling av reumatoid artrit. Teriflunomid har hög proteinbindning, elimineras via levern och har en halveringstid på cirka 20 dagar. Teriflunomid hämmar mito-kondriernas enzym dihydroorotat dehydrogenas, ett nycke-lenzym involverat i pyrimidinsyntesen av DNA, vilket leder till en sänkt proliferation av B- och T-lymfocyter (11).

Klinisk effektTeriflunomid har i doserna 7 mg och 14 mg utvärderats i två randomiserade, placebokontrollerade tvååriga fas III- multicenter-studier (TEMSO respektive TOWER). Den högre dosen gav cirka 30 % skovreduktion och en signifikant minskning av sjukdomsprogressionen (12,13). Teriflunomid 14 mg har i ytterligare en fas III-studie (TENERE) visat likvärdig skovreducerande effekt som interferon beta-1a medan antalet patienter som avslutade behandlingen i förtid var högre för interferon beta-1a (14). I en tvåårig randomi-serad fas III-studie (TOPIC) av patienter med kliniskt isole-rat syndrom (CIS), det vill säga patienter med hög misstanke att utveckla MS, gav den högre (den godkända) dosen 40 % lägre risk att få ytterligare ett skov (kliniskt definitiv MS) jämfört med placebo (7). Tillägg av teriflunomid till interfe-ron beta har i en fas II-studie signifikant reducerat antal nya MS-lesioner på MRT jämfört med enbart interferon beta-behandling (15).

BiverkningarTeriflunomids biverkningar begränsas till gastrointestinala (illamående, diarré), lätt förhöjda leverenzymer (< 3 gånger övre referensvärdet), lättare neutropeni, lymfopeni och trombocytopeni, samt initialt tunnare hår och övergående ökat håravfall (16). Andelen som slutade behandlingen i fas III-studierna på grund av biverkningar var mycket låg. Några fall av polyneuropati och lättare blodtrycksstegring har associerats med teriflunomid-behandling. Då en terato-gen effekt förelegat i djurstudier och inte kan uteslutas vid humant bruk krävs tillförlitlig antikonception samt gravidi-tetskontroll innan behandling påbörjas.

IndikationTablett teriflunomid 14 mg × 1 godkändes inom EU den 26 augusti 2013 för behandling av vuxna med RRMS. Läke-medlet ingår i högkostnadsskyddet men är där begränsat till patienter som inte nått behandlingsmålen för interferon beta-behandling eller där interferon beta-behandling inte bedömts lämplig.

BehandlingTablett teriflunomid 14 mg tas en gång dagligen. Observera att teriflunomid har lång halveringstid (cirka 20 dagar) och elimineras vanligtvis inom några månader, men stor indivi-duell variation råder. Detta medför att preventivmedel bör användas upp till två år efter avslutad behandling eller tills serumkoncentrationen för teriflunomid understiger 0,02 mg/l. Påskyndad elimination av teriflunomid kan uppnås genom elva dagars behandling med kolestyramin (4–8 g × 3) alternativt med aktivt kol (50 g × 2).

Teriflunomid interagerar med warfarin (INR-värdet sänks) och preventivmedel (ökar östrogen- och progesteron-nivåer) och inducerar CYP1A2 (påverkar duloxetin, alose-tron, teofyllin och tizanidin). Potenta CYP- och trans-portörinducerare som exempelvis rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin och Johannesört ska användas med försiktighet under behandling med teriflunomid.

Monitorering av säkerhetFöre behandling ska ASAT/ALAT, fullständigt blodstatus inklusive differentialräkning och trombocyter och blod-tryck kontrolleras, samt graviditetstest utföras. Behandling ska inte påbörjas vid akut eller kronisk leversjukdom, vid förhöjda leverenzymer (> 2 gånger övre referensnivån), kroniska infektioner, lymfopeni eller vid graviditet och am-ning. Under sex månader följs ASAT/ALAT varannan vecka, därefter var åttonde vecka. Vid förhöjda ASAT/ALAT mellan två till tre gånger det övre normalvärdet ska ASAT/ALAT kontrolleras veckovis och utsättning av teri-flunomid ska övervägas. Övriga labtester tas årligen eller vid behov.

Referenser1. Albrecht P, Bouchachia I, Goebels N, et al. Effects of dimethyl fuma-

rate on neuroprotection and immunomodulation. Journal of neuroin-flammation. 2012;9:163.

2. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2012;367(12):1098–107.

3. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2012;367(12):1087–97.

4. Matloubian M, Lo CG, Cinamon G, et al. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1. Nature. 2004;427(6972):355–60.

5. Hla T, Lee MJ, Ancellin N, et al. Lysophospholipids--receptor revela-tions. Science. 2001;294(5548):1875–8.

6. Mandala S, Hajdu R, Bergstrom J, et al. Alteration of lymphocyte traf-ficking by sphingosine-1-phosphate receptor agonists. Science. 2002;296(5566):346–9.

7. Miller AE, Wolinsky JS, Kappos L, et al. Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lan-cet Neurology. 2014;13(10):977–86.



”Teriflunomid har en halveringstid på cirka 20 dagar”

”Före behandling med fingolimod eller teriflunomid ska graviditetstest tas”



8. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2010;362(5):387–401.

9. Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, et al. Safety and efficacy of fingoli-mod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREE-DOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet neurology. 2014;13(6):545–56.

10. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2010;362(5):402–15.

11. Bar-Or A, Pachner A, Menguy-Vacheron F, et al. Teriflunomide and its mechanism of action in multiple sclerosis. Drugs. 2014;74(6):659–74.

12. Confavreux C, O’Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet neurology. 2014;13(3):247–56.

13. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2011;365(14):1293–303.

14. Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM, et al. Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler. 2013.

15. Freedman MS, Wolinsky JS, Wamil B, et al. Teriflunomide added to in-terferon-beta in relapsing multiple sclerosis: a randomized phase II trial. Neurology. 2012;78(23):1877–85.

16. Confavreux C, Li DK, Freedman MS, et al. Long-term follow-up of a phase 2 study of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results up to 8.5 years. Mult Scler. 2012;18(9):1278–89.


Interferon betaInterferon beta (INFB) är glykoproteiner och tillhör grup-pen cytokiner med antivirala, antiproliferativa och immuno-modulerande egenskaper. Verkningsmekanismerna vid be-handling av MS är inte klarlagda. Både IFNB-1b och IFNB-1a har effekt på den inflammatoriska aktiviteten i form av kliniska manifestationer och detekterad såsom ga-doliniumkontrastladdande lesioner eller nya T2-lesioner vid MR-undersökning. Rekombinant IFNB kan ges i olika be-redningsformer och dosförfaranden enligt nedan.

Klinisk effektPivotala data för IFNB-1b vid RRMS bygger på en rando-miserad placebokontrollerad fas III-studie publicerad 1993 av IFNB MS study group (1). Studien bestod av tre armar; IFNB-1b 50 μg s.c. varannan dag, IFNB-1b 250 μg s.c. varannan dag, och placebo (1:1:1), med en duration på två år. Primärt effektmått var årlig skovfrekvens och en dosbe-

roende signifikant riskreduktion påvisades med 34 % mins-kad risk i gruppen som fick IFNB-1b i dosen 250 μg s.c. varannan dag jämfört med placebo. I både behandlings- och placeboarm var skillnaderna i EDSS (Expanded Disability Status Scale) efter behandling mycket små i jämförelse med baseline. Ingen signifikant skillnad i relativ risk för bestå-ende försämring enligt denna skala kunde påvisas mellan grupperna.

För IFNB-1a finns tre pivotala, randomiserande placebo-kontrollerade fas III-studier vid RRMS; MSCRG (1996) (3), PRISMS (1998) (6) och ADVANCE (2014) (2). I MSCRG administrerades IFNB-1a i.m. i doseringen 30 μg en gång/vecka och i PRISMS studerades två doser, 22 μg alternativt 44 μg s.c. tre gånger/vecka. Då vetenskapligt stöd finns för en dosberoende effekt används den högre dosen i klinisk praxis vid administration s.c. I ADVANCE användes pegylerat IFNB-1a i dosen 125 μg varannan eller var fjärde vecka, varpå det tätare injektionsförfarandet är det rekommenderade utifrån effektdata. Den årliga skovfrek-vensen reducerades signifikant i samtliga studier inom inter-vallet 32–36 % och risken för bekräftad försämring minskade med 37–44 % under två år.

Utveckling av neutraliserande antikroppar är ett väldo-kumenterat fenomen vid behandling med IFNB-preparat. De förekommer i varierande grad beroende på berednings-form och kan påverka behandlingsresultatet. Kontroll av Nab-förekomst ska därför göras efter ett och två år för IFNB-preparaten bortsett från pegylerat IFNB-1a, där provtagning kan begränsas till situationer med misstänkt behandlingssvikt på grund av en mycket låg risk för utveck-ling av Nab.

Biverkningar, försiktighet och kontraindikationerTill de i särklass vanligaste biverkningarna räknas influensa-liknande symtom och lokal hudirritation. Dessa biverk-ningar är särskilt vanliga under de första sex månaderna då flertalet patienter i varierande grad besväras av influensalik-nande symtom i samband med injektioner. Även hudirrita-tion i anslutning till stickstället är vanligt, ibland med lokal destruktion av fettvävnad. Leverpåverkan och leukopeni är relativt vanligt men oftast asymtomatiskt och utgör sällan skäl till att behandlingen behöver avbrytas. Tyroideadys-funktion förekommer men är mer sällsynt. I den första pivo-tala studien med IFNB sågs en ökad förekomst av depression och även självmord i interferonarmen (1) varför svår depres-sion och självmordstankar ingår bland kontraindikationerna vid interferon-behandling. Detta misstänkta samband har dock inte kunnat bekräftas i senare studier och man anser idag inte att det föreligger någon koppling mellan behand-ling med IFNB och depression (9).



Injektionsläkemedel vid behandling av MSMartin Gunnarsson, Anders Svenningsson

SammanfattningInjektionsbehandlingar vid MS har funnits sedan mit-ten av 90-talet och ingår i arsenalen av första linjens be-handlingsalternativ. Till dessa behandlingar räknas interferon beta-1b (IFNB-1b), interferon beta-1a (IFNB-1a) och glatirameracetat (GA), för en samman-ställning se Tabell I. Samtliga substanser är indicerade för vuxna personer med skovvis MS (relapsing-remitting MS, RRMS) och efter ett första demyeliniserande skov (clinically isolated syndrome, CIS) utan fastställd MS-diagnos, förutsatt att differentialdiagnostisk utredning utesluter andra diagnoser och att det föreligger risk för fortsatt inflammatorisk aktivitet. IFNB-1b är därtill in-dicerat för patienter med sekundärprogressiv MS (SPMS) med aktiv sjukdom i form av pålagrade skov. Pivotala data och jämförande studier talar för en likvär-dig klinisk effekt för injektionsbehandlingarna med en minskning av årlig skovfrekvens med omkring 30–35 % över två år jämfört med placebo (1–8). För samtliga in-jektionsbehandlingar finns också en dokumenterad ef-fekt på inflammatorisk aktivitet vid magnetkameraun-dersökningar (MR). Förutom de pivotala studierna finns en omfattande erfarenhet från öppna långsiktiga uppföljningar som uppvisar en gynnsam säkerhetsprofil för såväl IFNB-1b, IFNB-1a som GA. Tolerabiliteten är en begränsande faktor för användningen, framför allt mot bakgrund av injektionsrelaterade influensaliknande symtom för interferonpreparaten samt hudirritation vid injektionsstället, medan övriga biverkningar är mindre vanligt förekommande (se nedan). INFB kan i sällsynta fall påverka lever och tyroidea eller ge leukopeni, varför blodprover bör kontrolleras regelbundet. För INFB fö-religger en varierande risk för att utveckla neutralise-rande antikroppar (Nab) mot läkemedlet, vilket kan kontrolleras med blodprovstagning.

”Injektionsbehandlingar vid MS ingår i arsenalen av första linjens behandlingsalternativ”

BehandlingBehandlingen initieras lämpligen med stöd av sjuksköterska, men vanligen lär sig patienter snabbt att själva administrera läkemedlet oavsett beredningsform. Det finns numera väl anpassade autoinjektorer och förenklade procedurer för handhavandet av läkemedel. För många lindras besvären efter hand men det är inte ovanligt att de även fortsättningsvis blir begränsande av tolerabilitetsskäl. Upptrappningsför-farande vid behandlingsstart och kupering med exempelvis paracetamol eller ibuprofen i anslutning till injektioner kan användas för att minska de influensaliknande biverkningarna. Att variera injektionsställe anatomiskt minskar risken för lokal hudirritation.

Monitorering av säkerhetTill följd av lång dokumenterad erfarenhet av IFNB-be-handling vid MS är den långsiktiga säkerhetsprofilen att be-trakta som mycket gynnsam. Blodstatus med differential-räkning, lever- och tyroideaprover bör kontrolleras före insättning, tre och sex månader efter behandlingsstart och därefter årligen.

GlatirameracetatGlatirameracetat (GA) består av en blandning av slumpmäs-sigt sammansatta oligomerer av fyra aminosyror som är vanligt förekommande i myelinproteiner. Verkningsmeka-nismen vid behandling av MS är inte klarlagd men tros bestå i en perifer immunomodulation som leder till aktivering av Th2-celler, vilka vid reaktivering ger en hämning av den au-toimmuna reaktionen mot dessa proteiner i CNS. Behand-ling med GA vid MS har i likhet med IFNB-preparat doku-menterad effekt på inflammatorisk aktivitet både kliniskt och magnetkameramässigt.

Klinisk effektBehandling med GA vid RRMS har studerats i två pivotala randomiserade fas III-studier som ligger till grund för nuva-rande indikation. Studiedesignen skiljer sig åt avseende dos-regim såtillvida att Johnson och medarbetare 1995 (4) an-vände sig av 20 mg s.c. dagligen och Khan och medarbetare 2013 (5) behandlade med 40 mg s.c. tre gånger/vecka. Båda förfarandena visar effekt på årlig skovfrekvens, med en signifikant minskad risk i storleksordningen 29 % respektive 34 % jämfört med placebo. I dessa studier förelåg ingen sig-nifikant skillnad avseende risk för bekräftad försämring, men durationen i studien av Khan och medarbetare var begränsad till ett år.

Biverkningar, försiktighet och kontraindikationerDen vanligaste biverkningen vid behandling med GA är lokal smärta, hudirritation och fettvävsdestruktion i anslut-ning till injektionsstället. Att variera injektionsställe minskar risken för dessa biverkningar, men inte sällan är de ändå en begränsning ur tolerabilitetssynpunkt. Ibland förekommer även kortvariga symtom med tryck över bröstet, hjärtklapp-ning och andfåddhet i samband med injektioner. Symtomen tycks inte förenade med risk för ökad kardiovaskulär sjuklig-het och inga egentliga kontraindikationer föreligger för be-handling med GA.



Tabell I. Injektionsläkedel vid MS.

Läkemedelssubstans (preparatnamn)

Indikation Dosering Pivotal studie Komparator Skovreduktion relaterat till komparator

Minskning av relativ risk för bestående försämring jämfört med komparator

IFNB-1b(Betaferon, Extavia)

Skovvis MS

250 μg varannan dag s.c.

IFNB MS study group

Placebo 34 % NS

IFNB-1a(Avonex)

Skovvis MS

30 μg en gång per vecka i.m.

MSCRG Placebo 32 % 37 %

IFNB-1a(Rebif)

Skovvis MS

44 μg tre ggr per vecka s.c.

PRISMS Placebo 33 % 44 %

IFNB-1a(Plegridy)

Skovvis MS

125 μg var 14:e dag ADVANCE Placebo 36 % 35 %

Glatirameracetat(Copaxone)

Skovvis MS

20 mg dagligen alt. 40 mg 3 gånger per vecka

Johnson et al (4)Khan et al (5)

Placebo 29 % respektive 34 %

NS

NS = Icke signifikant skillnad.

”Verkningsmekanismerna för glatirameracetat och INFB vid behandling av MS är inte klarlagda”

BehandlingBehandlingen initieras lämpligen med stöd av sjuksköterska, men vanligen lär sig patienter snabbt att själva administrera läkemedlet med enkla hjälpmedel.

Monitorering av säkerhet Till följd av lång dokumenterad erfarenhet av GA-behand-ling vid MS är den långsiktiga säkerhetsprofilen att betrakta som mycket gynnsam. Ingen blodprovstagning eller annan monitorering av säkerhet bortsett från sedvanlig klinisk uppföljning är nödvändig vid behandling med GA.

Studier vid progressiv sjukdomIFNB och GA har prövats i flera fas III-studier vid progres-siv MS utan att någon övertygande positiv effekt har kunnat beläggas på den primära utkomstvariabeln, som vanligtvis utgörs av andel patienter med eller tid till bekräftad försäm-ring i EDSS-skalan som kvarstår i minst tre månader. Den första studien med IFNB vid SPMS genomfördes med IFNB-1b i Europa och visade emellertid en signifikant längre tid till bekräftad försämring med 9–12 månader jämfört med placebo (10). När man senare försökte upprepa dessa resultat i en nordamerikansk studie fann man ingen skillnad mellan IFNB-1b och placebo på motsvarande ut-fallsmått (11). Diskrepansen i resultat anses kunna förklaras av att patienterna som inkluderades i den europeiska studien uppvisade en högre grad av inflammatorisk aktivitet, mätt som skovfrekvensen två år innan inklusion i studien, jämfört med patienterna i den nordamerikanska studien. Eftersom effekten på skovaktivitet ter sig likvärdig oavsett förloppstyp kan en positiv effekt på funktionsbortfall även i SPMS-fas förväntas om populationen har kvarstående skovaktivitet. Stöd för detta fås i studien med IFNB-1a 132 μg s.c. per vecka i vilken en subgruppsanalys visade en signifikant posi-tiv effekt om man bara analyserade de patienter som hade kvarvarande skov innan inklusion i studien (12). I ytterli-gare en studie med IFNB-1a 60 μg i.m. en gång per vecka sågs ingen effekt på bestående försämring mätt med EDSS men en signifikant effekt om man i stället analyserade resul-taten med den mer känsliga skalan MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite), huvudsakligen på grund av minskad försämring i armfunktion (13). Glatirameracetat har inte testats vid SPMS men det har genomförts en stor randomi-serad kontrollerad studie vid PPMS vilken inte visade någon positiv effekt på tid till bekräftad försämring jämfört med placebo (14). Den sammanfattande värderingen av injek-tionsbehandlingar vid progressiv MS är att dessa inte påver-kar det progressiva förloppet men kan minska förekomsten av skov om patienten har kvar sådan aktivitet i sjukdomen.

Studier vid första skovetSamtliga injektionsläkemedel vid MS har testats som be-handling påbörjad vid första skovet av sjukdomen, CIS (15–18). Precis som vid RRMS har man i samtliga studier kunnat dokumentera signifikant minskning av skovfrekven-sen med en effekt som är lika hög eller något högre än vad som uppmätts vid de pivotala studierna. Dessa studier ligger

till grund för att vi numera vanligtvis sätter in sjukdomsmo-difierande behandling direkt efter första skovet. I och med att diagnoskriterierna har modifierats under åren kan nu-mera definitiv MS-diagnos ställas i de flesta fall redan vid första skovet, varför gruppen som definieras som CIS har minskat.

Referenser1. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I.

Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993;43:655–61.

2. Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL, et al. Pegylated interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. The Lancet Neurology. 2014;13:657–65.

3. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multi-ple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol. 1996;39:285–94.

4. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: re-sults of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1995;45:1268–76.

5. Khan O, Rieckmann P, Boyko A, et al. Three times weekly glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013;73:705–13.

6. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitt-ing multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:1498–504.

7. Mikol DD, Barkhof F, Chang P, et al. Comparison of subcutaneous inter-feron beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [RE-GARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. The Lancet Neurology. 2008;7:903–14.

8. O’Connor P, Filippi M, Arnason B, et al. 250 microg or 500 microg in-terferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. The Lancet Neurology. 2009;8:889–97.

9. Nikfar S, Rahimi R, Abdollahi M. A meta-analysis of the efficacy and tolerability of interferon-beta in multiple sclerosis, overall and by drug and disease type. Clin Ther. 2010;32:1871–88.

10. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon be-ta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Lancet. 1998;352:1491–7.

11. Panitch H, Miller A, Paty D, et al. Interferon beta-1b in secondary pro-gressive MS: results from a 3-year controlled study. Neurology. 2004;63:1788–95.

12. Randomized controlled trial of interferon- beta-1a in secondary progres-sive MS: Clinical results. Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-Beta-1a in MS (SPECTRIMS) Study Group. Neurology. 2001;56(11):1496–504.

13. Cohen JA, Cutter GR, Fischer JS, et al. Benefit of interferon beta-1a on MSFC progression in secondary progressive MS. Neurology. 2002;59:679–87.

14. Wolinsky JS, Narayana PA, O’Connor P, et al. Glatiramer acetate in pri-mary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol. 2007;61:14–24.

15. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med. 2000;343:898–904.

16. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in pa-tients with clinically isolated syndromes. Neurology. 2006;67:1242–9.

17. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinical-ly isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, place-bo-controlled trial. Lancet. 2009;374:1503–11.

18. Comi G, De Stefano N, Freedman MS, et al. Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled trial. The Lancet Neurology. 2012;11:33–41.





Standardiserad uppföljning vid förlopps-modifierande behandling av MSBehandling med förloppsmodifierande mediciner är indice-rad för patienter med multipel skleros (MS), från det första skovet till det tidiga skedet av den sekundärprogressiva fasen. Detta medför att den kliniska uppföljningen av MS-patienter i dessa skeden måste utföras på ett relativt standar-diserat sätt som tillåter att man beaktar de faktorer som på-verkar beslut om behandling. I första hand gäller detta kliniska tecken till sjukdomsaktivitet som skov eller neurolo-gisk funktionsnedsättning, men uppföljning med hjälp av magnetresonanstomografi (MRT) av hjärna och ibland ryggmärg har på grund av sin högre sensitivitet för inflam-matorisk aktivitet i centrala nervsystemet (CNS) blivit vårt mest använda verktyg. MRT kan visa tecken såväl till fokal inflammation (MS-lesioner) som tecken till vävnadsskada i form av volymförlust i hela eller delar av hjärnan. En viktig omständighet är att MRT-mässiga tecken till sjukdomsakti-

vitet, till exempel nya lesioner eller lesioner som laddar gado-liniumkontrast, i antal och frekvens vida överstiger antalet skov.

Svenska MS-Sällskapet har formulerat riktlinjer för upp-följning av MS-patienter (1). I korthet innebär dessa att MS-patienter bör följas upp minst årligen med en klinisk bedömning som inkluderar skovregistrering, standardiserad funktionsskattning med EDSS (Expanded Disability Status Scale)-skalan och därtill MRT. Den kliniska bedömningen ska belysa såväl behovet av förloppsmodifierande som sym-tomlindrande behandling, behov av rehabilitering och andra former av stöd, medan MRT-undersökningen främst relaterar till den förloppsmodifierande behandlingen. Vid behov, såsom vid nya symtom, bör självfallet tätare bedöm-ningar göras och vid olika typer av behandling kompletteras uppföljningen av behandlingsspecifika krav på provtagning för att monitorera biverkningar eller i vissa fall (interferon beta- och natalizumab-behandling) förekomst av neutrali-serande antikroppar som orsakar behandlingsresistens.

När det gäller förloppsmodifierande behandling är den un-derliggande frågeställningen vid uppföljning av obehandlade MS-patienter om beslutet att inte erbjuda behandling bör omprövas – finns tecken till klinisk eller subklinisk sjuk-domsaktivitet (det vill säga nya lesioner på MRT)? Vid upp-följning av patienter med pågående behandling är frågeställ-ningen ofta om behandlingen är tillräckligt effektiv eller om annan och mer effektiv behandling bör övervägas. Men det finns också situationer då man kan överväga en mindre ef-fektiv men också mindre riskabel behandling. Vid långvarig frånvaro av tecken till sjukdomsaktivitet i form av skov eller nya MS-lesioner på MRT kan man också överväga om MS-patienten ifråga alls har nytta av förloppsmodifierande be-handling. Detta gäller inte minst patienter som utvecklar ett gradvist tilltagande funktionshinder som tecken på över-gång till ett sekundärprogressivt förlopp. Den terapeutiska arsenalen vad gäller förloppsmodifierande behandling änd-ras gradvis när nya mediciner blir godkända och tillgängliga, när uppfattningen om biverkningsprofiler förändras och när behandlingsrekommendationer tillkommer. På så vis för-ändras också förutsättningarna för bedömningen om vilken som är den optimala behandlingen för en given patient, vilket i sig motiverar en regelbundenhet i uppföljningen av patienter med MS.

Uppföljning av patienter med multipel skleros – kvalitetsregisterJan Hillert, Jan Lycke, Anders Svenningsson

SammanfattningBehandling med förloppsmodifierande mediciner är indicerad vid inflammatoriskt aktiv multipel skleros (MS) varför uppföljningen bör utföras på ett standardise-rat sätt avseende de faktorer som påverkar beslut om behandling, i första hand skov, funktion och magnetka-meraundersökning (MRT). Svenska MS-sällskapet re-kommenderar minst årlig klinisk uppföljning inklusive MRT för att ta beslut om att initiera, fortsätta, byta eller avsluta behandling. Både läkemedelseffekt och biverk-ningar ska övervägas. Därutöver ska symtomlindrande behandling, behov av stöd och rehabilitering beaktas.Svenska MS-registret (MSreg) erbjuder ett strukturerat format för uppföljning vid MS, i form av ett internetba-serat beslutsstöd som sammanfattar relevant klinisk information grafiskt. Över 80 % av landets MS-patienter följs idag upp med hjälp av MSreg som har som syfte att verka för en jämn och hög kvalitet av MS-vården i Sverige. MSreg omfattar information om sjukdomens debut, diagnos, sjukdomsmodifierande behandling, uppföljning med funktionsskalor och förlopp. Viktiga funktioner är att användarna på flera sätt kan få tillbaka data och statistik ur registermjukvaran och att patienter via ”Patientportalen” kan bli medaktörer i vården genom att både rapportera data och ta del av sina per-sonliga uppgifter online. MSreg ingår nu som delregis-ter i en grupp register som samverkar under namnet Svenska Neuroregister (NEUROreg). Data ur MSreg har redan använts i ett fyrtiotal forskningsprojekt som hittills resulterat i över hundra vetenskapliga publikationer.

”Över 80 % av landets MS-patienter följs idag upp med hjälp av svenska MS-registret”

Svenska MS-registretSvenska MS-registret (MSreg) är ett nationellt kvalitetsregis-ter som är designat för att vara ett stöd i det kliniska arbetet med MS-patienter och som finansieras av staten och av Sveri-ges Kommuner och Landsting (SKL). MSreg erbjuder ett strukturerat format för uppföljningen och har karaktär av beslutsstöd på det viset att den mest relevanta kliniska infor-mationen sammanfattas på ett delvis grafiskt vis på en enda sida. Eftersom MSreg är internetbaserat är det tillgängligt från alla datorer efter säker (autentiserad) inloggning och har kommit att få en utbredd användning. Deltagande i MSreg är frivilligt såväl för patienter som för vårdenheter och en-skilda vårdgivare. Aktiva MSreg-användare finns på alla lan-dets neurologkliniker och många andra enheter som hanterar MS-patienter, och i MSreg finns information om cirka 15 000 av landets uppskattningsvis 17 500 MS-patienter (2). Sedan starten 2001 har antalet registrerade patienter stadigt stigit och varje år registreras ett tusental nya patienter. I detta bakgrundsdokument beskrivs i korthet hur MSreg utveck-lats och idag fungerar. Sedan några år har ett växande antal kvalitetsregister startats för andra neurologiska sjukdoms-grupper, såsom Parkinsons sjukdom och epilepsi. Dessa re-gister samverkar nära med MSreg under det gemensamma namnet Svenska Neuroregister, NEUROreg, och har en ge-mensam finansiering och hemsida, www.neuroreg.se.

Syfte och inriktningMSregs syfte är att bidra till att MS-vården i Sverige har en hög kvalitet och en jämn fördelning, men även att bidra med kliniska data för vårdutveckling och forskning. En särskild målsättning ända sedan starten är att bidra med kunskap om den långsiktiga betydelsen av förloppsmodifierande behand-ling. Därför har fokus i arbetet inte i första hand varit sym-tomlindrande behandling eller rehabiliteringsaspekter.

MSreg innehåller en lång rad parametrar varav somliga är mer eller mindre obligatoriska och bör registreras regelbun-det, medan andra är uppenbart frivilliga.

Till vad man kan kalla minimal data set ingår i MSreg uppgifter om sjukdomens debut, om utfallet av diagnostiska undersökningar avseende MRT och likvorundersökning, diagnosdatum, förloppstyp (skovvist förlöpande MS [RRMS], sekundärprogressiv MS [SPMS] med uppgift om vilket år som den progressiva fasen tog vid, eller primärpro-gressiv MS [PPMS]), skov, funktionshinder skattat med EDSS (Expanded Disability Status Scale)-skalan och nuva-rande och tidigare förloppsmodifierande behandling. Vid varje besök tillfrågas dessutom patienten om genomgångna nya skov och om eventuella biverkningar av given behand-ling. Skulle en allvarlig eller oväntad biverkan ha förevarit kan anmälan till Läkemedelsverket göras direkt i registret. Patienterna tillfrågas dessutom vid varje besök om arbetsför-måga, rehabilitering och hälsorelaterad livskvalitet enligt EQ5D. Utfallet av nya MRT-undersökningar registreras också. MSreg innehåller dessutom möjligheten att registrera resultaten av ett kognitivt test, Symbol Digit Modalities Test (SDMT), och ett par skalor som avspeglar MS-typisk trötthet.

Ett stort antal andra typer av uppgifter registreras också inklusive olika funktionsskalor och utfall av vissa analyser, exempelvis utfall av analyser avseende antikroppar mot inter-

feron beta, natalizumab och mot JC-virus, varav de förra indikerar tappad terapeutisk effekt och den sistnämnda risk för behandlingsbiverkning (beakta risk för progressiv multi-fokal leukoencefalopati [PML]). En fullständig lista över variablerna finns på Socialstyrelsens webbplats (3).

BeslutsstödTrots att deltagande i MSreg är frivilligt är deltagarandelen bland svenska neurologer hög. Orsaken är att många kollegor uppfattar att arbetet med MSreg är praktiskt nyttigt i det kliniska arbetet. I första hand antar vi att den sammanfatt-ning av patientens tillstånd och sjukhistoria som erhålls via MSreg:s gränssnitt underlättar det kliniska arbetet. Via om-räkning av EDSS-värdet med hänsyn till sjukdomens dura-tion till det så kallade MS Severity Score (MSSS) erhålls dessutom en jämförelse av varje patients tillstånd vid en given sjukdomslängd med en stor grupp MS-patienter från olika delar av världen (4). En nyare funktion är den så kallade funktionsklockan där patientens senaste resultat i upp till tolv olika skalor jämförs med andra jämförbara patienters (i MSreg) funktion. Användaren kan därvid välja jämförelse-grupp med avseende på en rad parametrar.

UtdataSedan länge kan deltagarna i MSreg via en sökfunktion skapa listor av patienter och få kliniska data på sina egna eller enhe-tens patienter exporterade till Excel för fortsatt databehand-ling. Sådan användning följer självklart samma regler som gäller för hantering av annan vårddokumentation, som ex-empelvis information från datajournalsystem.

En nyhet sedan 2014 är att MSreg erbjuder ett 20-tal fördefinierade statistiska analyser och tabeller av mer eller mindre avancerad natur, via vad som kallas en Visualiserings-och Analysplattform (VAP) som extraherar sin statistik di-rekt ur databasen i realtid. Även här kan deltagarna styra många sökparametrar. Gemensam princip är att bara använ-darna från samma klinik kan se klinikens resultat och bara den enskilde läkaren och hans överordnade kan se statistisk avseende den enskilde läkarens vård och resultat. Men på högre nivå än klinikens finns vissa av analyserna öppet redo-visade antingen via figurer och tabeller som motsvarar de som publiceras inom SKL:s och Socialstyrelsens projekt Öppna Jämförelser, eller som motsvarar de tabeller och gra-fer som finns i MSreg:s årsrapport.

PatientmedverkanI MSreg ingår flera patientrapporterade mått på funktion, aktivitet och livskvalitet – Patientens Egen Registrering (PER) eller Patient Reported Outcome Measures (PROMS) – såsom den generiska EQ5D (5) och den MS-specifika enkät-skalan MSIS-29 (MS Impact Scale 29) (6), som har både en fysisk och en psykisk domän och därtill ett par trötthetsska-lor. Patienterna kan antingen fylla i pappersformulär vars data sedan skrivs in i MSreg av vårdpersonalen, alternativt få hjälp med inloggning vid sjukvårdsbesök och fylla i enkä-terna själva via datorskärmen. Nyligen har en säker autentise-rad inloggning implementerats som möjliggör inloggning hemifrån för patienter. Patientrapporten från dessa enkäter





kan därmed finnas tillhanda inför återbesök på neurolog-mottagningen, vilket höjer kvaliteten och patientens infly-tande över vården.

NEUROregSom nämnts ovan ingår numera MSreg som ett delregister i en familj av kvalitetsregister för olika sjukdomstillstånd inom neurologin, Svenska Neuroregister (NEUROreg, www.neuroreg.se), tillsammans med Parkinsons sjukdom, epilepsi, svår huvudvärk, amyotrofisk lateralskleros (ALS), narkolepsi, inflammatorisk polyneuropati och myastenia gravis. Delregistren utvecklas självständigt men i samar-bete med MSreg, och tanken är att man genom liknande design och arbetssätt ska kunna göra det möjligt att som vårdgivare inom neurologin delta i flera register parallellt. NEUROreg har en för delregistren gemensam webbplats och huvudsakligen gemensam finansiering.

ForskningMSreg har sedan starten bidragit med data till över 100 ve-tenskapliga publikationer. Många projekt är att betrakta som nationella. Särskilt kan nämnas följande fyra projekt:

- ”Virtual placebo” som leds från Göteborgs Universitet och vars mål är att belysa den långsiktiga nyttan av förlopps-modifierande behandling (7).

- ”Epidemiology in MS” (EIMS) leds från Karolinska In-stitutet och har sedan starten 2006 inkluderat över 2 800 nydiagnostiserade patienter med MS och över 5 600 match-ade kontrollpersoner. Målet är att förstå hur faktorer i livsstil och miljö tillsammans med arvsanlag påverkar risken för uppkomsten av MS och dess förlopp (8).

- ”Genes and Environment in MS” (GEMS) liknar EIMS men vänder sig till prevalenta patienter och har rekryterat cirka 5 000 patienter och 4 000 kontrollpersoner (9).

-”Immunomodulation in MS epidemiology” (IMSE) är ett brett projekt där patienter som ordinerats nyregistrerade förloppsmodifierande mediciner följts upp varje halvår med hjälp av MSreg men med ett utvidgat minimal data set som inkluderar även MSIS-29, EQ5D och SDMT, samt därtill enkätfrågor om livsstil och biobankning av blodprover (10). Till varje IMSE-patient har en matchad kontrollperson in-bjudits att delta. Fram till april 2015 hade 2 643 behand-lingsperioder registrerats för natalizumab, 1 270 för fingoli-mod, 1 053 för dimetylfumarat och ett mindre antal för

alemtuzumab och teriflunomid. Detta innebär att en bety-dande del av landets MS-patienter följts upp på ett mer re-gelbundet och omfattande sätt än vad minimal data set anger. IMSE medför således en kvalitetssäkring och ett ”ordnat införande” av nya behandlingar vid MS som möjlig-gör vetenskaplig utvärdering och jämförelse mellan olika behandlingar.

En fullständig lista över MS-relaterade publikationer finns på NEUROreg:s webbplats (11).

SlutsatsStandardiserad uppföljning är nödvändigt för att erbjuda MS-patienter en kvalitetssäkrad vård grundad på evidensba-serad behandling. MSreg är ett viktigt verktyg för den kli-niska verksamheten och erbjuder nya möjligheter att engagera patienterna i vården. MSreg har kommit att få en omfattande användning i Sverige och har genom en hög täckningsgrad kunnat bidra till kunskapsutvecklingen kring MS.

Referenser1. Svenska MS-Sällskapet. www.mssallskapet.se. Kvalitetssäkring av

MS-vården i Sverige.2. Ahlgren C, Oden A, Lycke J. High nationwide prevalence of multiple

sclerosis in Sweden. Multiple sclerosis. 2011;17:901–8.3. Socialstyrelsen. www.socialstyrelsen.se/register/registerservice/na-

tionellakvalitetsregister/svenskaneuroregistret.4. Roxburgh RH, Seaman SR, Masterman T, et al. Multiple Sclerosis

Severity Score: using disability and disease duration to rate disease severity. Neurology. 2005;64(7):1144–51.

5. Devlin NJ, Krabbe P. The development of new research methods for the valuation of EQ-5D-5L. Eur J Health Econ. 2013;14(Suppl 1):S1–S3.

6. Hobart J, Lamping D, Fitzpatrick R, et al. The Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29): a new patient-based outcome measure. Brain. 2001;124(Pt 5):962–73.

7. Tedeholm H, Lycke J, Skoog B, et al. Time to secondary progression in patients with multiple sclerosis who were treated with first genera-tion immunomodulating drugs. Multiple sclerosis. 2013;19:765–74.

8. Hedstrom AK, Baarnhielm M, Olsson T, et al. Tobacco smoking, but not Swedish snuff use, increases the risk of multiple sclerosis. Neuro-logy. 2009;73:696–701.

9. Hedstrom AK, Hillert J, Olsson T, et al. Alcohol as a modifiable li-festyle factor affecting multiple sclerosis risk. JAMA neurology. 2014;71:300–5.

10. Piehl F, Holmén C, Hillert J, et al. Swedish natalizumab (Tysabri) multi-ple sclerosis surveillance study. Neurol Sci. 2S011;31(Suppl 3):289–93.

11. Svenska neuroregister. www.neuroreg.se/Content/Files/Alla_publi-kationer_2003-2014_till_SMSreg_AR-2014_ver5_20141027.pdf.


Fatigue (asteni/abnorm trötthet)Den viktigaste behandlingen är icke-farmakologisk och be-står i att hushålla med sin energi (1). Farmakologisk behand-ling med amantadin har begränsad effekt. Användning av centralstimulerande medel är omdiskuterad. Amantadin finns tillgängligt som licenspreparat och dosen anges till 50–100 mg morgon och lunch. Det uppges att 40–50 % av patienter med MS-fatigue beskriver subjektiv förbättring (2,3). Modafinil 100 mg morgon och lunch är godkänt för behandling av uttalad sömnighet förenad med narkolepsi med eller utan kataplexi. Studier av preparatet vid MS har gett skiftande resultat och preparatet har inte MS-fatigue som godkänd indikation (4). I undantagsfall, där annan terapi varit verk-ningslös och patientens MS-fatigue är kraftigt handikap-pande, finns också möjlighet till licensbehandling med amfetamin, till exempel 5 mg morgon och lunch. Den veten-skapliga evidensen är dock mager.

DepressionCirka 30–50 % av personer med MS lider periodvis av de-pression och det finns i studier från andra länder en överre-presentation av suicid. Depressionen kan ha organiska, psykologiska eller sociala orsaker. Den farmakologiska be-handlingen följer gällande rekommendationer för behand-ling av depression.

SmärtaPrevalensen av olika smärtsyndrom någon gång under lop-pet av MS-sjukdomen varierar i moderna studier mellan 48 och 82 % (5–8). Smärtsyndromen vid MS kan indelas i två huvudkategorier: nociceptiva och centrala neurogena smärt-syndrom. Nociceptiv smärta förekommer i ungefär samma

frekvens hos MS-patienter som hos icke-MS-patienter, det vill säga hos cirka 30 % (5). Nociceptiv smärta ska behandlas enligt gängse principer. Vid nytillkommen svår smärta är det viktigt att känna till att ett MS-skov kan ge symtom i form av enbart svår smärta, varför skovbehandling med till exempel metylprednisolon för injektion kan vara ett alternativ.

Neurogen smärta behandlas efter andra principer enligt nedan. Behandlingen av akuta paroxysmala smärtor är van-ligtvis mer framgångsrik än behandlingen av den kroniska smärtan. De akuta eller subakuta smärtsyndromen, som innefattar trigeminusneuralgi, Lhermitte-parestesier, smärt-samma toniska kramper, tics-liknande dysestetisk extremi-tetssmärta och akuta radikulära smärtor behandlas oftast med karbamazepin, men andra antiepileptika som gabapen-tin, pregabalin, fenytoin och lamotrigin kan också användas. Baklofen och misoprostol kan prövas.

De vanligaste kroniska smärtsyndromen utgörs av dys-estetisk extremitetssmärta, ofta av brännande karaktär, men smärtsamma benspasmer och spasticitet hör också hit. De behandlas i första hand med tricykliska antidepressiva, bak-lofen och bensodiazepiner. Karbamazepin, valproat, klona-zepam och fluoxetin har också rapporterats ge en viss effekt, men dokumentationen är mer anekdotisk än evidensbaserad och dessa preparat rekommenderas ej vid kronisk central neurogen smärta vid MS. Förutom tveksam smärtstillande effekt tycks patienter med MS vara extremt känsliga, inte minst för karbamazepin. Ett tredje alternativ är opioider, som hade effekt hos cirka 20 % av patienterna i en studie (9). Även cannabinoiden dronabinol har visat en modest smärt-lindrande effekt vid MS-smärta (10).

SpasticitetVid MS dominerar spasticiteten i de nedre extremiteterna och denna är huvudsakligen orsakad av ryggmärgslesioner. Behandlingen ska föregås av en noggrann genomgång av patientens funktion, mål med behandlingen och de potenti-ella riskerna med olika terapier. Fem olika behandlingsstrate-gier föreligger vid MS-relaterad spasticitet:• Sjukgymnastik: Sjukgymnastik utgör basen vid all spas-

ticitetsbehandling.• Peroral farmakologisk behandling: Peroral behandling

påbörjas vanligtvis vid mild till måttlig spasticitet. Av de perorala preparaten intar baklofen en särställning som förstahandsval. Diazepam har också en etablerad an-vändning på denna indikation, speciellt som kvällsme-dicin. Tizanidin och dantrolene kräver licensförskriv-ning. Höga perorala doser krävs ofta för att uppnå tillfredsställande terapeutiska effekter, vilket kan med-föra oacceptabla biverkningar eller oönskad muskulär svaghet. Gabapentin används mer internationellt och har en plats speciellt vid kombinationen spasticitet/neurogen smärta. En Cochrane-rapport kunde inte finna veten-skapligt stöd för att något av preparaten var bättre än något annat (11).



Symtomatisk behandling av MSLou Brundin, Magnus Vrethem

SammanfattningSymtomen vid MS är mångfacetterade och omfattning-en och svårighetsgraden ökar ofta under sjukdomsför-loppet. Ibland uppträder de dock tidigt och är då oftare övergående och associerade till skovaktivitet, men som regel är behovet av symtomlindrande behandling störst och mest betydelsefull under det progressiva förloppet. Det finns hittills ingen kurativ behandling av MS och symtomatisk behandling har därför fortfarande en stor betydelse för att öka patientens funktionsförmåga, lindra besvär och öka livskvaliteten. Den farmakolo-giska behandlingen följer ofta riktlinjer för allmän be-handling av exempelvis depression, neurogen smärta, sexuell dysfunktion, urinträngningar och förstopp-ning. Idag finns emellertid också mer specifikt inriktade behandlingar för exempelvis gångsvårigheter och spas-ticitet vid MS.



• Sativex (Cannabis sativa): Ges som munspray och ut-görs av ungefär lika delar delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) och cannabidiol (CBD) och är godkänt för be-handling av medelsvår till svår spasticitet orsakad av MS där annan anti-spasticitetsbehandling inte gett tillfreds-ställande effekt. Effekten utvärderas efter två till fyra veckors behandling och fortsatt medicinering är endast indicerad om minst en 30-procentig förbättring skett (skattat subjektivt på en VAS-skala). Denna effekt upp-nåddes av cirka 50 % av de behandlade patienterna i studierna (12). Sativex ingår inte i läkemedelsförmånen.

• Intratekal baklofenterapi: Vid svår spasticitet kan man överväga intratekal baklofenterapi. Denna terapi har visat sig vara både säker och kraftfull och har till stor del ersatt den destruktiva kirurgiska och kemiska inter-ventionen.

• Lokal injektionsbehandling: Vid fokal och segmentell spasticitet utgör intramuskulära injektioner med botu-linumtoxin A och B ett alternativ och ett komplement till annan spasmolytisk terapi. Botulinumtoxin A har i flera studier visat sig ha en god effekt på fokal spastici-tet, framför allt i de övre extremiteterna. I tre randomi-serade dubbelblinda studier som specifikt inriktats på MS- spasticitet, har en signifikant ökning av rörelseomfång, sänkning av tonus och minskad spasmfrekvens uppnåtts (13–15).

De olika behandlingsalternativen innebär att terapin kan anpassas till den enskilda patientens behov. Detta är vid MS speciellt värdefullt, då utbredningen och svårighetsgraden av spasticiteten ofta förändras påtagligt under sjukdomsför-loppet. All peroral spasmolytisk behandling ska långsamt trappas upp för att minska risken för besvärande biverk-ningar. Ofta avtar biverkningarna en till två veckor efter att den terapeutiska dosen uppnåtts. Trots gradvis ökning av dygnsdosen är det emellertid relativt vanligt att en tillfreds-ställande spasmolytisk effekt uppnås först vid doser som pa-tienten inte kan tolerera. Det kan då vara av värde att an-tingen byta till ett annat preparat, eller sänka dosen och kombinera behandlingen med ett annat läkemedel och där-igenom undvika besvärande biverkningar, men ändå uppnå en god spasmolytisk effekt. Andra läkemedel som har visat spasmolytisk effekt vid MS är klonidin, cyproheptadin och klonazepam. Dokumentationen av dessa preparat är dock be-tydligt sämre.

AtaxiAtaxi, vanligtvis definierad som en bristande koordination, orsakas av skador i cerebellum eller skador på de cerebellära banorna. Tillståndet är mycket svårbehandlat. Sjukgymna-stik, arbetsterapi och farmakologisk behandling kan prövas (16,17). Effekten av isoniazid och klonazepam är bäst doku-menterad, medan antiepileptika såsom karbamazepin, pri-midon och gabapentin har begränsad ataxireducerande ef-fekt. Av dessa föredras klonazepam i dosen 2–5 mg/dag (18).

Gångsvårigheter4-aminopyridin (4-AP) är en kaliumkanalblockerare i slow release-form som förbättrar impulsöverledning i demye-liniserade nervfibrer. Substansen har visat effekt som symto-matisk behandling för både fysiska symtom, bland annat gångförmåga och spasticitet, samt även för neuropsykolo-giska besvär som till exempel MS-trötthet. Det har nu ut-vecklats en slow release (SR)-beredning av 4-AP (generiskt namn fampridin) som genomgått två randomiserade pröv-ningar vid MS med gångförmåga som primär effektvariabel. Effekten av behandlingen är måttlig i den grupp på 35 % av patienterna som svarade på behandlingen (responders). Den slutgiltiga dosen i registreringsstudien var 10 mg 2 gånger dagligen (19–21). Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA godkände i maj 2011 fampridin som symtomatisk behandling för att förbättra gångförmågan hos personer med MS med EDSS 4–7. Tandvårds- och läkemedelsför-månsverket (TLV) beslutade i september 2014 att inte för-månsklassificera fampridin eftersom det bedömdes att den kliniska nyttan inte stod i proportion till det begärda priset. Behandling med fampridin kan ändå övervägas vid MS-relaterade symtom som kan misstänkas bero på nedsatt neuronal transmission snarare än permanent axonal skada. Behandlingen bör utvärderas efter två till fyra veckor, om möjligt med objektiva mått, för att säkerställa kliniskt me-ningsfull effekt innan långtidsbehandling inleds. Då läke-medlet inte är rabattberättigat måste respektive klinik al-ternativt patienten stå för kostnaden. Aminopyridin (4-aminopyridin) APL, kapslar 5 mg, utan slow release, kan också tillhandahållas. Doseringen är vanligen 5–10 mg 2–3 gånger dagligen.

Urologiska symtomVid MS är hyperreflexi med okontrollerbara blåskontraktio-ner vanligare än blåspares med tömningsoförmåga. De-trusorsfinkter-dyssynergi (DSD), som är ett vanligt fenomen vid MS, orsakas av bäckenbottenspasticitet. Detta leder ofta till residualurin, täta trängningar och urinvägsinfektioner. En spastisk urinblåsa kan orsaka uppåtstigande infektioner och kronisk pyelonefrit samt leda till njurinsufficiens. Vid utredning av miktionsstörningar vid MS är det som regel tillräckligt att ta en noggrann anamnes, utesluta urinvägsin-fektion och bedöma om residualurin föreligger. Resurin mäts bäst med ultraljud av typ BladderScan. I mer komplice-rade fall bör urologbedömning göras innefattande cysto-skopi och urodynamisk undersökning.

Behandlingen av trängningar och läckage består i första hand av antikolinergika ensamt eller i kombination med ren intermittent kateterisering (RIK) beroende på hur blåstöm-ningen fungerar. Vid resurin cirka en tredjedel av blåsvoly-men eller mindre kan man prova antikolinergika enbart och se om den positiva effekten med blåskapacitetsökning domi-nerar över den negativa effekten som en ökning av resurinen kan ge. Vid större resuriner bör man börja med RIK och antikolinergika samtidigt. I enstaka fall med stor blåskapaci-tet och stor resurin kan det räcka med RIK enbart. De antikolinergika som används nu är tolterodin, solifenacin, darifenacin och fesoterodin. De anses vara likvärdiga men ibland kan patienter tycka att ett preparat fungerar bättre så det kan löna sig att byta. För att få effekt på blåsan behöver

”Ataxi är ett mycket svårbehandlat tillstånd”


man gå upp i dos så att patienten börjar märka biverkning-arna. Man behöver alltså göra en dostitrering och relativt ofta får man öka över maxdosen enligt produktresumén. Detta gäller speciellt tolterodin som har en låg maxdos. Tol-terodin och fesoterodin blir samma aktiva substans i kroppen men fesoterodin har en mer förutsägbar ämnesomsättning. Oxybutynin används numera knappast alls peroralt eftersom det anses ha mer biverkningar än de moderna preparaten. Det kan användas som plåster eller som intravesikal instillation hos patienter som använder RIK (det senare som ex tempore-be-redning). Mirabegron är en potent och selektiv beta-3-adreno-ceptoragonist som används för behandling av överaktiv blåsa med symtom som brådskande (urge-episoder) och ökad urine-ringsfrekvens med eller utan inkontinens. Antidiuretiskt hor-mon, desmopressin, som tablett eller nässpray kan användas nattetid eller som tillfällig medicinering för att förhindra läcka-ge i vissa situationer, dock högst en gång per dygn. Vid all far-makologisk terapi måste retention under högt intravesikalt tryck uteslutas för att minska risk för njurskada. Vid svår DSD kan alfa-adrenerga inhibitorer som alfuzosin och tera-zosin eller baklofen ibland underlätta blåstömning. Oftast blir dock RIK ensamt eller som komplement till läkemedels-terapi en metod att avlasta blåsan och samtidigt minska urinläckage (22).

När antikolinergika har otillräcklig effekt är botulinum-toxininjektioner i blåsväggen förstahandsvalet för komplette-rande behandling (23). Denna behandling brukar i princip alltid ha bra effekt på överaktiv detrusor, men behandlingen måste upprepas ungefär var nionde månad. Den enda nack-delen med behandlingen är att patienterna själva måste kunna utföra RIK (24).

För en mindre grupp patienter räcker inte ovanstående behandlingsmetoder. Detta gäller framför allt patienter som inte kan utföra RIK och då inte heller tappning kan ordnas via personliga assistenter eller anhöriga. Urindeviation görs i enstaka fall för att bevara njurfunktion eller att höja livskva-liteten. Kateterbehandling med permanent dränering är en sista utväg vid dålig blåstömning. Man kan också använda KAD för patienter där man tycker att det är indicerat med urindeviation för att se om kateterbehandlingen fungerar så bra att operationen undviks. Kateter kan anbringas suprapu-biskt vid lokala problem eller trycksår i underlivet. Problem med urinläckage eller utglidning är inte mindre med supra-pubisk kateter än med uretrakateter men patienten slipper ha uretrit.

Sexuella dysfunktionerImpotens orsakas av nedsatt libido eller erektil dysfunktion. Retrograd ejakulation förekommer. Nedsatt lubrikation men framför allt rädsla för urinläckage minskar kvinnans libido och sexuella förmåga. Den sexuella förmågan kan också nedsättas av spasticitet och förändrad sensibilitet. PDE5-hämmarna är numera förstahandsmedel vid erektil dysfunk-tion. De tre preparat som förekommer är sildenafil (25), tadalafil och vardenafil. De ingår ej i läkemedelsförmånen. När de perorala medlen visat sig vara ineffektiva eller kontra-indicerade, kan erektionsstödjande läkemedel för lokal be-handling som alprostadil användas. Test med intrakavernös injektion kan genomföras på mottagningen eller i primärvår-den. Behandling med alprostadil är oftast effektiv, men svå-rare att introducera, då läkemedlet tillförs genom injektion i penis svällkroppsvävnad eller genom urinröret. Dessa läke-medel ingår i läkemedelsförmånen.

Obstipation och fekal inkontinensObstipation är vanligt förkommande vid MS. Detta behand-las enligt generella riktlinjer: dietreglering (fiberrik kost), tillräckligt vätskeintag (1 500–2 000 ml per dag), motion och farmakologisk behandling (bulkmedel och laxantia). MS-patienter kan också drabbas av fekal inkontinens. Det finns få publicerade studier beträffande effekt av läkemedel vid tarmproblem hos MS-patienter. En Cochrane-genom-gång av studier av obstipation och fekal inkontinens hos vuxna med central neurologisk sjukdom har dock nyligen presenterats (26). Sammanfattningsvis konkluderade man att endast ett tjugotal studier var randomiserade och i många fall med få patienter. Behandling bör därför ske enligt sed-vanliga riktlinjer för behandling av obstipation.

Makrogol (polyetylenglykol) i en balanserad elektrolyt-lösning verkar via en osmotisk effekt och är ett värdefullt tillskott till behandlingsarsenalen vid kronisk obstipation hos MS-patienter. Regularisering av peristaltiken provas om bulkmedel inte ger tillräcklig effekt. Mikrolavemang en gång per dag eller varannan dag kan testas, speciellt vid rek-tumobstipation. Medlet mjukar upp avföringen och defeka-tionen kommer som regel inom 5–15 minuter. Bisakodyl i form av 1–2 suppositorier eller natriumpikosulfat orala drop-par ökar motoriken i tarmen och kan ges på kvällen. Klyx (dokusatnatrium och sorbitol) lavemang ges vid behov om ovanstående ej fungerar. Manuell plockning kan också bli aktuell i svåra fall. Fekal inkontinens behandlas också med bulkmedel genom att förbättra avföringens konsistens och öka volymen, vilket underlättar den viljemässiga kontrollen. I mycket svåra fall kan sigmoideostomi vara en framkomlig behandling.





Referenser1. Khan F, Amatya B, Galea M. Management of fatigue in persons with

multiple sclerosis. Front Neurol. 2014;5:177.2. Krupp L, Coyle PK, Doscher C et al. Fatigue therapy in multiple scle-

rosis: results of a double-blind randomized parallel trial of amantadine, pemoline and placebo. Neurology. 1995;45:1956–61.

3. Ledinek AH, Sajko MC, Rot U. Evaluating the effects of amantadin, modafinil and acetyl-L-carnitine on fatigue in multiple sclerosis--result of a pilot randomized, blind study. Clin Neurol Neurosurg. 2013;115 Suppl 1:86–9.

4. Sheng P, Hou L, Wang X, Wang X, et al. Efficacy of modafinil on fati-gue and excessive daytime sleepiness associated with neurological dis-orders: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013 Dec 3;8(12):e81802.

5. Vermote R, Ketelaer P, Carton H. Pain in multiple sclerosis patients: A prospective study using the McGill Questionnaire. Clin Neurol Neuro-surg. 1986;88:87–93.

6. Moulin DE, Foley KM, Ebers GC. Pain syndromes in multiple sclero-sis. Neurology. 1988;12:1830–4.

7. Stenager E, Knudsen L, Jensen K. Acute and chronic pain syndromes in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 1991;84:197–200.

8. Österberg A, Boivie J, Thoumas K-Å. Central pain in multiple sclerosis – prevalence and clinical characteristics. Eur J Pain. 2005;9:531–42.

9. Kalman S, Österberg A, Sörensen J, et al. Morphine responsiveness in a group of well-defined multiple sclerosis patients: A study with i.v. morphine. Eur J Pain. 2002;6:69–80.

10. Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ. 2004;329:253.

11. Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticity agents for mul-tiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev, 2003(4): p. CD001332.

12. Notcutt W, Langford R, Davies P, et al. A placebo-controlled, parallel-group, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex® (nabiximols). Mult Scler. 2012;18:219–28.

13. Grazko MA, Polo KB, Jabbari B. Botulinum toxin A for spasticity, muscle spasms, and rigidity. Neurology. 1995;45:712–7.

14. Hyman N, Barnes M, Bhakta B et al. Botulinum toxin (Dysport) treat-ment of hip adductor spasticity in multiple sclerosis: a prospective, ran-domised, double blind, placebo controlled, dose ranging study. J Neu-rol Neurosurg Psychiatry. 2000;68:707–12.

15. Snow BJ, Tsui JK, Bhatt MH, et al. Treatment of spasticity with botu-linum toxin: a double-blind study. Ann Neurol. 1990;28:512–5.

16. Perlman SL. Cerebellar Ataxia. Curr Treat Options Neurol. 2000;2:215–24.17. Toosy A, Ciccarelli O, Thompson A. Symptomatic treatment and ma-

nagement of multiple sclerosis. Handb Clin Neurol. 2014;122:513–62. 18. Rudick RA, Goodkin DE, Ransohoff RM. Pharmacotherapy of multi-

ple sclerosis: current status. Cleve Clin J Med. 1992;59:267–77.19. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, et al. Fampridine-SR in multiple

sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-rang-ing study. Mult Scler. 2007;13:357–68.

20. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, et al. Sustained-release oral fampri-dine in multiple sclerosis: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2009;373:732–8.

21. Bever CT, Judge SI. Sustained-release fampridine for multiple sclerosis. Expert Opin Investig Drugs. 2009;18:1013–24.

22. Tubaro A, Puccini F, De Nunzio C, et al. The treatment of lower uri-nary tract symptoms in patients with multiple sclerosis: a systematic re-view. Curr Urol Rep. 2012;13:335–42.

23. Ehren I, Voltz D, Farrelly E, et al. Efficacy and impact of botulinum toxin A on quality of life in patients with neurogenic detrusor overacti-vity: a randomised, placebo-controlled, double blind study. Scand J Urol Nephrol. 2007;41:335–40.

24. Goessaert AS, Everaert KC. Onabotulinum toxin A for the treatment of neurogenic detrusor overactivity due to spinal cord injury or multiple sclerosis. Expert Rev Neurother. 2012;12:763–75.

25. Xiao Y, Wang J, Luo H. Sildenafil citrate for erectile dysfunction in pa-tients with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;4:CD009427. doi: 10.1002/14651858.CD009427.pub2. Review.

26. Coggrave M, Norton C, Cody JD. Management of faecal incontinence and constipation in adults with central neurological diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 13;1:CD002115. doi: 10.1002/14651858.CD002115.pub5. Review.


Behandlingsaspekter för barn med MSUngefär 3–5 % av patienter med MS får sin första kliniska episod under barn- och ungdomsåren och incidensen av MS hos barn och ungdomar uppskattas i olika studier till 0,13–0,66 per 100 000 barn och år (1–3). Den skovvis förlöpande formen av MS utgör hos individer under 18 års ålder över 97 % (4) och alla tillgängliga studier rör därför denna form av sjukdomen. Barn har också en svårare klinisk bild vid sjuk-domsdebuten och fler akuta sjukdomsskov än vuxna (1,1 res-pektive 0,4 per år) (3,5).

Pediatrisk MS inträffar under en ålder då hjärnan fortfa-rande är under utveckling och kognitiv påverkan är vanligt, i synnerhet hos de yngsta (6). Behandling av barn och ungdo-mar med MS behöver därför ske i ett multidisciplinärt team med medicinsk, psykologisk, psykiatrisk och pedagogisk kom-petens för ett adekvat omhändertagande. Se Tabell I för evidensgrad för behandling av MS hos barn.

Behandling av akuta skovMetylprednisolonInga randomiserade kontrollerade studier av metylpredniso-lon vid akuta skov hos barn finns publicerade. En amerikansk undersökning visar dock att de flesta följer en praxis med in-travenös metylprednisolon 20–30 mg/kg/dag (max en gång/dag) i 3–5 dagar. Inget stöd finns i den vuxna littera-turen för om uttrappning ska ske gradvis, men data på detta område saknas helt i barnpopulationen.

Intravenösa immunoglobuliner (IVIg)Studier på vuxna tyder på att IVIg kan vara ett säkert alter-nativ vid akuta skov om steroider är kontraindicerade; effek-ten är dock tveksam. Enstaka fallrapporter på barn med IVIG (2 g/kg kroppsvikt givet på 2–5 dagar) vid andra for-mer av demyeliniserande sjukdom har också visat sannolikt positiv effekt, vilket gör att det kan utgöra ett alternativ vid dåligt svar på steroider och/eller vid infektioner (7). Inga data finns rörande IVIg som förstahandsbehandling.

PlasmaferesTre fallrapporter har visat klinisk förbättring med plasma-feres hos tre av fyra barn med akuta skov, men det bör noteras att samtliga fall varit komplexa och atypiska (8).

Sjukdomsmodifierande behandlingarFör barn finns endast begränsade godkännanden för sjukdoms-modifierande behandling av MS, men interferon beta och glatirameracetat används som förstahandspreparat interna-tionellt. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av sjukdomsmodifierande behandling på pediatrisk MS och ingen evidens över klass III existerar. För nyare typer av behandling saknas ofta underlag fullständigt. Då den inflammatoriska aktiviteten hos barn är högre och den totala tiden med sjukdom kommer att vara längre finns dock teoretiskt anledning att tro att aktiv behandling skulle kunna vara särskilt värdefull hos barn och ungdomar.

Interferon betaEtt antal studier på barn (n = 9–77) har visat en positiv effekt som liknar den som ses hos vuxna, med minskad förekomst av sjukdomsskov vid behandling med interferon beta-1a in-tramuskulärt (genomsnittlig minskning av antalet skov från



Behandlingsaspekter för barn och fertila kvinnor med MSKatharina Fink, Ronny Wickström

SammanfattningGemensamt för båda patientgrupperna barn och kvin-nor i fertil ålder med multipel skleros (MS) är att sär-skilda överväganden avseende behandlingen gäller. Detta beror både på speciella fysiologiska förutsätt-ningar och även på brist på evidens. För båda patient-grupperna finns ett stort behov av kliniska prövningar och strukturerad uppföljning i register över längre tid för att få en bättre evidensgrad och säkrare behandling.

Pediatrisk MS inträffar under en ålder då hjärnan fortfarande är under utveckling och kognitiv påverkan är vanligt, i synnerhet hos de yngsta. Behandling av barn och ungdomar med MS behöver därför ske i ett multidis-ciplinärt team med medicinsk, psykologisk, psykiatrisk och pedagogisk kompetens för ett adekvat omhänderta-gande. Det vetenskapliga underlaget för att bedöma ef-fekten av sjukdomsmodifierande behandling på pedia-trisk MS är bristfälligt och för nyare typer av behandling saknas ofta underlag fullständigt. Då det finns teoretisk anledning att tro att aktiv behandling skulle kunna vara särskilt värdefull hos barn och ungdomar, är det viktigt att farmakologisk behandling av barn med MS sker på klinik med stor erfarenhet av sådan.

Allmänt rekommenderas att sjukdomsmodifierande läkemedel undviks när patienten försöker bli gravid, under själva graviditeten och under amning. Således be-hövs en noggrann avvägning mellan risken för barnet och risker respektive fördelar för den blivande mam-man. I de fall då man befarar en aktiv inflammatorisk sjukdom under och efter graviditeten bör man överväga att kvarstå på sjukdomsmodifierande behandling under graviditet och postpartum. För ytterligare information se produktresumé för respektive läkemedel.

”Behandling av barn och ungdomar med MS behöver ske i ett multi- disciplinärt team”




2,3 till 0,4 årligen) (9) och subkutant (från 2,2 till 0,6 årli-gen) (10,11). Dessa studier och andra tyder också på att in-terferon beta-1a och beta-1b tolereras lika väl hos barn som hos vuxna, även hos barn under tolv års ålder. Endast två publikationer har studerat dosering av interferon beta hos barn med MS och där konstateras att barn över tio år före-faller att tåla samma doser som vuxna, medan två av åtta barn (båda under tio år) upplevde biverkningar (11). Re-kommendationen från IPMSSG (The International Pedia-tric MS Study Group) är därför att barn titreras med samma titreringsschema som vuxna eller gradvis upp till 30 mg en gång per vecka intramuskulärt eller 22–44 mg tre gånger per vecka subkutant (interferon beta-1a) och 250 mg (inter-feron beta-1b). Försiktighet rekommenderas för de yngre barnen.

Glatirameracetat Tre retrospektiva studier vid pediatrisk MS finns publicera-de. Samtliga har testat samma dos (20 mg) och två rapporte-rar effektdata med en genomsnittligt minskad förekomst av årliga sjukdomsskov från 3,0 till 0,2 (9,10). I en studie av sju patienter (9–16 år) som behandlades i 24 månader var två barn helt skovfria under studieperioden och endast tre av barnen hade en stabil EDSS-score (12). Biverkningarna i de tre studierna ligger på 7–14 % för systemiska biverkningar och 14–57 % för lokal injektionsbiverkan.

NatalizumabHos barn finns fyra publicerade studier som alla visar på god tolerabilitet och en effekt i nivå med den som ses hos vuxna. I den största studien (n = 55) fick endast tre barn ett skov under behandlingsperioden (13), medan en annan studie visade återkomst av aktiv sjukdom inom sex månader från avslutad behandling (14). Ett par mindre studier visar lik-nande resultat och säkerhetsprofil. I en retrospektiv studie av refraktär pediatrisk MS behandlades 26 av 258 barn med natalizumab efter sjukdomsgenombrott och endast tre av dessa bytte preparat (en på grund av skov, två på grund av biverkningar) (15).

Det finns inga rapporter om att barn utvecklat progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) under natalizumab-behandling, men då en sådan risk är beskriven för vuxna bör natalizumab förbehållas refraktära fall av MS med initial och regelbunden kontroll av JC-virus.

MitoxantronMitoxantron är godkänt för behandling av RRMS (relaps-ing-remitting MS, skovvis MS) hos vuxna i USA men saknar indikationen i Sverige. På grund av svår biverkningsprofil med kardiotoxicitet och ökad risk för leukemi avråder IPMSSG från användandet av preparatet. En enda studie med fyra barn visade inga allvarliga biverkningar (16).

CyklofosfamidCyklofosfamid saknar indikation för MS trots att pulsbe-handling i äldre studier har visats minska sjukdomsaktivite-ten hos vuxna patienter. I en retrospektiv studie av 17 barn minskade skovfrekvens och sjukdomsprogression i en majo-ritet av fallen (17). Biverkningar är dock frekventa och svåra och inkluderar infektioner, amenorré, sterilitet, blåscancer och malignitet. Dessutom riskerar immunosuppression att försvåra behandling med natalizumab då det utgör en risk-faktor för utvecklande av PML.

RituximabRituximab saknar indikation för MS men övertygande posi-tiva radiologiska och kliniska effekter har visats på vuxna patienter med RRMS. En tydlig reduktion i skovfrekvens har rapporterats i tre små fallserier av pediatrisk MS (n = 4) utan några signifikanta biverkningar (18). Enstaka fall av PML har rapporterats, framför allt i samband med behand-ling av andra sjukdomar, vilket kan vara orsak till försiktig-het vid användning av rituximab.

Fingolimod Fingolimod är det första orala läkemedlet mot MS och är godkänt för behandling av vuxna sedan 2010. Inga data finns avseende effekt, säkerhet, tolerabilitet och optimal dos hos barn. De svåra biverkningar som rapporterats i studier på vuxna motiverar försiktighet vid användande hos barn.

Dimetylfumarat Dimetylfumarat har i studier på vuxna visat en halvering av skovfrekvensen med milda biverkningar. Inga fall av PML har noterats vid behandling av RRMS, men två fall är be-skrivna vid behandling av psoriasis. Inga data finns för pe-diatrisk MS.

DaclizumabDaclizumab intravenöst är studerat på barn i en fallserie med sju barn. Behandling, huvudsakligen i kombination med interferon, minskade skovfrekvens och EDSS-score hos samtliga patienter. Fyra av de sju barnen hade dock kliniska skov och tillkomst av kontrastladdande lesioner under pågå-ende behandling, varför effekten får bedömas som måttlig. Inga allvarliga biverkningar noterades (19).

Teriflunomid, lakinimod, alemtuzumab, ocrelizumabInga data finns för pediatrisk MS.

Behandlingsaspekter för fertila kvinnorMS är den största gruppen av förvärvade neurologiska sjuk-domar som ger funktionsnedsättningar för unga vuxna. Bland MS-patienter finns det en stark kvinnlig dominans. Därför kommer graviditet att vara en högst relevant fråga att diskutera mellan sjukvårdsgivaren och den kvinnliga MS-patienten samt hennes familj någon gång under sjukdomens förlopp.

Ungefär en tredjedel av MS-patienterna kommer att få barn efter att de har fått diagnosen (20). Frågan om effekten av maternal MS och behandlingen av MS på graviditetsutfall samt barnets utveckling blir därmed mycket relevant.

Immunsystemets aktivitet hos kvinnan anpassas för att kunna upprätthålla en graviditet (21). Detta yttrar sig också på ett gynnsamt sätt på kvinnans MS-förlopp med ett redu-cerat antal skov under graviditeten, men däremot med ett ökat antal skov under de första tre månaderna efter förloss-ningen (22). Det diskuteras om fertiliteten kan vara påverkad av MS, det vill säga att det kan vara svårare att bli gravid om man har MS (23). Assisterad befruktning med GnRH (go-nadotropin releasing hormone)-agonister samt misslyckade assisterade befruktningar kan öka risken för skov hos kvin-nor med MS (24).

Sjukdomsmodifierande läkemedel (DMD) rekommenderas inte när patienten försöker bli gravid, under själva gravidite-ten eller under amning, eftersom informationsläget om even-tuella skadliga effekter inte är tillräckligt utvecklat. Dessutom reduceras behovet av behandling då sjukdomsaktiviteten minskar under graviditeten. Det behövs en noggrann avvägning mel-lan risker för barnet och fördelar för den blivande mamman.

För rekommendationer för behandling av MS under am-ningsperioden, se Tabell II.

Immunmodulerande behandlingInterferon betaIngen teratogenicitet observerades i djurförsöken. I en över-blicksstudie av 761 graviditeter var exponeringen för interfe-ron beta associerat med lägre födelsevikt och -längd samt för tidig födsel, men inte med en ökad missbildningsfrekvens eller som tidigare diskuterats spontana aborter (25).

Beroende på kvinnans sjukdomsaktivitet kan man över-väga att avvakta med att göra ett uppehåll i interferonbe-handlingen fram till dess att graviditeten är verifierad.



Tabell I. Evidensgrad för behandling av MS hos barn.

Preparat Evidensgrad Referenser Pågående kliniska studier

Metylprednisolon —

IVIg —

Plasmaferes IV 15–17

Interferon beta-1aIntramuskulärt

III–IV 19–23

Interferon beta-1aSubkutant

III–IV 23–25

Interferon beta-1bSubkutant

IV 26

Glatirameracetat III 21,23,27

Natalizumab IV 28–30 NCT02137109, NCT01943526NCT01884935 avslutad farmakokinetisk studie, inga data publicerade

Mitoxantron IV 31

Cyklofosfamid IV 32

Rituximab IV 33–35

Fingolimod — NCT01892722, NCT01442194

Dimetylfumarat — NCT02283853

Teriflunomid — NCT02201108

Lakinimod — NCT01047319 aktiv men har ej påbörjats i januari 2015.

Alemtuzumab — NCT00930553 aktiv men har ej påbörjats i januari 2015.

Daclizumab IV 36

Ocrelizumab —



GlatirameracetatGlatirameracetat har varit säkert i djurförsök och i observa-tionsdata efter marknadsföring. I en översiktsartikel över 97 graviditeter med exponering för glatirameracetat obser-verades inga associationer till ett ökat antal spontanaborter eller en ökad missbildningsfrekvens (25).

FingolimodNär gravida råttor exponeras för fingolimod visar det sig att läkemedlet är teratogent samt ökar embryodödligheten, påverkar kärlbildning under embryogenesen och leder till organdefekter på framför allt hjärtat. Från registerdata vet man att bland 66 rapporterade graviditeter med in utero-exponering för fingolimod under första trimestern, fanns det fem barn med missbildningar (bland annat Fallots tetra-logi, acrani, tibiadeformation) (26). Då det tar ungefär två månader för eliminering av fingolimod ur kroppen rekom-menderas det att avsluta behandlingen minst två månader före försök att bli gravid. Vid fastställd graviditet ska be-handling med läkemedlet avslutas omedelbart.

DimetylfumeratVid exponering av råttor och kaniner med höga doser av dimetylfumerat kunde försenad ossifikation samt låg foster-vikt påvisas. Hos manliga råttor sågs påverkan på spermie-motilitet samt en degenerering av sädesproducerande epitel i testiklar hos råttor och hundar. Läkemedlet passerar över till placentan. Tre av 35 registrerade graviditeter under stu-dien slutade med spontanabort, vilket motsvarar den spon-tana abortfrekvensen i den generella populationen (27).

Det finns bara en mycket begränsad mängd data från användning av dimetylfumerat under graviditet varför an-vändning under graviditet, och till fertila kvinnor utan lämpliga preventivmedel, inte rekommenderas.

TeriflunomidExponering av gravida råttor med teriflunomid har visat re-produktionstoxikologiska effekter. Hos råttor och kaniner sågs ett högt antal fetala missbildningar och embryonal död. Läkemedlet går dessutom igenom placentabarriären. Man har även spårat teriflunomid i mäns sädesvätska, vilket po-tentiellt skulle kunna leda till exponering av läkemedlet för kvinnan. Det finns bara mycket begränsade data från an-vändning av teriflunomid hos gravida kvinnor. Innan insätt-ning av teriflunomid behövs ett negativt graviditetstest. Fertila kvinnor ska använda preventivmedel under behand-lingen och vid minsta misstanke om graviditet ska kontakt med sjukvården tas för att accelerera elimineringsprocessen med aktivt kol eller kolestyramin. Utan elimineringsproce-duren kan det ta upp till två år för att nå plasmakoncentra-tioner under 0,02 mg/l som anses ofarlig för fostret. I rap-porter från icke planerade graviditeter i studier med teriflunomid kunde inga teratogena signaler observeras (28).

NatalizumabI djurstudier observerades en nedsatt fertilitet och överlev-nad av avkomma efter exponering av honan mot natalizu-mab. Antal observerade missbildningar av fostret och spon-tana aborter bland exponerade gravida kvinnor har liknande omfattning som den normala icke-exponerade populationen (29,30). Det finns en rapport om nio kvinnor som expone-rades under hela graviditeten med natalizumab, där barnen visade milda till moderata hematologiska förändringar som var reversibla (31). Det tar tre månader för elimineringen av natalizumab men plasmaferes kan hjälpa till med att på-skynda processen. Natalizumab går över placentan under andra trimestern.

RituximabDe flesta patientrapporter finns bland gravida kvinnor med kombinerade behandlingar på grund av blodcancersjukdo-mar. I en artikel från 2011 beskrivs bland 153 graviditeter med känt utfall 33 spontanaborter, 28 planerade aborter (varav ett barn hade trisomi 13), ett dödfött barn samt ett maternellt dödsfall. Bland de 90 levande födda observerades inga missbildningar (32). Halveringstiden beskrivs med 11 till 24 dagar, en eliminering av läkemedlet skulle kunna tänkas ta omkring fyra månader. Detta är den rekommen-derade tiden i klinisk praktik för att avvakta att bli gravid efter sista infusionen.

AlemtuzumabDet är inte känt om användning av alemtuzumab hos gra-vida kvinnor kan orsaka fosterskada varför användning under graviditet bör övervägas noggrant. Det är dessutom okänt om alemtuzumab passerar placentabarriären. Djur-studier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Halv-eringstiden är kort men även flera månader efter sista appli-ceringen av alemtuzumab kan tyreoidearubbningar upp- träda som ökar risken för missfall och skador på fostret, varför en monitorering av tyreoideafunktionen rekommen-deras.

Immunglobuliner (IVIg)Om patienten har haft en hög sjukdomsaktivitet före gravi-diteten och det befaras att patienten kommer att få skov under graviditeten, kan man överväga att ge IVIg under graviditeten och postpartum. I små retrospektiva studier, och en delvis prospektiv studie, har det visats att IVIg kan ha en skovreducerande effekt under och efter graviditeten (33,34). IVIg passerar placentan. Säkerhetsdata är begrän-sade, klinisk erfarenhet visar att IVIg inte ter sig skadligt för graviditetsförloppet eller fostret.

SkovbehandlingPatienter som får ett skov under graviditeten har högre risk att ha en mycket aktiv sjukdom efter förlossningen, varför en behandlingsstrategi för tiden postpartum måste diskuteras med patienten (35).

GlukokortikoiderStandardbehandlingen för akuta skov är en kort högdoskur med en ekvivalent på 1 gram metylprednisolon under tre till fem dagar. Steroider passerar placentabarriären. Under första trimestern rekommenderas inte att behandla gravida med glukokortikoider och det har rapporterats om en eventuellt ökad risk för gomspalt och lägre födelsevikt, framför allt från djurförsök. För ytterligare information, se godkänd pro-duktinformation.

PlasmaferesPlasmaferes skulle kunna vara ett alternativ till behandlingen av svåra skov under graviditeten. Det finns enstaka fallrap-porter där autoimmuna sjukdomar, som NMDA-receptoren-cefaliter, har behandlats framgångsrikt och säkert med plas-maferes (36).

In vitro-fertilisering (IVF) och assisterad befruktning (ART)Precis som friska kvinnor, kan kvinnor med MS ha problem med att bli gravida och frågan om IVF/ART kan komma upp. Ur tre små studier kan det anas att GnHR-antagonister ska föredras före agonister då risken för nya skov och nya MRT-lesioner antagligen är högre efter en cykel med GnHR-agonister (37,38). Dessutom bör patienten informeras om att risken för ett skov efter en misslyckad befruktning är högre (38).

Referenser1. Boiko A, Vorobeychik G, Paty D, et al. Early onset multiple sclerosis: a

longitudinal study. Neurology. 2002;59:1006–10. 2. Ghezzi A, Deplano V, Faroni J, et al. Multiple sclerosis in childhood:

clinical features of 149 cases. Mult Scler. 1997;3:43–6. 3. Bar-Or A, et al. Multiple sclerosis in children: an update on clinical diag-

nosis, therapeutic strategies, and research. Lancet Neurol. 2014;13(9):936–48.4. Reinhardt K, Weiss S, Rosenbauer J, et al. Multiple sclerosis in children

and adolescents: incidence and clinical picture—new insights from the nationwide German surveillance (2009–2011). Eur J Neurol. 2014;21:654–9.

5. Gorman MP, Healy BC, Polgar-Turcsanyi M, et al. Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis. Arch Neurol. 2009;66:54–9.

6. Amato MP, Goretti B, Ghezzi A, et al, and the Multiple Sclerosis Study Group of the Italian Neurological Society. Cognitive and psychosocial features of childhood and juvenile MS. Neurology. 2008;70:1891–7.



”Ett skov under graviditeten innebär en högre risk för en mycket aktiv sjukdom efter förlossningen”

Tabell II. Rekommendationer för behandling av MS under amningsperioden (information enligt godkänd produktinformation).

Läkemedel Kommentar

Interferon-beta 1a im Okänt om läkemedel överförs till bröstmjölken.Amning och samtidigt intag rekommenderas inte.

Interferon-beta 1a sc

Interferon-beta 1b sc

Glatirameracetat Okänt om läkemedel överförs till bröstmjölken.Försiktighet med samtidigt intag ska iakttas.Övervägning av risk och nytta.

Fingolimod Under laktation utsöndras fingolimod i mjölk hos behandlade djur i koncentrationer som är 2–3 gånger högre än koncentrationen i maternell plasma. På grund av risken för allvarliga biverkningar av fingolimod hos barnet ska kvinnor som får fingolimod inte amma.

Dimetylfumerat Okänt om läkemedel överförs till bröstmjölken.Risk befaras för barnet, övervägning av risk och nytta.

Teriflunomid Utsöndras i bröstmjölken hos råttor.Ammande kvinnor får inte använda läkemedlet.

Natalizumab Utsöndras i human bröstmjölk. Effekten på barnet är oklar.Amning och samtidigt intag rekommenderas inte.

Alemtuzumab Har detekterats i bröstmjölken hos möss. Okänt om läkemedel överförs till human bröstmjölk.En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas. Amning bör avbrytas under varje behandlingsomgång med alemtuzumab samt under fyra månader efter den sista infusionen i varje behandlingsomgång.

Metylprednisolon Förs över till bröstmjölken. Påverkan på barnet möjlig.Praxis som tillämpas är att inte amma under behandlingen inklusive 48 timmar efter sista dosen.

IVIg Utsöndras i bröstmjölken. Kan bidra att skydda barnet från patogener som invaderar via slemhinnan.



7. Spalice A, Properzi E, Lo Faro V, et al. Intravenous immunoglobulin and interferon: successful treatment of optic neuritis in pediatric multi-ple sclerosis. J Child Neurol. 2004;19:623–6.

8. Schilling S, Linker RA, Konig FB, et al. Plasma exchange therapy for steroid-unresponsive multiple sclerosis relapses: clinical experience with 16 patients. Nervenarzt. 2006;77:430–8.

9. Ghezzi A, Amato MP, Capobianco M, et al. Disease-modifying drugs in childhood-juvenile multiple sclerosis: results of an Italian co-operative study. Mult Scler (Houndmills). 2005;11:420–4.

10. Ghezzi A, Amato MP, Annovazzi P, et al. Long-term results of immu-nomodulatory treatment in children and adolescents with multiple sclerosis: the Italian experience. Neurol Sci. 2009;30:193–9.

11. Pohl D, Rostasy K, Gartner J, et al. Treatment of early onset multiple sclerosis with subcutaneous interferon beta-1a. Neurology. 2005;64:888–90.

12. Kornek B, Bernert G, Balassy C, et al. Glatiramer acetate treatment in patients with childhood and juvenile onset multiple sclerosis. Neurope-diatrics. 2003;34:120–6.

13. Ghezzi A, Pozzilli C, Grimaldi LME, et al. Italian MS Study Group. Natalizumab in pediatric multiple sclerosis: results of a cohort of 55 cases. Mult Scler. 2013;19(8):1106–12.

14. Kornek B, Aboul-Enein F, Rostasy K, et al. Natalizumab therapy for highly active pediatric multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2013;70(4):469–75.

15. Yeh EA, Waubant E, Krupp LB, et al. Multiple sclerosis therapies in pediatric patients with refractory multiple sclerosis. Arch Neurol. 2011;68:437–44.

16. Kornek B, Bernert G, Rostasy K, et al. Long-term follow-up of pediatric patients treated with mitoxantrone for multiple sclerosis. Neuropedia-trics. 2011;42:7–12.

17. Makhani N, Gorman MP, Branson HM, et al. Cyclophosphamide thera-py in pediatric multiple sclerosis. Neurology. 2009;72:2076–82.

18. Graves J, Waubant E. Rituximab use in pediatric central demyelinating disease. Pediatric neurology. 2014;51(1):114–8.

19. Gorman MP, Tillema JM, Ciliax AM, et al. Daclizumab use in patients with pediatric multiple sclerosis. Arch Neurol. 2012;69(1):78–81.

20. Runmarker B, Andersen O. Pregnancy is associated with a lower risk of onset and a better prognosis in multiple sclerosis. Brain: a journal of neurology. 1995;118(Pt 1):253–61.

21. Patas K, Engler JB, Friese MA, et al. Pregnancy and multiple sclerosis: feto-maternal immune cross talk and its implications for disease activity. Journal of reproductive immunology. 2013;97(1):140–6.

22. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, et al. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. The New England journal of medicine. 1998;339(5):285–91.

23. Hedstrom AK, Hillert J, Olsson T, et al. Reverse causality behind the association between reproductive history and MS. Multiple sclerosis. 2014;20(4):406–11.

24. Hellwig K, Beste C, Brune N, et al. Increased MS relapse rate during as-sisted reproduction technique. Journal of neurology. 2008;255(4):592–3.

25. Lu E, Wang BW, Guimond C, et al. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology. 2012;79(11):1130–5.

26. Karlsson G, Francis G, Koren G, et al. Pregnancy outcomes in the clinical development program of fingolimod in multiple sclerosis. Neu-rology. 2014;82(8):674–80.

27. Gold RP, Phillips JT, Harvdova E, et al. BG-12 (Dimethyl Fumarate) and Pregnancy: Preclinical and Clinical Data from the Clinical Deve-lopment Program. Neurology. 2013 February 12, 2013;80 (Meeting Abstracts 1: P02.129).

28. Henson LJ, Benamor M, Truffinet P, et al. Updated Pregnancy Outco-mes in Patients and Partners of Patients in the Teriflunomide Clinical Trial Program Neurology. 2014 April 8, 2014;82 (10 Supplement P4.161).

29. Cristiano LF, S.; Bozic, C.; Bloomgren, G. Evaluation of Pregnancy Outcomes from the TYSABRI® (Natalizumab) Pregnancy Exposure Registry Neurology. 2013 February 12, 2013;80 (Meeting Abstracts 1: P02.127).

30. Ebrahimi N, Herbstritt S, Gold R, et al. Pregnancy and fetal outcomes following natalizumab exposure in pregnancy. A prospective, control-led observational study. Multiple sclerosis. 2014 Aug 26.

31. Haghikia A, Langer-Gould A, Rellensmann G, et al. Natalizumab use during the third trimester of pregnancy. JAMA neurology. 2014;71(7):891–5.

32. Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A, et al. Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab. Blood. 2011;117(5):1499–506.

33. Achiron A, Kishner I, Dolev M, et al. Effect of intravenous immunoglo-bulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in mul-tiple sclerosis. Journal of neurology. 2004;251(9):1133–7.

34. Hellwig K, Beste C, Schimrigk S, et al. Immunomodulation and post-partum relapses in patients with multiple sclerosis. Therapeutic advan-ces in neurological disorders. 2009;2(1):7–11.

35. Vukusic S, Hutchinson M, Hours M, et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse. Brain: a journal of neurology. 2004;127(Pt 6):1353–60.

36. Shahani L. Steroid unresponsive anti-NMDA receptor encephalitis during pregnancy successfully treated with plasmapheresis. BMJ case reports. 2015;2015.

37. Correale J, Farez MF, Ysrraelit MC. Increase in multiple sclerosis acti-vity after assisted reproduction technology. Annals of neurology. 2012;72(5):682–94.

38. Michel L, Foucher Y, Vukusic S, et al. Increased risk of multiple sclerosis relapse after in vitro fertilisation. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2012;83(8):796–802.


IL-2-receptorantagonisterDaclizumabDaclizumab är en humaniserad monoklonal antikropp rik-tad mot CD25, som är en del av IL-2-receptorn. Daclizumab modulerar IL-2-signalering in vivo genom att minska signa-lering genom receptorer med hög affinitet för IL-2 (framför allt hos lymfocyter) och öka signalering genom receptorer med intermediär affinitet för IL-2 (framför allt hos NK-cel-ler). Den biologiska effekten medieras av en expansion av immunomodulerande NK-celler (1) och en minskning av så kallade lymphoid tissue inducer cells (2).

Två fas III-studier har genomförts, SELECT (3) och DECIDE, där publicerade data finns tillgängliga från SE-LECT. I denna studie jämfördes två doser av daclizumab, 150 mg respektive 300 mg, med placebo. Daclizumab admi-nistrerades intravenöst var fjärde vecka och patienterna följ-des i ett år. Det primära utfallsmåttet var årlig skovfrekvens (annualized relapse rate, ARR).

I SELECT kunde man visa en övertygande effekt av dacli-zumab på kliniska och parakliniska utfallsmått. Inga bety-dande skillnader i effekt fanns mellan de två olika dosering-arna. Efter ett års behandling hade patienter som erhållit daclizumab en ARR på 0,21 (150 mg) respektive 0,23 (300 mg), att jämföras med placebogruppen som hade en ARR på

0,46, det vill säga en minskning med lite över 50 % för båda doseringarna av daclizumab. Sekundära utfallsmått inklude-rade skovfrihet, utveckling av neurologisk funktionsnedsätt-ning och nya T2-lesioner vid MR-undersökning. Cirka 80 % av de som fick behandling var fria från skov (placebo 64 %), andelen som utvecklade neurologisk funktionsnedsättning halverades, och antalet nya T2-lesioner minskade med 75 %. I en post hoc-studie kunde man visa att andelen patienter som uppnådde sjukdomsfrihet under studieperioden ökade från 11 % till 39 % med behandling (4). Andelen patienter med allvarliga biverkningar var likartade mellan de olika grup-perna, men förekomsten av allvarliga hudreaktioner, sekun-där autoimmunitet och allvarliga infektioner var högre bland patienter som erhöll daclizumab. En patient avled efter komplikationer till en psoasabcess.

Patienterna från SELECT fortsatte att följas upp i ytterli-gare ett år i en crossover-studie, SELECTION (5). Studien bekräftar resultaten från SELECT, men också att effekten av daclizumab fortsätter även under längre behandling än ett år. Ytterligare ett dödsfall inträffade, på grund av autoim-mun hepatit. Sammanlagt fanns en behandlingsrelaterad mortalitet på drygt 2 ‰ per år.

Preliminära data från DECIDE visar likartade effekter på radiologiska parametrar och en halvering av antalet kontrast-laddningar och nya T2-lesioner vid MR-undersökning i jämförelse med behandling med interferon beta-1a 30 mg/vecka i.m. (6).

B-cellsterapiB-celler tros bidra till patogenesen vid MS på flera olika sätt. B-celler differentierar ut till antikroppsproducerande plas-maceller och det har varit känt sedan 50-talet att det förelig-ger en intratekal antikroppsproduktion vid MS (7). B-celler kan också fungera som antigenpresenterande celler och är dessutom viktiga regulatorer i immunförsvaret med både pro- och antiinflammatoriska egenskaper.

AtaciceptAtacicept är ett humaniserat rekombinant fusionsprotein som binder till cytokinerna BLyS och APRIL, vilka är vik-tiga för differentiering, utmognad och överlevnad av B-celler. Atacicept minskar antikroppsproduktion och har visat effekt och acceptabel säkerhetsprofil vid behandling av reumatoid artrit och systemisk lupus erytematosus. Dock fann man något överraskande att atacicept försämrade MS i en fas II-studie, ATAMS (8), som fick avbrytas i förtid. Även om an-talet kontrastladdande förändringar var lika mellan de olika studiegrupperna så mer än fördubblades ARR på samtliga doser av atacicept i jämförelse med placebo.



Terapier under utvecklingJoachim Burman

SammanfattningFlera behandlingar för MS är för närvarande under ut-veckling. I denna bakgrundsdokumentation ligger fokus på behandlingar som befinner sig i fas III-studier och sannolikt är relativt nära att registreras, samt på två etablerade behandlingar som används utanför godkänd indikation för MS i förhållandevis hög utsträckning i Sverige.

IL-2 receptor-antagonister utgör en helt ny behand-lingsprincip vid MS, där effekten tycks vara bättre än interferoner, men risken för allvarliga biverkningar är också högre. Rituximab är en monoklonal antikropp som är riktad mot B-celler, och som har använts av över 1 000 MS-patienter i Sverige trots att formell indikation saknas. Flera andra monoklonala antikroppar riktade mot B-celler är under utveckling. Sammantaget har B-cellsterapi visat lovande resultat framför allt med mag-netröntgentomografi (MRT) som utfallsmått, men den kliniska effekten och säkerhetsprofilen är ännu ofull-ständigt karaktäriserad. Flera sfingosin-1-fosfatrecep-tormodulatorer är under utveckling. Effekt och biverk-ningar tycks vara ganska lika som för fingolimod, som redan finns tillgängligt. Autolog blodstamcelltrans-plantation har använts för MS på över 100 patienter i Sverige. Trots att ganska få patienter har behandlats kan man dra slutsatsen att behandlingen sannolikt är mer effektiv än någon annan idag tillgänglig behandling. Användningen begränsas dock av avsaknad av säker-hetsdata från större patientgrupper. ”Flera behandlingar

för MS är för närvarande under utveckling”



RituximabB-celler kan också mer direkt påverkas med så kallad anti-CD20-terapi. CD20 är ett membranbundet protein som uttrycks i hög grad under B-cellsutvecklingen, förutom i de allra tidigaste stadierna och i plasmaceller, där uttrycket är obefintligt. Komplementaktiverande antikroppar som ri-tuximab och ocrelizumab binder till CD20 och leder till snabb elimination av cirkulerande B-celler. Rituximab bör-jade användas på 90-talet och är en av de första monoklo-nala antikropparna som används i rutinsjukvård. Rituximab finns tillgängligt som godkänt läkemedel i Sverige och indi-kationer är idag non-Hodgkinlymfom, kronisk lymfatisk leukemi, reumatoid artrit samt granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit. Trots att formell indikation sak-nas, har rituximab blivit ett av de mest använda MS-läke-medlen i Sverige med över 1 000 behandlade patienter (data från svenska MS-registret).

Trots den vitt spridda användningen är det vetenskapliga stödet för behandlingen svagt. I en Cochranerapport från 2013 (9) konstateras att det saknas stöd för att rekommen-dera rituximab för skovvis förlöpande MS, men att kortare tids behandling var säker för majoriteten av patienterna. I litteraturen finns endast en placebokontrollerad fas II-studie för skovvis förlöpande MS, HERMES (10). Där gavs 1 000 mg rituximab i.v. med två veckors mellanrum alterna-tivt placebo, och patienterna följdes i 48 veckor. Det primära utfallsmåttet var antalet kontrastladdningar vid uppföljande MR-undersökningar. Antalet kontrastladdningar var 90 % lägre i den behandlade gruppen, vilket är något lägre än vad som rapporterats för natalizumab (11), medan effekten på utveckling av nya T2-lesioner var mer markant, 95 % lägre än i placebogruppen. Andelen skovfria patienter var 80 % i den behandlade gruppen jämfört med 60 % i placebogrup-pen och ARR var 0,4 respektive 0,7, men dessa resultat var inte statistiskt signifikanta.

Ytterligare en placebokontrollerad fas II-studie med ri-tuximab har genomförts för primärprogressiv MS (PPMS), OLYMPUS (12). Studien var negativ och ger inte stöd för behandling av primärprogressiv MS. I en subgruppsanalys noterade man dock att det dröjde längre tid till permanent funktionsnedsättning bland behandlade patienter som var yngre än 50 år och som hade kontrastladdningar vid MR-undersökning.

I två nyligen utförda svenska observationsstudier har effekt och säkerhet för rituximab studerats. I en studie jämfördes utfallet hos 256 patienter som tidigare behandlats med na-talizumab och som bytte till antingen rituximab eller fingo-limod med anledning av att de var bärare av JC-virus (13). Patienter som behandlades med rituximab hade i jämförelse med de som fick fingolimod mindre skov, färre nya MR-le-sioner och färre behandlingsavbrott till följd av biverkningar. I en annan studie baserad på registerdata observerades 823 patienter med RRMS (relapsing-remitting MS)eller pro-

gressiv MS som behandlades med rituximab med en medel-behandlingstid på 1,84 år (0–7,4 år) avseende biverkningar samt klinisk och neuroradiologisk sjukdomsaktivitet (14). Få allvarliga biverkningar fanns rapporterade, med inga dödsfall, 2 fall av septikemi, 18 fall av pneumoni och 9 her-pesinfektioner (varav 4 bältros). Skovfrekvensen var låg lik-som antalet kontrastladdningar vid uppföljande MRT, med en ARR på 0,04 och i medeltal 0,052 kontrastladdningar hos patienter med RRMS. Sannolikt fanns en viss underrap-portering av såväl säkerhets- som effektdata, med tanke på att det var en registerbaserad studie.

OcrelizumabOcrelizumab är en rekombinant humaniserad antikropp riktad mot CD20, vilket teoretiskt sett skulle kunna leda till minskad immunogenicitet. Ocrelizumab har prövats i fas III-studier för reumatoid artrit och systemisk lupus eryte-matosus, men har inte nått marknaden på grund av ökad risk för opportunistiska infektioner och död. En fas II-studie för MS har genomförts (15). I denna jämfördes ocrelizumab 300 mg respektive 1 000 mg i.v. med två veckors mellanrum mot placebo och interferon beta-1a i.m. Upplägget är kom-plicerat, med crossover efter halva studietiden mellan de olika grupperna. Man kunde visa att ocrelizumab signifikant minskade förekomsten av kontrastladdningar vid MR-un-dersökning med 90 %, vilket var det primära utfallsmåttet, men också en reduktion av ARR med 75 % i jämförelse med placebo och lite över 50 % i jämförelse med interferon beta-1a. Ett dödsfall på grund av systemiskt inflammationsrespons-syndrom och multiorgansvikt förekom i gruppen som fick den högre dosen av ocrelizumab. Nyligen publicerades ef-fekt- och säkerhetsdata från två fas III-studier på RRMS (OPERA I och II) där behandling med ocrelizumab jämför-des med interferon beta-1a. Studierna visade att behandling med ocrelizumab ledde till en minskning av ARR med 46 % respektive 47 %, att risken för bestående handikapputveck-ling minskade med 37 % respektive 43 % och att risken för att utveckla nya kontrastladdningar minskade med 94 % respek-tive 95 % i jämförelse med interferon beta-1a (16). Samtidigt presenterades också data från en placebokontrollerad fas III-studie (ORATORIO) av ocrelizumab vid PPMS, där man kunde visa att ocrelizumab minskade risken för bestå-ende funktionsnedsättning med 24 % (17). Dock hade cirka en fjärdedel av patienterna kontrastladdningar, vilket gör att det är svårt att dra slutsatser om vilka patienter som drar nytta av behandlingen innan en detaljerad subgruppsanalys har genomförts.

OfatumumabYtterligare en monoklonal antikropp riktad mot CD20 är under utveckling, ofatumumab (Clinicaltrials.gov ID NCT01457924). En mindre fas II-studie har genomförts (18) och ytterligare studier pågår.

SammanfattningB-cellsterapi utgör en ny behandlingsstrategi vid MS som hittills har visat lovande resultat. Dock finns begränsat stöd i litteraturen för att kunna bedöma klinisk effekt och säker-

”B-celler tros bidra till patogenesen vid MS på flera olika sätt”

hetsprofilen är ofullständigt karaktäriserad, speciellt vid upprepad behandling under lång tid. Med anledning av detta bör användningen tills vidare begränsas till fall där indikation för konventionell terapi saknas eller i fall där be-handling med godkända alternativ uttömts. Med tanke på att det saknas godkänd behandling för patienter med pro-gressiv sjukdom, kan behandling med rituximab övervägas hos yngre patienter med tecken till inflammatorisk aktivitet vid MR-undersökning.

BlodstamcellstransplantationAutolog blodstamcellstransplantation (aBMT), ibland kallad högdos cytostatikabehandling med stamcellsstöd, har an-vänts för MS sedan 1995 (19). I slutet av 2014 fanns i de största transplantationsregistren (EBMT och CIBMTR) knappt 700 registrerade patienter som fått behandling med aBMT för MS, varav drygt 100 har behandlats i Sverige. Proceduren är rutinbehandling för vissa cancersjukdomar, som till exem-pel myelom och lymfom, och metoden är etablerad på samt-liga universitetssjukhus.

Behandlingen skiljer sig på flera avgörande punkter från de flesta andra behandlingar för MS: syftet med behand-lingen är att eliminera hela immunförsvaret och därigenom radera det immunologiska minne som leder till klinisk MS; behandlingen ges endast vid ett tillfälle och de flesta patien-ter är därefter utan behandling; teoretiskt sett kan behand-lingen vara botande om man lyckas eliminera alla autoreak-tiva lymfocyter (20).

Hittills har det genomförts endast en randomiserad kon-trollerad studie, ASTIMS (21), som fick avbrytas i förtid på grund av svårigheter att inkludera patienter. I studien jäm-fördes aBMT med mitoxantron, som har en väldokumente-rad och kraftfull effekt på MS-sjukdomen (22). Med aBMT minskade utvecklingen av nya T2-lesioner vid MR-under-sökning med 80 % i jämförelse med mitoxantron. Studien är dock förhållandevis liten och ger begränsat stöd för använd-ning av aBMT för MS. Data från flera stora fallserier finns beskrivna i litteraturen (23–26) med förhållandevis sam-stämmiga resultat, trots olika behandlingsprotokoll. Patien-ter med progressiv MS har till största delen fortsatt försämras trots behandling (27), medan majoriteten av patienter med skovvis förlöpande MS blivit stabila under lång tid. I de största fallserierna har Kaplan-Meierestimatet för sjukdoms-frihet (det vill säga inga tecken till klinisk eller radiologisk sjukdomsaktivitet) varit 68–78 % vid tidpunkter 3–5 år efter behandlingen (24–26). En majoritet av patienterna får för-bättrad neurologisk funktion efter behandlingen (26), vilket ingen annan behandling har kunnat visa på ett övertygande sätt. I Sverige har företrädesvis patienter med mycket aggres-siv inflammatorisk sjukdom behandlats, i genomsnitt mins-kade ARR från 4,1 före behandling till 0,03 under uppfölj-ningsperioden, det vill säga ett skov vart 33:e år (24).

Behandlingens användning har framför allt begränsats av oro för allvarliga biverkningar och behandlingsrelaterad mor-

talitet. Den behandlingsrelaterade mortaliteten har sjunkit kontinuerligt från 7,3 % under tidsperioden 1995–2000 till 1,3 % 2001–2007 (28). Nedgången i mortalitet är sannolikt relaterad till ökad erfarenhet på transplantationscentra, ut-veckling av behandlingsprotokollen och bättre patientselek-tion. I Sverige finns ingen känd mortalitet och ingen patient har behövt intensivvård (fram till 2014). För närvarande pågår en fas III-studie (Clinicaltrials.gov ID NCT00273364) där aBMT jämförs med bästa tillgängliga behandling hos patienter som har terapisvikt på minst ett prövat godkänt preparat.

SammanfattningI frånvaro av robusta data från randomiserade studier kan vitt spridd användning av aBMT inte rekommenderas. Pro-ceduren bör vara förbehållen patienter med mycket hög in-flammatorisk sjukdomsaktivitet där man kan befara att kon-ventionell terapi inte kommer att ha tillräcklig effekt, eller där möjligheten till behandling med godkända alternativ uttömts.

Sfingosin-1-fosfatreceptormodulatorerFingolimod är det enda läkemedel som binder till sfingosin-1-fosfatreceptorn (S1P-modulatorer) som är godkänt för behandling av MS. I FREEDOMS (29) halverades ARR, ris-ken för att utveckla neurologisk funktionsnedsättning minskade med 25 % och utvecklingen av kontrastladdande lesioner vid MR-undersökning minskade med 80 % i jämfö-relse med placebo. Flera nya S1P-hämmare undersöks nu i kliniska prövningar.

SiponimodSiponimod är en S1P-modulator med relativt sett hög affini-tet för S1P1- och S1P5-receptorerna. Teoretiskt sett innebär detta mindre risk för kardiella biverkningar. En fas II-studie för att utvärdera säkerhet och fastställa optimal dos har ge-nomförts, BOLD (30). Man kunde påvisa ett tydligt dos/responssamband och i dosen 2 mg per dag minskade såväl ARR som antalet kontrastladdningar vid MR-undersökning med cirka 65 %. Trots en mer specifik receptorprofil var bi-verkningsprofilen likartad som för fingolimod, med kardiella biverkningar i relativt hög frekvens.

PonesimodPonesimod är en S1P-modulator med hög affinitet för S1P1-receptorn. Ponesimod har undersökts i en fas II-studie (31). Man kunde visa att antalet kontrastladdningar vid MR- undersökning var 80 % lägre efter 24 veckors behandling med 20 mg ponesimod dagligen jämfört med placebo. Ef-fekten på ARR var mindre uttalad och var under 50 %. Bi-verkningsprofilen verkar vara likartad som för fingolimod.

ÖvrigtUtöver ovanstående prövas ytterligare två S1P-modulatorer för MS. Fas I-studier har genomförts för RPC1063 och GSK2018682 och fas II-studier pågår (32).



”Behandlingen ges endast vid ett tillfälle och de flesta är därefter utan behandling”



SammanfattningFlera S1P-modulatorer är under utveckling, där man försökt öka specificiteten för bland annat S1P1-receptorn för att minska risken för allvarliga biverkningar. Effekten verkar vara ganska likvärdig i jämförelse med fingolimod, men tillgängliga data övertygar inte för en bättre säkerhetsprofil. En fördel med de nya preparaten är en kortare halveringstid (30,31), vilket har betydelse till exempel vid graviditet.

Behandling för att främja remyelineringBefintliga läkemedel för MS utövar sin effekt genom att på-verka immunförsvaret och därigenom minska inflammatio-nen i centrala nervsystemet. Även om det finns data som talar för att immunomodulerande behandling kan fördröja uppkomsten av sekundärprogressiv MS (33) så är det till största delen oklart i vilken mån dessa läkemedel påverkar prognosen på sikt. En alternativ strategi är att använda be-handlingar som främjar remyelinering, vilket teoretiskt skulle kunna vara mer framgångsrikt för att förhindra axonal degeneration och utveckling av funktionsnedsättning.

Anti-LINGO-1LINGO-1 (leucine-rich repeat and immunoglobulin (Ig) do-main-containing neurite outgrowth inhibitor Nogo receptor-interacting protein-1) är ett glykoprotein som selektivt ut-trycks i neuron och progenitorceller till oligodendrocyter. LINGO-1 har en negativ effekt på remyelinering i djurmodell.

BIIB033 är en monoklonal antikropp som binder LINGO-1 med hög affinitet och potentiellt kan bidra till ökad remyelinering. Antikroppen har genomgått en fas I-studie (34) där man inte såg några tecken till allvarliga bi-verkningar. Studien var dock för liten för att kunna avgöra om det fanns någon klinisk effekt. En fas II-studie (Clinical-trials.gov ID NCT01721161) har nyligen avslutats, men inga data har ännu publicerats.

Referenser1. Bielekova B, Catalfamo M, Reichert-Scrivner S, et al. Regulatory

CD56(bright) natural killer cells mediate immunomodulatory effects of IL-2Ralpha-targeted therapy (daclizumab) in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:5941–6.

2. Perry JS, Han S, Xu Q, et al. Inhibition of LTi cell development by CD25 blockade is associated with decreased intrathecal inflammation in multiple sclerosis. Science translational medicine. 2012;4:145ra06.

3. Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381:2167–75.

4. Havrdova E, Giovannoni G, Stefoski D, et al. Disease-activity-free sta-tus in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with daclizumab high-yield process in the SELECT study. Mult Scler. 2014;20:464–70.

5. Giovannoni G, Gold R, Selmaj K, et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECTION): a multicentre, randomised, double-blind extension trial. Lancet Neurol. 2014;13:472–81.

6. Arnold D, Kappos L, Havrdova E, et al. Brain MRI results of DECIDE: a randomized, double-blind trial of DAC HYP vs. IFN β-1a in RRMS patients. ACTRIMS/ECTRIMS. Boston 2014.

7. Kabat E, Freedman D, Murray J, et al. A study of the crystalline albu-min, gamma globulin anβd total protein in the cerebrospinal fluid of 100 cases of multiple sclerosis and in other diseases. Am J Med Sci. 1950;219:55–64.

8. Kappos L, Hartung HP, Freedman MS, et al. Atacicept in multiple sclerosis (ATAMS): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2014;13:353–63.

9. He D, Guo R, Zhang F, et al. Rituximab for relapsing-remitting multi-ple sclerosis. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;12:CD009130.

10. Hauser S, Waubant E, Arnold D, et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;358:676–88.

11. Polman CH, O’Connor P, Havrdova E, et al. AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis.pdf. New England Journal of Medicine. 2006;354:899–910.

12. Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, et al. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: Results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Annals of Neuro-logy. 2009;66:460–71.

13. Alping P, Islam-Jakobsson P, Novakova L, et al. Superior efficacy and tolerability of rituximab as compared to fingolimod for MS patients switching from natalizumab due to positive JC virus serology. EC-TRIMS Online Library. Oct 9, 2015; 116185

14. Islam-Jakobsson P, Alping P, Salzer J, et al. Rituximab in multiple sclerosis, a long term safety and efficacy study. ECTRIMS Online Li-brary. Oct 9, 2015; 116260

15. Kappos L, Li D, Calabresi PA, et al. Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, multi-centre trial. Lancet. 2011;378:1779–87.

16. Hauser SL, Comi GC, Hartung H-P, et al. Efficacy and safety of ocre-lizumab in relapsing multiple sclerosis - results of the interferon-be-ta-1a-controlled, double-blind, Phase III OPERA I and II studies. ECTRIMS Online Library. Oct 9, 2015; 116634.

17. Montalban X, Hemmer B, Rammohan K, et al. Efficacy and safety of ocrelizumab in primary progressive multiple sclerosis - results of the placebo-controlled, double-blind, Phase III ORATORIO study. EC-TRIMS Online Library. Oct 10, 2015; 116701.

”En alternativ strategi är att använda behandlingar som främjar remyelinering”




18. Sorensen PS, Lisby S, Grove R, et al. Safety and efficacy of ofatumumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2 study. Neurology. 2014;82:573–81.

19. Fassas A, Anagnostopoulos A, Kazis A, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study. Bone Marrow Transplant. 1997;20:631–8.

20. Hintzen RQ. Stem cell transplantation in multiple sclerosis: multiple choices and multiple challenges. Multiple Sclerosis. 2002;8:155–60.

21. Mancardi GL, Sormani MP, Gualandi F, et al. Autologous hematopoie-tic stem cell transplantation in multiple sclerosis: A phase II trial. Neu-rology. 2015.

22. Martinelli Boneschi F, Vacchi L, Rovaris M, et al. Mitoxantrone for multiple sclerosis. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;5:CD002127.

23. Mancardi G, Sormani M, Di Gioia M, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation with an intermediate intensity conditioning regimen in multiple sclerosis: the Italian multi-centre experience. Mul-tiple Sclerosis Journal. 2012;18:835–42.

24. Burman J, Iacobaeus E, Svenningsson A, et al. Autologous haemato-poietic stem cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: the Swedish experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:1116–21.

25. Nash RA, Hutton GJ, Racke MK, et al. High-Dose Immunosuppressive Therapy and Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for Re-lapsing-Remitting Multiple Sclerosis (HALT-MS): A 3-Year Interim Report. JAMA Neurol. 2014.

26. Burt RK, Balabanov R, Han X, et al. Association of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation With Neurological Disability in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. JAMA: the Journal of the American Medical Association. 2015;313:275–84.

27. Burt RK, Cohen BA, Russell E, et al. Hematopoietic stem cell trans-plantation for progressive multiple sclerosis: failure of a total body irra-diation-based conditioning regimen to prevent disease progression in patients with high disability scores. Blood. 2003;102:2373–8.

28. Farge D, Labopin M, Tyndall A, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: an observational study on 12 years’ experience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party on Autoimmune Diseases. Haematolo-gica. 2010;95:284–92.

29. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:387–401.

30. Selmaj K, Li DK, Hartung HP, et al. Siponimod for patients with relap-sing-remitting multiple sclerosis (BOLD): an adaptive, dose-ranging, randomised, phase 2 study. Lancet Neurol. 2013;12:756–67.

31. Olsson T, Boster A, Fernandez O, et al. Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neuro-surg Psychiatry. 2014;85:1198–208.

32. Kunkel GT, Maceyka M, Milstien S, et al. Targeting the sphingosine-1- phosphate axis in cancer, inflammation and beyond. Nature reviews Drug discovery. 2013;12:688–702.

33. Tedeholm H, Lycke J, Skoog B, et al. Time to secondary progression in patients with multiple sclerosis who were treated with first generation immunomodulating drugs. Mult Scler. 2013;19:765–74.

34. Tran JQ, Rana J, Barkhof F, et al. Randomized phase I trials of the sa-fety/tolerability of anti-LINGO-1 monoclonal antibody BIIB033. Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation. 2014;1:e18.



L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA

Indikation, dosering Behandling av diabetes mellitus hos vuxna, ungdomar och barn från två års ålder.

Abasaglar ska administreras en gång om dagen och kan ges vid valfri tidpunkt, dock samma tidpunkt varje dag. Dos och tidpunkt ska anpassas individuellt. Styrkan anges i enhe-ter som är specifika för insulin glargin och är inte detsamma som internationella enheter eller enheter som används för andra insulinanaloger.

För detaljer om doseringen hänvisas till produktinfor-mationen, som finns på Läkemedelsverkets webbplats och i fass.se).

Bakgrund Abasaglar innehåller insulin glargin vilket är samma insu-linanalog som i Lantus, ett basinsulin för injektion en gång dagligen som godkändes via den centrala proceduren i feb-bruari 2000. Då företaget bakom Lantus inte längre har marknadsexklusivitet för sin produkt finns möjligheten att ansöka om godkännande genom att visa likvärdighet (biosi-milaritet) med Lantus. Abasaglar är det första insulin som godkänts enligt detta regelverk. Dokumentationskraven för att visa biosimilaritet finns beskrivna i en nyreviderad rikt-linje från februari 2015 (EMEA/CHMP/BMWP/ 32775/2005_Rev. 1: Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products contain-ing recombinant human insulin and insulin analogues). An-sökan för Abasaglar följer principerna i denna riktlinje och godkännandet baseras därmed på data som visar att Abasa-glar och Lantus är likvärdiga alternativ avseende fysikalke-miska karakteristika samt klinisk effekt och säkerhet. Injek-tionspennorna är dock inte identiska.

Farmakologiska egenskaperInsulin glargin är en humaninsulinanalog som är formulerad så att det efter injektion bildas mikrofällningar av insulin i vävnaden. Upptagen sker i takt med att dessa fällningar löses

upp, vilket ger en långsam och jämn frisättning utan tydliga koncentrationstoppar. Den primära aminosyrasekvensen är identisk mellan Abasaglar och Lantus och in vitro-studier visar att bindningen till insulinreceptorn och receptoraktive-ringen (avser autofosforylering) är lika för insulin glargin i Abasaglar och Lantus.

Fysikalkemiska och biologiska egenskaper som är viktiga för produkten har studerats och har visats vara jämförbara mellan Abasaglar och Lantus. Den kinetiska profilen för in-sulin glargin överensstämmer med effektprofilen och är obe-roende av om produkten är Abasaglar eller Lantus. Det tar cirka tre dagar innan jämviktskoncentrationer nås i blodet. Kinetiken skiljer sig inte mellan vuxna och barn.

Kliniska studierDå biologiska läkemedel normalt är mer komplexa än läke-medel som innehåller kemiska substanser och effekten är be-roende av den tredimensionella strukturen hos ett protein räcker det inte med att bara visa att de ger samma exponering för det aktiva ämnet (i det här fallet insulin glargin) utan det fordras en omfattande karakterisering av biofarmaceutisk likhet jämfört med referensprodukten. För att dokumentera ett insulin som en biosimilar till en referensprodukt, krävs enligt riktlinjen även farmakodynamiska data. Vissa aspek-ter, såsom risk för antikroppsbildning, måste därutöver be-dömas i kliniska effekt- och säkerhetsstudier. Bakom god-kännandet för Abasaglar ligger totalt sju studier där fem är kinetik/dynamikstudier (varav en pivotal) och två är kliniska effekt- och säkerhetsstudier.

Farmakodynamisk likvärdighet utvärderas i studier med friska frivilliga med euglykemisk clamp-metodik där glukos-halten hålls konstant genom varierande infusionshastighet av glukos (GIR) efter en given insulindos (i det här fallet 0,5 enheter/kg kroppsvikt). Primära effektvariabler i sådana studier är GIR AUC (ytan under koncentrations/tidskurvan) och GIRmax (högsta infusionshastighet). Den pivotala PK/PD-studien var dubbelblind och hade crossover-design. Stu-dien bestod av fyra perioder med 24 timmars mätning och en vecka mellan perioderna.

HumanläkemedelEn läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer. Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.

Abasaglar (insulin glargin)ATC-kod: A10AE04 Läkemedelsform, styrka: 100 enheter/ml injektionsvätska, lösning i cylinderampull eller i förfylld injektionspennaInnehavare av godkännande för försäljning: Eli Lilly Regional Operations GmbH Datum för godkännande: 9 september 2014Godkännandeprocedur: Central procedur

Som komplement utfördes två stödjande farmakodynamiska studier. I den ena, som inkluderade friska frivilliga, under-söktes två olika doser av insulin glargin. Den andra studien genomfördes med patienter med typ 1-diabetes, för att be-kräfta att endogena insulinnivåer inte påverkade resultaten i de pivotala studierna. Dessutom genomfördes en studie som jämförde Lantus godkänt i EU med motsvarande produkt godkänd i USA.

I den pivotala PK/PD-studien ABEA, jämfördes GIR AUC och GIRmax mellan Abasaglar och Lantus. Gränsen för att konstatera farmakodynamisk likhet är enligt riktlinjen att det 95-procentiga konfidensintervallet för kvoten mellan de geometriska medelvärdena ska ligga helt inom området 0,80 till 1,25. Samtidigt mättes halterna av insulin glargin och jämfördes mellan produkterna. För farmakokinetisk likhet tillämpas dock istället det 90-procentiga konfidensin-tervallet. Vid såväl farmakokinetiska som farmakodynamiska jämförelser visade sig produkterna vara likvärdiga inom fastställda gränser (se Tabell I). I tabellen redovisas även data från den studie som jämförde Lantus godkänt i EU med motsvarande produkt godkänd i USA (ABEN).

De stödjande studierna visade liknande resultat med punktestimat nära 1, även om dessa studier var mindre och estimaten därför mindre väl bestämda än i de pivo-tala studierna.

Två kliniska effekt- och säkerhetsstudier med likartad de-sign presenterades. Syftet med dessa var framför allt att få data på förekomsten av antikroppsbildning vilket inte täcks av clamp-studierna. De var randomiserade parallellgrupps-studier där Abasaglar jämfördes med Lantus. Den ena studien (ABEB) löpte över 24 veckor till den primära utvärderingen, följt av en 28 veckor lång uppföljning. Femhundratrettiosex patienter med typ 1-diabetes inkluderades. I den andra stu-dien (ABEC), som löpte över 24 veckor, inkluderades 759 patienter med typ 2-diabetes. För att inkluderas skulle pa-tienterna ha ett BMI på ≤ 35 i studie ABEB och ≤ 45 i studie ABEC. HbA1c skulle vara ≤ 11 (eller mellan 7 och 11 för insulinnaiva patienter i studier ABEC). Patienterna var mel-lan 18 och 81 år, av båda könen och hade haft diabetes i ge -rimlig studiestorlek valdes ett mått på HbA1c som primär effektvariabel (HbA1c skulle vara < 7,0 % utan hypoglykemi). Minskning i HbA1c är den parameter som normalt används som primärt utfallsmått vid studier av insulineffekt. Det vedertagna måttet på acceptabel skillnad (non-inferiority margin) är 0,3 %, ett mått som dessa båda studier uppfyllde.

Det sågs ingen skillnad i förekomst av insulinantikroppar mellan Abasaglar och Lantus. Förekomst av antikroppar (se Tabell II) hade ingen påverkan på effekten (till exempel HbA1c) eller säkerhetsprofilen (till exempel allergiska reak-tioner eller reaktioner vid injektionsstället).

Totalt bestod säkerhetsdatabasen av 644 patienter som exponerats för Abasaglar, varav 124 var äldre än 65 år. I fas 1-studierna noterades inga relevanta skillnader avseende antalet rapporterade biverkningar inkluderande hypoglyke-miska episoder och injektionsreaktioner. Även i fas 3-studi-erna var biverkningsmönstret mycket likartat (se Tabell II). Antalet hypoglykemier var likartat, såväl avseende totalantalet som antalet allvarliga och antalet nattliga.

Sammantaget bedömdes säkerhetsprofilen vara likvärdig för Abasaglar och Lantus, vilket ger ytterligare stöd för Abasaglar som likvärdigt med Lantus.

Tabell II. Biverkningar (oavsett kausalitet) registrerade i studie ABEB och ABEC.

Abasaglarn = 644 (ABEB n = 268; ABEC n = 376)

Lantusn = 647(ABEB n = 267; ABEC n = 380)

Antal patienter med minst 1 biverkan

328 (51 %) 312 (48 %)

Antal nattliga hypoglykemier

ABEB: 2 301/222 patienterABEC: 1 248/212 patienter

ABEB: 2 347/216 patienterABEC: 1 386/203 patienter

Antal allvarliga biverkningar

24 (3,7 %) 34 (5,2 %)

Antal injektionsreaktioner

18 (2,8 %) 14 (2,1 %)

Antal fall av insulinanti-kroppar

Baslinje Studie-slut

Baslinje Studie-slut

ABEB: 45 (17 %)ABEC: 20 (5,5 %)

ABEB: 50 (18,9 %)ABEC: 30 (8,2 %)

ABEB: 55 (20,6 %)ABEC: 13 (3,6 %)

ABEB: 51 (19,1 %)ABEC: 22 (6,0 %)



Tabell I. Jämförelser mellan test och referens uttryckt som kvoter.

Studie Koncentration insulin glargin(90 % KI)

Infusionshastighet glukos(90 % KI)

AUCinf

(pmol hr/l)Cmax

(pmol/l)GIRAUC

(mg/kg)GIRmax

(mg/kg/min)

ABEA (n = 78) 0,94(0,88; 1,00)

0,95(0,91; 1,00)

0,95 (0,90; 1,01)

0,99(0,93; 1,05)

ABEN (n = 34)* 0,96(0,87; 1,05)

0,97(0,90; 1,04)

1,02(0,88; 1,19)

0,98(0,87; 1,11)

*Jämförelse mellan Lantus godkänt i EU och Lantus godkänt i USA.



Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga. En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR www.ema.europa.eu).

Läkemedelsverkets värdering Abasaglar är en produkt som innehåller insulin glargin i samma mängd som Lantus. Dokumentationen stödjer att Abasaglar är en biosimilar till Lantus och dessa båda produkter är därför att betrakta som likvärdiga terapeu-tiska alternativ med avseende på effekt och säkerhet.

Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

IndikationSelincro har indikationen reduktion av alkoholkonsumtion hos vuxna patienter med alkoholberoende med en hög risk-nivå (DRL, Drinking Risk Level) utan fysiska abstinens-symtom och som inte kräver omedelbar avgiftning.

Selincro ska endast förskrivas tillsammans med psykoso-cialt stöd med fokus på följsamhet till behandlingen och minskad alkoholkonsumtion.

Behandling med Selincro ska endast påbörjas hos patien-ter som fortsätter att ha ett högt DRL två veckor efter initial bedömning.

DoseringHos patienter som under två veckor påvisat ett fortsatt högt DRL kan behandling med Selincro påbörjas, tillsammans med psykosocial intervention med fokus på följsamhet till behandlingen och minskad alkoholkonsumtion.

Selincro ska tas vid behov: Varje dag som patienten upp-lever en risk för att dricka alkohol ska en tablett tas helst 1–2 timmar före den förväntade tidpunkten för alkoholkonsum-tion. Om patienten har börjat dricka alkohol utan att ta Se-lincro ska patienten ta en tablett så snart som möjligt. Den maximala dosen av Selincro är en tablett om dagen.

Patientens svar på behandlingen och behovet av fortsatt behandling bör utvärderas regelbundet (till exempel månadsvis). Försiktighet rekommenderas om Selincro förskrivs under längre tid än ett år. Se produktresumé, av-snitt 4.2 och 4.4 för utförligare doseringsanvisning.

InledningSelincros aktiva substans, nalmefen, är en opioidsystemmo-dulator med en tydlig µ-, δ- och κ-receptorprofil. In vitro-studier har visat att nalmefen är en selektiv opioidreceptorli-gand med antagonistaktivitet vid µ- och δ-receptorerna och partiell agonistaktivitet vid κ-receptorerna. I in vivo-studier

har det påvisats att nalmefen minskar alkoholkonsumtion, troligen genom att modulera kortikala och mesolimbiska funktioner. Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd men effekten kan ha samband med hämning av alkoholinducerad eufori och minskat alkoholbegär.

Det slutgiltiga målet för behandling av alkoholberoende är att uppnå och bibehålla abstinens. Syftet med Selincro är att som ett delmål uppnå en kliniskt signifikant reduktion av alkoholkonsumtion.

EffektDesign och metoder: Klinisk effekt av nalmefen har studerats i två pivotala dubbelblinda placebokontrollerade studier av identisk design, studie 12014A och studie 12023A. Behand-lingen initierades med psykosocialt stöd inriktat på studie-följsamhet och reduktion av alkoholkonsumtion. Nalmefen 18 mg eller placebo skulle intas vid behov, högst en tablett dagligen när risk för alkoholkonsumtion upplevdes.

Inklusion och effektvariabler baserades på WHO:s skala Drinking Risk Level (DRL). Hög daglig alkoholkonsum-tion (Heavy Drinking Day, HDD) var definierad för kvinnor och män med intag av ≥ 40 respektive ≥ 60 g alkohol. Fyrtio och 60 g alkohol motsvarar cirka 33 respektive 50 cl vid vinkonsumtion. Motsvarande mängd för starksprit är cirka 12 respektive 18 cl (se Tabell I).

I studierna inkluderades alkoholberoende patienter som under de fyra veckorna före screening uppfyllde:• ≥ 6 HDD • Minst medelhög DRL • Högst 14 konsekutiva abstinensdagar

Patienter med tidigare delirium tremens eller hallucina-tioner, signifikant psykiatrisk samsjukdom eller signifikanta förhöjda leverfunktionsvärden (> 3 gånger högre än den övre gränsen för normalvärdet i ASAT och/eller ALAT), samt de med uttalade abstinenssymtom exkluderades.



Selincro (nalmefen) ATC-kod: N07BB05Läkemedelsform, styrka: Filmdragerad tablett 18 mgInnehavare av godkännande för försäljning: H. Lundbeck A/SOmbud: H. Lundbeck ABDatum för godkännande: 25 februari 2013Godkännandeprocedur: Central procedur

Tabell I. WHO:s skala Drinking Risk Level (DRL).

DRL Total alkoholkonsumtion (g/dag)

Kvinnor Män

Mycket hög risk > 60 > 100

Hög risk > 40–60 > 60–100

Medelhög risk > 20–40 > 40–60

Låg risk ≤ 20 ≤ 40

Studie 12014A Vid behandlingsstart Förändring vid månad 6

Placebo N = 289

Nalmefen N = 290

Placebo N = 213

Nalmefen N = 152

Differens mot placebo

P-värde

HDD 19,6 19,4 –8,9 –11,2 –2,3 0,002

TAC 85 84 –39,7 –50,7 –11,0 < 0,001

Studiernas två co-primära effektvariabler som värderades som förändring från studiestart till månad 6 var:• Antal dagar med hög alkoholkonsumtion: HDD

(dagar/månad)• Genomsnittlig total alkoholmängd under 28 dagar:

TAC (g/dag) Prioriterad sekundär effektvariabel var:• Respons vid månad 6 definierad för:

– Patienter med initialt mycket hög risk: Sänkning till högst medelhög risk.

– Patienter med hög eller medelhög risk: Sänkning till låg risk.

Disposition: I de två pivotala studierna var bortfallet om-fattande, och särskilt i studie 12014A var skillnaden stor mellan aktiv behandling och placebo (Tabell II).

Ett antal känslighetsanalyser har genomförts för att värdera det uttalade bortfallets betydelse för den primära effektanalysen. Här redovisas förutom den primära analy-sen (MMRM) två känslighetsanalyser (PMI och BOCF)

samt en analys (MI) som ansågs lämplig för en post hoc-sub-gruppsanalys:• MMRM (Mixed Model Repeated Measures) baseras på

antagandet att bortfallet är slumpmässigt, gynnar i regel behandlingsgruppen med mest bortfall.

• PMI (Placebo Mean Imputation), saknade värden ersätts med medelvärdet för placebogruppen, tenderar om något att gynna aktiv behandling.

• BOCF (Baseline Observation Carried Forward), sakna-de värden ersätts med data från behandlingsstart, ten-derar om något att gynna placebo.

• MI (Multiple Imputation), saknade värden ersätts av multipla data från placebogruppen.

Resultat: I de primära analyserna var placeboeffekten och/eller effekten av psykosocialt stöd stor i båda studierna. Sammantaget halverades såväl antalet dagar med hög alko-holkonsumtion som dagligt alkoholintag (Tabell III och IV). Skillnaden till nalmefens fördel var dock måttlig. I studie 12023A, där bortfallet var mindre uttalat, var skill-naden mot placebo snarare blygsam och inte statistiskt säkerställd.



Tabell III. Primär analys (MMRM) av antal dagar med hög alkoholkonsumtion, HDD (dagar/månad) och dagligt alkoholintag, TAC (g/dag). Studie 12014A.

Tabell IV. Primär analys (MMRM) av antal dagar med hög alkoholkonsumtion, HDD (dagar/månad) och dagligt alkoholintag, TAC(g/dag). Studie 12023A.

Studie 12023A Vid behandlingsstart Förändring vid månad 6

Placebo N = 326

Nalmefen N = 329

Placebo N = 229

Nalmefen N = 212

Differens mot placebo

P-värde

HDD 18,3 19,8 –10,6 –12,3 –1,7 0,012

TAC 89 93 –54,1 –59,0 –5,0 0,088

Tabell II. Disposition i de pivotala studierna (antal patienter).

Studie 12014A Studie 12023A

Placebo Nalmefen Placebo Nalmefen

Randomiserade 298 306 360 358

FAS-population Fullföljande patienter Avbrytande patienter

289 213 (74 %) 76 (26 %)

290 152 (52 %) 138 (48 %)

326 229 (70 %) 97 (30 %)

329 212 (64 %) 117 (36 %)

Resultaten i känslighetsanalyserna gav inget övertygande stöd (Tabell V). PMI-analyserna föll ut formellt statistiskt signifikant men den kliniska relevansen bedöms vara tvek-sam. I BOCF-resultaten sågs överlag inget stöd för de pri-mära resultaten.

I resultaten i den prioriterade responsanalysen, där pa-tienter som avbröt behandlingen klassificerades som icke-responders, sågs inget stöd för nalmefen (Tabell VI).

Post-hoc subgruppsanalys: Mellan inkluderande screening och randomiseringen fyra veckor senare upphörde cirka 25 % av patienterna nästan helt med alkohol. Detta och det obalanserade bortfallet motiverade en post-hoc subgrupps-analys med patienter med hög eller mycket hög alkoholrisk-nivå vid screening och randomisering. Cirka 50 % av den totala populationen inkluderades (Tabell VII). I MMRM-analysen kunde en större effekt jämfört med de initiala pri-mära analyserna ses. Dock kvarstod det uttalade bortfalls-problemet. Resultaten i känslighetsanalyserna var kliniskt och statistiskt tveksamma. Bristen av stöd för den priorite-rade responsanalysen var den samma som i den initiala ana-lysen.

SäkerhetSäkerhetsdatabasen bestod vid godkännandet av 2 033 pa-tienter, varav 1 144 från företagets tre kontrollerade studier med den godkända dosen 18 mg. I andra studier har doser mellan 5 och 40 mg använts.

Incidensen biverkningar var relativt hög för både nalme-fen och placebo, 75 respektive 63 %. De vanligaste biverk-ningarna var yrsel, illamående, sömnstörningar och huvud-värk. Mer än 10 % av de nalmefenbehandlade patienterna rapporterade svåra biverkningar, företrädesvis yrsel, illamå-ende, sömnlöshet och kräkningar.

Höjning av leverfunktionsvärden var jämförbara i be-handlingsgrupperna och det har bedömts att nalmefen inte bidrar till alkoholrelaterad leverfunktionsstörning.

Varken icke-kliniska eller kliniska data påvisade någon form av beroende- eller missbrukspotential med nalmefen.

Ingen av de rapporterade biverkningarna bedömdes vara allvarlig.



Tabell V. Känslighetsanalyser (PMI och BOCF) av antal dagar med hög alkoholkonsumtion, HDD (dagar/månad) och dagligt alkoholintag, TAC (g/dag).


HDD TAC HDD TAC

Differens P-värde Differens P-värde Differens P-värde Differens P-värde

PMI –1,3 0,029 –4,9 0,044 –1,1 0,042 –5,2 0,042

BOCF 0,1 0,889 1,0 0,750 –0,7 0,313 –3,1 0,352

Tabell VI. Analys av prioriterad respons efter sex månaders behandling.

% responders

Placebo Nalmefen Differens P-värde

Studie 12014A 44,3 36,9 7,4 0,039

Studie 12023A 47,9 45,6 2,3 0,530

Tabell VII. Post hoc-subgruppsanalys av patienter med hög eller mycket hög alkoholrisknivå (MMRM-, MI- och BOCF-analys).


HDD TAC HDD TAC

Differens P-värde Differens P-värde Differens P-värde Differens P-värde

MMRM –3,7 < 0,001 –18,3 < 0,001 –2,7 0,025 –10,3 0,040

MI –1,8 0,094 –9,1 0,034 –1,8 0,133 –6,8 0,173

BOCF –0,9 0,336 –5,2 0,230 –1,9 0,085 –10,2 0,059



Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga.

LitteraturEn utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) på www.ema.europa.eu.

Läkemedelsverkets värderingKliniska studier med alkoholberoende patienter som ska medicinera vid behov är i regel komplicerade vid ge-nomförande, analys och värdering. Selincrostudierna utgör inget undantag i detta avseende med såväl kliniska som statistiska brister och en svårbedömd värdering. På gruppnivå i de kliniska studierna anses effekten vara blygsam. För enskilda välmotiverade alkoholberoende patienter kan dock Selincro vara ett komplement av värde vid psykosocial behandling.


InledningEsbriet och Ofev är två läkemedel för behandling av idiopatisk lungfibros (IPF). Esbriet (pirfenidon) god-kändes 2011 och var då det första läkemedel att använ-das för att specifikt fördröja sjukdomsprocessen vid IPF. Ofev (nintedanib, tidigare utvecklat som cancerlä-kemedel) godkändes 2015. Båda beskrivs i läkeme-delsmonografier i detta nummer av Information från Läkemedelsverket.

BakgrundIdiopatisk lungfibros (IPF, tidigare svenskt namn: idiopatisk fibroserande alveolit) kännetecknas av varierande grad av fi-bros i lungans alveoler och interstitium. Som framgår av namnet är etiologin okänd. Esbriet och Ofev har lite olika verkningsmekanism och räknas båda som särläkemedel på grund av att sjukdomen är relativt sällsynt. Incidensen har i olika internationella studier angivits till 4,6–16 fall/100 000. Huvuddelen av de som insjuknar är över 60 år. Sjukdoms-förloppet är progressivt med en uppskattad medianöverlev-nad på bara 25 år. Lungtransplantation kan vara aktuellt.

Diagnosen är delvis en uteslutningsdiagnos mot interstitiell lungsjukdom av annan orsak och den ska bekräftas genom att ett typiskt mönster för interstitiell pneumoni (UPI) visas med högupplösande datortomografi och/eller kirurgisk lung-biopsi. De patienter som inkluderades till studierna bakom godkännandet för Esbriet och Ofev uppfyllde dessa kriterier och klassades till att ha mild till måttlig sjukdom, definierat som vitalkapacitet (FVC) ≥ 50 % av förväntat värde, vilket avspeglas i indikationsskrivningen för Esbriet.

Läkemedelsverkets värderingarDe två läkemedlen har utvecklats parallellt och det finns inte tillräckligt med data för att bedöma skillnader mellan dem. De har heller inte studerats som samtidig behandling. Därför råder osäkerhet kring de båda produkternas plats i terapin i relation till varandra. Läs läkemedelsmonografi-erna för Esbriet och Ofev i sin helhet.



Läkemedelsmonografier för Esbriet och Ofev– två läkemedel för behandling av idiopatisk lungfibros

Indikation, dosering Esbriet är indicerat till vuxna patienter för behandling av lindrig till måttlig idiopatisk lungfibros (IPF, idiopathic pulmonary fibrosis). För dosering se produktinformationen. Behandling med Esbriet kräver dostitrering och bör sättas in och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av IPF.

BakgrundEsbriet innehåller pirfenidon och är ett särläkemedel för behandling av idiopatisk lungfibros (IPF). Prevalensen för IPF uppskattas vara mindre än 3/10 000 personer i EU. Sjukdomen är vanligast hos medelålders och äldre och ka-rakteriseras av progressiv fibros av lunginterstitiet vilket leder till minskad lungvolym och progressiv lunginsuffi-ciens. Många patienter har perioder av stabil sjukdom följda av skov med snabb försämring. Etiologin är okänd. Den genomsnittliga överlevnadstiden beräknas till bara några få år efter diagnos.

Farmakologiska egenskaperVerkningsmekanismen för pirfenidon är inte fullständigt klarlagd. Prekliniska data visar att substansen har antifibro-tiska och antiinflammatoriska egenskaper, bland annat genom att minska fibroblastproliferation och påverka vissa pro-inflammatoriska cytokiner.

Pirfenidon absorberas betydligt långsammare vid samti-digt födointag, varför det rekommenderas att Esbriet ges tillsammans med föda för att minska risken för biverkningar på grund av alltför snabbt upptag. Omfattande metabolism till inaktiva metaboliter sker framför allt via CYP1A2, ett enzym som induceras vid tobaksrökning, och rökare får där-för i genomsnitt bara hälften så hög exponering av en dos pirfenidon jämfört med genomsnittet för icke-rökare. Meta-bolismen är måttligt mättnadsbar med en halveringstid på cirka 23 timmar och kinetiken är linjär upp till 600 mg 3 gånger dagligen. Pirfenidon bör därför användas med försiktighet hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt le-verfunktion och är helt kontraindicerat vid kraftigt nedsatt leverfunktion. Ytterst lite av substansen utsöndras i aktiv

Esbriet (pirfenidon)ATC-kod: L04AX05Läkemedelsform, styrka: 267 mg kapsel, hårdInnehavare av godkännande för försäljning: Roche Registration Limited, UKDatum för godkännande: 28 februari 2011Godkännandeprocedur: Central procedurSe även inledning för läkemedelsmonografier för Esbriet och Ofev

form via njurarna och därför behövs inte dosjustering vid lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Vid allvarlig njursjukdom (kreatininclearance < 30 ml/min) är Esbriet kontraindicerat.

Effekt Två pivotala studier ligger till grund för ansökan (1). Den första av dessa (PIPF-004) var trearmad och undersökte ef-fekten av två olika doser (2 400 mg/dag och 1 200 mg/dag uppdelat på 3 doser) jämfört med placebo. Studien var ran-domiserad och dubbelblind och sträckte sig över 72 veckor. Patienter inkluderades baserat på en fastställd IPF-diagnos inom de senaste 48 månaderna med typisk symtombild av mild till måttlig IPF (forcerad vitalkapacitet; FVC ≥ 50 % av förväntat värde). Diagnosen fastställdes med datortomografi och i vissa fall lungbiopsi. Det primära utfallsmåttet var ab-solut förändring i FVC (i procent av förväntat värde) mellan baslinjen och vecka 72. Även ett antal sekundära utfallsmått utvärderades, såsom progressionsfri överlevnad samt subjek-tiv utvärdering av lungfunktion (dyspné) mätt genom Univer-sity of California San Diego Shortness of Breath Questionn-aire. Totalt inkluderades 435 patienter som randomiserades 2:2:1 till de båda doserna respektive placebo. I studiepopula-tionen var flertalet från USA och genomsnittsåldern var 65–70 år med cirka 25 % över 75 år. Sjuttiofem procent var män.

Efter 72 veckor hade patienterna i den högre dosgruppen i medeltal minskat sitt FVC med 8,0 % av förväntat värde jämfört med 10,0 % för den lägre dosgruppen och 12,4 % för placebo. Skillnaden sågs framför allt tidigt under behand-lingen och var uppmätbar redan vid det första mättillfället vid 12 veckor och statistiskt säkerställd efter 24 veckor. Ef-fekten kvarstod fram till den primära utvärderingen vid 72 veckor (Figur 1).

Av de sekundära parametrarna visades kliniskt relevanta skillnader mellan grupperna för progressionsfri överlevnad. Behandling med pirfenidon minskade risken för försämring/död med 36 % (hazard ratio [95 % KI]: 0,64 [0,44–0,95]),

då försämring definierades som ≥ 10 % minskning från bas-linjen i FVC (uttryckt i procent av förväntat värde) eller ≥ 15 % minskning från baslinjen i hemoglobinkorrigerad diffusionskapacitet för kolmonoxid (uttryckt i procent av förväntat värde).

Även den andra studien (PIPF-006) var dubbelblind och löpte över 72 veckor men här undersöktes bara effekten av den högre dosen (2 400 mg dagligen uppdelat på 3 doser) mot placebo. Även i denna studie var FVC (uttryckt som procent av förväntat) primärt utfallsmått och inklusionskri-terierna och de sekundära utfallsmåtten var desamma som i PIPF-004. Totalt inkluderades 344 patienter med mild till måttlig IPF. Den demografiska profilen var liknande den i den första studien.

Effekten uttryckt som skillnad i procent förväntad FVC var betydligt mindre i den här studien. Minskningen var i genomsnitt 9,0 % i pirfenidongruppen och 9,6 % i placebo-gruppen, vilket inte var statistiskt signifikant. Dock var skillnaden större vid vissa tidigare mättillfällen (Figur 2). Den enda av de sekundära parametrarna som visade en kli-niskt relevant skillnad mellan grupperna var 6 minuters gångtest (6MWT), där gruppen behandlad med pirfenidon minskade 45 meter (från 378 till 333 meter) medan försäm-ringen i placebogruppen var betydligt större (77 meter).

En poolad analys av data från PIPF-004 och PIPF-006 visade statistisk signifikans för det primära utfallsmåttet redan vid 12 veckor. Skillnaden minskar dock vid senare tidpunkter.

Efter godkännandet kompletterades ansökan med data från ytterligare en randomiserad, dubbelblind, placebokon-trollerad fas 3-studie (PIPF-016) som löpte över ett år och inkluderade 555 patienter med mild till måttlig IPF (2). Di-agnosen fastställdes med datortomografi och i vissa fall biopsi. Det primära effektmåttet var förändringen från ut-gångsläget till vecka 52 i procent av förväntad FVC. Materia-let grupperades genom att man presenterade andel patienter som förvärrats > 10 % (eller dött), patienter som förvärrats < 10 % samt patienter som inte förvärrats.



Figur 1. Studie PIPF-004: Skillnad i FVC (i % av förväntat värde) från baslinjen över tid.

Vecka 0 12 24 36 48 60 720

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

-8

Pirfenidon 1 197 mg/dag


Placebo

Med

ian

skill

nad

i F

VC

(% a

v fö

rvän

tat v

ärd

e)

Effekten var påtaglig efter 52 veckor med i det närmaste en halvering av antalet patienter som försämrats > 10 % (Ta-bell I). Även för det sekundära utfallsmåttet progressionsfri överlevnad sågs en kliniskt meningsfull och signifikant ef-fekt då 26,6 % dött eller försämrats (definierat som ≥ 10 % minskning i FVC eller ≥ 50 m förkortning från baslinjen i ett 6-minuters gångtest) i testgruppen jämfört med 42,2 % för placebo.

Tabell I. FVC uttryckt i % av förväntat värde: Föränd-ring från studiestart till vecka 52.

Förändring sedan studiestart

Esbriet 2 403 mg/dag(n = 278)

Placebo(n = 277)

Minskning ≥ 10 % eller död

46 (16,5 %) 88 (31,8 %)

Minskning < 10 % 169 (68,8 %) 162 (58,5 %)

Ingen minskning 63 (22,7 %) 27 (9,7 %)

I en poolad analys av studierna PIPF-016, PIPF-004 och PIPF-006 vid ett år, var totalmortaliteten lägre i gruppen som fick Esbriet (3,5 %; 22 av 623 patienter) jämfört med placebo (6,7 %; 42 av 624 patienter), vilket resulterade i en 48-procentig minskning av mortaliteten vid ett år (hazard ratio 0,52 [95 % KI, 0,31–0,87]).

Säkerhet Vid godkännandet 2011 bestod säkerhetsdatabasen av 1 345 individer exponerade för pirfenidon varav 1 103 var patien-ter med IPF. Bortfallet på grund av biverkningar var 14,8 % jämfört med 8,6 % i placebogruppen.

De viktigaste biverkningarna var anorexi (10,7 %) och mins-kad aptit (8,7 %), vanligast bland äldre patienter och oftast med milda symtom. Även förhöjda levervärden (ALAT och ASAT > 3 gånger normalvärdena) förekom. Därför bör lever-värdena monitoreras vid insättning och regelbundet under behandling.

Fotosensitivitet rapporterades hos 12,2 %, vanligast i be-handlingens tidigare skede. Därför ska direkt solljus undvi-kas under behandling.

Eftersom pirfenidon metaboliseras via CYP1A2 är samti-dig användning med fluvoxamin (en stark hämmare av CYP1A2) kontraindicerad. Samtidig behandling med andra läkemedel som hämmar CYP1A2 bör undvikas och kräver dosjustering.

Esbriet bör inte användas under graviditet och bara efter noggrant övervägande under amning eftersom säkerhets-data saknas. Pirfenidon överförs via placenta hos undersökta djurarter.



Figur 2. Studie PIPF-006: Skillnad i FVC i % av förväntat värde) från baslinjen över tid.

Vecka 0 12 24 36 48 60 720

-1

-2

-3

-4

-5

-6

Med

ian

skill

nad

i F

VC

(% a

v fö

rvän

tat v

ärd

e)


Placebo

Läkemedelsverkets värdering Esbriet utgör ett värdefullt tillskott till behandlingen av idiopatisk lungfibros (IPF). Indikationen är begränsad till mild till måttlig IPF (FVC ≥ 50 %), vilket motsvarar den population som undersöktes i kliniska studier. Viss osäkerhet råder när det gäller Esbriets långtidseffekter då studierna bara sträckte sig över 1,5 år och långtids-överlevnad inte är specifikt studerat. Ett alternativ till behandling av IPF är Ofev (nintedanib). Då utveck-lingen av de båda produkterna delvis skett parallellt har inga direkta jämförande studier utförts och effekt och säkerhet vid samtidig behandling är heller inte utredd. Därför råder osäkerhet kring Esbriets plats i terapin i relation till Ofev.

Indikation, dosering Ofev är indicerat till vuxna för behandling av idiopatisk lungfibros (IPF). Dosering är 150 mg 2 gånger dagligen, vilket vid biverkningar kan sänkas till 100 mg 2 gånger dagligen (se produktinformationen för mer information). Behandling med Ofev bör sättas in och övervakas av specia-listläkare i lungmedicin.

BakgrundOfev innehåller nintedanib och är ett särläkemedel för be-handling av idiopatisk lungfibros (IPF). Incidens- och preva-lenssiffror varierar i olika material men prevalensen för IPF uppskattas vara mindre än 3/10 000 personer i EU. Sjukdo-men karakteriseras av progressiv fibros av lunginterstitiet, vilket leder till både försämrat gasutbyte och minskad venti-lation på grund av sänkta lungvolymer. Sammantaget leder detta till progressiv lunginsufficiens. Etiologin är inte klar-lagd. Den genomsnittliga överlevnadstiden beräknas till bara några få år efter diagnos. Nintedanib har även utvecklats som ett läkemedel mot icke-småcellig lungcancer, då under namnet Vargatef.

Farmakologiska egenskaperNintedanib är en tyrosinkinashämmare som hämmar aktive-ringen av signalkaskaderna från vaskulär endothelial growth factor, fibroblast growth factor och platelet-derived growth factor, varigenom proliferation, migration och differentie-ring av lungfibroblaster/myofibroblaster påverkas. Effekten är antifibrotisk, antiinflammatorisk och (sannolikt) antiango-genetisk. Nintedanib har därmed en annan verkningsmeka-nism än tidigare godkända pirfenidon (Esbriet). Effekten och säkerheten vid samtidig administrering av nintedanib och pirfenidon har inte undersökts systematiskt.

Biotillgängligheten är låg (cirka 5 %) men exponeringen

ökar med 20 % efter födointag varför tabletterna bör tas vid måltid. Metabolismen är snabb och omfattande och elimina-tionen sker främst via galla/feces. Mindre än 1 % av den givna dosen utsöndras via njurarna. Några dosjusteringar behövs därför inte för patienter med nedsatt njurfunktion. Vid milda fall av nedsatt leverfunktion (Child Pugh A) be-hövs heller ingen dosreduktion.

Endast en mindre del av metaboliseringen av nintedanib involverade cytokrom P450 (CYP)-enzymer och eftersom substansen eller dess viktigaste metaboliter varken hämmar eller inducerar CYP-enzymer så förväntas inga läkemedels-interaktioner mellan nintedanib och CYP-substrat, CYP-hämmare eller CYP-inducerare.

Effekt En fas II-studie (1199.30) där dosvalet dokumenterades och två pivotala fas III-studier (1199.32 och 1199.34) ligger till grund för ansökan. Högsta tolerabla dos hade tidigare un-dersökts för cancerindikationen och bedöms vara 250 mg två gånger dagligen (gäller kaukasier, för japaner är det 200 mg två gånger dagligen). I studie 1199.30 undersöktes fyra olika doseringar (50 mg dagligen samt 50, 100 och 150 mg två gånger dagligen) i 52 veckor. Baserat på denna fas II-studie valdes dosen 150 mg två gånger dagligen som enda dosnivå i det fortsatta utvecklingsprogrammet.

Studie 1199.32 pågick i 52 veckor och var placebokon-trollerad. Det primära utvärderingsmåttet var årlig försäm-ring i FVC och sekundära mått var Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) och andel patienter som upplevde minst en exacerbation. Exacerbation definierades som oför-klarad försämring eller utveckling av dyspné, nyupptäckta infiltrat eller vävnadsförändringar synliga med röntgen eller datortomografi. Femhundrafemton patienter inkluderades varav 309 till testgruppen och 206 till placebo. Patienterna var huvudsakligen män (81 %) äldre än 40 år (medelvärdet



Ofev (nintedanib)ATC-kod: L01XE31Läkemedelsform, styrka: 100 mg kapsel, mjuk och 150 mg kapsel, mjukInnehavare av godkännande för försäljning: Boehringer Ingelheim International GmbHDatum för godkännande: 16 januari 2015Godkännandeprocedur: Central procedurSe även inledning för läkemedelsmonografier för Esbriet och Ofev

Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga.

Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu.

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket: 1. Noble et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis

(CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011;377:1760–9.2. King et al. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic

Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370(22):2083–92.

var 67 år) och var diagnostiserade med IPF med en forcerad vitalkapacitet (FVC) ≥ 50 % av förväntat värde. Diagnosen IPF hade diagnostiserats sedan mindre än fem år och be-kräftats med datortomografi samt i vissa fall med biopsi mindre än ett år innan inklusion. Skillnaden mot placebo var påtaglig för det primära utfallsmåttet då FVC föll med 115 ml/år i testgruppen och 240 ml/år i placebogruppen. Däremot sågs inga kliniskt relevanta skillnader i SGRQ eller antalet exacerbationer.

Även den andra pivotala studien (1199.34) pågick i 52 veckor och hade årlig minskning i FVC jämfört med placebo som primärt utfallsmått. Den inkluderade patient-populationen liknade den i studie 1199.32 och var något större. Det var 329 patienter som randomiserades till test-gruppen och 291 till placebogruppen. Åttio procent av pa-tienterna var män, de hade en medelålder på 67 år och FVC var ≥ 50 % av förväntat värde (i medeltal 80 %). Effekten mätt som årlig minskning i FVC var i samma storleksordning som i den föregående studien. I testgruppen minskade FVC med 114 ml/år vilket ska jämföras med 207 ml/år i placebo-gruppen. SGRQ minskade 2,8 punkter i testgruppen och 5,5 punkter i kontrollgruppen. Andelen patienter som upp-levde en akut exacerbation var 3,6 % i testgruppen och 9,6 % i kontrollgruppen.

Sammantaget ger de båda studierna en samstämmig bild av effekten på FVC. Den progressiva försämringen i lung-funktion gick långsammare i den grupp som behandlats med Ofev i dosen 150 mg nintedanib två gånger dagligen (se Figur 1). Skillnaden i FVC i procent av förväntat värde var 3,17 (95 % KI: 2,353,98) vid 52 veckor.

Andelen patienter som försämrades mindre än 10 % var 60 % i placebogruppen och 70 % i testgruppen (odds ratio: 1,577 med 95 % KI: 2,21; 2,05). Andelen patienter som dog av luftvägssjukdom var 3,8 % i testgruppen och 5 % i place-bogruppen. Denna skillnad var inte statistiskt signifikant. Skillnaderna i SGRQ och andel patienter med minst en exa-cerbation kunde heller inte säkerställas statistiskt.

Säkerhet Underlaget för säkerhetsbedömningen är ännu begränsat. I fas III-studierna behandlades totalt 638 patienter med nintedanib under ett år. Andelen biverkningar som bedöm-des som behandlingsrelaterade var betydligt högre för pa-tienterna i testgruppen (71,3 %) jämfört med placebogrup-pen (28,4 %). Biverkningarna kom till viss del att begränsa behandlingen och behandlingen avbröts på grund av biverk-ningar i totalt 19 % av fallen i testgruppen och 13 % i place-bogruppen. Det organsystem där störst skillnad mot placebo kunde uppmätas var gastrointestinalkanalen, där 76,5 % av patienterna i testgruppen upplevde biverkningar jämfört med 23,4 % i placebogruppen. Vanligast var diarré och illa-mående, även ledande till viktminskning (9,7 % i testgrup-pen jämfört med 3,5 % i placebogruppen). Nintedanib tillhör en grupp substanser med antiangiogenetiska egen-skaper och därför är en potentiell risk vid behandling bland annat blödning och gastrointestinal perforation, liksom tromboembolier och hypertension. Några sådana effekter har dock inte dokumenterats för Ofev. Företaget har ålagts att följa upp eventuella fall efter godkännandet.

I genomsnitt noterades förhöjda levervärden i större ut-sträckning i testgruppen än i placebogruppen, höjningarna var dock måttliga. Levervärdena bör monitoreras vid insätt-ning och regelbundet under behandling, följt av dosreduk-tion och övervägande av eventuell utsättning i fall med transaminasstegringar på > 3 gånger övre normalgränsen. Nintedanib har inte undersökts i patienter med måttlig till kraftigt nedsatt leverfunktion och studier av kinetiken i dessa patientgruppen pågår (2015). I väntan på dessa data rekommenderas inte användning till patient som klassifice-rats som Child Pugh B och C.

Kunskapen om hur nintedanib möjligen interagerar med preventivmedel är begränsad samtidigt som teratogena och embryotoxiska effekter dokumenterats i djurstudier. Därför rekommenderas att samtidig användning av p-piller kom-pletteras med en barriärmetod för att säkert ge skydd mot graviditet under behandlingen.



Figur 1. Sammanslagna data från studierna 1199.32 och 1199.34: Skillnad i FVC (i % av förväntat värde) från baslinjen över tid.

Placebo

nintedanib 150 mg 2 ggr/dag

Vecka 0 2 4 6 12 24 36 52

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

Med

ian

skill

nad

i F

VC

(% a

v fö

rvän

tat v

ärd

e)

Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga.

Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu.



Läkemedelsverkets värdering Ofev utgör ett värdefullt tillskott till behandlingen av idiopatisk lungfibros (IPF). Indikationen omfattar IPF oberoende av svårighetsgrad trots att den population som undersöktes i studier hade mild till måttlig IPF (FVC ≥ 50 %). Viss osäkerhet råder när det gäller Ofev långtidseffekter då studierna bara sträckte sig över ett år och långtidsöverlevnad inte är specifikt studerat. Ett al-ternativ till behandling mot IPF är Esbriet (pirfenidon). Då utvecklingen av de båda produkterna delvis skett parallellt har inga direkta jämförande studier utförts och effekt och säkerhet vid samtidig behandling är hel-ler inte utredd. Därför råder osäkerhet kring Ofevs plats i terapin i relation till Esbriet.


Publicering på Läkemedelsverkets webbplatsEtt läkemedelsmonografipaket för tre antibiotika som godkändes inom EU under 2015, Sivextro, Orbactiv och Xydalba, har publicerats på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se, under fliken Hälso- & sjukvård/Läkemedelsmonografier/Monografier humanläkemedel. De kommer även att tryckas i nummer 1:2016 av Information från Läkemedelsverket.

Sivextro (tedizolidfosfat)ATC-kod: J01XX11Indikation:Behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna.

Orbactiv (oritavancin)ATC-kod: J01XA05Indikation:Behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna.Marknadsförs inte i Sverige vid publiceringstillfället.

Xydalba (dalbavancin)ATC-kod: J01XA04Indikation:Behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna.Marknadsförs inte i Sverige vid publiceringstillfället.

Caprelsa ingår i högkostnadsskyddetCaprelsa är indicerat för behandling av aggressiv och sym-tomatisk medullär tyreoideacancer (MTC) hos patienter med icke-resektabel lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom.

TLV bedömer att Caprelsa ger upphov till en likvärdig medicinsk effekt som det befintliga behandlingsalternati-vet Cometriq men till en lägre behandlingskostnad. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Caprelsa ska subventio-neras och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från den 28 augusti 2015.

Abasaglar ingår i högkostnadsskyddet med begränsningAbasaglar innehåller insulin glargin som är ett långverkande insulin. Det är godkänt som biosimilar med Lantus som refe-rensprodukt. Enligt den godkännande myndigheten EMA har Abasaglar visats ha en kvalitets-, säkerhets- och effektpro-fil som är jämförbar med Lantus.

Abasaglar finns i förfylld penna respektive cylinderam-pull. Priset för Abasaglar är 12 procent lägre än priset för Lantus.

TLV bedömer att Abasaglar ska tilldelas motsvarande begränsning i subvention som Lantus.

TLV beslutar att Abasaglar ska ingå i högkostnadsskyd-det med begränsning vid typ 2-diabetes till patienter där annan insulinbehandling inte räcker till för att nå behand-lingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier. Beslutet gäller från den 28 augusti 2015.

Evotaz ingår i högkostnadsskyddetEvotaz (atazanavir och kobicistat), ett kombinationsläkeme-del avsett för användning tillsammans med andra läkemedel för behandling av hiv-infektion, ingår i högkostnadsskyd-det.

Respektive substans i Evotaz ingår sedan tidigare i läke-medel som är godkända för behandling av hiv, men inte i kombination. Atazanavir är aktiv substans i läkemedlet Reyataz som ingår i högkostnadsskyddet. Kobicistat ingår inte sedan tidigare i något läkemedel inom högkostnads-skyddet. Reyataz ska enligt produktresumén alltid ges med ritonavir som farmakokinetisk förstärkare.

Studier har visat att man uppnår likvärdiga koncentratio-

ner av atazanavir i kroppen vid behandling med detta nya kombinationsläkemedel jämfört med när substanserna ges var för sig. Priset för Evotaz är detsamma som för Reyataz (atazanavir) utan tillägg av ritonavir.

TLV beslutar att Evotaz ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från den 28 augusti 2015.

Orfadin oral suspension ingår i hög- kostnadsskyddetOrfadin (nitisinon) oral suspension 4 mg/ml, som används för behandling av hereditär tyrosinemi typ 1 (HT-1), ingår i högkostnadsskyddet.

Orfadin finns även som kapslar vilka sedan tidigare ingår i högkostnadsskyddet. Den nya beredningsformen är i fly-tande form, en oral suspension, och innehåller samma aktiva ämne som Orfadin kapslar. Den orala suspensionen har be-dömts vara terapeutiskt likvärdig med kapslarna.

Till små barn som inte kan svälja hela kapslar, har man fått öppna kapslarna och blanda innehållet i föda eller vätska vilket gör dosering och administrering svårare. Det är fram-förallt dessa patienter som bedöms komma att använda den nya beredningsformen.

Företaget ansöker om samma pris per mg för den orala lösningen som för Orfadin kapslar 2 mg. Då de flesta patien-ter idag behandlas med olika styrkor i kombination kan ett byte till den orala suspensionen medföra en något högre kostnad per behandlad patient. Samtidigt är det troligt att de patienter som är i behov av behandling med den orala suspensionen vinner andra fördelar med denna berednings-form som en smidigare administrering och säkrare dosering.

TLV beslutar att Orfadin oral suspension ska vara sub-ventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 28 augusti 2015.

Resolor ingår i högkostnadsskyddet med begränsningI juni 2012 beslutade TLV att Resolor (prukaloprid) skulle ingå i högkostnadsskyddet med en begränsning till kvinnor där laxativ inte ger tillfredsställande lindring. Subventionen begränsades till den dåvarande godkända indikationen för Resolor. Nu har Resolor godkänts även för behandling av förstoppning hos män.


TLV

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm

Kontakt vid frågor: [email protected]

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

TLV beslutar att Resolor ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för symtomatisk behandling av kronisk förstoppning hos vuxna där laxativ inte ger tillfredsställande lindring. Subventionen av Resolor är därmed begränsad till den nya godkända indikationen. Beslutet gäller från och med den 28 augusti 2015.

Abilify Maintena i förfylld spruta ingår i högkostnadsskyddetAbilify Maintena (aripiprazol), 400 mg i förfylld spruta, är avsett för underhållsbehandling av schizofreni hos vuxna patienter som stabiliserats med oralt aripiprazol. Läkemedlet ges en gång per månad som en endosinjektion.

Inom högkostnadsskyddet finns Abilify Maintena redan subventionerat i en förpackning bestående av en injektions-flaska med pulver och en injektionsflaska med vätska. Den nya beredningsformen består av en förfylld spruta där både pulver och vätska ingår i sprutan.

Företaget ansöker om samma pris för den förfyllda spru-tan som för motsvarande förpackning Abilify Maintena med injektionsflaskor som redan finns inom högkostnadsskyddet. TLV gör bedömningen att den nya beredningsformen ger upphov till jämförbar effekt och att behandlingskostnaden är densamma som för befintlig beredningsform.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Abilify Maintena som förfylld spruta ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 28 augusti 2015.

Elvanse Vuxen ingår i högkostnadsskyddet med begränsningElvanse Vuxen (lisdexamfetamin), som är avsett för behand-ling av adhd hos vuxna, ingår i högkostnadsskyddet med be-gränsning. Begränsningen innebär att Elvanse endast sub-ventioneras som ett alternativ när svar på tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräckligt.

Elvanse Vuxen är inte ämnat för alla vuxna patienter. Be-slutet att använda läkemedlet måste ta hänsyn till patientens helhetsbild, inklusive en noggrann bedömning av svårig-hetsgraden och varaktigheten i patientens symtom, risken för missbruk och felaktig användning samt hur patienten svarat på tidigare behandling av adhd. Behandlingen ska ske under överinseende av specialist på beteendestörningar.

Förstahandsval vid behandling av adhd är metylfenidat. Att behandla med Elvanse Vuxen leder till en högre kostnad än att behandla med metylfenidat, och den ökade kostnaden har inte bedömts stå i rimlig relation till den nytta detta skulle kunna ge patienten. Att använda Elvanse Vuxen som ett andrahandspreparat, det vill säga då behandling med metylfenidat bedömts vara otillräckligt, har däremot bedömts som rimligt när kostnaden för behandlingen vägts mot nyttan.

Beslutet gäller från och med den 4 september 2015.

Daxas ingår i högkostnadsskyddet med generell subventionDaxas (roflumilast) för underhållsbehandling vid svår KOL ingår i högkostnadsskyddet utan begränsning. Daxas ingick tidigare i läkemedelsförmånerna med begränsning efter ett beslut med uppföljningsvillkor 2010.

Uppföljningsvillkoret innebar att företaget skulle redovisa resultaten från den studie som de ålades att göra vid godkän-nandet samt en hälsoekonomisk analys som ska bygga på faktiska kostnader från svensk klinisk praxis och omfatta samtliga relevanta samhällsekonomiska kostnader.

TLV finner att uppföljningsvillkoret är uppfyllt. TLV be-slutar också att Daxas ska ingå i högkostnadsskyddet med generell subvention. Besluten gäller från och med den 26 september 2015.

Sivextro ingår i högkostnadsskyddetSivextro (tedizolidfosfat) används vid behandling av bakte-riella hud- och mjukdelsinfektioner, ABSSSI, hos vuxna. ABSSSI definieras här som inflammation och infektion i hudens bind- och fettvävnad (cellulit) eller rosfeber, infekte-rade sårskador och större abscesser/bölder. Den skadade ytan ska vara minst 75 kvadratcentimeter.

I kliniska studier har tedizolid (Sivextro) jämförts i effekt och säkerhet med linezolid (Zyvoxid) för behandling av pa-tienter med ABSSSI. I studierna visade tedizolid jämförbar effekt och säkerhet som linezolid.

Företaget har gjort en prisjämförelse mellan Sivextro och Zyvoxid med utgångspunkt från de doseringar som använ-des i de kliniska studierna. I prisjämförelsen är behandling med Sivextro förknippad med en lägre kostnad än behand-ling med Zyvoxid.

Sivextro ger därmed likvärdig nytta men till en lägre kostnad än Zyvoxid vid behandling av patienter med ABSS-SI. Jämförelsen bygger dock på att Sivextro enbart används för behandling av patienter som annars skulle ha behandlats med Zyvoxid. Sivextro bör därför enbart användas som ett specialistpreparat när infektionen är orsakad av resistenta grampositiva bakterier när vanligare rekommenderade anti-biotikum inte fungerar.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Sivextro ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäl-ler från och med den 25 september 2015.

Prevenar 13 ingår i högkostnadsskyddet med begränsningPrevenar 13 (pneumokockpolysackarider av 13 serotyper) används för förebyggande vaccinering mot infektioner av pneumokockbakterier. Vissa individer löper högre risk än andra att drabbas av pneumokockinfektioner. Detta gäller främst små barn och vuxna över 65 år samt patienter med nedsatt immunförsvar eller svåra kroniska sjukdomar. Små barn vaccineras idag mot pneumokocker då vaccinet ingår i det allmänna barnvaccinationsprogrammet.


TLV




TLV



TLV har främst jämfört kostnaden för vaccinering med ingen vaccinering och funnit att kostnaden för vaccinering med Prevenar 13 är godtagbar i förhållande till den nytta som kan åstadkommas för vissa riskgrupper. Däremot bedömer TLV att kostnaden för att vaccinera individer över 65 år som inte löper ökad risk att drabbas av pneumokocksjukdom inte motsvaras av den nytta som vaccinering ger.

TLV beslutar att Prevenar 13 ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter med nedsatt im-munförsvar som löper hög risksamt till de patienter över 65 år med svåra kroniska sjukdomar som löper moderat eller hög risk att drabbas av allvarliga pneumokocksjukdomar. Beslutet gäller från och med den 26 september 2015.

Uppföljningsvillkoret för Votubia uppfylltVotubia (everolimus) ingår i högkostnadsskyddet sedan 2012. När det ursprungliga beslutet om Votubia fattades var det förenat med ett uppföljningsvillkor som företaget nu uppfyllt.

Votubia är avsett för patienter med växande SEGA (sub-ependymalt jättecellsastrocytom), där det bedöms nödvän-digt med en behandlingsåtgärd, men för vilka operation inte är lämpligt. Företaget har i uppföljningen redovisat uppfölj-ningsdata från två studier som ingick i ursprungsansökan samt register- och falldata.

TLV kan konstatera att ny information om den kliniska effekten och användningen av Votubia styrker de antagan-den som gjordes i den hälsoekonomiska analysen när Votu-bia inkluderades i förmånssystemet.

TLV bedömer att kostnaden för läkemedlet är rimlig jämfört med operation. När SEGA är svåropererbart blir operationskostnaden mycket hög. Den totala kostnaden kan bli lägre med Votubia än med operation. När en operation blir omöjlig att utföra kan Votubia vara det enda alternativet.

Mot denna bakgrund är Votubia fortsatt subventionerat och ingår i högkostnadsskyddet.

Moventig ingår i högkostnadsskyddet med begränsningMoventig (naloxegol) är ett läkemedel som används vid be-handling av förstoppning orsakad av opioider. Ungefär hälf-ten av de patienter som behandlas med receptfria laxermedel mot förstoppning får otillräcklig effekt. Moventig är en ta-blett som verkar lokalt i mag-tarmkanalen och minskar de förstoppande effekterna utan att påverka den smärtstillande effekten i någon större utsträckning.

Det mest relevanta jämförelsealternativet till Moventig är ingen behandling då detta återspeglar nuvarande behand-lingspraxis för patienter med opioidorsakad förstoppning som inte svarat tillräckligt på laxermedel.

Företaget har visat att effekten av Moventig är bättre än ingen behandling. Kostnaden för att behandla med Moven-tig är dyrare jämfört med ingen behandling. Företaget har i

en hälsoekonomisk analys visat att Moventig är kostnadsef-fektivt jämfört med ingen behandling.

TLV beslutar att Moventig, tabletter, ska vara subventio-nerade och ingå i högkostnadsskyddet med begränsning. Begränsningen innebär att Moventig subventioneras för patienter med opioidorsakad förstoppning med otillräckligt behandlingssvar på laxermedel. Beslutet gäller från och med den 26 september 2015.

Envarsus ingår i högkostnadsskyddet med begränsningEnvarsus (takrolimus) används förebyggande mot trans-plantatavstötning hos vuxna mottagare av njur- eller lever-transplantat samt för behandling av transplantatavstötning som är resistent mot behandling med andra immunsuppres-siva läkemedel hos vuxna patienter.

Det finns andra produkter på den svenska marknaden som innehåller samma aktiva substans (takrolimus) som En-varsus. TLV bedömer att Envarsus inte är kostnadseffektivt vid jämförelse med generiskt takrolimus med direkt frisätt-ning som doseras två gånger dagligen.

TLV noterar dock att det är viktigt att behandlingen följs och att det för vissa patienter kan finnas ett värde med dose-ring en gång per dag. TLV anser därför att det även är rele-vant att jämföra kostnaden för depottabletten Envarsus med depotkapseln Advagraf för patienter som inte är lämpliga för behandling med takrolimus som doseras två gånger dagli-gen. Behandlingskostnaden för Envarsus är inte högre än behandlingskostnaden för Advagraf.

TLV beslutar att Envarsus ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som inte är lämpliga för behandling med takrolimus med dosering två gånger dagligen. Beslutet gäller från och med den 11 september 2015.

Synjardy ingår i högkostnadsskyddet Synjardy (empagliflozin och metformin), ett kombinations-läkemedel vid typ 2-diabetes, ingår i högkostnadsskyddet. Läkemedlet är avsett som tillägg till kost och motion för att förbättra blodsockerkontrollen hos vuxna patienter med typ 2-diabetes. Synjardy innehåller substanserna metformin och SGLT2-hämmaren empagliflozin. Substanserna ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet.

Synjardy ger samma effekt som de enskilda substanserna tillsammans, till samma pris som för behandling med enbart empagliflozin. Priset för Synjardy ligger i nivå med de andra kombinationspreparaten av SGLT2-hämmare och metfor-min som finns på den svenska marknaden.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Synjardy ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäl-ler från och med den 26 september 2015.

Cortiment ingår i högkostnadsskyddet med begränsningCortiment (budesonid) som används för behandling av ulce-rös kolit ingår i högkostnadsskyddet med begränsning.

TLV bedömer att relevanta jämförelsealternativ till Corti-ment är prednisolon i tablettform och rektalt budesonid.

Cortiment är inte kostnadseffektivt i jämförelse med rektalt budesonid men bedöms vara ett kostnadseffektivt alternativ för patienter som får biverkningar med predniso-lontabletter.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Cortiment endast subventioneras för patienter som av biverkningsskäl inte är lämpliga för behandling med prednisolontabletter och inte kan behandlas med enbart rektalt budesonid. Beslutet gäller från och med den 7 oktober 2015.

Spiolto Respimat ingår i högkostnads- skyddet med begränsningSpiolto Respimat (tiotropium och olodaterol) som luftrörs-vidgande behandling vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom, KOL, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning. Enligt gällande behandlingsrekommendationer ska patienter med måttlig till svår KOL i första hand prova monoterapi innan en kombinationsbehandling kan bli aktuell.

Det ansökta priset för Spiolto Respimat är lägre än för övriga kombinationsläkemedel samt fri kombination av läke-medlen innehållande de ingående substanserna tiotropium och olodaterol (Spiriva Respimat eller Spiriva och Striverdi Respimat).

TLV beslutar att Spiolto Respimat ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som inte får tillräcklig effekt av LAMA eller LABA som monoterapi. Beslutet gäller från och med den 23 oktober 2015.

Hälsoekonomiska bedömningar till landstingenTLV har tagit fram ett hälsoekonomiska kunskapsunderlag till landstingen för följande läkemedel: • Opdivo (nivolumab) vid behandling av malignt mela-

nom• Keytruda (pembrolizumab) som monoterapi för be-

handling av avancerat (icke-resektabelt eller metastase-rande) melanom hos vuxna

• Cyramza vid behandling av vuxna patienter med avan-cerad magsäckscancer eller adenokarcinom i gastroeso-fageala övergången med sjukdomsprogression efter tidi-gare platina- och fluropyrimidinbaserad kemoterapi.

För ytterligare information se www.tlv.se/lakemedel/

Kliniklakemedelsuppdraget

Utträden ur läkemedelsförmånerna TLV vill särkskilt uppmärksamma följande utträden ur för-månerna: Albumin samt vissa förpackningar av Metoprolol GEA Retard utgick ur förmånerna på begäran av företagen den 1 november 2015. Den 1 oktober 2015 utgick vissa för-packningar av läkemedlet Valsartore comp samt Advagraf ur förmånerna.


TLV

Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter.



Produkt Form Förpackning Varunummer

Metoprolol GEA Retard 100 mg, 30 st Plastburk 7218

Albumin Behring 50 g/l 250 ml Blister 063773

Albumin Behring 200 g/l 100 ml Depotkapsel 094287

Valsartore comp Filmdragerad tablett, 160 mg/12,5 mg Blister 107371

Valsartore comp Filmdragerad tablett, 160 mg/12,5 mg Blister 063773

Advagraf Depotkapsel, 0,5 mg Depotkapsel 094287

Advagraf Depotkapsel, 1 mg Depotkapsel 094296



För att ta del av månadsvisa sammanställningar över utträden besök denna sida på TLV:s webbplats www.tlv.se/beslut/beslut-lake-medel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/

Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala

Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Tidigare nummer

Foto: Shutterstock

B

Tema:Dosering av antibiotika till häst

Supplement: 2015

Information från Läkemedelsverket 2015(26)supplement

Tema:Sexuellt överförbara bakteriella infektioner

Monografier:Acnatac (klindamycin och tretinoin) Attentin (dexamfetaminsulfat)

1: 2015

Information från Läkemedelsverket 2015(26)1

Tema:Sömnstörningar hos barn

Monografier:Donaxyl (dekvaliniumklorid)

2: 2015


Tema:Läkemedelsbehandling av astma

Monografier:Ilaris (kanakinumab) – ny indikationEylea (aflibercept) – ny indikationIluvien (fluocinolonacetonid)Ozurdex (dexametason) – ny indikation

3: 2015


Tema:Läkemedelsbehandling av hepatit C- virusinfektion hos vuxna och barn

Kliniska prövningar och licenser

4: 2015


Tema:Handläggning av RSV-infektioner

Monografier:ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihetHemangiol (propranolol)Moventig (naloxegol)Translarna (ataluren)Xultophy (insulin degludek/liraglutid)

5: 2015


Information från Läkemedelsverketd20tdhwx2i89n1.cloudfront.net/image/upload/t_attachment/... ·...

Documents

Transcript of Information från Läkemedelsverketd20tdhwx2i89n1.cloudfront.net/image/upload/t_attachment/... ·...