Research Collection

Doctoral Thesis

Synthese einiger Ureide aliphatischer Sulfosäuren

Author(s): Hofstetter, Alfred

Publication Date: 1957

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000099262

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ETH Library

Prom. Nr. 2712

Synthese einiger Ureide

aliphatischer Sulfosäuren

VON DER

EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN

HOCHSCHULE IN ZÜRICH

ZUR ERLANGUNG

DER WÜRDE EINES DOKTORS DER

TECHNISCHEN WISSENSCHAFTEN

GENEHMIGTE

PROMOTIONSARBEIT

VORGELEGT VON

Alfred Hofstetter

dipl. Ingenieur-Chemiker ETH

von Luzern

Referent: Herr Prof. Dr. J. Büchi

Korreferent : Herr Prof. Dr. E. Hardegger

Zürich 1957

Offsetdruck : Schmidberger & Müller

MEINEN LIEBEN ELTERN

IN DANKBARKEIT GEWIDMET

Meinem verehrten Lehrer

Herrn Prof. Dr. J. Büchi

möchte ich für sein stetes Interesse und sein Wohlwollen,

das er der vorliegenden Arbeit entgegenbrachte, herzlich

danken.

Herrn Dr. A. Aebi

danke ich bestens für seine Hilfe und seine, zu jeder Zeit

erteilten, praktischen Ratschläge.

INHALTSVERZEICHNIS

Seite

NLEITUNG

LGEMEINERTEIL 3

HYPNOTICA UND SEDATIVA SAEUREAMIDARTIGER STRUKTUR 3

1. Gruppierung nach chemischen Körperklassen 3

2. Beziehungen zwischen Konstitution und Wirkungbei den Acetamiden und Acetureiden 11

SULFONAMIDE UND SULFONUREIDE 30

1. Gruppierung nach chemischer Konstitution 30

2. Gruppierung nach pharmakologischer Wirkung 38

3. Zusammenhange zwischen Konstitution und Wirkung 40

PROBLEMSTELLUNG 46

EZIELLERTEIL 48

ARBEITSPLAN UND REAKTIONSSCHEMA 48

THEORETISCHE GRUNDLAGEN ZU DEN IM EXPERIMENTELLEN

TEIL BESCHRIEBENEN VERSUCHEN 51

1. Vergleiche zwischen der Carbonylgruppe -CO- und

der Sulfonylgruppe -SO2- auf Grund elektronen¬

theoretischer Ueberlegungen 51

2. Synthese von aliphatischen Sulfosäuren und

Sulfonen mit Halogen am oC-C-Atom 56

3. Synthese von Alkan-sulfonamiden und -ureiden

mit und ohne verzweigtes oc-C-Atom 64

a) Darstellung der Bromalkane (VI) 64

b) Darstellung der Alkan-sulfochloride (VIII) 65

c) Darstellung der Alkan-sulfonamide (IX) 69

d) Darstellung der Alkan-sulfonureide (X) 72

e) Versuche zur Synthese von 1-Phenyl-äthan-

sulfonamid-(l) 80

Seite

III. EXPERIMENTELLER TEIL 82

1. Versuche zur Synthese von 2-Chlor-propan-sulfochlorid-(2) 82

2. Synthese der Alkan-sulfonamlde und -urelde 84

a) Darstellung der Bromalkane (VI) 84

b) Darstellung der Alkan-sulfoohlorlde (VIII) 87

c) Darstellung der Alkan-sulfonamlde (IX) 93

d) Darstellung der Alkan-sulfonurelde (X) 100

e) Versuche zur Synthese von 1-Phenyl-ttthan-sulfonamid-(l) 108

ZUSAMMENPASSUNG

LITERATUR

* *

- 1 -

A. EINLEITUNG

Viele Arzneimittel mit depressiver Wirkung auf das Zentral¬

nervensystem haben die allgemeine Formel I,

I1 9R„— C — C-NH- I2

I

d.h. sie enthalten mindestens eine Säureamidgruppe. Es sind dies

die substituierten Acetamide und -ureide, Hydantoine, Barbitur-

säuren usw. Wir finden darunter meistens Sedativa und Hypnotica,

aber auch Analgetica, Antipyretica, Antiepileptica und Spasmolyti-

ca. Andere Depressive haben keine Säureamidstruktur, dafür besit¬

zen sie eine Ester- oder Ketogruppe. Dazu gehören die Analgetica

Dolantln (II) und Cllradon (III). Im Jahre 1952 wurden am pharma¬

zeutischen Institut der ETH von Büchi und Prost (l) Sulfoanaloga

(IV) des Cliradons hergestellt und untersucht, wobei festgestellt

wurde, dass die schwefelhaltigen Verbindungen die analgetische Wir¬

kung beibehielten.

OÇj-1 OC2H5 £}-p^-C2H5 £3-^C~IKH55H

V0R V

°

I I I

CH3 CH3 CH3

II III IV0II

R — Hj —CH_J —C—CR«

Es lag nun nahe, das Prinzip des Ersatzes der Carbonylgruppe

-CO- durch die Sulfonylgruppe -S02- auf weitere Depressive anzu¬

wenden, die Säure- oder Ketogruppen enthielten. Mit den substitu¬

ierten Acetamiden (Va) und -ureiden (Vb) als Vorbild entschieden

wir uns, substituierte Methan-sulfonamide (Via) und -ureide (VIb)

herzustellen und der pharmakologischen Prüfung zuzuführen.

"l 0 9 9 ?1 9 ? °

R2— c — C-NH2 -C-NH-C-NH2 R2 — C S-NH2 -S-NH-C-NH2

Va Vb Via VIb

- 2 -

R = Alkyl oder Aryl

R„ = Alkyl oder Halogen

R„ = Alkyl,Halogen oder H

Wir untersuchten zunächst, theoretisch und praktisch, die Möglich¬

keiten zur Einführung von Halogen am «.-Kohlenstoff zu einer Sul-

fogruppe (VII); nachher stellten wir eine Anzahl Sulfonamide und

-ureide der Struktur (VIII) her. Die einfachsten Amide waren be¬

reits bekannt, die höheren konnten wir nur ausnahmsweise rein dar¬

stellen, weil die Aufarbeitung grosse Schwierigkeiten bereitete.

Wir bewiesen aber ihre Existenz, indem wir aus den rohen Amiden

die entsprechenden Ureide als funktionelle Derivate rein herstel¬

len konnten.

R2—Ç—S-NH2 ^CH—S-NH2Hlg.° R2

5 « 2 ?bzw. -S-NH-C-NH„ bzw. -S-NH-C-NH«

6 *0

*

VII VIII

R. = Alkyl oder Aryl

R2 = Alkyl oder H

Wegen ihrer Aehnlichkeit mit den Sulfanilamid-Derivaten sahen wir

vor, die Substanzen nicht nur auf ihre Eignung als Hypnotica und

Sedativa zu prüfen, sondern auch auf chemotherapeutische und blut¬

zuckersenkende Wirkung untersuchen zu lassen.

- 3 -

ALLGEMEINER TEIL

I. HYPNOTICA UND SEDATIVA SAUREAMIDARTIGER STBHKTUK

Hypnotisch und sedativ wirkende Substanzen gibt es in den

verschiedensten Körperklassen. Ueber das Zustandekommen der de¬

pressiven Wirkung bestehen eine ganze Reihe von Theorien, von de¬

nen keine das Problem restlos löst. Erwiesen ist bisher nur, dass

gewisse physikalisch-chemische Eigenschaften, wie ein bestimmter

Verteilungskoeffizient Wasser-Lipoid, unerlässlich sind, sei es

auch nur zun Transport der Wirksubstanz vom Ort der Verabreichung

zu dem zu beeinflussenden Zentrum. Bei Hypnotics und Sedativa säu-

reaaldartiger Struktur wird die Ansicht vertreten (2), dass sie,

dank ihrer Fähigkeit in mehreren tautomeren Formen aufzutreten,

auf Gehirn- und Nervenzellen elektromere Effekte ausüben, die den

beruhigenden Einfluss erzeugen. Werden z.B. wirksame Barbiturate

an beiden Stickstoffen alkyliert, geht einerseits die hypnotische

Wirkung, anderseits auch die Möglichkeit zur Tautomeric an den

Stickstoffen verloren. Zur weiteren Beantwortung dieser Frage möch¬

te die vorliegende Arbeit einen Beitrag leisten, je nach den Ergeb¬

nissen der Prüfung auf depressive Wirkung der substituierten Me-

than-sulfonamlde und -urelde, die kaum zur Tautomeric neigen, wird

diese Theorie an Gewicht verlieren oder gewinnen.

1. Gruppierung nach chemischen Körperklassen

Sämtliche säureamidartigen Verbindungen lassen sich struktu¬

rell vom Acetamid (IX) ableiten, indem dieses nach folgenden For¬

meln (X, XI) abgewandelt wird:

Rl Rl0 | 0 B4 \ 0 0

CH -C-NH- K0-—C C-N^ R„ C fc-NH-6-NH R.•Je i j Nj ^ | 4

R 5 RM3 3

Acetamid substituierte Acetamide substituierte Acetureide

IX X XI

Die Reste R„ und R_ können zwischen dem d-C und dem Stick¬te 5

Stoff eine Brücke und damit einen heteroeyclischen Ring bilden.

- 4 -

Derartige oyollsohe Verbindungen sind die Hydantoine (XII), Barbi-

tursäuren (XIII) und die Diketopiperldlne (XIV).

R, .C N—R.

/\R2 NH—C=0

R3 = Rg = -NH.

XII

l

R ^è—N—R4

R; ^Ç NH

0 0

R„ = R= = -C-NH-6-

XIII

R, -C NHV

R3 = R5 = -C-CH2CH2-

XIV

Wir vollen in diesen ersten Absohnitt, naoh Verbindungsklas¬

sen geordnet, einen Ueberbllok Über die wichtigsten therapeutlsoh

verwendeten Präparate geben und in einem zweiten die Beziehungen

zwischen Konstitution und Wirkung der Aoetamide und -ureide einge¬

hender besprechen.

a) Aoetamide (X)

Die meisten Präparate dieser Gruppe sind sohon längere Zeit

bekannt. Es finden sich darunter einige gute Sedativa und Hypnoti-

oa von geringer Toxizität und praktlsoh frei von Nebenwirkungen,

sowie einige Spasmolytics. Sie sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

fl 0 /R4

B3 R5X

Tabelle 1

Therapeutisch verwendete Aoetamide

Nf. »l R2 R3 R4 R5 Name Therapeuti¬sche Wirkung

Toxi¬

zität

1 C2H5- C2H5- Cl- H H Ditithyl-chlor-

acetamld,Declonal

hypnotisch,rasch,tief

gering

2 sv C2H5- »r- H 11 Diäthyl-brom-

acetamid,

Neuronal

hypnotisch,rasch,tief

gering

3 C2V 1C3H7- Br- II M Aethy 1-isopropyl-brom-aeetamid

,

Neodorm

sedativ gering

- 5 -

Tabelle 1

Fortsetzung

Nr. Bl h B3 ") R5 Name Thcrapeuti-sche Wirkung

Toxi¬

zität

4

R

6

7

S

C2H5-

H

H

C4H9-

11

C2"r-

II

H

C4H9-

H

H

ICgV

C4H9-

CH2CH2C1-

H

-<

-°2H5

H

_CH2C6H<S

H

II

-C2H5

H

II

DUthyl-ellyl-

acetemid,Novonal

Trichlor-acetal-

dehyd-aretamid.Chloralamid

Isovaleriansäure-

diäthylamid,Valyl

Tri-n-butyl-

aeetamid,Jurundal

(N-Ben/yl)-(S-chlorpropion-amid, Hibicon

hypnotisch,mild

hypnotisch

sedativ

spastnoly-tisch

anti-

epileptisch

gering

stärker

gering

gering

Mit Ausnahme von Chloralamid (Nr.5), dessen Wirkung dem an¬

gelagerten Chloral zuzuschreiben ist, sind alle Hypnotica am <*-C

dialkyliert und halogeniert oder trialkyliert. Declonal (Nr.l)

und Neuronal (Nr.2) führen einen raschen und tiefen Schlaf herbei,

ohne dass beim Erwachen unangenehme Nebenwirkungen auftreten, wie

dies bei den Barbltursäuren gelegentlich der Fall ist. Das Neodorm

(Nr.3) ist ein gutes Sedativum, das Novonal (Nr.4) ein mildes Se¬

dativum und Hypnotioum, Valyl (Nr.6) ist ein Sedativum mit ähnli¬

chen Eigenschaften wie die Baldriantinktur, im Gegensatz zu letz¬

terer aber frei von unangenehmem Geruch. Jucundal (Nr.7) wurde als

Spasnolyticum gebraucht, Hibicon (Nr.8) ist ein in den letzten Jah¬

ren entwickeltes Antiepilepticum.

b) Aooeturelde (XI)

Auch von dieser Stoffgruppe sind mehrere der therapeutisch

verwendeten Verbindungen Ergebnisse von Forschungen älteren Datums.

Es finden sich darunter gute Sedativa, Hypnotica und Analgetica von

geringer Toxizität und fast frei von Nebenwirkungen. Die hypnoti¬

sche Wirkung ist gegenüber den Amiden verstärkt. In den letzten Jah¬

ren kamen einige Antiepileptica hinzu.

- 6 -

Tabelle 2

?1 0 01 I II

R- C C-NH-C-NH-R Therapeutisch verwendete Acetureide

«3 XI

Nr. Bl R2 R3 R4 Name Therapeuti¬sche Wirkung

Toxi¬

zität

9 C3H5- 1C3H7- H H Allyl-isopropyl-acetureld,Sedormld

rasch,

sedattv,

hypnotisch

gering

10 C2H5" C2H5" Br- H Diàthyl-brom-

acetureid,Adalin

sedativ,

hypnotischgering

11 H 1C3H7- Br- H Isopropyl-brom-acetureid,

Bromural

sedativ,

hypnotisch

gering

12 H 1C3H7- I- R

0

Jsopropyl-iod-

acetureid,Iodival

sedativ gering

13 C2V C2H5- Br- -C-CH3

*/ ,

-C-CH(C3H5)2

Acetyl-diäthyl-brom-acetureid,

Abasin

hypnotisch,analgetisch

gering

14 H 1C3H7- Br- Diallylacetyl-iso-

propyl-brom-acet-

ureid, Dormèn

hypnotisch

analgetisch

gering

15 C6H5- H H H Phenyl-acetureid,Phenuron

anticonvulsiv massig

16 C6H5CH(OH)- H H H p -Phenyl- fî -oxy-propionureid,Themison

anticonvulsiv

17 C6H5- H Cl- H ot -Chlor-phenyl-acetureid

Comitiadon

anti-

epileptisch

gering

Das halogenfreie Sedormid (Nr.9) nimmt zwischen den Barbitur-

säuren und den nur sedativ wirkenden Baldrianpräparaten eine Mit¬

telstellung ein. Adalin (Nr.10) ist ein mildes Hypnoticum, das

dann am Platze ist, wenn die Barbiturate nicht vertragen werden.

Bromural (Nr.11) wirkt je nach der Dosis wie das Sedormid als Se¬

dativum oder Einschlafmittel, Iodival (Nr.12) wirkt nur noch seda¬

tiv. Das Abasin (Nr.13) oder Acetyl-Adalin wirkt milder als das

Adalin selber und besitzt auch analgetische Eigenschaften. Jas

Gleiche ist zu sagen von Dormèn (Nr.14), dem Diallylacetyl-bromu-

ral. Phenuron (Nr.15) ist ein Antiepilepticum und Spasmolyticum,

das mit Vorsicht zu verwenden ist, das Comitladon (Nr.17) ist ein

neues Antiepilepticum.

- 7 -

In neuerer Zeit wurden Verbindungen folgenden Typs (XV) ent¬

wickelt (3):

C6H5NCH-NH-C-NH-R R = l**1 > Acetyl Benzoyl>» Chloracetyl, Butyryl

6 5XV

Derivate dieser Konstitution werden als Sedativa, Hypnotica und

Analgetica beschrieben.

c) Hydantoine (XII)

Die Hydantoine zeigen im allgemeinen wenig oder keine hypno¬

tische, dafür aber gute anticonvulsive Wirkung. Dadurch besitzen

sie die Eigenschaften guter Antlepileptica; man ist daran, diese

Gruppe von der therapeutischen Stoffklasse der Hypnotica und Se¬

dativa zu streichen, und sie den Antlepileptica zuzuordnen. Wegen

ihrer grossen Toxizität sind bisher verhältnismässig nur wenige

in den Arzneischatz aufgenommen worden. Wir geben die bekannteren

Derivate auf Tabelle 3 wieder.

Das Nirvanol (Nr.18) ist ein Hypnoticum von geringerer Wir¬

kung als Veronal. Wegen seiner relativ grossen Toxizität und uner¬

wünschter Nebenwirkungen wie Hautausschläge, Oedème, Fieber etc.

hat es an Bedeutung verloren (4,5). Durch Acetylierung in H3

(Nr.23) wurde die Toxizität etwas abgeschwächt. Das Dilantin

(Nr.19) besitzt keine depressiven Eigenschaften, dafür gute anti¬

convulsive. Seine Toxizität ist gering. Nebenwirkungen verschwin¬

den, wenn die Therapie mit geringeren Dosen fortgesetzt wird.

Archibromin (Nr.20) und Archiiodin (Nr.21) sind je nach den Do¬

sen Sedativa oder Hypnotica. Mesantoln (Nr.22) erwies sich bei

der Behandlung der Epilepsie als praktisch frei von Nebenwirkun¬

gen (6). Das Anirrit (Nr.24) ist ein Sedativum, das insbesondere

übermässigen Appetit dämpft, ohne unangenehm zu wirken. Das

Thiantoin (Nr.25) ist ein neues Antiepilepticum.

0II

NH C

-N R„

XII

Tabelle 3

Therapeutisch verwendete Hydantoine

Nr. Hl R2 B3 Name Therapeutische

Wirkung

Toxizi¬

tät

18 C2H5- C6H5- H 5-Phenyl-5-athyl-

hydantoin,Nlrvanol

sedativ,

hypnotisch,anticonvulsiv

gross

19 C6H5- C6H5- H 5,5-Dlphenyl-hydantoinDilantin

gutanticonvulsiv

gering

20 (CH3)2CH0H-C-Br 0

H H 5-Brom-lsovaleryl- sedativ,

hydantoin,Archibromln

hypnotisch

21 (CH3)2CHÇH-Ç-I 0

H H 5-Iod-isovaleryl-

hydantoin,Archiiodin

sedativ

22 C2H5- C6H5- -CH3 5-Phenyl-5-athyl-

3-methyl-hydantolu,Mesantoin

anticonvulsiv massig

23 C2H5- C6H5- -Ç-CH30

5-Phenyl-5-athyl-3-acetyl-hydantoin,Acetvl-Nlrvanol

sedativ,

hypnotischanticonvulsiv

geringer

24 C.H.-CH-CH-6 5 | i

Br Br

CH3- H 5-(l-Phenyl-l,2-dl-brom-äthyl)-5-methyl-hydantoln. Anlrrlt

sedativ gering

25 C6H5- <?H S-Thienyl-5-phenyl-

hydantoin,Thiantoln

anticonvulsiv assig

d) Barbiturstturen (XIII)

Es sind viele hundert Barbitursäuren bekannt und ständig er¬

scheinen darüber neue Arbeiten. In der Literatur finden sich gute

Zusammenstellungen über die therapeutisch verwendeten Barbiturate,

so bei BUchi und Enezian (7), sodass wir uns hier auf eine Zusam¬

menstellung der Beziehungen zwischen Konstitution und Wirkung mit

Hinweis auf die verschiedenen Wirkungstypen beschränken.

- 9 -

Zusammenstellung der Beziehungenzwischen Konstitution und Wirkung

0il

R C—NH

X >2 II |

0KR3

XIII

Die unsubstituierte Barbitursäure, sowie ihre 5-Monoalkylde-

rivate sind unwirksam, 5,5-Dimethyl-barbitursäure wirkt nur unge¬

nügend. Alle 5,5-Dialkylbarbltursäuren wirken hypnotisch, sofern

jeder Alkylrest mindestens 2 C aufweist und die Summe aller am Cg

hängenden Reste 8 nicht übersteigt, z.B. Veronal, 5,5-Diäthyl-bar-

bitursäure; Ausnahmen: z.B. Evipan, l-Methyl-5-methyl-5-cyclohexe-

nylbarbitursäure. Ein Substituent in C5 (8) darf aromatisch sein,

wie z.B. in Phénobarbital, 5,5-Phenyl-äthyl-barbitursäure. Ver¬

zweigte, ungesättigte und bromierte Alkylreste in Cg verstärken

die Wirkung (9). Beispiele: Dial, 5,5-Diallyl-barbitursäure; 5-

(|J-Bromallyl)-5-(i-propyl)-barbitursäure. Alkylreste mit polaren

Gruppen (Oxy-, Alkory-, Carbonyl-, Carboxyl- und Aminogruppen)

zerstören die hypnotische Wirkung (10). 1,5-disubstituierte und

1,3,5-trisubstituierte Barbltursäuren sind therapeutisch ungeeig¬

net oder noch zu wenig erforsoht (11,12). l-Methyl-5,5-disubstl-

tulerte Barbltursäuren sind Intensiv, rasch und kurz wirkende Ein-

schlafmittel (13) und finden zum Teil auch Verwendung als Narcoti-

ca. 5,5-Dialkyl-2-thiobarbitursäuren wirken anästhetisch.

Therapeutisch gehören die Barbltursäuren zu verschiedenen

Wirkungstypen, die sich durch die Geschwindigkeit der Resorption,

den Abbau und die Ausscheidung unterscheiden.

- 10 -

a) Einschlafmittel: Evipan:

orale Verabreichung

1,5-Dimethyl-5-cyclo-hexenyl-barbitursBure

b) Durchschlafmittel:

orale Verabreichung

Dial: 5,5-Dlallyl-barbitursaure

Allonal: 5-Allyl-5-isopropyl-barbi-tursäure

Amytal: 5-Aethyl-5-lsoamyl-barbi-tursÄure

c) Dauerschlafmittel: Veronal: 5,5-Diathyl-barbitursäure

orale Verabreichung Ipral: 5-Aethyl-5-isopropyl-barbi-tursäure

Neonal: 5-Aethyl-5-(n-butyl)-barbi-tursäure

Luminal: 5-Aethyl-5-pbenyl-barbitur-säure

Als weitere wichtige therapeutische Verwendungen bestimmter Bar-

bitursäuren sind zu erwähnen:

1) Antiepileptica:

orale Verabreichung

Luminal mit gleichzeitig hypnotischerund antiepileptischer Wirkung

Prominal: l-Methyl-5,5-phenyl-äthyl-bar-bltursäure ohne hypnotische

Wirkung bei antiepileptischenDosen

2) Kurz- und Baslsnarcotlca:

für Intravenöse Injektion

Evlpan-Natrium

Eunarcon: l-Methyl-5-isopropyl-5-(|i-Brom-allyl)-barbitursäure ohne hyp¬notische Wirkung bei antiepi¬leptischen Dosen

e) 2,4-Diketo-3,3-dlalkyl-plperldine (XIV) und 2,4-Dlketo-3,3-di-

alkyl-tetrahydro-pyridlne

Von diesen beiden Gruppen ist nur je ein Vertreter in den Arz¬

neischatz aufgenommen worden.

0 0

C2H5.

"2%

-CH.

-NH

2\

j>H2

Nr.26

C2H5.

C2H5'

-CH

'CH

C OTK

Ô Nr.27

2,4-Diketo-3,3-diäthyl-piperldin 2,4-Dlketo-3,3-diäthyl-tetra-Sedulon hydro-pyridin Persedon

- 11 -

Das Sedulon (Nr.26) ist ein leichtes Sedativum mit speziel¬

ler Wirkung auf das Hustenzentrum. Das Persedon (Nr.27) ist ein

rasch und kurz wirkendes Hypnoticum. Beides sind gebräuchliche

Arzneimittel.

2. Beziehungen zwischen Konstitution und Wirkung der Acetamide

und Acetureide

a) Acetamide (X)

Das einfachste Säureamid, das Formamid (XVI),

0

H-C-NH2 XVI

entbehrt jeglicher depressiver Wirkung. Substitution am Stick¬

stoff verursacht konvulsive Wirkung. Das einfachste Säureamid mit

einer minimalen sedativen Wirkung ist das Acetamid (IX), durch

Substitution der Wasserstoffe am oC-C-Atom

0

CH3-C-NH2

IX

und am Stickstoff (X) erhält man Substanzen mit vor allem hypno¬

tischer und sedativer, in vielen Fällen mit spasmolytisoher, sel¬

tener mit analgetischer und antipyretischer Wirkung.

Wir besprechen die verschiedenen Substitutionsmöglichkeiten

und ihren Einfluss auf die Wirkung in der in Tabelle 4 angegebe¬

nen Reihenfolge.

-C C n'I \n

K3X

- 12 -

R2 ?"6—N\

Tabelle 4

Abwandlung des Acetamids

R! h "3 R4 ». Name

1. Alkyl H 11 H H m-Monoalkyl-acetamlde

2. Alkyl,

Aryl

Alkyl, Cyolo-

alkyl, Aralkyl

H H H oc,0L-Dl alky 1-aoetamlde

K-Alkyl-X-oryl-aoetauide

3. Alkyl Alkyl, Aryl,

Aralkyl

Alkyl,Aryl

H H «,«,<<.-Trlalkyl-aoetaalde<v<*-Dialkyl-t(-aryl-aoetamlde*-Alkyl-Ä,ot-dlaryl-aoetamlde

4. Alkyl,H Alkyl, H Halogen H H oC-Halosen-aoetamlde

5. Alkyl,H Alkyl, Aryl,H Aoyl, N- od.

O-Funktlon

Weitere «-substituierte

Aoetamlde

6. belle-

big

beliebig beliebig Alkyl

Aryl

Aoyl

AlkylH

N-substltuierte Aoetamlde

1. ct-Monoalkyl-aoetamlde (Fettsäureamlde)

Acetamid besitzt eine geringe sedative Wirkung, Propionaaid

(Methyl-acetamid) wirkt bei Fischen sohwach narootisoh, Valeramid

(n-Propyl-acetamid) fuhrt bei Kaninchen in grossen Dosen zun

Schlaf (14). Die Verlängerung der aliphatischen Kette führt zur

Verstärkung der zentralhemmenden Wirkung.

2. ol-Dialkyl-acetamlde

Eine depressive Wirkung 1st im allgemeinen vorhanden, aber

sie 1st besoheiden. Keines wurde In den Arzneischatz aufgenommen.

Lyster. Nelson und Cartland (15) haben eine Reihe dlalky-

lierter Aoetamlde (XVII) durch Intraperitoneale Injektion an Rat¬

ten untersucht, darunter auch solche mit N-Substltuenten. Die am

stärksten wirksamen Substanzen wurden ferner an Kaninohen per os

verabreicht; dabei wiederholten sich die teilweise vielverspre¬

chenden Ergebnisse der Rattenversuche nicht, einzig das Aethyl-

butyl-acetamld wies eine mit Adalin vergleichbare hypnotlsohe

Wirkung auf. Die Rattenversuche sind auf Tabelle 5, die Kanlnohen-

versuche auf Tabelle 6 wiedergegeben (N-substltuierte Verbindungen

sind auf Seite 25 besprochen).

- 13 -

Tabelle 5

Hypnotische Wirkung von A.,°c-Dialkyl-

acetamiden bei intraperitonealer In¬

jektion an Ratten nach Nelson, Lyster

und Cartland (15)

Nr. Rl R2 Name TherapeutischerIndex*

Min MlfD rast ke

28 °2H5- CH3- Aethyl-methyl-acetamid >1000 >1000

29 C2»5- C2V Diathyl-act tamid r00 1000 >300

30 C2»=T nC3H7- Aethyl-propyl-acetamid ^00 200 -2,5

31 C2HT "C4H9- Aethyl-butyl-acetemid 350/100 -3.5

32 °2V nC5"u- Aethyl-amyl-acetamid 400 100 - 4,0

33 C2H5- iC5Hir Aethyl-isoamyl-acetamid 425 L2r = 3,6

34 C2H,- n°6H13- Aethyl-htxyl-acetamid M50/150 = >3,0

35 C2V C6HuCH20H2- Aethyl-([i-cyclohexyl- >500/ >500

athyl)-acetamid

36 C2H5" C6HSCV Aethyl-benzyl-acetamid 425/175 =2,4

37 C2H5- C6H5CH20H2- Aethyl-(fi-pheny lathy 1 )-acetamid

325/120 = 2,7

38 C6H11CH20H2" C6H110H2CH2" ni-(fl-cyclohexyläthyl)-acetamid

>650/>650

39 C4H9 C6H11CH2CH2" Butyl-(ft-cyclohexyl-athyl)-acetamid

40 C6IIt.CH2CH2- C6II5CH2CII2- Di-(fS-phenylathyl)-acetamid

>500/>500

41 nC3"7- C,HCCH,CH.-D T d £

Propyl-(fb-ph.enyla.thyl ) - 500/200 - 2,5acetamid

42 ir3H7- C6H5CH2CH2- Isopropyl-(ß-phenyl-athyl)-acetamid

400/150 = 2,6

43 "C4Hq- C6H5CH2CV Butyl-(fr-phenyläthyl)-acetamid

>1000/>1000

44 SV C6H5CH2CH2- Allyl-(fl-phenyläthyl)-acetamid

350/125 = 2,8

45 iC4H9- C6H5CH2CH2- l9obutyl-([i-phenyla,thyl)- 450/125 =3,6acetamid

* ULD = mittlere letale Dosis (in mg/kg)MHD = minimale hypnotische Dosis (in mg/kg)

*1\ °

^CH-C-NH2

- 14 -

Die stärksten Wirkungen besitzen die Verbindungen Nrn. 31,

32 und 33, d.h. bei «-Aethyl-«c-alkyl-acetamiden wird die Wirkung

durch Vergrössern des Alkylrestes verstärkt bis Amyl, durch länge¬

re Reste wird sie wieder vermindert. Gute Wirkungen zeigen im all¬

gemeinen die Verbindungen mit einem Benzyl- oder (J-Phenyläthyl-

rest; Hydrierung des aromatischen Kerns hebt die Wirkung auf (Nrn.

35 und 38).

Tabelle 6

Hypnotische Wirkung von <*,oC-Dialkyl-

acetamiden, Verabreichung per os an

Kaninchen, nach Lyster, Nelson und

Cartland

Nr. Rl R2 Name TherapeutischerIndex MHD/mLD

31 C*V DC4H9- Aethyl-butyl-acetamid 12 50/150 =8,3

32 C2H5- nC5Hir Aethyl-amyl-acetamid 1750/400 =4,4

33 C2H5- 1C5H11- Aethyl-isoamyl-acetamld 2000/300 =7,0

36 C2H5- C6H5CH2" Aethyl-benzyl-acetamld 3000/1000-1500 =2,0

37 C2H5- C6H5CH2CH2" Aethyl-(fi -phenyl äthyl)-acetamid

>2000/750 = 2,6

44 C3H5- C6H5CH2CH2" Allyl-(ß-phenyläthyl)-acetamid

>2000/>2000

Adalin Diäthyl-brom-acetureid 1500/175 = 8,6

Die Kaninchenversuche der Nrn. 31 und 33 verliefen am erfolg¬

reichsten. Dies bestätigt die Tatsache, dass Aethyl-butyl- und

Aethyl-isoamyr-aeetamid die stärkste hypnotische Wirkung der Ver¬

suchsreihe besitzen. Ihre Wirkungsstärke kommt dem Adalin nahe.

Junkmann (16) untersuchte neben vielen trialkylierten auch

einige dialkylierte Acetamide per os an Kaninchen (Tabelle 8).

Dläthyl-acetamid bewirkte erst in grossen Dosen (0,7 g/kg) Schlaf,

Dipropyl-acetamid hingegen bereits bei 0,12 g/kg. Dlallyl-acetamid

\0

,C-C-NH„

XVII

- 15 -

zeigte sich unerklarlicherweise als ausserordentlich giftig, wirk¬

same und tödliche Dosis (0,24 g/kg) fielen zusammen.

Micucci und Mitarbeiter (17) haben eine Anzahl Alkyl-aralkyl-

acetamide auf hypnotische und sedative Wirkung untersucht und da¬

bei vor allem den Einfluss von Substltuenten am aromatischen Kern

studiert. Die Verbindungen sind in Tabelle 7 zusammengestellt.

V,CH-C-NH2

Tabelle 7

rt,*-Dialkyl-acetamide nach Micucci

und Mitarbeiter (17)

Nr. Rl R2 Nr. Rl R2

37 C2H5- C6H5CH2CH2- 52 C3H5- o-CH3C6H4CH2-46 C3H5- C6H5CH2CV 53 C6H5CH2- C6H5CH2"47 C3H5" C6H5CH2- 54 C6H5CH2CH2- C6H50CH2CH2-48 C3H5- p-ClCgH4CH2- 55 lC3H7" C6H5CH2~49 C3H5- p-CHg0C6H4CH9- 56 1C3H7- C6H5CH(CH3)-50 C3V p-CHgC6H4CH2- 57 1C4H9- C6H5CH(CHg)-51 C3H5" m-CH3C6H4CH2- 58 lC4H9" P-C1C6H4-

Die Wirkung der in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen wurde durch

folgende Faktoren begünstigt

1. durch den Allylrest,

2. bei Substituenten mit aromatischem Kern durch den

Benzylrest,

3. durch o-Substitution am aromatischen Kern.

Verschlechternd wirkte die m- und p-Substitution am aromatischen

Kern. Die Verbindungen wirkten in grossen Dosen hypnotisch, in vie-

lenmeren Dosen sedativ. Die grosse therapeutische Breite liess die

Substanzen mit der besten Wirkung für die klinische Prüfung als ge¬

eignet erscheinen.

- 16 -

Chapman und Mitarbeiter (18) prüften neben vielen «,ct-Dialkyl-

phenyl-acetamiden einige «c-Alkyl-phenyl- sowie Di- und Trialkyl-

phenyl-acetamide auf ihre hypnotische Wirkung durch perorale Ver¬

abreichung an Mäusen. Als Vergleichssubstanz wählten sie Methyl¬

pentynol. Diäthyl- und Dipropyl-acetamid waren ungefähr gleich

wirksam wie letzteres, aber toxischer. Von den oi-Alkyl-phenyl-ace-

tamiden zeigte nur das eC-Aethyl-phenyl-acetamid (Nr.87) gleiche

Wirkung wie Methylpentynol, alle andern mit höhern Alkylresten wa¬

ren weniger wirksam oder unwirksam. Eine Zusammenstellung findet

sich in Tabelle 9, Seite 19.

3. aC.aCjot-'Trialkyl-, ct,c<-Dlalkyl-phenyl- und «-Alkyl-diphenyl-

acetamide (XVIII)

Unter den *,<<,<t-TriaIkyl-acetamiden befinden sich solche, die

ausgesprochene Schlafmittelwirkung besitzen, besonders wenn ein

oder zwei Alkylreste ungesättigt sind. Junkmann (16) hat eine An¬

zahl solcher Verbindungen durch perorale Applikation an Kaninchen

auf ihre hypnotische und spasmolytische Wirkung geprüft, die Anga¬

ben darüber sind auf Tabelle 8 zusammengefasst.

Die hypnotische Wirkung ist maximal, wenn jeder Alkylrest 2-3

C-Atome aufweist (Nrn. 60 und 61). Mit der Einführung höherer Al¬

kylreste nimmt die Schlafmittelwirkung rasch ab; sie verschwindet,

wenn die Summe der Alkyl-C-Atome 12 ist. Die hypnotische Wirkung

und die therapeutische Breite werden durch Einführung eines All yl-

restes wesentlich verbessert (Nrn. 4 und 77). Von diesen Substan¬

zen wird nur das Diäthyl-ellyl-acetamid (Nr.4) als Novonal thera¬

peutisch verwendet. Eine nochmalige Verbesserung der hypnotischen

Wirkung lasst sich erreichen durch Einführung einer zweiten Allyl-

gruppe (Nrn. 79-84).

Sämtliche untersuchten Acetamide besitzen eine gewisse peri¬

phere, wahrscheinlich direkt muskulär angreifende spasmolytische

Wirkung. Im Gegensatz zur hypnotischen Wirkung ist sie bei Acetami-

den mit Allylgruppen schwach. Die stärkste spasmolytische Wirkung

wurde bei den narcotlsch unwirksamen Verbindungen mit 12-17 C-Ato-

men gefunden (Nrn.7,72,74,75). Einführung längerer Alkylreste

- 17 -

fuhrt zum raschen Verlust der spasmolytischen Wirkung. Letztere

geht ziemlich parallel der Verringerung der Oberflächenspannung

Wasser-Luft, die durch die einzelnen Substanzen hervorgerufen wird.

Das Tri-n-butyl-acetamid (Nr.7) wurde eine Zeitlang unter der Be¬

zeichnung Jucundal als Spasmolyticum gebraucht.

Chapman und Mitarbeiter (18) fanden das Triàthyl-acetamid

(Nr.60) als ebenso wirksam wie Methylpentynol, das Tripropyl-acet-

amid (Nr.67) als weniger wirksam, und das Tributyl-acetamid (Nr.7)

als unwirksam. Die Resultate sind auf Tabelle 9 zusammengestellt.

Tabelle 8

0i

-C-NH0

XVII

XVIII

Pharmakologische Wirkung ot,<*-di- und

Ä,«,«-trialkylierter Acetamide nach

Junkmann (16)

R = H

R^ = Alkyl

Nr. Rl R2 B3

Thera¬

peuti¬sche

Breite

*)

Minima]

Dosis

Kaninc

veral

Erze

Schlaf

L notwendige) in mg/kg-hen peroral>reicht zur

;ugung von

Narkose

Spas¬moly-tIsche

WirkungNovo¬

cain^

29 C2H5- C2H5- H 2,7 750 1500;2000L»* -

59 C2H5- C2H5- CH3- 3,0 240 750L 0,25

60 C2H5" C2H5" C2H5" 3,0 120 360L 0,50

61 C2H5- C2H5- nC3H7- 6,0 120 360; 750L 1,50

62 C2H5- C2H5" DC4H9- 4,0 240 750; 1000L 5,00

63 C2H5- C2H5- DC6H13- - 2000 15,00

64 nC3H7- nC3H7- H 5,0 120 360 500L 0,85

65 nC3H7" nC3H7- CH3- 4,0 180 500 750L 1,80

66 nC3H7- nCgH7- C2H5" 2,7 180 360 500L 6,00

67 uC3H7- nC3H?- nC3H7- 4,7 180 360 750L 16,00

68 nC3H7- nC3H7- nC4H9- 2,7 750 2000L 75,00

Portsetzung n&chste Seite, desgleichen Erklärungen für * und **.

- 18 -

Nr. Rl R2 R3

Thera¬

peuti¬sche

Breite

*)

Minima

Dosii

Kaninc

veral

Erze«

Schlaf

L notwendigeî in mg/kg;hen peroraljreicht zur

igung von

Narkose

Spas-

moly-tische

WirkungNovo-

cain=l

69 nC4H9~ nC4V C2H5~ 500 2000L** 10,00

70 nC4H9- nC4H9- nC3H7- 1000 87,00

7 nC4Hg- nC4Hg- nC4Hg- 100,00

71

72

73

nC6H13-

nC6H13-

nC6H13-

nC6H13-

nC6H13-

nC6H13-

H

CHg-

DC6H13-

100,00

0,00

74

75

1C5H11-1C5H11-

iC5Hll-

1C5H11-

C2H5-

iC5Hll-

150,00

100,00

4 C2H5" C2V C3H5- 3,5 60 120; 180L 0,50

76 nC3H7- nC3H7- C3H5- 2,4 180 360L -

77 nC3H7- C2H5- C3H5~ 3,0 60 120; 180L 3,00

78 C3H5- C3H5- H 240L 0,20

79 C3H5- C3H5- CH3- 5,6 90 360; 500L 0,50

80 C3H5- C3H5- C2H5~ 5,3 45 180; 240L 2,00

81 C3H5- C3H5- nC3H7- 5,8 45 180L 6,00

82 C3H5- C3H5- 1C3H7- 5,6 90 180; 500L 3,00

83 C3H5- C3H5- C3H5- 5,3 45 180; 240L 2,80

84 C3H5- C3V nC4H9- 6,2 120 180; 750L 8,00

10 Adalln 2,7 500 750;1000L

9 Sedormid 4,0

2,7

120

180

240; 500L

240; 500LVeronal

) Therapeutische Breite = Quotient aus minimal wirksamer und mi¬

nimal tödlicher Dosis

Dosen mit dem Vermerk "L" sind gleichzeitig Letaldosen

- 19 -

Die <x,oc-Dialkyl-phenyl-acetamide besitzen nach Bayer (19)

wertvolle sedative, hypnotische und antipyretische Eigenschaften.

Lumière und Perrln (20) beurteilen ihre therapeutischen Eigen¬

schaften weniger günstig, bei Hunden liegt die wirksame Dosis sehr

nahe der tödlichen, vielfach treten Nebenwirkungen auf, oder die

Wirkung tritt verspätet ein. Nach beiden Autoren sind die höheren

Homologe [Dipropyl- (Nr.99), Propyl-allyl- und Diallyl-phenyl-

acetamid] wirksamer als die niederen [Dimethyl- (Nr.86) und Di-

äthyl-phenyl-acetamid (Nr.91)].

Diese Angaben werden durch Chapman und Mitarbeiter (18) teil¬

weise widerlegt. Sie fanden bei peroraler Applikation an Mäusen

eine maximale hypnotische Wirkung beim Diäthyl-phenyl-acetamid

(Nr.91). Aethyl-propyl-phenyl-acetamid (Nr.96) ist bereits weni¬

ger wirksam. Mit der Zunahme der Wirkung geht im allgemeinen auch

eine Zunahme der Toxizität einher. Der Allylrest (Nrn.101-102)

scheint die Wirkung nicht zu verstärken. Am Schluss wurde an eini¬

gen Beispielen (Nrn.103-108) der Einfluss von Substituenten am aro¬

matischen Kern auf die hypnotische Wirkung und die Toxizität unter¬

sucht. Für eine Diskussion sind zuwenig Resultate vorhanden.

Tabelle 9

<x-Mono- und c*,<x-dialkylierte Phenyl-acetamide nach Chapman und Mitarbeiter

(18)

H

Alkyl

Hypnotische Wir¬ Toxizität

Nr. Rl R2 R3 kung bezüglich bezüglich

Methylpentynol Methylpentynol

29 H C2V C2H5- gleich grösser

60 C2HB- C2HB" C2H5" gleich viel grösser

64 H nC3H7- nC3H7- gleich grösser

67 nC3H?- nC3H7- nC3H7- schwächer

85 1C,H7- iC3H7- iC3H7- unwirksam

7 nC4V »C4H9- nC4H9" unwirksam

I1 °

R2_ç_C-NH2R2

XVII H,

XVIII Ho

- 20 -

Tabelle 9

Portsetzung

Nr. Rl H2 R3Hypnotische Wir¬

kung bezüglichMethylpentynol

Toxizität

bezüglichMethylpentynol

86 CH3- CH3- C6H5- schwächer

87 H C2H5" C6H5- gleich gleich

88 CH3- C2H5- C6H5- gleich viel grösser

89 CH3- nC3H7- C6H5" schwächer gleich

90 CH3- iC3H7- C6H5- gleich grösser

91 C2H5- C2H5- C6H5- doppelt so stark grösser

92 H DC4H9- C6H5" unwirksam

93 CH3- HC4H9- C6H5" unwirksam

94 CH3- iC4H9" C6H5- schwächer

95 CH3- sec,C,H,4 ?" C6H5" schwächer

96 C2H5- BC3H7- C6H5~ gleich kleiner

97 C2H5- iC3H7- C6H5" schwächer gleich

98 H nC5Hll- C6H5" schwächer grösser

99 nC3H?- nC3H7- C6H5" schwächer kleiner

100 H C6H5" C6H5" unwirksam

101 H C3H5" C6H5" schwächer

102 C2H5- C3H5" C6H5" schwächer kleiner

103 CH3- CH3- p-CH3C6H4- unwirksam

104 CH3- CH3- °-CH3C6H4- gleich viel grösser

105 CH3- CH3- p-ClC 6H4- gleich kleiner

106 CH3- CH3- m-ClC6H4- gleich kleiner

107 CH3- CH3- o-C1C„H.-6 4

bedeutend stärker viel grösser

108 C2H5- C2H5- P-C1C6H4- gleich gleich

Die cc-Alkyl-diphenyl-acetamide besitzen nach Fränkel (21)

gegenüber den «,c<,-Dlalkyl-phenyl-acetamiden keine bessere depressive

Wirkung, wie dies bei den «-Alkyl-<x,«-diallyl-acetamiden gegen¬

über den «,c<-Dialkyl-«r-allyl-acetamiden der Fall ist. Diphenyl-

acetamid ist nach Chapman und Mitarbeiter (18) nicht wirksam.

- 21 -

4. ct-Halogenierte Acetatnide

Bei den Acetamiden berücksichtigt die Literatur vor allem

die «f-Bromierung, die andern Halogene treten in den Hintergrund,

insbesondere fehlen vergleichende Angaben über die Wirkung der

verschiedenen Halogene. Wir werden bei den Acetureiden auf diese

letzte Frage eingehen.

a2_^-Chlorierte_Acetamide: Nach Bergmann und Haskelberg (22)

steigt die narcotische Wirkung des Acetamids durch successiven

Ersatz aller Wasserstoffe des c<-C durch Chlor. Eine starke Wirkung

besitzt das Trichloracetamid (Nr.112).

Tabelle 10

Narcotische Wirkung der chlorierten Acetamide

Nr. Verbindung

Konzentration

der wassrigen

Lösung

Maximal

tolerierte

Dosis

Minimale

letale

Dosis

Narcotische

Wirkung

109

110

111

112

CH C0NH2

C1CH2C0NH2

C12CHC0NH2

ClgCCONH2

10 <f>

2 f

2 %

2 fo

12,0 g/kg

0,1

1,5

1,75

15,0 g/kg

0,15

1,75

1,1

sehr schwach

schwach

sehr stark

Gegenüber dem fast unwirksamen Diàthyl-acetamid ist das Di-

àthyl-chlor-acetamid (Nr.l), das als bewahrtes Hypnoticum und Se¬

dativum unter der Bezeichnung Declonal gebraucht wird, sogar dem

Diàtbyl-brom-acetamid überlegen (Nr.2).

b)_ <<-Bronnerte Acetamide: Die Monoalkylderlvate oc-Brom-butyr-

amid (Aethyl-brom-acetamid) und «-Brom-isovaleramid (Isopropyl-

brom-acetamid) erwiesen sich an Kaninchen als unwirksam, oder es

fielen wirksame und tödliche Dosis zusammen (23). Von den dialky-

lierten Verbindungen war das Dimethyl-brom-acetamid beim Hund wir¬

kungslos, Diathyl-brom-acetamid, Aethyl-propyl-brom-acetamid und

Dipropyl-brom-acetamid waren dem Chlorhydrat überlegen (24).

- 22 -

Diäthyl-brom-acetamid, Neuronal, und Aethyl-isopropyl-brom-acet-

amid, Neodorm, sind therapeutisch verwendete Verbindungen. Erste-

re wird als Hypnoticum und Sedativum, letztere vor allem als Se¬

dativum gebraucht.

5. Weitere ^-substituierte Acetamide (XIX bis XXII)

Lumlere und Perrin (25) berichten, dass von den vier Verbin¬

dungen Diäthyl-, Dipropyl-, üiallyl- und Aethyl-isobutyl-oC-acetyl-

acetamid die ersten zwei narcotisch wirksam seien, das dritte nur

venig und das letzte inaktiv.

In den letzten Jahren haben La Forge und Mitarbeiter (26)

eine Anzahl weiterer derartiger, teilweise auch N-substituierte

Verbindungen (XIX) synthetisiert und untersucht. Als N-Derivate

stellten sie einige N-Phenetidide und N-Phenylureide her. Von den

21 Substanzen zeigten nur fünf eine gewisse depressive Wirkung

bei peroraler Verabreichung an Ratten, die N-Derivate hatten kei¬

ne Wirkung, eines wirkte sogar als Reizmittel (Nr.122); Einfüh¬

rung von «t-Halogen brachte keinen Vorteil (Nrn. 113-133).

Tabelle 11

Sedative und hypnotische Wirkung eini¬

ger oc,oc-Dialkyl-acetessigsäureamidenach La Forge und Mitarbeiter (26)

Nr. Rl R2 R3 Wirkung

113 CH3- H H 500mg/kg schwach sedativ

114 CH3- CH3- H unwirksam

115 CH3- H -C0NHC„Hc unwirksam

116 CH3- CH3- -CONHC.H,. unwirksam

117 C2H5" H H unwirksam

118 C2H5- c?.v H 1000mg/kg massig sedativ

119 C2H5- C2H5" -C0NHC.Hc unwirksam

120 nC3H7- H H unwirksam

CH3C-

XIX

- 23 -

Tabelle 11

Fortsetzung

...— —1

Nr. Rl R2 R3 Wirkung

121 DC3H7- nC3H7" H 500mg/kg hypnotisch, mitt¬

lere Schlafdauer 25 Minuten

122 nC3H7- nC3H7- -C0NHC.Heb o

100-140mg/kg betont aufrei¬

zend, 500mg/kg todlieh

123 C3H5" C2V H 600-1000mg/kg Verlust der

Kontrolle über die Bewegun¬

gen, Pupillenkontraktion

124 H H -C6H40C2H5(p) 100-300mg/kg gesteigerte

Atemtàtigkeit

125 C2H5- H -C6H40C2H5(P) unwirksam

126 nC3H7- H -C6H40C2H5(p) unwirksam

127 C2H5- C2H5- -C6H40C2H5(P) unwirksam

128 lC3H7" H H 100-300mg/kg stimulierend

300-600mg/kg sedativ

600-1000mg/kg stark sedativ

129 nCgH7- HC3H7- -C6H40C2H5(p) unwirksam

130 1C3H7- H -C6H40C2H5(P) unwirksam

131 Cl- nCgH7- H unwirksam

132 Cl- nC3H7- -C6H4OC2H5(p) unwirksam

133 Cl- iC3H7- -C6H40C2H5(p) unwirksam

Auf Grund dieser Ergebnisse lässt sich sagen, dass die Einführung

der Acetylgruppe in Acetamide mit sedativer und hypnotischer Wir¬

kung letztere auf keinen Fall verstärkt, sondern eher vermindert.

Büchi und Schneeberger (27) stellten einige «-Diäthyl-ct-

acyl-acetamide (XX) her. Die pharmakologische Untersuchung auf

hypnotische und sedative Wirkung erfolgte peroral an Mäusen. Nur

drei der Derivate, nämlich die Propionyl-, Isobutyryl- und Hexa-

hydrobenzoylverbmdung zeigten eine analgetische Wirkung, die aber

weniger stark war als bei Pyramidon.

(*).schwächerlen

Fäl¬weiterndreiin(**),Pyramldonwiewarstarkgleichungefährle

Fal¬einemindieWirkung,analgetischegewisseeinezeigtenDerivate

neundervierNurMäusen.anperoralerfolgteWirkungspaamolytlsche

undanalgetischehypnotische,aufUntersuchungpharmakologischeDie

-OC2H5(p)-0C2H5(o)-0CH3(p)-0CH3(o)

*HC„H^-C^H,,-XXIII

**H

HC6H5-CH3-

R3

*H

H

R„

C6H5-C6H5"

C6VC6H5-

C6H5"C6H5-

C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-

C6VC2H5"

C6H5"CH3-

C2H5-C2H5-

CH3-CH3-

R2Rl

NH

R.-Ç-C-^0

R,

(XXIII):warenkernsubstituiertweise

teil¬diedar,«,oc-Diphenyl-N-phenyl-glycinenundcc-Alkyl-<n.-phenyl-

<*,«l-Dialkyl-,vonAmideeinigestellten(30)PfiffnerundBucht

sedative.schwacheeineweise

ausnahms¬nuraberspasmolytIsche,undanalgetischeeineauchlich

gelegent¬Wirkung,antiepileptischeguteeinehattenDerivateViele

XXIIXXI

NH-R30-R3

I4I2R.C-NHCR„R.C-NH—CR„

i?I1?I1R,R,

oc-Substituenten,als(XXII)Stickstoff-Funktionoder(XXI)stoff-

Sauer¬einermitVerbindungenüberberichtenu.a.(30)Pfiffnerund

BUchi(29),Wilson(28),BlllmanwieAutoren,vonReiheEine

XX

Cyclohexyli-Propyl,

n-Arayl,n-Propyl,

*2H5c—c-NHa—c

i-Butyl,Aethyl,

n-Butyl,Methyl,=R

g1Ilo5I20

-24-

- 25 -

6. N-Substituierte Acetamide

1 0

R9—C-2 I

XXIV

Es wurden in der Literatur folgende N-Substitutionsmöglich-

keiten beschrieben:

Monoalkylierung, bzw. Monoarylierung R.= Alkyl od. Aryl, R =H

Dialkylierung, bzw. Alkyl-Arylierung R.= Alkyl od. Aryl, R_= Alkyl

Acetylierung R. = Acetyl, Rc = Hb

N-Monoalkylierte Acetamide: Alkylierung am Stickstoff verrin¬

gert die hypnotische Wirkung (15, Tabelle 12), dafür tritt eine

konvulsive Wirkung auf (15,31). Letztere wird abgeschwächt, wenn

der N-Alkylrest eine Hydroxylgruppe trägt, oder wenn die ».-Stel¬

lung durch einen ß-Cyclohexyläthylrest substituiert ist.

\,CH C- •NH R„

Tabelle 12

N-Substituierte Ä,c*-Dialkyl-acetamide

nach Lyster, Nelson und Cartland (15)

XXV

Nr. Rl R2 R3MLD

mgAgMHD

mg/kgTherapeuti¬scher Index

Bemerkungen

134 sv C4Hq" H 350 100 3,5 -

135 C?V C4Hq- CH3- 300 150 2,0 convulsiv

136 C?HT C4Hq" C2H5- 2 50 200 1,25 convulsiv

137 C?HT C4HP- |î-C2H4OH- 500 300 1,66 -

138 C2H5" C4H9- C4H9- convulsiv

(Intraperitoneale Injektion an Ratten)

Monoarylierte Acetamide: Acetanilide der Formel XXVI, wobei R

einen p-ständigen Substituenten bedeutet, sind gute Antipyretica

und Analgetica. Sie sind alle mehr oder weniger toxisch, da ihr

- 26 -

Grundstoff, das Anilin, das im Körper abgespaltet wird, als star¬

kes Blutgift wirkt. Tabelle 13 enthält einige Angaben über diese

Substanzen.

Tabelle 13

0e—x Die wichtigsten Acetanilide mit anal-

CH-C-NH-/ VR getischer und antipyretischer WirkungW/ nach BUchi und Dietrich (31)

XXVI

Nr. R Name Anti-

pyrese

Anal-

gese

Depres¬sion

Toxi¬

zität

139

140

141

142

143

H

-OH

-OCHg

"0C2H5-OCHg-CH^Hg

Antifebrin

Acetamido-

phenol

Metacetin

Phenacetin

Allyloxy-acetanilid

++

++

+++

++

++

++

+++

++

+

+

+

1 : 6,5

+

+

+

In letzter Zeit wurden viele Patente über kernsubstituierte

«-(N-Dialkyl-amino)-acetanilide (XXVII) als Lokalanästhetika ver¬

öffentlicht.

R-, = Alkyl oder H

R2 = Alkyl

R„ = H, selten Alkyl

R. = Kernsubstituenten

(maximal 4)

Die ersten Arbeiten stammten aus Skandinavien (32-34), 1956 wurden

von der Cllag eine Anzahl Patente publiziert (35-39), sowie eines

von Hoechst (40).

N-Dialkylierte Acetamide: Der Ersatz beider Wasserstoffe des

Stickstoffs durch organische Reste hebt im allgemeinen jede depres¬

sive Wirkung auf, eine Ausnahme bildet das Valyl (XXVIII), das Di-

äthylamid der Isovaleriansäure, welches bei Hysterie und Neura¬

sthenie ein gutes Sedativum ist.

Rx 0 R4

N-CH0-C-N-^~\2

I W

»3

- 27 -

0

CH-CH2-C-N(C2H5)2

XXVIII

N-Alkyl-arylierte Acetamide: Das N-Methyl-acetanilid (XXIX),

das Exalgin, besitzt eine gute analgetische Wir- 0

kung, fur die klinische Verwendung erwies es sich CH.C-N-<^ ^aber zu toxisch, unter den obenerwähnten <x.-(N-Di- CH„

YYTY

alkylamino)-acetaniliden (XXVII) sind einige N-al-

kylierte Verbindungen genannt, ohne dass etwas Spezielles Über ih¬

re Wirkung ausgesagt wird.

N-Acetylierte Acetamide: Die N-Acetylierung der trialkylier-

ten Acetamide mit oder ohne ungesättigte Reste verwandelt ihre Wir¬

kung als Elnschlafmittel von kurzer, intensiver Dauer in eine lang¬

anhaltende, milde sedative Wirkung (16,41).

Zusammenfassung der Zusammenhange zwischen der chemischen Konsti¬

tution und der physiologischen Wirkung der Acetamide

Die umfangreichen Untersuchungsresultate über die Acetamide

lassen sich bezüglich Konstitution und Wirkung wie folgt zusammen¬

fassen:

1. Unter den oc-di- und -trialkylierten Acetamiden mit 4-12 C

in oc-stellung für die hypnotische und 12-17 C für die spasmolyti-

sche Wirkung finden sich gute Sedativa, Hypnotica und Spasmolytica

von geringer Toxizität.

2. Ein bis zwei ungesättigte <x.-Alkylreste erhöhen die hypno¬

tische Wirkung und vermindern die Toxizität und die spasmolytische

Wirkung der trialkylierten Acetamide.

3. Die Einführung von Phenylresten in ex.-Stellung von mono- und

dialkylierten Acetamiden verbessert deren depressive Wirkung, er¬

höht aber gleichzeitig ihre Toxizität.

4. oc-Halogenierung, besonders Bromierung, von mono- und di¬

alkylierten Acetamiden erhöht ihre hypnotische Wirkung.

- 28 -

5. N-Alkyl1erung vermindert die hypnotische und bewirkt con¬

vulsive Wirkung; letztere verschwindet, wenn der Alkylrest eine

Oxygruppe trftgt.

6. N,N-Dialkylierte Acetamide haben keine hypnotische Wirkung

mehr.

7. Am Stickstoff aromatisch substituierte Acetamide sind gute

Antipyretlca und Analgetica.

8. N-Acetylierte, «t-trlsubstltuierte Acetamide sind milde Se¬

dativa von langer Wirkungsdauer.

9. «c-Acylgruppen vermindern eher die sedative Wirkung.

10. Acetamide mit basischen Resten in «-Stellung rufen nur aus¬

nahmsweise sedative Wirkung hervor; oft wirken sie analgetisch.

b) Acetureide (XI)

I1 ? « ? <rR„ C— C NH C NH R.

2,

4

R3 XI

Der Uebergang vom Ammoniakrest -NH„ der Acetamide zum Harn¬

stoffrest -NHCONH- der Acetureide hat in der Regel einen gunsti-

gen Einfluss auf die pharmakologische Wirkung. Im allgemeinen gel¬

ten bei den Acetureiden für die Konstitution und Wirkung weitge¬

hend die gleichen Gesetze wie bei den Acetamiden. Der N-Substitu-

tion der Acetamide entspricht die fj-Subst itution der Ureide.

1. Monoalkyl-acetureide: Valerylhärnstoff (n-Propyl-acetureid)

ist bei Warmblutern unwirksam (42).

2. Dialkyl-acetureide: Lyster, Nelson und Cartland (15) ha¬

ben neben vielen dialkylierten Acetamiden auch eine Anzahl Dialkyl-

acetureide auf ihre hypnotische Wirkung untersucht. Die Ergebnisse

waren gegenüber den Acetamiden bei den Versuchen an Ratten weniger

- 29 -

gunstig, wahrscheinlich wegen der schlechten Löslichkeit der

Acetureide. Ungesättigte Alkylreste sind fur die hypnotische Wir¬

kung gunstig. Das Allyl-isopropyl-acetureid (Nr.9), das Sedormid,

ist als Sedativum und Hypnoticum in den Arzneischatz aufgenommen

worden.

3. «-Halogen-acetureide: «-Halogene sind ausgesprochen wir-

kungssteigernd. Die <*.-Halogen-acetureide haben durchwegs eine bes¬

sere Wirkung als die entsprechenden Acetamide. Besonders schon wur¬

de schon früh von van der Eekhout (23) der Einfluss der verschiede¬

nen Halogene auf die pharmakologische Wirkung untersucht. Isovale-

ryl-harnstoff (Isopropyl-acetureid) ist fast unwirksam (Schlafrig-

keit beim Kaninchen bei 1 g/kg per os). Isopropyl-chlor-acetureid

bewirkt am Kaninchen in peroralen Dosen von 0,5 g Narkose, Isopro-

pyl-brom-acetureid (Bromural) bereits bei 0,2-0,3 g. Isopropyl-iod-

acetureid (lodival) wirkt nicht mehr narcotisch, auch nicht mehr

hypnotisch, es ist stark giftig. Monoalkylierte oc-Brom-acetureide

mit unverzweigtem Alkylrest sind unwirksam («.-Brom-butyryl-, -vale-

ryl- und -caproyl-harnstoff). Auffallend ist die Wirkungssteigerung

beim Uebergang von «.-Brom-caproyl-harnstoff zum isomeren «.-Brom-

isovaleryl-harnstoff (Isopropyl-brom-acetureid), einem Monoalkyl-

derivat mit verzweigtem Rest (23). Von den dialkylierten «-Brom-

acetureiden hat das Diathyl-brom-acetureid (Bromural) die besten

Eigenschaften. Das Dimethylderivat hat keine Wirkung (23), die Me-

thyl-äthyl-verbindung wirkt schwächer als Bromural und ist viel

giftiger.

e

4. N-Substituierte Acetureide: Nach Lyster, Nelson und Cart-

. ®land (15) ergibt H_Alky_l^erung eine convulsive Wirkung, auch wenn

ader N-Alkylrest eine Oxygruppe enthalt. Die Einführung von Acy_l-

©~

resten am jj von therapeutisch verwendeten üreiden mildert deren

hypnotische Wirkung, daneben tritt Analgesie auf. Beispiele sind

das Acetyl-Adalin, das Abas in (Nr.13), und das Diallyl-acetyl-

Bromural, das Dormèn (Nr.14).

- 30 -

II. SULFONAMIDE UND SÜLFONUREIDE

1. Gruppierung nach chemischer Konstitution

Die Sulfonamide R-SOg-NHg und Sulfonureide R-SOg-NH-CO-NHglassen sich in zwei Gruppen einteilen, in aromatische und alipha¬

tische Sulfonamide, bzw. -ureide.

Aromatische Sulfonamide und -ureide

Beides sind sehr gut ausgebaute Verbindungsklassen, die Zahl

der bekannten Verbindungen ist sehr gross, wir werden im Abschnitt

über Konstitution und Wirkung auf diejenigen Substanzen zurückkom¬

men, die pharmakologisch wirksam sind.

Aliphatische Sulfonamide und -ureide

Aliphatische Sulfonamide (XXX) sind ebenfalls viele bekannt,

doch gibt es noch ganze Gruppen, von denen die Literatur nichts

oder nur wenig berichtet. Die Sulfonureide (XXXII) sind praktisch

unbekannt.

Sulfonamide (XXX): Bei den meisten bekannten Sulfonamiden ist

die -S0„NH2-Gruppe an ein primäres C-Atom gebunden. Sulfonamide mit

sekundärem cC-C kennt die Literatur nur zwei, das Propan-sulfonamid-

(2) (Nr.17) (44,55,65) und das Cyclohexan-sulfonamid (Nr.20) (57);

zwei weitere, das Butan- und Octan-sulfonamid-(2) (Nrn.18-19) lies-

sen sich nicht rein isolieren (53,48). Von Sulfonamiden mit tertiä¬

rem t<-C ist nur eine erfolglose Synthese des tert. Butan-sulfon-

amids (Nr.21) beschrieben (54). Alle bekannten aliphatischen Sul¬

fonamide samt der dazugehörigen Literatur sind auf Tabelle 14 zu¬

sammengestellt .

43,44

14-16°

sulfonamid-(l)

2-Methyl-propan-

IIH

CH3y

-XCH

12

49

erwähnt

produkt

Zwischen¬

als

nur

Octadecan-sulfonamid-(1)

HH

5~

C17H3

11

57

96,5-97,5°

Hexadecan-sulfonamid-(l)

HH

C15H31"

10

49

erwähnt

Verwendung

praktische

nur

Tetradecan-sulfonamid-(l)

HH

C13H

27~

9

57

93-94°

Dodecan-sulfonamid-(1)

HH

C11H23"

8

48

70,5-71,5°

Octan-sulfonamid-(l)

HH

C7H1

5-7

47

74-75°

Heptan-sulfonamid-(1)

HH

C6H1

3"6

46

erwähnt

produkt

Zwischen¬

als

nur

Hexan-sulfonamid-(1)

HH

C5H11-

5

544,6

47,5-49°

45°,

Butan-sulfonamid-(l)

HH

C3H7-

4

43,44

52°

Propan-sulfonamid-(l)

HH

C2H5

-3

43,44,45,65

60°

58°,

Aethan-sulfonamid

HH

CH3-

2

43,44,65

89-91°

90°,

Methan-sulfonamid

HH

H1

Literatur

Smp.

Name

R3

R2

Rl

Nr

Alkyl

oder

H=

Rund

R2,

Ra)

(XXX)

Sulfonamide

aliphatischen

benen

beschrie¬

Literatur

der

in

die

über

Uebersicht

NH„

-S

CR.

iiI

0,2

14

Tabelle

R-

54

Oel

Tertiar-Butyl-sulfonamid

sulfonamid-(1)

1,1-Dimethyl-aethan-

CH3-

CH3-

CH3-

21

57

94-95°

onamîd

Cyc1ohexan-sulf

H&

=R2

Rl=

20

48

Oel

Octan-sulfonamid-(2)

HCH3-

C6H1

3"19

53

Oel

Butan-sulfonamid-(2)

HCH3-

C2H5"

18

44,55,65

61-65°

65,7°,

60°,

Propan-sulfonamid-(2)

HCH3"

CH3-

17

52

122-123°

sulfonamid-(l)

2,2-Dimethyl-propan-

HH

CH3-

ÇCH3-

Ç«3

16

51

96-97°

onamid-(l)

sulf

3,3-Dimethyl-butan-

HH

CH2-

CHg

1O

-C

CH„-

ÇH3

15

50

48-49°

sulfonamid-(l)

2,3-Dimethyl-butan-

HH

CH3

-CH

CH3

1O

-CH

CH„-

14

43,44

3°

onamid-(l)

suif

3-Methyl-butan-

HH

CH2-

-

/CH

13

Literatur

Smp.

Name

R3R2

RlNr

(XXX)

Alkyl

oder

H=

Rund

RR,,

a)

(Fortsetzung)

14

Tabelle

59

43°

AIlylsulfonamid

Propen-(2)-Sulfonamid-(l)

HH

-CH

=CH2

26

Literatur

Smp.

Name

R3R2

RlNr

Gruppen

ungesättigten

mit

Sulfonamide

Aliphatische

c)

aufgenommen.

nicht

Camphers

des

Sulfonamide

die

ind

Tabelle

dieser

auf

die

Kern,

substituiertem

mit

sebenfalls

werden,

weggelassen

Benzylsulfonamlde

viele

sind

Es

57

171-172°

sulfonamid

»C-Naphtyl-methan-

HH

Cö

25

56

35°

sulfonamid-(l)

3-Phenyl-propan-

HH

1

CH2

Ö"CH2CH2CH2-

24

47,58

121,5-122,5°

sulfonamid-(l)

2-Phenyl-äthan-

HH

O"0H

2CH2~

23

56

105°

Phenyl-methan-sulfonamid,

HH

0-H2-

22

Literatur

Smp.

Name

R3R2

RlNr

Kernen

aromatischen

mit

Sulfonamide

Aliphatische

b)

XXX

(Fortsetzung)

14

Tabelle

78

73°

-72

sulfonamid-(l)

7,5-Dichlor-heptan-

HH

C1CH2CH2-CHC

1-(C

H2)3

-33

56

fest

Stehen

rem

länge¬

bei

wird

sulfonamid

Dichlor-methan-

HCl

Cl

32

67

angegeben

Smp.

kein

Jod-methan-sulfonamid

HJ

H31

58

63°

sulfonamid-(l)

3-Chlor-propan-

HH

C1-CH2CH2-

30

66

74°

sulfonamid-(1)

4-Chlor-butan-

oder

3-

HH

CHg-CHCl-CH2-

oder

CH2C1-CH2C

H2-

29

62,63,64,65

66°,(62-64°)

sulfonamid-(l)

1-Chlor-aethan-

HCl

CH3-

28

50,61,62

(74°

)60°

Chlor-methan-sulfonamid

HCl

H27

Literatur

Smp.

Name

R3R2

BlNr

Kohlenstoff-Kette

der

In

Halogen

mit

Sulfonamide

Aliphatische

d)

XXX

(Fortsetzung)

14

Tabelle

78

78

69°

-68

68°

-

67,5

sulfonamid

1,2-Dithiolano-3-butan-

heptan-éulfonamid

5,7-Di-(Benzylthio)-

HH

HH

CH0CHoCH„—

/—r—

CH2C6H5

CH2C6H5

11

SSf2-C

H2-y

H-CH2CH2CH2CH2-

40

39

Kohlenstoff-Kette

der

in

Schwefel

zweiwertigem

mit

Sulfonamide

Aliphatische

f)

72

127-128°

sulfonamid-(l)

6-Guanyl-hexan-

HH

H2N\

38

70

126,5-129°

onamid-(l)

suif

5-Amlno-pentan-

HH

H2N-

CH2C

H2CH

2CH2

-37

68,69,70

129-129,5°

sulfonamid-(l)

4-Amino-butan-

HH

H2N-CH2CH2CH2-

36

68,69,70

161-163°

sulfonamld-(l)

3-Amino-propan-

HH

H2N-CH2CH2-

35

68,69,71

134°

-132,5

131-133°

Taurylamid

sulfonamid-(l)

2-Amino-äthan-

HH

H2N-CH2-

34

Literatur

Hydrochloride

der

Smp.

Name

R3

R2

Rl

Nr

Kohlenstoff-Kette

der

in

Aminogruppen

mit

Sulfonamide

Aliphatische

e)

(Fortsetzung)

14

Tabelle

76

87-90^5

HH

C2H5

-

5^.C

HdC2H5s

51

76

85-867

8H

HC2H5v

50

75

130-132°

benzoë-saure

p-(4-Heptan-sulfonamldo)-

90-92/

2H

C3H7"

C3H7

-49

75

125-127°

benzoë-saure

p-(3-Pentan-sulfonamldo)-

77-78/

6H

C2H5

"C2

H5-

48

48

75

95,5-96,5°

161-163,5°

N-Phtalimid

benzoë-saure

p-(2-0ctan-sulfonamido)-

94-9872

HCH

3-C6

H13-

47

75

171-173°

benzoë-saure

p-(2-Heptan-sulfonamldo)-

99-100/5

HCH

3-C5

H11-

46

75

162-164°

benzoë-saure

p-(2-Hexan-sulfonamldo)-

94-95/6

HCH3-

C4H9

-45

75

110-121°

benzoë-saure

p-(2-Pentan-sulfonamido)-

79-8l/l

HCH3-

C3H7

-44

53

85°

N-Cyclohexylamid

85°/l5

88-89°/l8

HCH3-

C2H5

-40

74

88-89°

Bis-(n-Hexan-sulfosäure)-amid

110-112/11

HH

c5Hir

42

73

183-184,5°

N-Pentan-sulfonyl-sulfanilamid

76-800/1

75-76°/l,

HH

C4H9

-41

Literatur

Smp.

N-Derivate

Bekannte

Suifochlorids

des

Sdp.

R3R2

RlNr

XXXI

sind.

bekannt

Aalde,

kristallinen

keine

alle«

vor

N-Derivate,

keine

gar

oder

ne

einzel-

nur

denen

von

(XXXI),

Sulfochloride

Aliphatische

erwähnte

Literatur

der

In

15

Tabelle

CO

tur

Litera¬

65

186-188°

65

118,5-121°

65

119-121°

65

130,5-132°

65

205,5-209°

77

156-57°

Smp.

kein

77

kristallin,aber

77

Oel

braunes

zähes

Smp.

Bis-(phenylmethansulfon)-ureid

-

1,3

Bis-(2-propansulfon)-ureid

-

1,3

Bis-(l-butan-sulfon)-ureid

-

1,3

Bis-(äthansulfon)-ureid

-

1,3

Bis-(methansulfon)-ureid

-

1,3

Hexadecan-sulfonureid-(1)

Cyclohexan-sulfonureid

Hexan-sulfonureid-(1)

Name

ö"2

'2

o- CH„S0„-NH-C0-NH-S0o-CHo

iCgH7-S02NH-

CO-N

H-S0

2-C3

HTi

94

22

94

nC/,H-S0o-NH-C0-NH-S0o-C.HQn

-S02NH

-C0-

NH-S

02-C

2H5

CgH

-so2-nh-

co-n

h-so

2-ch

3CHnC16H33-S°2-

NH-C

°-NH

£

/h\-so2-nh

-co-

nh2

nCgH13-S02-NH-CO-NH2

Formel

XXXII

Bis-(alkansulfon)-ureide

und

Alkan-Sulfonureide

beschriebene

Literatur

der

In

16

Tabelle

54

76

95-96/9

CH3-

H

CH3"

CH3-

"

CH3

C»3

-

°^CH-CH

53

52

Literatur

Smp.

N-Derivate

Bekannte

Sulfochlorids

des

Sdp.

R3R2

RlNr

(Fortsetzung)

15

Tabelle

XXXI

- 38 -

Von vielen aliphatischen Sulfosäuren mit sekundärem ec-C sind

die Sulfochloride (XXXI), die Vorstufe aller N-Derivate, bekannt.

Die Darstellung von kristallinen N-Derivaten dieser Verbindungen

muss sich aber als recht schwierig erwiesen haben. Von einem gros¬

sen Teil dieser Sulfochloride ist erst 1953 ein kristallines N-De-

rivat hergestellt worden (75). Ueber diese Sulfochloride samt ih¬

ren kristallinen N-Derivaten und der Literatur orientiert Tabelle

15.

Es sind ferner eine Anzahl Sulfonamide mit weiteren funktio¬

nellen Gruppen in der Kohlenstoffkette hergestellt worden, von de¬

nen uns die Amino-alkansulfonamide H"2N-(CH2)x-S0 -NH (Nrn.34-38)

(68,69,70,71,72) und die <-Halogen-alkan-sulfonamide (Nrn.27-33)

(60-65,66) interessieren. Die ersteren werden im Abschnitt über

Konstitution und Wirkung erwähnt, die letzteren waren Gegenstand

unserer praktischen Arbeiten.

Sulfonureide (XXXII) (Tabelle 16): Von den Mono-(alkan-sulfon)-

ureiden (Nrn.54-57) existiert nur von einem Vertreter, dem Hexade-

oan-sulfonureid-(l) (77) ein Schmelzpunkt, zwei weitere, das 1-He-

xan- und das Cyclohexan-sulfonureid (77) wurden ohne Schmelzpunkts¬

angabe synthetisiert. Im Jahre 1953 wurden von Field und Grunwald

(65) einige Bis-(alkan-sulfon)-ureide (Nrn.57-61) hergestellt und

in verschiedener Hinsicht pharmakologisch untersucht. Darüber siehe

folgenden Abschnitt.

2. Gruppierung nach pharmakologischer Wirkung

a) Dépressive

Die von Field und Grunwald (65) hergestellten Verbindungen

waren nach peroraler Verabreichung an Ratten hypnotisch unwirksam.

Im Zusammenhang mit der Synthese von Analgetica des Dolantin-

Typus (II) wurden von Eisleb (79) eine Anzahl Verbindungen folgen¬

der Konstitution (XXXIII) dargestellt:

wird.KörpersdesAbwehrkräfteder

Opferleichteseinessodassanfangen,nichtseskannFermentten

gefälsch¬sodemMiteinbaut.AntivitamindasoderPABdienunes

obUnterscheidungsvermögen,keinhatBakteriumDasgungsreaktion.

Verdrän¬gehorchendeMassenwirkungsgesetzdemeineumsomitsich

handeltEsist.grosshinreichendBakterienderNährsubstratim

HjN-fyS-H2N-(^\-S-0HH2N-/~~\-C-0H0

00

SulfanilamidSulfanilsäureH',PABVitamin

p-Aminobenzoesäure,0

-S-NH0Ä

00

SubstanzdieserKonzentrationdiesofernwerden,verankertFermenten

gefälschteninAmid,derenoderSulfanilsäureentsprechendePAB

derdiez.B.Sulfosäure,einenunkannPABderAnstelleeinbauen.

CofermentalsProtoplasmaihremInundvorfindenOrganismusimse

normalerwei¬siedie(PAB),p-AminobenzoesäuredieoderH'Vitamin

dasExistenzihrerzubenötigenKrankheitserregerDieAuffassung:

folgendermanistsobetrifft,WirkungsmechanismusdenWas

nimmt.SchadenwesentlichPatientendesOrganismusderdassne

oh¬gehen,zugrundedamitundwerdenberaubtLebensbedingungenrer

ih¬Erregerdieetc.GonorrhoeLungenentzündung,wieinfektionen

Bakterien¬beidassdarin,bestehtstanzen

Sub¬dieserWirkungDiebereichert.parateXXXIV

Prä-wertvollerausserordentlichZahlgrosseo\=/

eineumArzneischatzderwurde(XXXIV),\-S-NHN-/H

SulfanilamidsdesSulfanilsäure,derAmids

desEigenschaftenantibakteriellenderEntdeckungderMit

Chemotherapeuticab)

kunft.

Aus¬keinePatentediegebenWirkungpharmakologischedieUeber

\lVXXXIIIiH3

..0~CH3=R/R0

-39-

- 40 -

c) Blutzuckersenkende Wirkung

Vor ganz kurzer Zeit kamen zwei Präparate der Formel

H-C6Hs-S02-NH-C0-NHC4H9, das Nadisan (R = HgN-.XXXVa) und das

Artosin (R = CH.-.XXXVb), also p-substituierte N-Arylsulfonyl-N-

(n-butyl)-ureide, auf den Markt, die bei der Therapie des Diabetes

mellitus in gewissen Fallen imstande sind, bei oraler Verabrei¬

chung das Insulin zu ersetzen oder dessen benötigte Menge zu ver¬

ringern.

02-NH-C0-NHC4Hg 02-NH-C0-NHC Hg

3. Zusammenhänge zwischen Konstitution und Wirkung

a) Depressiva

Da keine Resultate vorhanden sind (65,79), erübrigt sich eine

solche Beschreibung.

b) Chemotherapeutica

Die bakteriziden Eigenschaften wurden zuerst am 2,4-Diamino-4'-sulfonamido-azobenzol (XXXVI), dem Prontosil rubrum, einem Azo-

farbstoff festgestellt. Die Untersuchung ergab dann, dass das

h2n-i-0"n=n^v}_nH2XXXVI

nicht diazotierte Sulfanilamid eine sehr ähnliche Wirkung ausübt.

Dieses wurde nun zum Grundkörper der meisten Sulfonamide. Es er¬

wiesen sich spater noch einige Verbindungen mit sulfanilamid-ahn-

licher Struktur als bakterizid wirksam, von denen noch die Rede

sein wird. Die wichtigste Gruppe des Sulfanilamid-Molekuls ist die

-S(>2NH2-Gruppe, sie erhalt die Stellung 1. Substituenten am Sulfon-

amid-Stickstoff heissen N^-Substituenten; die p-standige -NH2-Grup-pe hat somit die Stellung 4, Substituenten an diesem Stickstoff

heissen ^-Substituenten. An sich 1st noch Substitution am Kern

möglich, damit geht aber die chemotherapeutische Wirkung verloren.

- 41 -

Von diesen zwei Möglichkeiten ist die Nj-Substitution von

überragender Bedeutung. Der Nx~Substltuent bestimmt im allgemei¬nen die spezifische Wirkung eines Präparates. Jeder ^-Substituenthebt an sich die Wirkung auf, die freie Aminogruppe in p-Stellunghat sich als unentbehrlich erwiesen. Ein ^-Substituent kann aber

sehr wertvoll sein, wenn er im Organismus durch Verseifung abge¬

spaltet werden kann. Es besteht damit die Möglichkeit, Nebenwir¬

kungen aufzuheben und Eigenschaften wie die Geschwindigkeit der

Resorption, des Abbaues und der Ausscheidung zu modifizieren. Die

Wirkung der einzelnen Präparate gegen einzelne Bakterienarten ist

nicht besonders spezifisch, im Zusammenhang mit weiteren Eigen¬

schaften, wie Toxizität und Verträglichkeit, bestehen aber doch

fur die meisten Präparate besondere Indikationsgebiete.

Im folgenden wird versucht, bei den wichtigsten Präparatenden Zusammenhang zwischen Konstitution und Wirkung aufzuzeigen.

aa) Sulfanilamid (XXXIV)

Dieses einfachste Sulfonamid leistete wertvolle Dienste bei

Streptokokken-Infektionen, wegen seiner relativ grossen Toxizität

ist es teilweise durch andere Präparate verdrangt worden.

bb) Ni-Substituierte Sulfanilamide

1. NT-Alkylierung: N^-alkylierte oder -cycloalkylierte Pro¬

dukte sind auf keinen Fall wirksamer als Sulfanilamid. Durch lang-

kettige Alkylreste oder durch solche mit polaren Gruppen (z.B. Oxy-und Carboxylgruppen) wird die Wirkung auf einen Bruchteil vermin¬

dert.

2. NT-Arylierung: Auch die Einfuhrung von aromatischen Resten

in N^-Steilung bewirkt keine Verbesserung.

3. ^-Derivate mit heterocyclischen Ringen: Diese Gruppe ent¬

hält die wirksamsten Sulfonamid-Praparate. Bei allen klinisch ver¬

wendeten Verbindungen weist der heterocyclische Ring mindestens

ein N-Atom, eventuell ein N- und ein S-Atom, zwei N-Atome oder

zwei N- und ein S-Atom, aber nur in einem Fall, dem Gantrisin

(XXXXII), ein N- und ein O-Atom auf.

Sulfapyridin (XXXVII) (2-Sulfanilamido-pyridin) war zunächst

das unübertroffene Mittel gegen Pneumokokken (Pneumonie, Mengitisund Peritonitis), es leistet gute Dienste auch bei andern Infek¬

tionskrankheiten. Man hat es zum Teil verlassen, weil seine

Schwerloslichkeit zu unliebsamen Nebenwirkungen gefuhrt hatte, wie

Konglomeratbildung und Leberschadigungen. Leichter loslich ist

sein Ca-Salz, das Cibagen 4.

Sulfathiazol (XXXVIII) (2-Sulfanilamido-thiazol) ist das Sul¬

fonamid mit der grossten Anwendungsbreite. Es ist sehr wirksam bei

einer grossen Zahl gefährlicher Infektionserreger, wie Pneumokokken,

Staphylokokken, Gonokokken und bei Infektionen der Harnwege. Wegenseiner verhältnismässig grossen Toxizität verwendet man aber in

vielen Fallen andere Präparate.

- »2 -

Sulfadiazin (XXXIX) (2sonders gute Resorptions- un

sich vor allem bei Streptoko

Sulfamerazln (XXXX) und

4-methyl- und -4,6-dimethyl-als Sulfadiazin, so gegen Pn

ken und Colibakterien.

Gantrisin (XXXXII) (3-Sdem Vorteil, dass es auch i

deshalb wird es sehr schnell

der Harnwege verwendet.

0

2 Wo1 \JXXXVII

Sulfanilamido-pyrimidin) besitzt be-

d Ausscheidungsverhältnisse, es bewährte

kken-Inf ekt ionen.

Sulfamethazin (XXXXl) (2-Sulfanilamido-pyrimidin) sind allgemeiner verwendbar

eumokokken, Streptokokken, Staphylokok-

ulfanilamido-isoxazol) hat den beson-

n saurem .Medium gut wasserlöslich ist;resorbiert und wird bei Infektionen

«2<}f-0XXXVIII

H.N-çVs-NH-,;'2W6

XXXIX

x; "•oHo-CH„

XXXX

0

h2n-(3"»"nh~ï' CH„

XXXXICH„

Ho"-f\-S-NH-( X

XXXXII

4. N^-Acylierung: Nj^-Acylierte Sulfanilamide sind relativ

starke Säuren, der Säurecharakter wird durch das unsubstituierte

H-Atom am N^ verliehen. Die Natriumsalze sind nur schwach alkalisch

und gut löslich, wodurch günstige Voraussetzungen für gute Resorp¬tions- und AusschMdungsverhältnisse geschaffen werden. Das ein¬

fachste Glied der Heihe, das Nj-Acetyl-sulfanilamid, das Sulfacet-

amid oder Albucid (XXXXIII), eignet sich wegen seiner guten Ver¬

träglichkeit und Löslichkeit für intravenöse Injektion in maxima¬

len Dosen. Von ca 200 weiteren untersuchten Verbindungen zeigtenur das 3,4-Dimethylbenzoyl-sulfanilamid, das Irgaphen (XXXXIV),ausserordentliche Eigenschaften, es weist ausgesprochene Pneumo-

kokkenwirkung auf, die zur Behandlung notwendigen Dosen sind klein.

/—\° v

H2N-\J>~t"NH"(i"CH3^0 0 fH3

H2N \/~?_NH~^ \/-CH

XXXXIII XXXXIV

- 43 -

5. Nt-Derivate der Kohlensaure: Suifanilylharnstoff (Euver-nil) (XXXXV) geht rasch in den Harn über und leistet gute Dienste

bei Infektionen der Harnwege und der Darmgegend; zu grösserer Be¬

deutung gelangte das schwer resorbierbare und gut verträglicheSulfaguanidin (XXXXVI). Sulfanilylthioharnstoff, das Badional

(XXXXVII), Tat wirksam gegen Staphylokokken, wird aber mehr als

Komponente von Kombinationspräparaten denn als solches verwendet.

92NH0"""NH_(i"NH2 H2N"0-|-

N—'0 N—' 0

NH

XXXXV XXXXVI

H2H /)-rm-°-m2

XXXXVII

oc) Nj-Substituierte Sulfanilamide

Wie bereits erwähnt, ist die Substitution der freien Amino-

gruppe nur dann sinnvoll, wenn der Substituent im Organismus wie¬

der entfernt und die freie Aminoverbindung wirksam werden kann.Als abspaltbar erwiesen sich niedere Alkylreste, der Benzylrest,Acylreste, angelagerte Aldehyd-Bisulfite und die Azogruppe.

Von Bedeutung waren eine Zeitlang das N4-Benzylsulfanilamid(Septazin), einige N4~Azoverbindungen (Prontosile) und die p-Sul-

fanilyl-sulfanilamide (Diseptale, ülirone).

Das Septazin (XXXXVIII) wurde in der Anfangszeit der Sulfon-

amid-Therapie als Streptokokkenmittel gebraucht; die Ulirone

(IL a-c) sind die ältesten Staphylokokkenmittel, ferner ermöglich¬ten sie zum ersten Mal die perorale Applikation bei Gonorrhoe; un¬

ter den Prontosilen befindet sich bekanntlich die Substanz XXXVI,an der die hervorragenden Eigenschaften der Sulfonamide entdeckt

wurden.

0 Rl 0 0

Q-ch2-nh^Q-1-nh2 ^jQ-k-m-Ç)-Lm2y—' x—'

0 rN—'

o>—'

0

2

XXXXVIII IL

Rl R2

a) CHgb) CH,

c)3

CHg-H

Uliron

Neoullron

H Uliron C

- 44 -

dd) NiN4-Substltulerte Sulfanilamide

Aus dem Gesagten ergibt sich, dass ein ^-Substituent die

spezifische Wirkung eines N^-Derivates nur modifizieren kann, z.B.

eine Aenderung der Wirkungsdauer oder der Verträglichkeit hervor¬

rufen.

ee) Sulfanilamid-ähnliche Strukturen

Aromatische Sulfonamide: Neben dem Sulfanilamid wurden eini¬

ge Grundkörper mit ähnlicher Struktur untersucht, von denen Meta-

nilamid, Orthanilamid, Bis-(p-amino-phenyl)-sulfon, p-Nitrophenyl-sulfonamid, p-Sulfonamido-benzylamin (Homosulfanilamid) die wich¬

tigsten sind.

Metanilamid (L) und Orthanilamid (LI) waren nicht wirksam,

Bis-(p-amino-phenyl)-sulfon (LH) wirkte stärker als Sulfanilamid,erwies sich aber als viel toxischer, dennoch wurden einige seiner

Derivate in den Arzneischatz aufgenommen. Von p-Nitrophenylsulfon-amid (LUI) gelangten einige Abkömmlinge mindestens bis zur klini¬

schen Prüfung; es hatte sich gezeigt, dass die Nitrogruppe im Or¬

ganismus (Leber) zum Amin reduziert werden kann. Das p-Sulfonamido-benzylamin, das Marfanil (LIV), leistete gute Dienste bei der Be¬

kämpfung von anaeroben Infektionserregern, heute wird es mit Be¬

stimmtheit noch als Bestandteil von Kombinationspräparaten verwen¬

det.

NR NH9

o"—' ^^

0

LH LUI

0

0

S-NH„i £

0

LI

0

.MTI

2

H2N-CH2-^Vs-NH,2Ö

LIV

Aliphatische Sulfonamide: Aliphatische Verbindungen der Formel

H2N-(CH2)X-S02-NH2 (Tabelle 14 Nrn.34-38) erwiesen sich als chemo¬

therapeutisch unwirksam, ein Derivat der Pantothensäure, das Pan-

toyltaurin (LV) zeigte schwache Sulfanilamidwirkung.

CH3 0 0

H0-CH„-C-CH(0H)-C-NH-CHoCH_-S-NHoC. \ C, di II Ci

CH3LV

45

e) Blutzuckersenkende Wirkung

Die beiden blutzuckersenkenden Substanzen Nadisan (XXXVa)und Artosin (XXXVb) haben als gemeinsames Element die aliphatisch

jpsubstituierte Aryl-sulfonureid-Funktion. Wirkung und Indikatio¬

nen bei Diabetes mellitus sind bei beiden dieselben. Sie sind bei

peroraler Verabreichung imstande, das zugeführte Insulin mengen-

mässig herabzusetzen oder gar überflüssig zu machen, wenn folgen¬de Bedingungen erfüllt sind:

Der Patient sollte von sthenisch-adipbsen Typ und mindestens

40 Jahre alt sein; die Krankheit sollte bei Beginn der Kur nicht

länger als fünf Jahre gedauert haben, sofern eine Insulinbehand¬

lung bisher nicht durchgeführt worden war; wurde vorher Insulin

verwendet, so sollte der Beginn der Insulin-Therapie nicht mehr

als fünf Jahre zurückliegen; ausserdem sollte der Patient bei re¬

lativ guter Gesundheit sein (nicht geschwächt durch Operationsfol¬

gen, Leberschädigungen etc.).

Die beiden Substanzen unterscheiden sich eigentlich nur dar¬

in, dass die eine, das Nadisan (XXXVa) wegen der p-ständigen Ami-

nogruppe gleichzeitig eine Sulfanilamidwirkung aufweist, die an¬

dere, das Artosin (XXXVb) dagegen nicht, weil die Aminogruppedurch einen Methylrest ersetzt ist.

d) Anhang: Angaben über pharmakologische Eigenschaften von

N-Derivaten aliphatischer Sulfosäuren

Von gewissen N-Derivaten aliphatischer Sulfosäuren wird in

der Literatur gelegentlich über die pharmakologische Wirkung be¬

richtet. Die in Tabelle 16 erwähnten aliphatischen Sulfonureide

(XXXII, Nrn.54-57) sollen bakterizide Eigenschaften haben (77),lod-methan-sulfonamid (Nr.31) wird diuretische Wirkung zugesehrie¬ben (67), die Umsetzungsprodukte von p-Aminobenzoesäure mit sekun¬

dären Alkan-sulfochloriden (LVI, Nrn.44-49) werden als ausschei-

dungshemmende Mittel zur Erhaltung eines hohen Blutspiegels an

Penicillin und p-Salicylsäure beschrieben (75).

-NH-^A-C-OH

Rl und Rg sind nach Ta¬

belle 15, Nrn. 44 - 49

Alkylreste

Rl 0x\ ii

CH — s./ 1

R„ 02

LVI

- 46 -

III. PROBLEMSTELLUNG

Aus unserem Literaturstudium (Seite 30-38, aliphatische Sul¬

fonamide) hat sich ergeben, dass die aliphatischen Sulfonamide

noch venig chemisch und praktisch überhaupt nicht pharmakologisch

untersucht wurden. Wir stellten uns daher zur Aufgabe, <x,<x-Dialkyl-

(LVIIIa, LVIIIb) und o(,oc-Dialkyl-oC-halogen-methan-sulfonamlde und

-ureide (LXa, LXb) zu synthetisieren und der pharmakologischen

UeberprUfung zuzustellen.

Unser Arbeitsplan ergab sich auch aus folgenden Ueberlegun-

gen. Wie verschiedene Autoren (30,79) schon früher gezeigt haben,

lässt sich in analgetisch wirksamen Verbindungen die -CO-Gruppe

durch die -SOp-Gruppe ersetzen, ohne dass diese Wirkung dabei ver¬

loren geht (III,IV).

Ç S-C2H5

I I

CH3 CH3

III IV

So ist das Sulfoanalogon (IV) des Cllradons (III) ebenfalls

mit analgetischer Wirkung ausgestattet. In gleicher Weise hatten

wir nun die Absicht, Sulfoanaloga (LX, LVIII) der Dialkyl- und

Dialkyl-chlor-acetamide und -ureide (LVII, LIX) herzustellen und

zu untersuchen, ob auch bei diesen aliphatischen Verbindungen die

sedative und hypnotische Wirkung der Grundstoffe erhalten bleibt.

°2H5\ 0 C2H5^ 0

XCH-C-NH„ CH-S-NH0

/ 2 y » 2

C2HS C2H5 °

LVIIa* D

LVIIIa

C2H5V p 0 C2H5^ ç 0

,CH-C-NH-C-NH„ CH-S-NH-C-NH„

y i. y II 2

C2H5C2H5

°0

LVIIb* B

LVIIIb

- 47 -

Ç2H5C2H5— C-

Cl

LIXa

•C-NH„ C2H5-

C2H5

-C

CI

LXa

0

S-NHn

Ç2H5

C2H5- -C —

ICI

LIXb

0

-C-NH-C-NH,-C- C2H5-

C2H5

-C

CI

LXb

0

-NH-C-NH0

Ueberlegt man sich die chemische Reaktionsfähigkeit der Carbonyl-

und Sulfonylverbindungen elektronentheoretlsoh, so sind zvar deut¬

liche Unterschiede zwischen diesen beiden Stoffklassen zu erwarten.

/u

X-NHo

-C=

iH

OH1

=C— •NH„

fi

I-C-

!H

»St±-NH0

XOH

-c =

i

NH

Wie In einem der nächsten Kapitel (Elelctronentheoret Ische Betrach¬

tungen, Seite 51 ff) noch eingehend besprochen wird, sind Carbonyl-

verbindungen imstande, mit den benachbarten Atomen tautomere For¬

men zu bilden, Sulfonylverbindungen nicht.

48 -

C. SPEZIELLER TEIL

I. ARBEITSPLAN UND REAKTIONSSCHEMA

Um die in der Problemstellung gesteckten Ziele zu erreichen,

gingen vir bei den praktischen Arbeiten wie folgt vor:

1. Versuche zur Darstellung von 2-Chlor (bzv. Brom)-propan-8Ul-

fonamid-(2), bzv. -ureid-(2) (iVa, IVb, Va, Vb)

CH,

a) Durch direkte Bromierung von Propan-sulfochlorid-(2) (I) zum

2-Brompropan-sulfochlorid-(2) (IIa), und nachfolgender Um¬

setzung zum Amid und Ureid (IVa, Va)

b) Durch chlorierende Oxydation von Trithioaceton (III) zum

2-Chlor-propan-sulfochlorid-(2) (IIb) und nachfolgender Um¬

setzung zum Amid und Ureid (IVb, Vb).

3 ?-c—-s-

I I

H 0

-Cl

CH^

?H3?-C-

I

Br

S—NH-C-NH

Ö

N-Brom-succinimid

1. C2Hg0-C-NH2 + 0H-

i

2. H+

CH„

CHtI

-C S—ClI

Br

13 0

-S-

ö

IIa

NH,

*3 0

CH„

Va

CHr,I

C S—NH„I ' "

Br0

IVa

CH„

C=0

CH„

H2S

ZnCl2

CH„

ÇH30C— s-

1 i

Cl 0

Vb

(CH3)2 rSy (CH3)2 Cl2,verdI I Essigsre. ÜH3

0

•NH-C-NH„

S^S(CH3)2III

1. C2H50-C-NH2 + 0H-

2. H+

CH0

CH3 0

C S—Cl

ciô

IIb

NH„

?H3 9-C S—NH„

I u 2

Cl 0

IVb

- 49 -

2. Versuche zur Herstellung von «c,«-Dialkyl-methan-sulf onamlden

und -ureiden

Nachdem die Versuche zu keinem Erfolge geführt hatten, ver¬

zichteten wir auf die Einführung von Halogen und stellten eine

Beihe Alkan-sulfonamide und -ureide mit und ohne verzveigtem

oC-Kohlenstoff her nach untenstehendem Schema:

/"CH- -Br

l.(H2N)2C=S

2.0H-

l\CH S-H

VI VII

NCH— S— NH„

/ i d

V°

IX

R,

NH„

1. C„H.O-C-NH„ + KOHd D d

2. H+

0

^CH— S-

r/ o

-NH-C-NH„

Cl2>verdünnteEssigsäure

'1 * 0

\CH— S Cl/ •

H2

VIII

- 50 -

Das Programm umfasste folgende Derivate von IX und X

Rl R2 Nr. Rl

H CH3- 10 CHg-H C2H5- 11 CHg-H C3H7- 12 C2H5-H C4H9" 13 C2H5-H C6H5" 14 C2H5-CHg- CHg- 15 C2H5-

CHg- C2H5" 16 C3H7-

CHg- C3H7- 17 C4H9-

CHg- C4H9- 18 CHg-

Kristallisierte Amide erhielten wir nur bei den Verbindungen

Nrn. 1-6, alle andern sind Oele, von denen nur die Nrn. 7 und 12

kleine Mengen analysenreinen Produktes ergaben. Alle Synthesen

lieferten kristallisierte Ureide, ausgenommen die Nrn. 9,14,15,17

und 18. Aus dem Reaktionsschema geht jedoch hervor, dass die Amide

(XX) ohne Zweifel gebildet werden mussten, wenn ein Ureid (X) er¬

halten wurde. Aus diesem Grunde können wir alle jene Synthesen als

erfolgreich bewerten, die ein üreid ergaben. Die Ureide Nrn. 9 und

14 sind bisher noch nicht kristallisiert, aber mit grosser Wahr¬

scheinlichkeit gebildet worden, Nrn. 15+17 lieferten bei der Um¬

setzung des Amids mit Urethan unschmelzbare Produkte, von Nr. 18

konnte nie ein Sulfochlorid oder Amid beobachtet werden.

Die Synthesen gestalteten sich damit wie folgt:

a) Herstellung der Bromalkane (Alkylbromide) (VI) als Ausgangs¬materialien

b) Ueberführung der Bromalkane in Thiole (Mercaptane) (VII) und

deren chlorierende Oxydation zu den Sulfochloriden (VIII)

c) Umsetzung der Sulfochloride zu den Amiden (XX)

d) Herstellung der Ureide (X)

e) Versuche zur Synthese von 1-Phenyl-äthan-sulfonamid-(1) (Nr.18)

R2

C5H11"

C6H13"

C2H5"

C3H7"C4H9"

C5H11-

C3H7"

C4H9"

C6H5-

- 51 -

II. THEORETISCHE GRUNDLAGEN ZU DEN IM EXPERIMENTELLEN TEIL

BESCHRIEBENEN VERSUCHEN

1. Vergleiche zwischen der Carbonylgruppe -CO- und der Sulfonyl¬

gruppe -SO?- auf Grund elektronentheoretischer Ueberlegungen

I— Ç c —C s—

Auf den ersten Blick sehen sich die beiden Atomgruppen sehr

ähnlich, in beiden Fällen sitzen die Sauerstoffe rein schematisch

doppeltgebunden am C- bzw. S-Atom. In der Bindungsart der Sauer¬

stoffe an das Zentralatom liegt aber der wesentliche Unterschied

zwischen den beiden Atomgruppen. Die Kohlenstoff-Sauerstoff-Bin¬

dung der Carbonylgruppe kann als echte Doppelbindung angesehenwerden, in der Sulfonylgruppe sind die Sauerstoffe in Wirklichkeit

einfach an den Schwefel gebunden.

Elektronenstruktur und Eigenschaften der Carbonylgruppe

Die Carbonylgruppe ist eine Resonanzstruktur, deren Grenzfor¬

meln durch die reine Doppelbindung einerseits (I) und die semi¬

polare (II) Bindung anderseits gebildet werden.

< > C Qi

/ II

Das TT -Elektronenpaar der C=0-Doppelbindung ist stark polarisiert;da der Sauerstoff seiner Lage entsprechend im periodischen Systemelektronenziehender ist als der Kohlenstoff, hat dieses Elektro¬

nenpaar das Bestreben, sich dem Sauerstoff zu nähern, wobei im

Grenzfall das C einfach positiv, das 0 einfach negativ geladen

würde, was eine typische semipolare Bindung darstellt. Dadurch ent¬

steht am Kohlenstoff ein Elektronensextett, bzw. eine Elektronen¬

lücke am Kohlenstoff. Diese LUckenbindung ist die Ursache für die

Reaktionsfähigkeit der Carbonylgruppe und des <*-C-Atoms. Letztere

nimmt erfahrungsgemäss in folgender Reihenfolge ab:

R-C-H R-C-R' R-C-OR' R-C-OH R-C-NHR''i h ii » ii

0 0 0 0 0

Am reaktionsfähigsten sind somit die Aldehyde, am wenigsten die

Säureamide.

Die Elektronenlücke am C-Atom der Carbonylgruppe ermöglichtdie Bildung der Enolform. Die Enolisierung besteht bekanntlich

darin, dass sich am *-C ein Proton löst, das Bindungselektronen¬

paar eine Doppelbindung zwischen den beiden C bildet, und das

- 52 -

T-Elektronenpaar der C=0-Doppelbindung zum 0 wandert, wobei die

dadurch bewirkte negative Ladung durch das Proton abgesättigt wird

(III) und (IV). Die Enolisierung wird durch H+-Ionen, also durch

saures Medium, begünstigt.

i i r\ ii.—C—;—C—<t —C C 0 H

H III IV

Von den Reaktionen der Carbonylgruppe sind für unsere Arbeit

in erster Linie die Untersuchung des Mechanismus der <x-Halogenie-

rung, d.h. der Ersatz der Wasserstoffatome des oc-C durch Halogene,in zweiter Linie die Untersuchung der Reaktion von Grigtiard-Ver-bindungen mit Carbonylverbindungen von Belang.

Die oc-Halogenierung geht in saurem und alkalischem Milieu.

Als saure Halogenierung bezeichnen wir alle jene Methoden, bei de¬

nen der entstehende Halogenwasserstoff nicht durch Basen gebunden

wird, als alkalische Halogenierung jene Methoden, wo der Halogen¬wasserstoff durch überschüssiges Alkali neutralisiert wird, als

Halogentiberträger wirkt dabei Hypohalogenit.

Die saure Halogenierung lässt sich sehr einfach über einen

cyclischen Ionenmechanismus erklären (V und VI).

\ /

« H

VI

Das Bindungs-Elektronenpaar des Halogenmoleküls verschiebt sich

teilweise nach dem einen Atom, wobei das eine Halogen eine posi¬tive, das andere eine negative Teilladung erhält. Dieses aktivier¬

te Halogenmolekül lagert sich an die enolisierte Carbonylverbin-dung in der Weise, dass das c*-C, das C, 0 und H der enolisierten

Carbonylgruppe und die beiden Halogenatome in der genannten Rei¬

henfolge einen Sechsring bilden. Der Ablauf der Reaktion wird

durch die Verschiebung des 5T-Elektronenpaares der Enol-Doppelbin-dung eingeleitet, welches eine normale Einfachbindung zwischen

dem <x-C und dem positiven Halogen bildet. Das Bindungs-Elektro¬

nenpaar des Halogenmoleküls wandert in der Folge zwischen das ne¬

gative Halogen und das H-Atom der OH-Gruppe. Durch die Ablösungdes Protons vom Sauerstoff wird die Carbonylgruppe regeneriertund der Stromkreis geschlossen. Als neue Produkte haben sich ein

Molekül monohalogenierte Carbonylverbindung und ein Molekül Halo¬

genwasserstoff gebildet.

Die Beantwortung der Frage, ob auch andere Ionenmechanismen

oder gar Radikalmechanismen möglich sind, würde zu weit führen.Als wichtige Tatsache sei erwähnt, dass im sauren Milieu die Ein-

\ /

a-C=C

\ fi y(^ H

V

- 53 -

fuhrung des zweiten und dritten Halogenatoms schwerer geht als

die des ersten, sodass monohalogenierte Produkte fassbar sind.

Fur die alkalische Halogenierung lautet die Interpretationwie folgt:

Ausgangsprodukt ist die Verbindung in der Ketoform. Die Base,meistens OH -Ion, löst vom oC-C ein Proton ab, sodass wie bei der

Aldolkondensation ein Carbanion zurückbleibt (VII und VIII).

©OH * H — C C— >• HÖH + SC C —

VIII VIII

An sich konnte auch dieses Carbanion mit einem zweiten Molekül

Carbonylverbindung eine Aldolkondensation eingehen (IX).

IOe 0

H — C C C C-

VIII VIII IX

In Anwesenheit genügender Mengen Halogen verlauft aber die Anlage¬

rung eines positiven Halogenatoms schneller als die Aldolkondensa¬

tion (X) :

I '$ I Vxe .

+ ©c c > x — c c —

Die Reaktion bleibt nicht bei der Monohalogenierung stehen,- der Er¬

satz der weitern H-Atome ist gegenüber dem ersten stark erleich¬

tert. Es lassen sich nur Produkte fassen, bei denen mindestens ein

<*-C alle Wasserstoffe durch Halogen ersetzt hat, bei Methylketonengeht die Reaktion weiter, zuerst werden alle H-Atome der Methyl¬

gruppe durch Halogen ersetzt, dann tritt die Haloform-Spaltung ein,wobei die Verbindung in ein Molekül Haloform und dem Alkalisalz

einer Carbonsàure gespalten wird, wie z.B. beim Aceton (80):

0 0

CHg-C-CH + 3 Xe + 3 ©OH CXg-C-CHg + 3 H20

[e0H0HCXg +

"'©0-6 "CHg

Die Reaktion der Carbonylverbindungen mit Grignard-Reagentienlasst sich zwanglos über folgenden Ionenmechanismus erklären. Als

Beispiel diene die Reaktion von Aethylmagnesiumbromld und Aceton;

- 54 -

C2H5-MgBr

CH„

CH.

\

/

CHo

IJ

C=0 C2H5"C O-UgBr

CHo

C2H5S

CH„

CH„

SC=0

?H3

CH„

XI XII XIII

Für die Reaktion verantwortlich ist der negative Alkylrest (XI)des Aethylmagneslumbromids, ein aktivstes Carbanion. Sein freies

Elektronenpaar greift am relativ positiven C der Carbonylgruppe

(XII) ein und geht mit ihm eine C-C-Einfachbindung ein, womit der

neue Körper, das Alkoholat-Ion von Amylenhydrat (XIII), bereits

gebildet ist.

Elektronenstruktur und Eigenschaften der Sulfonylgruppe (81)

Die Schwefel-Sauerstoff-Bindungen der Sulfonylgruppe sind

rein semipolare Bindungen ohne Möglichkeiten zur Resonanz.

I

s©2_

I

'%

Der Schwefel ist doppelt positiv, die Sauerstoffe sind je einfach

negativ geladen. Diese Ladungsverteilung sei in Analogie zu den

Ketonen am Beispiel der Sulfone erklärt. Sulfone entstehen bekannt¬

lich durch Oxydation der entsprechenden Thioäther (XIV).

,_s_h. 2-&U0II

R- S—R'li

0

XIV

Da der Schwefel auf Grund seiner Lage im periodischen System eine

Valenzelektronenschale besitzt wie der Sauerstoff (XV), XVI), so

sind auch die Valenzelektronen in den Thioäthern gleich verteilt

wie in den Sauerstoffäthern.

R—0—R'

XV

R—S —R'

XVI

Sauerstoff und Schwefel besitzen auf ihrer äussersten Elektronen¬

schale 6 Elektronen, wovon 4 zu zwei Paaren zusammengefasst sind

und 2 als einsame Elektronen existieren. Die letzteren 2 Elektro¬

nen gehen mit den Alkylresten die Bindungen ein.

vor.(85,86,87)50-60°beiSulfonenübrigen

denbei(84),ZimmertemperaturbeibereitsMethylsulfonenbeigeht

ReaktionDiese(84,85,86,87).b)unda(XXIabzulösenc\-C-Atoms

desWasserstoffatomezweiodereinBasenstarkealssind,stande

im¬Grignard-Reagentiendassgross,soEffektdieseristot-C-Atom

amWasserstoffeinemmitSulfonenallenBei(83).Charaktersauren

starkH-AtomverbleibendedashatTrisulfonenbeiBesonders

•'11

XX^HBr2+R-S-C-Bro-S-R'»—BrQ

00

II

-s-II

0

-R'

0H

-s--CH2-011

-S-R-

00

(82).(XX)möglichBromdurch

C-AtomsdiesesWasserstoffeverbleibendenderErsatzderwird

soTrlsulfonen),undDi-inAlkylsulfonylgruppenals(z.B.gruppe

°0H

IIXIXS®*-C—

0©

Sulfonyl-einealsmehrKohlenstoffgleichenamSitzenwird.kertgelok-merklichletzteredasanWasserstoffederBindungdiedass

(XIX),starksooi-C-Atom(e)die)(oderdasaufEffektinduktiveder

SchwefelsdesLadungpositivezweifachediedurchistImmerhin

sein.möglichnichtallgemeinen

imCarbonsäurenundKetoneAldehyde,derArtnach«C-Halogenierung

dieauchdürfteSoArt.allerReagentiengegenSulfosäurenund

SulfonederInertheitundBeständigkeitausserordentlichenderin

sichäussertTatsacheDiesehat.FolgezurKohlenstoffamnenlücke

Elektro-eineGrenzzustandessemipolarendesBildungdiewogruppe,

Carbonyl-einermitVerbindungendenzuGegensatzimbesetzt,nen

Elektro¬fürPlätzeallesindStruktursemipolarendieserBei

bleibt.stehen

be¬LadungsverteilungentstandeneXVIIindiewobei(XVIII),ein

EinfachbindungennormaleAtomedreidiegehenZustanddiesemIn

°e

XVIII.*]

[i§«]e2+S^®-R'R»x^fj[.Q.]2+R'SR

werden.geladennegativeinfachjeSauerstoffe

diepositiv,zweimalSchwefelderwodurch(XVII),wegnehmenfels

Schwe¬desElektronenpaareeinsamenderElektroneinjeH2O2)von

(z.B.Sauerstoffeaktivennotwendigenbeidendiedassdarin,steht

be¬OxydationsvorgangesdesInterpretationgebräuchlichsteDieden.

wer¬herangezogenSchwefelsdesElektronenpaareeinsamenbeidendie

somitmüssenSchwefeldenanSauerstoffederAnlagerungdieFür

-55-

- 56 -

C2H5-M6Br + CH3-S-(3 * °2H6 + BrM«-CH2"f-(30

XXIa°

0

C2H5~ + CH3-fO *°^ + "CH2iO0

XXIb

Sie bietet eine Möglichkeit zur Einführung von «-Halogen; es sind

davon zwei Beispiele in der Literatur bekannt (XXII, XXIII) (88,89).

0 0

BrMg-CH2-S-^A + Br2 * Br-CH2~S^\ + MgBr20 WTT

0XXII

ex ? exCH-C S-f\ + Br9 > CH-CHBr-S-f\

0

MgBrP

Das Brom wirkt hier als flektroplUles Reagens, d.h. positives Brom

greift das negative Carbanïôn~des SÜlfons an.

2. Synthese von aliphatischen Sulfosäuren und Sulfonen mit Halogen

am oC-Kohlenstoff

a) Diskussion der Literatur

Wie aus der Elektronenstruktur dieser Verbindungen zu erwar¬

ten ist, existiert keine allgemein anwendbare Synthese von ec-Halo-

gen-alkan-sulfosäuren und oC-Halogen-Sulfonen, wie dies bei Aldehy¬

den, Ketonen und Carbonsäuren der Fall ist. Es gibt nur Spezialme-

thoden von begrenztem Anwendungsbereich.

- 57 -

aa) Einwirkung von Chlor und Brom auf Thioaldehyde und -ketone

Aldehyde und Ketone setzen sich in der Kälte in Gegenwart

eines Kondensationsmittels (konzentrierte Salzsäure, Zinkchlorid)

mit Schwefelwasserstoff in polymère, meistens trimere Thioaldehy¬

de und -ketone (III) um. Zur Verdeutlichung werden unten die For¬

meln von Trithioformaldehyd (s-Trithian) (lila), Trithioacetalde-

hyd (Illb) und Trithioaceton (III) wiedergegeben.

^S\ /S\ /S\CH2 CH2 CHgCH ^CHCHg (CH3)2C C(CH3)2

SS SS s^ s

""CHg" XCH^ XC^

ck3 (CH3)2

lila Illb IIIc

Die Struktur besteht aus einem Sechsring mit je 3 C- und S-Atomen,

wobei jedes S von 2 C umgeben ist und umgekehrt. Durch Einwirkung

von Chlor oder Brom in der Kälte in Gegenwart von verdünnter Säu¬

re werden die Trithioaldehyde in <*.-Chlor-alkan-sulfochloride (IIb)

(90), bzw. in ot-Brom-alkan-sulfobromide (lie) (90,91) verwandelt:

0

3 Cl-CH-S-Cl

CH„-CH" "CH-CH„ -—«TÖ, w* CH3°

CH

CH,3

I I

S-v^/S„.

Hb

0

3 Br-CH-S-Br

Illb CH30

IIc

Ueber eine analoge Umsetzung von Trithioketonen ist fast

nichts bekannt. Aus Trithioaceton wurde durch Chlorierung in einem

inerten Lösungsmittel das 2-Chlor-propan-sulfenylchlorid-(2) der

Formel XI erhalten (92).

?H3Cl —C—S-Cl XI

I

CH0

Br2

02NXHIdoBr

>—i52i\_/-NaOC„H,

0-CH2-|^CH302NXHId

^^0Br^^

02N^yçH-|^ycH3j-\

°rX2

XIIIc

^—J0Br^-*

?^0^CH302N-O"^H"

NaOC2H5->

Br,

N02

XIIIc0Br

"bd v=,

5NaOCoHr

Br2

iOcH3Oh-N02

XHIa

<Q-CH2-|^CHg

XHIb

x=/

'

NaOC2H5

Br2

NO

XHIa

Na0C2H5

XHIe

«Q-CH2-|^CH302N

02N-O"CH2"l"O~CH302

°2N-0"cH2iH0~cH3

<Qm:h2J^>ch3N02

<Qkh2-JJ^>ch3(XHIe).tion

Reak¬dieversagtem-Nitrobenzyl-(p-tolyl)-sulfonBei(XHIa-d).

hergestelltMonobromderivateinNatriumäthylatvonGegenwartin

(93)GreenleeundShrinervonaberwurdebenzyl-(p-tolyl)-sulfon

2,6-Dinitro-sowiep-Nitro-undo-Vonbromieren.nichtsichlassen

Benzyl-(p-tolyl)-sulfonvonMethylengruppederH-AtomeDie

XII

HBr2+^y|_CBr2-S-^^Br22+S-Q<^J-S-CH2—0000

(XII).ersetztBromdurchWasserin

oderLösungsmittelpolareneinemIn(82)Baumannnachwerdenmethan

Bis-(phenyl-sulfonyl)-vonMethylengruppederWasserstoffeDie

waren.viert

akti¬besondersoC-CamH-Atomediewogelungen,Fälleneinigenin

ReaktiondieistSulfonenBeibekannt.nichtsistDerivatenihren

undSulfosäurenaliphatischenvonoC-Halogenierungdieüeber

(Basen)ProtonenacceptorenvonHilfemit

oderdirektSulfonylverbindungen,aufHalogenvonEinwirkungbb)

-58-

- 59 -

ot-Halogensulfone lassen sich aus Sulfonen durch Einwirkung

von Grignard-Reagens wie Aethylmagnesiumbromid und Brom herstel¬

len. Folgende zwei Beispiele sind aus der Literatur bekannt:

Kohler und Pot ter (89) stellten von (J-Diphenyläthyl-(p-tolyl)-

sulfon die Grignard'sche Verbindung dar und erhielten mit Brom das

X-Bromsulfon (XIV,XV):

Q 9, /^\ l.C2H5MgBr \=<, °/T\

CH-CH2-S-// VWj-^ > >H-CH-SY/ VcH3

0 ^^ 2/T\ Br 0

^^

6if \

XIV XV

Zlegler und Connor (88) erhielten auf dieselbe Welse aus Me-

thyl-(p-tolyl)-sulfon (XVI) das Brommethyl-(p-tolyl)-sulfon (XVII):

CH3-|^Q_CH3 2;B^5MgBr> BrCH2-?-(Q-CH3XVI XVII

Ueber die Umsetzung von Sulfonen mit Grignard'sehen Verbin¬

dungen ist noch mehr bekannt. Es gelang unter anderem, Methyl-,

Aethyl- und Isopropyl-(p-tolyl)-sulfon mit Aethyl-magnesiumbromid

in Reaktion zu bringen, wobei jedesmal ein <x.-Wasserstof f abgespal¬

ten wurde (84,85,86,87). Die Einwirkung von Halogen auf diese Ver¬

bindungen ist aber nicht weiter erforscht worden.

cc) Vereinzelte Synthesen

Oxydation von oC-Halogenthioathern: Aus Formaldehyd, einem Thiol

und Halogenwasserstoff entstehen nach folgender Gleichung oC-Halo-

genthioäther (XVIII) (94):

HCHO + R-SH + HCl -> R—S—CH Cl

XVIII

- 60 -

Diese lassen sich mit Monoperphtalsäure oder Peressigsäure zu den

entsprechenden Halogenmethyl-alkylsulfonen oxydieren (XIX) (94,95).

R_s_CHpciPeressigsäure r_Lch„C1

2 Monoperphtalsäure a 2

XVIII XIX

Einwirkung von Natriumhypobromit auf ct-Alkylsulfonylcarbonsäuren:

Nach Ziegler und Connor (88) entsteht aus diesen Verbindungen mit

Hypobromit unter Decarboxylierung das entsprechende ot-bromierte

Sulfon (XX).

0 C2H5 0 0 C2H5« • » NaOBr » '

nC.H„—S C C-OH > nC.Hn—S CH + C0o4 9 « i 4 9 « i ^

OH 0 Br

XX

Diese Methode eignet sich sehr gut für die Darstellung von n-Butyl-

ut-brompropylsulfon.

Einwirkung von Halogen auf a.-ArylsulfonyloarbonsSuren (96,97):

Chlor und Brom verwandeln Arylsulfonylessigsäuren unter Decarboxy¬

lierung in die entsprechenden Dihalogenmethylarylsulfone, andere

ol-Arylsulfonylcarbonsäuren in ot-halogenierte Alkylarylsulfone

(XXI, XXII) (97,98).

.—.0 0 2 Br i v

°

V Vs—CH2—C-OH - » ^ Vs—CH-Br2 + C020

XXI

. .0 0 Br 0

V Vs-ÇH—C-OH - > AA-S—CH-Br

XXII

co2

Natriumsalze von Arylsulfinsäuren setzen sich mit Methylen-iodid,

bzw. -bromid zum lod-, bzw. Brommethyl-arylsulfonen um (XXIII) (95):

0 0

<Q-S-Na + CH2I2 Q-S- CH2-I

XXIII

- 61 -

Aus Methylenchlorid, bzw. -bromid und Natriumsulfit erhält man in

wässrig-alkoholischer Lösung die Natriumsalze von Chlor-, bzw.

Brommethansulfosäure (XXIV), Umsetzung von XXIV mit Natriumiodid

ergibt Iodmethansulfonat (XXV) (100).

CH„C10 + Na—S—O-Nacd II

C1-CH„— S— O-Na + NaCl£ ii

0

XXIV

C1-CH„—S— O-Na£ it

NaI I-CH„—S—O-Na + NaCl£ n

0

XXV

Das Halogen der cC-Halogensulfone und -sulfosäuren ist durch

nucleophile Substituenten wie die Amino- oder Hydroxylgruppe nicht

ersetzbar. Mit Kaliumcyanid, Natriumacetat, Silbernitrat und Ami¬

nen reagiert das oC-Halogen nicht, Alkalien, Alkoholate, Phenolate

und Grignard-Reagentien bewirken den Ersatz des Halogens durch

Wasserstoff (XXVI),

Qfl0 °

/—^

S-CH-s/^> » \ /

0 Br 0 >—'

+ Na-O-H oMoXXVI

+ Na-O-Br

durch das entstehende Hypobromit wirken sie als Oxydationsmittel.

Das Bindungselektronenpaar bleibt also am Kohlenstoff, das Brom

reagiert somit mit einem Elektronensextett als Kation mit dem Al¬

kali, ganz im Gegensatz zu allen Regeln der Substitution.

b) Wahl der Methoden

Die erste Aufgabe war, das einfachste oc-Halogen-alkan-sulfon-

amid, bzw. -ureid herzustellen, bei dem auch das letzte H-Atom am

A-C durch einen Alkylrest ersetzt war, es war dies das Amid, bzw.

Ureid der Dimethyl-chlor-(brom)-methansulfosäure (2-Chlor-, bzw.

2-Brom-propan-sulfosäure-(2)) (iVa, IVb, Va, Vb). Auf Grund der

Literaturangaben suchten wir auf zwei Wegen zum Ziele zu gelangen,

- 62 -

durch direkte Halogenierung von Isopropylsulfochlorid (Propan-

sulfochlorid-(2)) (I), und durch die chlorierende Oxydation von

Trlthioaceton (III). Beide Methoden schlugen fehl, sodass wir das

Problem nicht weiter bearbeiteten.

c) Besprechung der Versuche

aa) Bromierung von Propan-sulfochlorid-(2)

Isopropylsulfochlorid wurde unter Belichtung bei 80° in Eis¬

essig mit Brom behandelt. Das Brom wurde zwar vollständig entfärbt,

es konnte aber nur Ausgangsprodukt isoliert werden, das wir als

Amid identifizierten.

Aequimolare Mengen Isopropylsulfochlorid und N-Brom-succinimid

wurden in Tetrachlorkohlenstoff am RUckfluss gekocht. Es wurde nur

Ausgangsmaterial isoliert.

Aequimolare Mengen Isopropylsulfochlorid und Brom wurden in

Tetrachlorkohlenstoff im Rohr auf Temperaturen von 110 bis 180°

erhitzt. Bei 180° trat Verkohlung ein, sonst wurde ausschliesslich

Ausgangsprodukt erhalten.

bb) Chlorierung von Trlthioaceton (III)

Als Vorversuch stellten wir nach der Literatur Chlor-methan-

sulfochlorid aus Trithloformaldehyd her (101). Zu diesem Zwecke

wurde Schwefelwasserstoff in eine Mischung von gesättigten wässri-

gen Formaldehyd und konzentrierter Salzsäure eingeleitet, wobei

der Trithioformaldehyd kristallin ausfiel. Dieser wurde, in ver¬

dünnter Essigsäure suspendiert, in der Kälte chloriert. Das Chlor¬

methansulfochlorid fiel als Oel aus.

Das Trithioaceton wurde aus Aceton und Schwefelwasserstoff in

Gegenwart von Zinkchlorid in der Kälte erhalten (102). Die Chlorie¬

rung wurde auf zwei Arten versucht. Zuerst wurde das Produkt wie

oben in wässrigem Milieu mit Chlor behandelt, wobei aber nur harzi¬

ge Massen erhalten wurden, aus denen wir keine Spur des gesuchten

Säurechlorids isolieren konnten. Hierauf chlorierten wir das Tri-

E'i

thioaceton in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlen¬

stoff und Pentan zum 2-Chlor-propan -suifenylehlorid-(2) (XI), das

wir mit verschiedenen Oxydationsmitteln wie Wasserstoffpcroxyd in

Eisessig, Kaliumpermanganat und Chromsaure behandelten. Wir konn¬

ten in keinem Falle das gesuchte Sauret blond isolieren. Hier ga¬

ben wir das Problem auf.

Anhang: Fur «(-Halogensulfonamide der Formel (XXVII), wobei R^ und

R2 II, Alkyl oder Aralkyl, R3 und R4 Alkyl,

0 „ Aralkyl oder Aryl, und X Halogen bedeuten,

-S—N, Hesse sich in Analogie zu dem cC-Halogen-

0 R4sulfonen XV und XVII folgender Synthese-

XXVII Vorschlag aufstellen:

T1-c—

I

«2

{3 C2H5MgBr

R4

BrMg C S-

RÔ

R2

Rl 0

Br— C S-

Br2

R20

,R3

+ C2H6

Die beiden freien Valenzen des Amid-Stîekstoffs dürfen nicht mit

H-Atomen besetzt sein, da in einem solchen Falle das Grignard-Re-

agens zuerst an den Stickstoff ginge, bevor die H-Atome des <x.-C-

Atoms abgelost wurden. Sulfonamide des Ammoniaks und primärer Ami¬

ne losen sich bekanntlich auf Grund der sauren Eigenschaften der

H-Atome am Stickstoff bereits in wassriger Lauge auf, während Sul-

fone erst mit stärksten Protonenacceptoren wie Grignard-Reagens in

Reaktion treten.

- 64 -

3. Synthese von Alkan-sulfonamiden und -ureiden mit und ohne ver¬

zweigtes oC-C-Atom

a) Darstellung der Bromalkane (VI) als Ausgangsmatenalien

Sofern diese Verbindungen im Handel nicht erhaltlich waren,

stellten wir sie aus den entsprechenden Alkoholen durch Umsetzung

mit Bromwasserstoff dar. Waren auch die Alkohole nicht zu kaufen,

so beschafften wir sie uns, da es sich in diesen Fallen ausschliess¬

lich um sekundäre Alkohole handelte, über eine Grignard-Synthese

aus dem entsprechenden Aldehyd und Alkylmagnesiumbromid, wie z.B.

Hexanol-(3) aus Propionaldehyd und Propylmagnesiumbromid:

n O-MgBr; i

CH CH2CH2-MgBr + CH CHg-C-H » CHgCHgCIIg-CH-CH CHg

H20, ff*

,, OH

I

CH„CH0CH ,-CH-CH\CH0o c, c do

Einzig Pentanol-(2) wurde durch Hydrierung des käuflichen Pentanon-

(2) (Methylpropylketon) erhalten.

Die Umsetzung der Alkohole mit Bromwasserstoff führten wir auf

zwei Arten durch. Nach der einfacheren Methode leiteten wir gas¬

förmigen Bromwasserstoff bei 60 in unverdünnten Alkohol, bis sich

zwei Schichten bildeten (Vlethode A) ; nach einer etwas umständliche¬

ren vlethode sattigten wir den Alkohol bei -10° mit Bromwasserstoff¬

gas, erwärmten den Ansatz unter leichtem Druck auf 60-70°, bis al¬

les Gas absorbiert war, und wiederholten die Operation, bis kein

Bromwasserstoff mehr aufgenommen wurde [Methode B (103)] .Die Me¬

thode B lieferte uns reinere Produkte in besserer Ausbeute als Me¬

thode A.

Darstellung der einzelnen Bromalkane

Aethyl- und Benzylbromid (Nrn. 1 und 5): Synthesen wurden mit

den Thiolen begonnen.

- 65 -

1-Brompropan, -butan und -pentan (Nrn. 2-4), 2-Brompropan

und -butan (Nrn. 6-7): Im Handel erhältlich.

2-Brompentan, -hexan, -heptan und -octan (Nrn. 8-11),

3-Brompentan, -hexan, -heptan und -octan (Nrn, 12-15): aus dem ent¬

sprechenden Alkohol nach Methode A oder B, Alkohole nach Grignard

aus entsprechendem Aldehyd und Alkylmagnesiumbromid, ausgenommen

Pentanol-(2), den wir teilweise durch Hydrierung des entsprechen¬

den Ketons erhielten, und Pentanol-(3), den wir kauften.

4-Bromheptan und 5-Bromnonan (Nrn. 16-17): aus entsprechendem

Alkohol nach Methode A; Alkohole nach Grignard aus einem Mol Aethyl-

formiat und zwei Mol Alkylmagnesiumbromid wie z.B. Nonanol-(5) (104):

0 O-MgBr

2 CHgCH2CH?CH2-MgBr + H-C-OCgHg CHgCHgCHgCHg-CH-CHgCHgCHgCHg

H20, H+

OH

CHgCH2CH2CH2-CH-CH2CH2CH2CHg

1,1-Phenyl-bromäthan (Nr. 18): schütteln von Phenyl-methyl-

carbinol mit wässrigem Bromwasserstoff (105).

b) Ueberführung der Bromalkane (VI) in die Thiole (VII) und deren

chlorierende Oxydation zu den Alkan-sulfochloriden (VIII)

aa) Besprechung der Literaturmethoden

Von den Bromalkanen zu den Alkyl-sulfochloriden führen eine

Reihe von Synthesen.

1. Einwirkung von Natriumsulfit auf Halogenalkane (Alkoholate,

Alkylsulfate) nach Strecker (106,107,108)

0 0

H-Hlg + Na—S—O-Na R—S—O-Na + NaHlgÖ Ô

XI PC1Cb

0 IR—S—Cl VIII

0

- 66 -

Aequimolare Mengen Halogenalkan und Natriumsulfit werden in

wäasrig-alkoholischer Läsung in Gegenwart von katalytischen Men¬

gen Natriumiodid unter Druck erhitzt, der Ansatz zur Trockene ein¬

gedampft, und das Salzgemisch (XI) direkt mit Pbosphorpentachlo-

rid umgesetzt. Die Methode geht bei primären Halogenalkanen bis zu

70 i°, mit sekundären bis zu 25 $, mit tertiären werden im allgemei¬

nen infolge Abspaltung von Halogenwasserstoff und Schwefeldioxyd

nur Olefine erhalten. Die Ausbeute an Sulfochlorid (VIII) wird bei

der Umsetzung mit Phosphorpentachlorid noch herabgesetzt, ausser¬

dem muss die erste Stufe im Autoklaven ausgeführt werden, sodass

die Methode nicht in Frage kam.

2. Umsetzung von Grlgnard-Verbindungen nach Cherbuliez und Schnauder

mit Sulfurylchlorid (109,48,110)

0 0

R-MgHlg + Cl—S—Cl R—S—Cl + ClMgHlg

Ô Ö

VIII

Die Methode ist an sich sehr interessant, weil sie in einer

Stufe vom Halogenalkan zum Sulfochlorid führt, die Ausbeuten wer¬

den aber schon bei primären Derivaten mit weniger als 25 fi angege¬

ben, über sekundäre ist nichts bekannt. Sie wurde von Scott und

Mitarbeiter (110) durch Verwendung von Schwefeldioxyd und Chlor an¬

stelle von Sulfurylchlorid verbessert, die Arbeit erschien aber zu

einem Zeitpunkt, da unsere Arbeit schon stark fortgeschritten war,

und es sich nicht mehr lohnte, die Methode zu wechseln.

3. Einwirkung von Oxydationsmitteln auf Verbindungen mit zweiwer¬

tigem Schwefel an der Kohlenstoffkette

9 ?R—S-OH (ev. -S-Cl)

n h

0 0

Thiol (Mercaptan)Thiocyanat (Rhodanid)Thiosulfat

S-Alkyl-isothioharnstoff-

hydrohalogenid

Disulfid

R—S—X + [0]

X = H

= CN

= S03Na= C=NH.HHlg

NH2= SR

- 67 -

Als Oxydationsmittel kommen Salpetersäure, Permanganat, Wasser¬

stoffsuperoxyd und andere Peroxyde, sowie Chlor in Gegenwart von

Wasser in Frage. Das letztgenannte Oxydationsmittel hat gegenüber

allen andern den Vorteil, dass es direkt zu den energiereichen

Sulfochloriden führt, während man mit den andern nur die Sulfosäu-

ren oder ihre Salze erhalt, die dann noch mit Phosphorpentachlo-

rid umzusetzen sind. Die Behandlung der Schwefelverbindungen mit

Chlor nennen wir chlorierende Oxydation, weil einerseits der Rest X

durch Chlor ersetzt wird, der Schwefel also chloriert wird, ander¬

seits die übrigen freien Valenzen des Schwefels mit Sauerstoff be¬

setzt werden, der Schwefel also gleichzeitig oxydiert wird. Die

Anwesenheit von Wasser ist nötig, weil der Schwefel sonst nur chlo¬

riert würde, das Chlor bildet mit dem Wasser unterchlorige Säure,

welche oxydierend wirkt.

Von den oben angeführten Schwefelverbindungen ist folgendes

zu sagen:

Die Thiole [Douglass & Johnson (ill), Ziegler ft Sprague (76)]

sind an sich ausgezeichnete Ausgangsmaterialien. Ihr einziger Nach¬

teil ist der äusserst widerliche Geruch.

Die Thiocyanate (Rhodanide) wurden ebenfalls mit gutem Erfolg

verwendet [Johnson ft Douglass (112), Ansinger ft Ebender (53,55)] .

Die beiden letzten Autoren bezeichnen sie als besonders vorteilhaft.

Die Thiosulfate [Douglass ft Johnson, Dogherty ft Barth (111,

112,113)] sind die preislich günstigsten Ausgangsprodukte, führen

aber nur mit primären Halogenalkanen zum Ziel [ziegler & Sprague

(76)] .

Die S-Alkyl-isothioharnstoffsalze [ Ziegler & Sprague (76)]

sind ebenfalls leicht zugänglich und zudem auch bei sekundären Ha¬

logenalkanen verwendbar. Da man aber meistens von den Hydrobromi-

den der Thioharnstoffe ausgeht, erhält man bei der Chlorierung ein

Gemisch von Sulfochlorid und -bromid. Ferner ereigneten sich bei

dieser Reaktion infolge Bildung von Chlorierungsprodukten des

Stickstoffs Explosionen [Folkers, Rüssel ft Bost (114)] . Ziegler ft

Sprague (76) modifizieren das Verfahren in der Weise, dass sie die

- 68 -

Thioharnstoffsalze mit Alkali zu den Thiolen verseifen, und die

rohen Thiole ohlorierend oxydieren.

R—S—C .HBr + NaOH

NH

R—S—C • H20

NH2

+ NaBr

R—S-H + H2N-CN + HO

Die Disulfide werden ebenfalls als sehr geeignet empfohlen

[Noller, Johnson ft Douglass, Lee ft Dougherty (115,111,116)], für

die andern Verfahren wurden aber die geeigneten Vorschriften

früher gefunden.

bb) Wahl unserer Methode

Am Beispiel des Propan-sulfochlorids-(2), des einfachsten se¬

kundären Alkan-sulfochlorids, untersuchten wir die chlorierende

Oxydation des Thiocyanates, des S-Isopropyl-isothioharnstoff-hy-

drobromids und des Thiols. Die Thiocyanat-Methode erforderte eine

relativ umständliche Isolierung des Thiocyanates, die Ausbeute an

Sulfochlorld bezüglich des Halogenalkans war sehr mangelhaft. Die

Thioharnstoff-Methode war bedeutend einfacher zu handhaben, lie¬

ferte aber ein Gemisch von Sulfochlorld und -bromid, aus diesem

Grunde und wegen der erwähnten Explosionsgefahr modifizierten wir

sie nach Ziegler & Sprague (76) zur Thiol-Methode, Diese Methode

bewährte sich von Anfang an sehr gut, abgesehen vom üblen Geruch

der Thiole; gegenüber der Literatur änderten wir sie in dem Sinne,

dass wir nicht die ganze Menge Thiol von Anfang an zusetzten, son¬

dern das Thiol wegen der anfänglich stark exothermen Reaktion all¬

mählich zutropften.

cc) Durchführung der Umsetzungen nach der Thiol-Methode

(Reaktionsfolge siehe Seite 50)

Allgemeines Verfahren: Aequimolare Mengen Bromalkan (VI) und

Thioharnstoff wurden in alkoholischer Lösung zum S-Alkyl-isothio-

harnstoff-hydrobromid umgesetzt. Nach weitgehender Entfernung des

- 69 -

Alkohols wurde letzteres mit verdünnter Lauge zum Thiol (VII) ver¬

seift. Die Verseifung erfolgte augenblicklich, das rohe Thiol wur¬

de als Oel abgetrennt. Durch Ansäuern der wässrigen Phase wurde

die Ausbeute an Thiol noch erhöht, da Thiole bekanntlich alkali-

löslieh sind. Das rohe Thiol wurde anschliessend zu VIII chlorie¬

rend oxydiert. Hierzu tropften wir es in der Kälte in verdünnte

Essigsäure, während gleichzeitig Chlor eingeleitet wurde. Die Chlo¬

rierung wurde fortgesetzt, bis die Farbe des Chlors bestehen blieb.

Meistens schon während der Reaktion, immer aber nachher auf Zusatz

von Wasser fiel das Sulfochlorid als schweres Oel aus. Die Konzen¬

tration der Essigsäure richtete sich nach der C-Zahl des Thiols.

Niedere Thiole bis Butanthiol wurden in 40-proz., die höchsten wie

Octan- und Nonanthiol sowie Benzylmercaptan in 75-80-proz. Essig¬

säure chloriert.

Spezialfälle: Aethan-sulfochlorid wurde entweder aus dem Thiol

oder durch Rektifikation des technischen Produktes gewonnen.

Benzylsulfochlorid fiel als einziges Sulfochlorid kristallin aus.

Propan-sulfochlorid-(2) wurde nach Absatz bb), Seite 68, als Proto¬

typ nach verschiedenen Methoden hergestellt.

c) Umsetzung der Sulfochloride (VIII) zu den Sulfonamiden (IX)

Für die Herstellung der Sulfonamide aus den Sulfochloriden be¬

stehen vier Methoden:

1. Einleiten von Ammoniakgas, ev. Eintropfen von flüssigem

Ammoniak in die Lösung des Sulfochlorids [Duguet (42,43)].

2. Umsetzung des Sulfochlorids mit wässrigem Ammoniak, ev.

unter Zusatz eines Lösungsmittels.

3. Zutropfen des Sulf ochlorids zu verflüssigtem Ammoniak (53,55).

4. Verreiben des Sulfochlorids mit Ammoniumcarbonat.

Wir untersuchten alle vier Methoden. Die ersten drei wendeten

wir nebeneinander während der ganzen Arbeit an, wobei sich die drit¬

te am besten bewährte. Bei der vierten verliefen die ersten Versu¬

che unbefriedigend, sodass wir sie fallen Hessen.

- 70 -

Das Ergebnis unserer Untersuchungen ist folgendes: Ausser den

bereits bekannten Alkan-sulfonaraiden konnten wir kein neues in

grösserer Menge rein herstellen, nur von zweien waren wir imstande,

eine kleine Menge analysenrein zu isolieren. Wir lösten das Prob¬

lem in der Weise, dass es uns gelang, die Alkansulfonureide als

funktionelle Derivate der Amide herzustellen. Der Grund unseres

Misserfolges liegt darin, dass samtliche Sulfonamide oit verzweig¬

tem oC-C-Atom, ausser dem bereits bekannten Propan-sulfonamid-(2),

nicht kristallisierten. Variation der Amidierungsbedingungen, Chro¬

matographie über Tonerde und Silioagel, Verteilung zwischen Wasser

und Aether, sowie Destillation im Sublimationskolben nach Reloh¬

stein (kurz Reichstein-Kolben genannt) führten mit Ausnahme von

zwei Fällen zu keiner genügenden Reinigung der Produkte. Die bei¬

den erwähnten Proben waren Oele.

Die drei verwendeten Methoden bewährten sich verschieden.

Die erste Methode lieferte bekannte Sulfonamide in massigen

Ausbeuten und genügender Reinheit, Von den unbekannten Sulfonami¬

den erhielten wir die eine Analyse aus einem Ansatz, bei dem die¬

se Methode zur Anwendung kam. Da wir aber auch mit den andern Me¬

thoden bei unbekannten Sulfonamiden wenig Erfolg hatten, machten

wir trotzdem mehrmals davon Gebrauch.

Die zweite Methode lieferte die unverzweigten Sulfonamide in

guten Ausbeuten und genügenden Reinheiten, verzweigte setzten sich

hingegen träge um, sodass wir sie selten anwendeten. Von einem An¬

satz nach dieser Methode erhielten wir die andere richtige Analyse.

Die dritte Methode ergab mit unverzweigten Derivaten die be¬

sten Ergebnisse, mit verzweigten blieb jeder Erfolg aus.

Besprechung der Versuche

Alkan-sulfonamlde mit unverzweigtem oC-C-Atom (Synthesen Nrn. 1-5)

Diese Verbindungen sind alle in der Literatur beschrieben und

durch Schmelzpunkt und Analyse charakterisiert. Wir stellten sie

erst gegen Ende der Arbeit als Zwischenprodukte für die üreide her

nach der zweiten und dritten Methode.

- 71 -

Alkan-sulfonamide mit verzweigtem oc-C-Atom (übrige Synthesen)

Propan-sulfonamid-(2) (Nr. 6): Diese Verbindung haben auch

wir als einzige dieser Art kristallin erhalten. Wir stellten sie

als Prototyp her durch Eintropfen von flüssigem Ammoniak in die

ätherische Lösung des Sulfochlorids und durch Schütteln des letz¬

teren mit wässrigem Ammoniak. Die Umsetzung mit flüssigem Ammoniak

schien uns vorderhand zu wenig schonend, Ammoniumcarbonat als Ami¬

di erungsreagens befriedigte nicht.

Butan-sulfonamid-(2) (Nr. 7): Die Synthese dieses Körpers

wurde nach Ansinger & Ebender (55) ohne Erfolg versucht durch Um¬

setzung mit flüssigem Ammoniak. Wir setzten das Sulfochlorid um

nach allen drei Methoden, durch Einleiten von Ammoniakgas in des¬

sen Aether- und Dioxanlösung, durch Schütteln mit wässrigem Ammoniak

und durch Eintropfen in flüssiges Ammoniak. Nach der zweiten Metho¬

de erhielten wir eine kleine Menge analysenreiner Substanz, die Um¬

setzung in Dioxan lieferte ein Produkt, das seiner Zusammensetzung

nach viel Disulfimid (R-S02)2NH enthielt. Das Produkt der dritten

Methode lieferte uns das gesuchte Ureid,

Pentan-sulfonamid-(3) (Nr. 12): An diesem Körper studierten

wir die Amidierung am gründlichsten, ohne aber eine einwandfreie

Synthese zustande zu bringen. Wir setzten das Sulfochlorid mehr¬

mals nach der ersten und zweiten Methode um, die Produkte der er¬

sten Methode mit Dioxan als Lösungsmittel untersuchten wir beson¬

ders eingehend. Sie wurden aufgetrennt durch Chromatographie über

Tonerde und Silicagel, Destillation im Reichstein-Kolben und Ver¬

teilung zwischen Wasser und Aether. Aus einer solchen Verteilung

gelang es uns, eine Probe zu isolieren, die der gesuchten Zusam¬

mensetzung recht nahe kam, bei einem analogen grösseren Ansatz wur¬

de wieder ein Produkt erhalten, das viel Disulfimid enthielt. Die

zweite Methode ergab keine brauchbaren Resultate, die dritte wurde

erst anhand des Octan-sulfonamids-(2) eingehender studiert. Das

Produkt der zweiten Methode lieferte uns das gewünschte Ureid.

0ctan-sulfonamid-(2) (Nr. 11): Die Synthese wurde nach der

ersten und dritten Methode versucht. Beide Male erhielten wir keine

guten Analysenresultate. Das Produkt der dritten Methode lieferte

uns das gewünschte Ureid.

- 72 -

Uebrige Sulfonamide: Von den restlichen Suifochloriden setz¬

ten wir je die Hälfte des vorhandenen Materials nach der ersten

Methode in Dioxan als Lösungsmittel um, dabei zeigte keines der

Produkte auch nur annähernd die richtige Zusammensetzung, die an¬

dere Hälfte setzten wir in flüssigem Ammoniak nach der dritten Me¬

thode um. Die beiden Ansätze Hessen sich in einigen Fällen zu den

entsprechenden Ureiden aufarbeiten. Kristallisierte Ureide ergaben

die Synthesen Nrn. 8, 10, 12 und 16, die übrigen Synthesen ergaben

entweder ölige oder unschmelzbare Produkte.

Anhang : Vorbereitung der Produkte für die Analyse: Die sorg¬

fältig eingedampften Rohprodukte wurden im Reichstein-Kolben im

Hochvakuum bei 100-120° destilliert und der Tropfen zur Analyse

benutzt.

d) Herstellung der Alkan-sulfonureide (X)

aa) Einleitung

Ueber die Reihe der aliphatischen Sulfonylharnstoffe existiert,

wie auf Seite 38 erwähnt worden ist, sehr wenig Literatur (65,77).

Wir waren deswegen weitgehend auf die Literatur über die Ureide der

Carbonsäuren und vor allem auf jene der aromatischen Sulfosäuren

angewiesen. Für letztere bestehen eine grosse Zahl von Synthesen.

Bemerkenswert ist vor allem, dass die gebräuchlichste Synthese der

Ureide der Carbonsäuren, das Erhitzen der Säurechloride mit Harn¬

stoff auf ca 150°, für Ureide von Sulfosäuren nicht geht. Durch Er¬

hitzen von Benzolsulfochlorid mit Harnstoff erhält man ein Gemisch

von Zersetzungsprodukten.

bb) Besprechung der Literatur

Bei der Besprechung der verschiedenen Synthesemöglichkeiten

halten wir uns an die Reihenfolge, wie sie Kurzer (117) in seiner

wertvollen Zusammenfassung über die Sulfonylharnstoffe einhält.

Wir berücksichtigen dabei nur die einfachen Sulfonureide R-SO2-NH-

-C0-NK2, die substituierten der Formel R-S02-NH-C0-NR'R'' erwähnen

wir nur dann, wenn der Zusammenhang es erfordert.

- 73 -

0

R—S-Cl + Ag-O-CsN —

0

-4 R— S-N=C=0 +

0 0

VIII XII

1. Synthese von Ureiden aus Suifonyl-isocyanaten (XII) und

Ammoniak nach Billeter (118)

0 0 0

R—S-N=C=0 + NH„ > R—S-NH-C-NH0ii J h ^

0 O

XII X

Die Isocyanate werden durch Erhitzen der Suifochloride mit

Silbercyanat erhalten:

AgCl

Beim Einleiten von Ammoniak in die ätherische Lösung der Isocya¬

nate entstehen die Ureide. Dies ist die älteste Methode zur Syn¬

these von Sulfonylharnstoffen. Da die Isolierung der Isocyanate

schwierig ist, fand sie keinen grossen Anwendungsbereich. In einem

neueren Verfahren (119) wird das Isocyanat in Nitrobenzollösung

dargestellt und letztere mit dem Amin (Benzylamin) zum N-Benzyl-

ureid umgesetzt.

2. Sulfonureide aus dem Sulfonamid und Cyan- und Kohlensäurederivaten

i) Sulfonamid und Alkalicyanat (77,120,121)

0 0 0 0 0•l n H n, u «

R— S-NH- + K-O-CsN » (R— S-N-C-NH„) ^-—-> R—S-NH-C-NH„U c, il I 6 II 6

0 OK 0

IX X

Das Sulfonamid wird mit Kaliumcyanat in wässrig-alkoholischer

Lösung längere Zeit gekocht, der Alkohol entfernt, und die Lösung

mit Essigsäure angesäuert. Das Sulfonureid fällt kristallin aus.

11) Sulfonamid und Harnstoff (121,122)

0 0 0 0

R-S-NH„ + H„N-C-NH„ + </2 Na„C0„ > (R-S-N-C-NH„) + >/2 (NH. )„C0„0 0 Na

IX |H+0 0

R-S-NH-C-NH0

0 X

- 74 -

Sulfonamid, Natriumcarbonat und überschüssiger Harnstoff wer¬

den in wässrigem Alkohol gekocht, der Alkohol entfernt, die Lösung

angesäuert, wobei das Ureid ausfällt.

iii) Sulfonamid und ürethan (119,122)

0

R--S-NH

0

IX

R-

0ii

-S-NH

0 K

IXa

KOH -+ R-

C2H5

0

o-c- •NH„

0

-S-NHii i

0 K

IXa

0 0

R—S-N-C-n i

0 K

Xa

NHo

H+

0 <K)

R—S-NH-C-NH_

C2H5°H

ohne Lösungsmittel: Das Sulfonamid-Kalium (IXa) wird mit

überschüssigem ürethan auf 100° erhitzt, bis die Alkohol-Entwick¬

lung aufhört. Der Ansatz wird in Wasser gelöst und durch Ansäuern

das Ureid freigesetzt (122).

mit Lösungsmittel: Die beiden Komponenten werden in Glykol-

monomethyiather längere Zeit auf 120° erwärmt, der Ansatz verdünnt

und angesäuert (119).

iv) Sulfonamid und Nitroharnstoff (121,122,123)

R—S-NH0 + 0„N-N-C-NH„II £ à \ d

0 Na

IX

-» (R—S-N-C-NH2) + N20 + HgO0 Na

0 0

R— S-NH-C-NH,

h

0

X

H+

2

Das Sulfonamid wird mit dem Natriumsalz von Nitroharnstoff

oder Natriumcarbonat und Nitroharnstoff in 80-proz. Alkohol ge¬

kocht, bis die Entwicklung von Stickoxydul aufhört, der Alkohol

entfernt und der Ansatz angesäuert.

- 75 -

v) Sulfonamid und Carbamylchlorid (119,122)

a) Suifonamid-Natrium und Carbamylchlorld in Benzol

0 0 0 0

R— S-NH + C1-C-NH_ > R— S-NH-C-NH0 + NaClII i £ « c

0 Na 0

IXb X

Das Sulfonamid-Natrium (IXb) wird mit Carbamylchlorid länge¬

re Zelt in Benzol auf 60-65° erwärmt, das Benzol entfernt, der

Rückstand mit verdünnter Lauge aufgenommen und angesäuert.

b) Sulfonamid und Carbamylchlorid in Pyridin

9 9 .00

R—S-NH2 + C1-C-NH2Pyrldl°

) R—S-NH-C-NH2 + HCl

Ô Ô

IX X

Zu einer Lösung des Sulfonamids in absolutem Pyridin wird bei

Zimmertemperatur eine benzolische Lösung von Carbamylchlorid zuge¬

tropft, das Ganze nachher 2 Stunden auf 90° erwärmt und in verdünn¬

te Salzsäure gegeben, wobei das Ureid ausfällt.

3. Synthesen von üreiden aus Sulfochloriden und Cyanamid

i) Saure Verseifung von Sulfonyl-cyanamlden (124,125,126)

0 0

2 R—S-Cl + Ca(HN-CsN)„ + 2 NaOH * (R— S-NH-C2N)„Ca + 2 NaCl•I d * c.

0 0

VIII XIII

0 0 0

(R—S-NH-CsN)„Ca4 n"HC1> 2 R—S-NH-C-NH„

* tL h £

0 0

XIII X

Eine wässrige Lösung von Calcium-Cyanamid wird in Gegenwart

von Alkali mit dem Sulfochlorld bei Zimmertemperatur zum Sulfonyl-

cyanamid-calcium (XIII) umgesetzt, das während der Reaktion kri¬

stallin ausfällt. Letzteres wird mit 4 n-HCI kurze Zeit auf dem

Wasserbad erwärmt, eingedampft und mit absolutem Alkohol extra¬

hiert. Der Extrakt enthält das Ureid in reiner Form.

- 76 -

11) Umsetzung des Suifochlorlds mit O-Aethyl-isoharnstoff-

hydrochlorid (127,128)

OC2H5

a) H2N-ON + HCl + C2H5OH » H2N-C=NH-HC1XIV

0C2% o 0 ?C2H5b) H„N-C=NH.HC1 + R—S-Cl + 2 NaOH—-> R—S-N=C-NH0 + 2 NaCl

c ii " &

0 0

XIV VIII XV

0 i2 5 0 0

fI KnTfr TTP1 " n

c) R—S-N=C-NH„'

> R—S-NH-C-NH0 + C„H,C1

0 0

XV X

a) Das Monochlorhydrat von Cyanamld wird unter leichten Ueber-

druck mit der doppelten berechneten Menge absolutem Alkohol einige

Stunden auf ca 60° erwärmt, der Alkohol teilweise entfernt und

durch absoluten Aether ersetzt. Dabei fällt das O-Aethyl-isoharn-

stoff-hydrochlorid aus und kristallisiert beim Stehen an der Kälte

(XIV).

b) Aequimolare Mengen Sulfochlorid und O-Aethyl-isoharnstoff-

hydrochlorid (XIV) werden unter Kühlung in wenig Wasser geschüttelt,

die berechnete Menge Lauge mit der Geschwindigkeit zugegeben, dass

der Ansatz gerade lackmus-alkalisch reagiert. Beim Stehen auf Eis

wird das anfänglich ölige Sulfonyl-Isoureid (XV) kristallin und

kann aus Alkohol umkristallisiert werden.

c) Das Isoureid (XV) wird kurze Zeit auf dem Wasserbad mit

konzentrierter Salzsäure erhitzt, es verseift dabei unter Entwick¬

lung von gasförmigem Aethylchlorld zum Ureid. Beim Abkühlen kri¬

stallisiert das Ureid aus.

oc) Besprechung der Versuche

Zur Untersuchung der Synthesemöglichkeiten der Ureide alipha¬

tischer Sulfosäuren wählten wir als Prototyp das Ureid der Aethan-

sulfosäure, weil die Ausgangsprodukte leicht zu beschaffen waren.

- 77 -

Zu einem guten Ergebnis gelangten wir erst, nachdem wir vier Me¬

thoden ohne Erfolg bearbeitet hatten; die fünfte, die trockene

Umsetzung des Sulfonamid-Kaliums mit ürethan erwies sich dann als

eine Synthese von grossem Anwendungsbereich.

Wir versuchten, auf folgenden Wegen das Ziel zu erreichen:

1. Umsetzung des Sulfonamids mit Kaliumcyanat.

2. Umsetzung des Sulfochlorids mit O-Aethyl-isoharnstoff-hydrochlorid (XIV).

3. a) Umsetzung von Sulfonamid-Natrium (iXb) mit Carbamyl-chlorld in Pyridin.

b) Umsetzung des Sulfonamids mit Carbamylchlorid in Benzol.

4. Umsetzung von Sulfonyl-isocyanaten (XII) mit Ammoniak,diese Methode wurde bereits bei den Vorversuchen als un¬

geeignet aufgegeben.

5. Umsetzung des Sulfonamid-Kaliums (iXa) mit ürethan ohne

Lösungsmittel.

1. Umsetzung von Aethan-sulfonamid mit Kaliumcyanat

Als Vorversuch setzten wir p-Toluolsulfonamid mit überschüs¬

sigem Kaliumcyanat in wässrig-alkoholischer Lösung um. Nach Ent¬

fernung des Alkohols und Ansäuern mit Essigsäure fiel das Ureid

der p-Toluolsulfosäure kristallin aus.

Beim analogen Versuch mit Aethan-sulfonamid kristallisierte

beim Ansäuern nichts aus. Aus dem Eindampfrückstand isolierten wir

in auantitativer Ausbeute Kaliumacetat, sowie ein braunes, Stick¬

stoff- und schwefelhaltiges Oel, aus dem wir kein reines Produkt

isolieren konnten.

2. Umsetzung von Aethan-sulfochlorid mit O-Aethyl-isoharnstoff-

hydrochlorld

Wir stellten zunächst nach Stieglitz und Noble (127) das

O-Aethyl-isoharnstoff-hydrochlorid aus Cyanamid, Cyanamid-dihydro-chlorid (je ein Mol) und absolutem Alkohol (vier Mol) durch Erhit¬

zen der drei Komponenten in verschlossenem Kolben auf 60° her.

Als Vorversuch stellten wir auf diesem Wege Benzolsulfonyl-harnstoff her. Wir schüttelten äquimolare Mengen Benzolsulfochlo¬

rid und O-Aethyl-isoharnstoff-hydroehlorid in wenig Wasser in der

Kälte, wobei wir die berechnete Menge verdünnter Natronlauge in

der Weise zutropften, dass der Ansatz lackmus-alkalisch reagierte.Am Schluss blieb die wässrige Phase alkalisch, die nicht-wässrigebildete ein Oel, nach einigen Stunden Stehen im Eisschrank entstan¬

den daraus Kristalle von Benzolsulfonyl-O-äthyl-isoureid, die wir

aus Alkohol umkristallisierten. Wir erwärmten die Kristalle kurze

Zeit auf dem Wasserbad mit konzentrierter Salzsäure, beim Abkühlen

fiel das Benzolsulfonylureid kristallin aus.

- 78 -

Beim analogen Versuch mit Aethan-sulfochlorid und O-Aethyl-

isoharnstoff-hydrochlorid brachten wir das Oel nicht zum Kristal¬

lisieren. Einen Teil des Oels erhitzten wir wie oben mit konzen¬

trierter Salzsäure; wir erhielten dabei wieder ein Oel, aus dem

wir kein reines Produkt isolieren konnten.

3. Umsetzung von Aethan-sulfonamid mit Carbamylohlorld

a) Umsetzung von Aethan-sulfonamid-Natrium mit Carbamylchlorid

Wir lösten die berechnete Menge Sulfonamid in der entspre¬chenden Menge methanolischer Natronlauge und dampften die Lösungzur Trockene ein. Der Rückstand wurde nach mindestens 24 Stunden

Stehen im Exsikkator als solcher verwendet. Wir erwärmten das Sul-

fonamid-Natrium mit etwa 30 % Ueberschuss Orbamylehlorid in abso¬

lutem Benzol über Nacht auf 60-70° nach Martin, Hirt und Staub

(122). Bei der Aufarbeitung isolierten wir Kochsalz, Sulfonamid

und Kondensationsprodukte von Carbamylchlorid der Formel (CONH) ,

aber kein Ureid.

b) Umsetzung von Aethansulfonamid mit Carbamylchlorid in Pyridin

Zur Lösung des Sulfonamids in absolutem Pyridin tropften wir

langsam eine benzolische Lösung von Carbamylchlorid in einem Ueber¬

schuss von ca 30 $, wobei Nebelbildung und schwache Erwärmung ein¬

trat. Hierauf erwärmten wir den Ansatz während zwei Stunden auf

90°. Beim Abkühlen trennte er sich in zwei Schichten. Die obere

bestand aus Pyridin und wenig schwefelfreiem Festprodukt, die un¬

tere kristallisierte nach kurzem Stehen; wir isolierten dabei Py-ridin-hydroohlorid, Sulfonamid und Zersetzungsprodukte von Carb¬

amylchlorid, aber kein Ureid.

4. Umsetzung von Aethan-sulfonyl-isocyanat mit Ammoniak

Diese Methode bewährte sich schon beim Vorversuch nicht.

Darstellung von Silbercyanat: Zu einer Lösung von Silberni¬

trat Hess man eine solche von Kaliumcyanat zufliessen. Der Nie¬

derschlag wurde sorgfältig getrocknet und vor Licht und Feuchtig¬keit geschützt aufbewahrt.

Vorversuch mit p-Toluolsulfochlorid in Nitrobenzol nach

Gelgy-AG (119): Zu einer Lösung von p-Toluolsulfochlorid in trok-

kenem Nitrobenzol wurde bei 160° innerhalb 10 Minuten die nötigeMenge Silbercyanat portionenweise zugegeben, wobei jedes Quantumunter Aufschäumen und Nebelbildung reagierte, dann wurde noch zwei

Stunden auf 200° erhitzt. In die von Silberchlorid befreite Lösungwurde dann bei Zimmertemperatur langsam gut getrocknetes Ammoniak¬

gas eingeleitet. Nach Entfernung des Lösungsmittels mit Wasser¬

dampf isolierten wir aus der wässrigen Lösung reines p-Toluolsul-fonamid.

- 79 -

Vorversuch mit Benzolsulfochlorid ohne Lösungsmittel nach

Billeter (118): Aequlmolare Mengen Benzolsulfochlorid und Silber-

cyanat wurden unter Schuttein auf 130° erwärmt, wobei unter Auf¬

schäumen und Temperatursteigerung auf 240° eine heftige Reaktion

eintrat. Beim Abkühlen erstarrte das Gemisch zu einer zähen Masse,die wir mit absolutem Aether extrahierten. Einen Teil des Extrak¬

tes dampften wir ein, und versuchten, den Ruckstand an der Wasser-

stahlpumpe zu destillieren. Bis 170° ging entgegen der Literatur

(Sdp. 139°/l3mm) kein Tropfen über. Den Rest der Aetherlosung be¬

handelten wir direkt mit trockenem Ammoniakgas, dabei erhielten

wir einen kristallinen Niederschlag vom Smp. 122°, was auf ein Ge¬

misch von Benzolsulfonamid und -ureid schliessen liess. Hier bra¬

chen wir die Versuche nach diesem Verfahren ab.

5. Umsetzung von Aethan-sulfonamid-Kalium mit Urethan ohne Losungs¬

mittel

Wir stellten, wie unter 3a beschrieben, das Kaliumsalz des

Sulfonamids her, gaben aber vor dem Eindampfen der methanolischen

Ldsung Urethan in einem Ueberschuss von ca 30 i<> zu. Der Ruckstand

wurde einige Stunden auf 120° erwärmt. Die anfangs flüssige Masse

erstarrte im Laufe des Erhitzens. Wir verrieben sie mit absolutem

Alkohol, wobei die Kalium-Verbindung des Ureids als weisses Pul¬

ver von Smp. 188° zuruckblieb. Wir losten die Kristalle in wa-ssri-

gem Alkohol, versetzten tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure,

wobei viel Kaliumchlorid ausfiel. Das eingedampfte Filtrat kristal¬

lisierte nach kurzem Stehen, zeigte einen Smp. von 124° und hatte

die Zusammensetzung des gesuchten Ureids.

Darstellung weiterer Alkan-sulfonureide

Nach der erfolgreichen Synthese des Aethan-sulfonureides

stellten wir nacheinander das Propan-, Butan- und Pentan-sulfon-

ureid-(l), das Benzylsulfonureid, sowie als erste Verbindung mit

verzweigtem *-C das Propan-sulfonureid-(2) her. Hierauf gelang

uns die Synthese des Octan-sulfonureides-(2), das erste Ureid, des¬

sen Amid wir nicht rein darstellen konnten. Es folgten die Ureide

der Butan-, Pentan- und Heptan-sulfosaure-(2), die der Pentan- und

Hexan-sulfosäure-(3) und dasjenige der Heptan-sulfosäure-(4). Die

Ureide der Hexan-sulfosäure-(2) und der Heptan-sulfosäure-(3) konn¬

ten wir bis heute nicht kristallin erhalten. Bei den weiter vorge¬

sehenen Ureiden der Octan-sulfosaure-(3) und der Nonan-sulfosäure-(5)

- 80 -

erhielten wir bei der Umsetzung der Sulfonamide mit Urethan keine

brauchbaren Produkte. Wie aus Tabelle 15, Seite 36, ersichtlich

ist, gehören die üreide der Alkan-sulfosauren mit verzweigtem »t-C

zu den ersten kristallinen N-Derivaten dieser Sulfosäuren, die bis

heute dargestellt wurden. Nach den Umsetzungsprodukten von Sulfo-

chloriden mit verzweigtem oC-C und p-Aminobenzoesäure (LVI) bilden

diese Ureide eine zweite Serie kristallisierter N-Derivate von

«-verzweigten Alkan-sulfosauren.

e) Versuche zur Synthese von I-Phenyl-äthan-sulfonamid-(l) (Nr.18)

Die chlorierende Oxydation des l-Phenyl-àthanthiols-(1) (XVII)

ergab keine Spur des Sulfochlorids (XIX), sondern nur cc-Phenyl-

àthylchlorid (XVIa) und harzige Produkte.

Kharash, May & Mayo (58) oxydierten das Thiol (XVII) mit Per-

manganat zur Sulfosäure (XVIII) und stellten davon verschiedene

Salze her. Sie waren aber nicht imstande, aus der freien Säure

oder einem ihrer Salze mit irgendeinem Halogenierungsmittel das

Sulfochlorid XIX herzustellen, sie isolierten dabei (XVIa), Styrol

und Polystyrol, alles Produkte, die aus einer Elimination der Sul-

fogruppe hervorgegangen waren.

Damit kam fur diese Synthese der normale Weg, hier Methode A

genannt, nicht in Frage. Wir versuchten deshalb in einer Methode B

die Methylengruppe von Benzylsulfonamid (XXI) zu monomethylieren.

In einem Vorversuch stellten wir aus dem Piperidid der Benzylsul-

fosaure (XXIV) durch Umsetzung mit Methyliodid und Natriumamid als

Kondensationsmittel das Piperidid der 1-Phenyl-äthan-sulfosäure-(l)

(XXV) dar. Um das freie Sulfonamid zu methylieren, mussten wir die

relativ stark sauren H-Atome des Sulfonaald-Stickstoffs »it einem

verseifbaren Rest schützen. Zu diesem Zwecke stellten wir 1. durch

Umsetzung von XXI mit symmetrischem Phtalylchlorid das Benzylsul-

fonyl-phtalimid (XXIIa), 2. durch Umsetzung von XXI mit Succlnyl-

chlorid das Benzylsulfonyl-succinimid (XXIIb) nach der Methode von

Evans (129) dar. Wir setzten jedes dieser Dicarbonsaurederivate

- 81 -

Reaktionssehema für die Synthese Nr. 18

Phenyl-methyl-methan-sulfonamid, bzw. -ureid

Qhçh-ch3X

XVI

a) X = Cl

b) X = Br

f\

1. Thioharn-

stoff

2. 0H-

/~yCH2-S-NH2-^^

0

XXI0

C-Cl

C-ClI

0

W f-CH3S-H

XVII

Cl2 in H20

o-CH„-S-Ny

XXIIa

KMnO,

QCH-CH3o=s=o

IIXVIII OH

sowie Salze

(K.Na.Pb)

PCI5'

rvc

NaNH„ +

CHgl

0=S=0I

CI

XIX

soci2*

0

usw. 0q

/~\-CH -S-NCTW| A ^c

XXIIIa

/"VcH-S

CH -C-Cl

!

CHg-C-Cl

r-^° C-CH.

f\cH2-s'-N/ I'

XXIIb

NaNH2 +

CH3I

/^-CH -S-Nx

CH

XXIIIb

C-CH/

I0 Ç-chq

XX

0

OvfiOCHgI, NaNH2

Qçh-XnQ

XXIV

CHg

XXV

- 82 -

mit Natriumamid und Methyliodid* unter verschiedenen Bedingungen

um: in Toluol und Anisol am Rüekfluss bei 80-160°, sowie in Anisol

im Bombenrohr bei 150°. Dioxan eignete sich nach einem Vorversuch

mit XXIV nicht. Einmal wurde XXIIa statt mit Methyliodid mit Dime-

thylsulfat in Anisol am Rüekfluss behandelt. Wir fanden bei der

Aufarbeitung nie ein methyliertes Produkt der Formeln XXIIIa und

XXIIIb sowie XX; es wurde nur Ausgangsmaterial isoliert, sei es

als unverändertes Dicarbonsäurederivat, oder sei es nach Versei¬

fung mit vässrig-alkoholischer Schwefelsäure, bzw. Kalilauge als

Benzylsulfonamld (XXI). Hier stellten wir die Versuche ein, da wir

kein geeignetes Lösungsmittel für XXIIa und XXIIb fanden.

Anmerkung: Im Frühjahr 1956 wurde von Aebi und Eckert* am pharma¬zeutischen Institut der ETH eine analoge Methylierung von (p-Aeth-oxybenzyl-äthyl)-sulfon zum [l-(p-Aethoxyphenyl)-äthyl-äthyl] -sul-

fon durchgeführt. Als Kondensationsmittel prüften sie Natriumamid,

Natriumäthylat und Natriumhydrid. Von allen dreien bewährte sich

nur das Natriumamid. Aus diesem Grunde variierten wir bei unseren

Versuchen das Kondensationsmittel nicht.

III. EXPERIMENTELLER TEIL

1. Versuche zur Synthese von 2-Chlor-propan-sulfochlorld-(2)(IIb)

Chlorierende Oxydation von Thiocarbonyl-Verbindungen

a) Chlor-methan-sulfochlorid

Ein Messzylinder zu 2 ltr wurde mit einem doppelt durchbohr¬

ten Stopfen ausgerüstet, der mit einem bis fast zum Boden reichen¬

den Gaseinleitungsrohr und einem kurzen Gasableitungsrohr versehen

war. Die Abgase wurden durch eine Waschflasche mit Permanganatlä¬

sung zu einer Wasserstrahlpumpe geleitet. Sämtliche der nun folgen¬den Reaktionen wurden im Abzug durchgeführt.

Der Messzylinder wurde mit einer Mischung von 500 g 37-proz.

Formalinlbsung und 900 g konzentrierter Salzsäure beschickt. Hier¬

auf wurde unter Kühlung Schwefelwasserstoff eingeleitet. Sofort

* persönliche Mitteilung

- 83 -

fiel kristallines Trithioformaldehyd in reichlichen Mengen aus und

wurde von Zeit zu Zeit abfiltriert. Das Produkt wurde als solches

weiterverwendet.

Smp. 210-212° (Lit. 214°, 101), Ausbeute: 220 g (78 fo)

In einem Dreihalskolben zu 1 ltr, versehen mit Vibromischer,

Gaseinleitungs- und Gasableitungsrohr, wurde eine Suspension von

44 g Trithioformaldehyd in 300 ccm Wasser und 220 ccm Eisessig wäh¬

rend 6 Stunden unter Kühlung mit Eis-Kochsalz chloriert. Das feste

Produkt verflüssigte sich dabei zu einem Oel, das sich an Kolben¬

boden sammelte. Es wurde abgetrennt, mit Bisulfit- und Bicarbonat-

lbsung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und destilliert.

Sdp. 97°/55 mm (Lit. 82°/27 mm, 101), Ausbeute: 43 g (30 #)

b) 2-Chlor-propan-sulfochlorid-(2) (IIb)

Darstellung von Trithioaceton (III): In einem Messzylindervon 500 ccm wurde unter den gleichen Bedingungen wie unter a) eine

Suspension von 100 g geschmolzenem Zinkchlorid in 300 com Aceton

mit Schwefelwasserstoff behandelt, bis sich zwei Schichten gebil¬det hatten. Die obere, rosafarbene, wurde abgetrennt, mit Natrium¬

sulfat getrocknet und destilliert.

Sdp. 120-125°/l8-22 mm (Lit. 116-117°/l5 mm, 102), Ausbeute: 25 g

(8 Jt)

Chlorierende Oxydation in Anwesenheit von Wasser: In einem

Dreihalskolben von 250 ccm, versehen mit Vibrator, Gaseinleitungs¬und Gasableitungsrohr wurde in eine Mischung von 11,6 g Trithio¬

aceton, 60 ccm Wasser und 42 g Eisessig unter Kühlung während 5

Stunden Chlor eingeleitet. Die Absorption war in den ersten zwei

Stunden stark, liess dann merklich nach. Es bildete sich aber kein

Oel, sondern nur harzige Produkte. Der Ansatz wurde mit 200 ccm

Wasser verdünnt, mit Bisulfitlösung versetzt, mit Natriumcarbonat

und -bicarbonat sorgfältig neutralisiert und viermal mit je 200 com

Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten AetherauszUge wurden mit Na¬

triumsulfat getrocknet und eingedampft, es blieben ca 2 g harzigesMaterial zurück, die auf Chlor und Schwefel positiv reagierten.Sie wurden mit ca 10 ccm konzentriertem Ammoniak geschüttelt, wo¬

bei eine schwache Reaktion eintrat, dann zur Entfernung von teeri¬

gen Bestandteilen mit wenig Petroläther behandelt; die wässrigePhase wurde am Vakuum vom Ammoniak befreit und teilweise einge¬

dampft, schliesslich mit dreimal 20 ccm Aether extrahiert. Aus der

getrockneten Aetherlbsung blieben einige mg weisser Kristalle vom

Smp. 104-106° zurück, die aber schwefelfrei waren.

Der Versuch wurde wiederholt, wobei die Chlorierung auf zwei

Stunden beschränkt wurde. Das Ergebnis war das gleiche.

Chlorierung von III zum 2-Chlor-propan-sulfenylchlorid-(2)(XI) in Abwesenheit von Wasser: 15 g Trithioaceton wurden unter

Kühlung in 150 g Tetrachlorkohlenstoff chloriert, bis die Farbe

- 84 -

des Chlors bestehen blieb. Die Gewichtszunahme betrug 14 g = 95 i°des berechneten Wertes. Dasselbe Resultat wurde mit Pentan als Lö¬

sungsmittel erreicht. Die Lösungsmittel wurden sorgfältig abge¬

dampft, d.h. der Ansatz mit Tetrachlorkohlenstoff wurde direkt

fraktioniert. Die Fraktionierung des Ansatzes mit Tetrachlorkoh¬

lenstoff wurde direkt fraktioniert. Die Praktionierung des Ansat¬

zes mit Tetrachlorkohlenstoff ergab 0,5 g einer Fraktion vom Sdp.

70-75°/35 mm, es scheint, als ob der Rest des Produktes azeotropmit dem Lösungsmittel übergegangen war; aus dem Ansatz mit Pentan

erhielten wir 6,5 g dieser Fraktion, d.h. 20 f<, der Theorie. Sie

reagierte auf Chlor und Schwefel positiv.

Oxydationsversuche von XI:

1) 0,8 g Chlorierungsprodukt wurden mit 30 ccm Eisessig und

1 g 30-proz. Wasserstoffsuperoxyd 20 Minuten am Rückfluss gekocht.Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt, mit Natriumoarbonat neutra¬

lisiert und mit 50 ccm Aether ausgeschütte'1-!. Der Rückstand war

schwefelfrei.

2) 1,5 g Chromsäure und 1,45 g Chlorierungsprodukt wurden in

100 ccm CIBA-Eisessig 40 Minuten gerührt. Die Chromsäure wurde da¬

bei voll verbraucht. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, neutra¬

lisiert und mit 100 cem Aether ausgeschüttelt. Der Rückstand, eine

zähe Masse, enthieli Schwefel und Chlor, reagierte aber nicht mit

Ammoniak.

3) 1,45 g Chlorierungsprodukt wurden in Benzol gelöst und mit

2,1 g Permanganat in 50 ccm 2 n-Schwefelsäure geschüttelt, bis al¬

les Permanganat verschwunden war. Der Rückstand der Benzolschicht

war wiederum eine harzige Masse, die in keiner Weise die Eigen¬schaften eines Säurechlorides zeigte.

2. Synthese der Alkan-sulfonamide und -ureide

a) Herstellung der Bromalkane (VI) als Ausgangsmaterialien

2-Brompentan (Nr. 8)

Zu einer Grignardlösung von 100 g Propylbromid, 20 g Magne¬

siumspänen und 400 ccm absolutem Aether wurde bei -2 bis +5° 38 g

Aeetaldehyd (je 0,83 Mol) in 150 ccm absolutem Aether zugetropft.

Hierauf wurde der Ansatz eine Stunde am Rückfluss erwärmt, auf

Eis gegossen, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, das rohe

Pentanol-(2) abgetrennt, und die wässrige Schicht zweimal mit

400 ccm ausgeäthert. Die vereinigten AetherauszUge wurden zusammen

- 85 -

mit dem Rohprodukt mit Natriumsulfat getrocknet, vom Aether be¬

freit und destilliert.

Sdp. 116-120°, Ausbeute: 33 g (45 /»)

Die obige Menge Pentanol-(2) wurde nach Methode A bei 60°

bromiert, bis sich zwei Schichten gebildet hatten. Der Bromwasser-

stoff wurde aus Tetralin und Brom gewonnen. Die untere Schicht,

die aus Bromwasserstoffsäure bestand, wurde verworfen, die obere

nacheinander mit Wasser, eisgekühlter konzentrierter Schwefelsäu¬

re, Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrock¬

net und destilliert.

Sdp. 115-118°, Ausbeute: 21 g (30 #)

In einem zweiten Ansatz wurden 100 g Methylpropylketon in

400 com reinem Aethanol mit Raney-Nickel als Kata1ysator hydriert,

bis 22 ltr Wasserstoff, d.h. 85 $ der Theorie, aufgenommen waren.

Die vom Katalysator befreite Lösung wurde in einer 30 cm langen

Widmerkolonne fraktioniert. Nach Entfernung des Aethanols wurde

noch vorhandenes Wasser mit Benzol azeotrop herausfraktioniert,

hierauf die bei 114-118° übergehende Fraktion als Reinprodukt ver¬

wendet.

Sdp. 114-118°, nD= 1,4048 (Lit. 1,4004), Ausbeute: 82 g (81 #)

Das Pentanol-(2) wurde nach Methode B bei -10° (Eis-Kochsalz)

mit Bromwasserstoff gesättigt, der Kolben mit einem Spielzeugbal¬

lon verschlossen und auf 70° erwärmt, bis er zusammenfiel. Der

Bromwasserstoff wurde aus Brom, rotem Phosphor und Wasser gewon¬

nen, mit feuchtem rotem Phosphor entfärbt und mit Natriumsulfat

getrocknet (103). Die Operation wurde wiederholt, bis kein Broa-

wasserstoff mehr absorbiert wurde. Vor dem letzten Einleiten hat¬

te sich der Kolbeninhalt in zwei Schichten getrennt. Die nichtwäss-

rige wurde wie oben aufgearbeitet und destilliert,

Sdp. 115-116°, nD = 1,4512 (Lit. 1,4500), Ausbeute: 80 g (80 fi)

- 86 -

2-Bromheptaii (Nr. 10):

Heptanol-(2): Grignardlösung von 76 g Amylbromid (0,5 Mol),

12 g Magnesium und 350 ccm Aether;

Synthese mit 22 g Acetaldehyd in 100 com Aether;

Sd£.80-82°/40 mm, Ausbeute: 40 g (55$)

Bromlerung: Methode A, Sdp.56-58°/20 mm, Ausbeute: 40 g (55$)

2-Broaoctan (Nr.11):

0ctanol-(2): Grignardlösung von 156 g Hexylbromid (0,93 Mol),

23 g Magnesium und 700 ccm Aether;

Synthese mit 42 g Acetaldehyd in 200 ccm Aether;

Sdp.176-178°,np= 1,4267(1,4267).Ausbeute: 75 g (67%)

Bromlerung: Methode B, Sdp. 77-82°/30 mm, Ausbeute: 78 g (70%)

3-Brompentan (Nr.12):

Bromlerung: Methode A: aus 132 g Pentanol-(3) (1,5 Mol)

Sdp. 113-117°, Ausbeute: 55 g (20%)

Methode B: aus 176 g Pentanol-(3) (2 Mol)

Sdp. 115-116°, np= 1,4443(1,4444) .Ausbeute : 175 g (58%)

3-Bromhexan (Nr.13):

Hexanol-(3): Grignardlösung von 81 g Propylbromid (0,66 Mol),

16 g Magnesium und 450 ccm Aether;

Synthese mit 39 g Propionaldehyd in 140 ccm Aether;

Sdp. 54-56°/20 mm, Ausbeute: 32 g (47%)

Bromlerung: Methode A, Sdp. 49-50°/l5 mm, Ausbeute: 27 g (52%)

4-Bromheptan (Nr.16):

Heptanol-(4): Grignardlösung von 244 g Propylbromid (2 Mol),

48 g Magnesium und 1,5 ltr Aether;

Synth, mit 75 g Aethylformiat (1 Mol) in 200 ccm

Aether;

Sdp. 57-59°/l5 mm, Ausbeute: 53 g (46%)

Bromierung: Methode A, Sdp. 59°/20 mm, Ausbeute: 20 g (24%)

- 87 -

1,1-Phenyl-brom-äthan (Nr.18):

Bromierung: 200 g Phenylmethylcarbinol wurden 15 Minuten mit

500 ccm 48-proz. Bromwasserstoffsäure geschüttelt,

die nlchtwässrige Phase wie gewohnt aufgearbeitet.

Sdp. 90-92°/l8 an, Ausbeute: 210 g (64 %)

b) Darstellung der Alkan-sulfochloride (VIII)

Allgemeine Vorschrift der chlorierenden Oxydation von Thlolen (VII)

mit Aethanthlol als Beispiel

In einem Vierhalskolben zu 1 ltr, versehen mit Tropftrichter,

Gaseinleitungs- und Gasableitungsrohr, Thermometer und Vibrator

(ev, gewöhnlicher RUhrer), wurde eine Mischung von 120 ccm Eises¬

sig und 180 ccm Wasser (40-proz. Essigsäure) mit Eis-Kochsalz auf

-5 bis -10 gekühlt. Hierauf wurde mit der Chlorierung begonnen.

Sobald die Lösung mit Chlor gesättigt war, wurden während einer

Stunde 40 g Aethanthlol zugetropft. Die Tropfgeschwindigkeit wurde

so geregelt, dass die Temperatur im Kolben nicht über 15° stieg.

Wenn das Chlor nicht mehr entfärbt wurde, d.h. nach ca 90 Minuten,

wurde die Chlorierung unterbrochen. Der Ansatz wurde mit soviel

Wasser verdünnt, dass auf weitern Zusatz hin kein Oel mehr aus¬

fiel. Das Sulfochlorld wurde als schweres Oel abgetrennt, die wäss-

rige Phase teilweise neutralisiert und mit 200 ccm Aether ausge¬

schüttelt. Der Aether wurde zunächst mit Natriumcarbonat, dann mit

Bicarbonat von der Essigsäure befreit, mit dem abgetrennten Oel

vereinigt, mit Bisulf it- und Bicarbonatlösung gewaschen, mit Na¬

triumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde im Va¬

kuum destilliert.

Sdp. 66-67°/l5 mm, Ausbeute: 38 g (45 #)

Aethan-sulfochlorid (Nr.l):

Das Produkt wurde auch durch Fraktionierung von Je 100 g

technischem Aethansulfochlorid erhalten.

Sdp. 66-68°, Ausbeute: 82 g (82 %)

- 88 -

Propan-sulfochlorid-(l) (Nr.2):

Propanthlol-(l): 90 g Propylbromid und 55,5 g Thioharnstoff wur¬

den in 375 com Alkohol 3 Stunden am RUckfluss

gekocht, d.h. bis eine Probe mit ammoniakali-

schem Silbernitrat keinen schwarzen Niederschlag

mehr gab. Der Alkohol wurde am Vakuum entfernt

und durch gleichviel Wasser ersetzt. Dann wurde

das Isothioharnstoffsalz mit 350 com 10-proz.

Natronlauge verseift.

Ausbeute: 55 g (100 f)

Sulfochlorld: 55 g Thiol in 400 ccm 40-proz. Essigsäure chlo¬

riert;

Sdp. 78-80°/l5 mm, Ausbeute: 35 g (34 J&)

Butan-sulfochlorid-(l) (Nr.3):

Butanthiol-(l): 68 g Butylbromid und 38 g Thioharnstoff in

250 ccm Alkohol; verseift mit 250 ccm 10-proz.

Natronlauge;

Ausbeute: 40 g (95 $)

Sulfochlorld: 40 g Thiol in 350 ccm 50-proz. Essigsäure

chloriert ;

Sdp. 98-100°/l8 mm, Ausbeute: 25 g (32 f.)

Pentan-sulfochlorid-(l) Nr.4):

Pentanthiol-(l): 75 g Amylbromld und 38 g Thioharnstoff in

250 ccm Alkohol;

verseift mit 250 ccm 10-proz. Natronlauge;

Ausbeute: 46 g (95 $)

Sulfochlorld: 46 g Thiol in 350 ccm 55-proz. Essigsäure

chloriert ;

Sdp. 98-103°/l mm, Ausbeute: 23 g (27 $>)

Phenyl-methan-sulfochlorid (Nr.5) :

Sulfochlorld: 50 g Benzylmercaptan in 400 ccm 80-proz. Essig¬

säure chloriert; umkristallisiert aus Benzol;

Smp. 87-90°, Ausbeute: 47 g (62 #)

- 89 -

Propan-sulfochlorid-(2) (Nr.6):

Wir stellten diesen Körper als Prototyp nach drei Methoden

her. Da wir die Reihenfolge der Synthesen auf die Urelde beziehen,

beschreiben wir die Versuche erst an dieser Stelle.

1) Aus Propyl-isothiocyanat-(2) (Isopropylrhodanid): Zu einer

Lösung von 25 g Kaliumrhodamd in 125 ccm 90-proz. Alkohol wurden

bei Siedetemperatur unter Ruhren 25 g 2-Brompropan zutropfen las¬

sen. Nach weiteren zwei Stunden Kochen am Riickfluss wurde das Ka-

liumbromid abfiltriert und mit wenig Alkohol gewaschen; der Alko¬

hol wurde auf dem Wasserbad so weit als möglich abdestilliert und

zur Seite gestellt. Der Ruckstand wurde mit 100 ccm Wasser ge¬

schüttelt, das Oel abgetrennt, das Waschwasser mit 50 ccm ausge-

athert, die nioht-wassrigen Anteile vereinigt, mit Natriumsulfat

getrocknet und fraktioniert.

Pest i Hat ions schema:

Fraktion Badtemperatur Menge Sdp. Bemerkungen

1 40 - 90° 30- 50° Aether

2 bis 140° 50- 90° Aether-Alkohol

3 bis 180° 90-145° Zwischenfraktion

4 bis 210° 5,5 g 145-152° verwendete Fraktion

Fraktion 3 wurde zusammen mit dem abdestillierten Alkohol noch¬

mals fraktioniert, wobei weitere 3 g Isopropylrhodanid erhalten

wurden.

Sdp. 145-152°, Ausbeute 8,5 g (33 %)

Das Produkt wurde hierauf in einem Dreihalskolben zu 500 ccm,

versehen mit RUhrer, Gaseinleitungs- und-ableitungsrohr, in 150 ccm

Wasser suspendiert und unter Kühlung mit Eis-Kochsalz chloriert,

bis die Farbe des Chlors bestehen blieb. Das Oel sank w&hrend der

Reaktion auf den Kolbenboden; es wurde abgetrennt, mit Bisulfit-

und Bicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und

destilliert.

Sdp. 75-77°/l6 mm (78°/18 mm, 57), Ausbeute: 4 g (30 <f° bezüglich

Thiocyanat, 10 f, bezüglich Bromalkan)

- 90 -

ii) Aus S-Isopropyl-isothiohamstoff-hydrobromid: 10 g Thio-

harnstoff und 16 g 2-Brompropan wurden in 125 ccm Alkohol über

Nacht am RUckfluss gekocht. Der Alkohol wurde am Vakuum entfernt,

und der ölige Rückstand in 200 ccm Wasser gelöst. Die Lösung wur¬

de wie unter i) beschrieben mit Chlor behandelt. Wegen freige¬

setztem Brom färbte sich der Ansatz bald rot, weshalb kein End¬

punkt festgestellt werden konnte. Die Chlorierung wurde etwa 5

Stunden fortgesetzt. Das Sulfohalogenid sammelte sich als Oel auf

dem Kolbenboden, es wurde wie oben aufgearbeitet.

Sdp. 78-89°/l8 mm, Ausbeute: 13 g

Das breite Siedepunktsintervall Hess darauf schliessen, dass

ein Gemisch von Sulfochlorid und -bromid vorlag, wir bestimmten

die Zusammensetzung wie folgt: Wir erwärmten 1,316 g Sulfohaloge-

nidgemisch mit 25 ccm 1 n-Natronlauge, bis alles Oel verschwunden

war, und titrierten den Laugenüberschuss mit 0,1 n-Salzsäure gegen

Phenolphtalein zurück.

Reaktionsgleichungen:

C H7S0201 + 2 NaOH » CgH7S0gNa + NaCl

C3H„S02Br + 2 NaOH » C„H7S0gNa + NaBr

CgH„S02Cl + C„H7S02Br + 4 NaOH 2 CgH7S0gNa + NaCl + NaBr

142,5 187,0

Laugeverbrauch pro g Sulfochlorid bzw. -bromid:

2000 ccm 1 n-Natronlauge pro Mol Sulfohalogenid

Molekulargewicht des Sulfohalogenides

Sulfochlorid: 2000 ccm : 142,5 = 14,03 ccm 1 n-Natronlauge

Sulfobromid: 2000 ccm : 187,0 = 10,69 ccm 1 n-Natronlauge

Gemisch der beiden: Anteil Sulfochlorid: x <fc,Anteil Sulfobromid: (100-x) $,,

also: yjjjT• 14,03 ccm + —-^

. 10,69 ccm 1 n-Natronlauge.

Einwaage: 1,316 g Laugeverbrauch: 15,85 ccm 1 n-Natronlauge

Laugeverbrauch pro g Sulfohalogenid: 15,85 ccm : 1,316 = 12,05 ccm

Anteil Sulfochlorid: x = 40,7 <f,

Anteil Sulfobromid: 100-x = 59,3 f>

- 91 -

Obwohl es an sich belanglos war, für die Amidierung reines

Sulfochlorid oder ein Gemisch verschiedener Sulfohalogenide zu

haben, zogen wir es vor, nach einer Methode zu arbeiten, die rei¬

nes Sulfochlorid liefert, zumal höhere Sulfobromide nur mit gros¬

sen Verlusten destillierbar sind. Aus diesem Grunde und wegen der

in der Literatur erwähnten Explosionsgefahr (114) modifizierten

wir die Methode in dem Sinne, dass wir die S-Isothioharnstoffsal¬

ze zuerst zu den rohen Thiolen verseiften und letztere chlorierend

oxydierten.

iii) Aus dem Thiol: 62 g 2-Brompropan und 38 g Thioharnstoff

ergaben nach Verseifung mit 250 com 10-proz. Natronlauge 21 g

(60 %) Rohthiol. Dieses wurde hierauf in 200 ccm Wasser chlorie¬

rend oxydiert. Das Thiol wurde nicht zugetropft, sondern die gan¬

ze Menge von Anfang an zugegeben.

Sdp. 78-81°/l8 ma, Ausbeute: 21 g (45 f)

Die Reaktion verlief stark exotherm. Von nun an wurde das

Thiol, wie in der allgemeinen Arbeitsvorschrift auf Seite 87 er¬

wähnt, langsam zugetropft, um einen Grad der Lösung der Schwefel¬

verbindungen zu erreichen, wurde von nun an als Lösungsveraittler

eine gewisse Menge Eisessig zugesetzt.

Butan-sulfochlorid-(2) (Nr.7):

Butanthiol-(2): 137 g 2-Brombutan und 76 g Thioharnstoff in

500 com Alkohol;

verseift mit 500 ccm 10-proz. Natronlauge;

Ausbeute: 86 g (95 $>)

Sulfochlorid: 86 g Thiol in 500 ccm 50-proz. Essigsäure

chloriert ;

Sdp. 88-90°/l8 mm, Ausbeute: 56 g (36 #)

Pentan-sulfochlorid-(2) (Nr.8):

Pentanthiol-(2): 80 g 2-Brompentan und 39 g Thioharnstoff in

2 50 ccm Alkohol;

verseift mit 250 ccm 10-proz. Natronlauge;

Ausbeute: 45 g (85 #)

- 92 -

Sulfochlorid: 45 g Thiol in 300 ccm 55-proz. Essigsäure

chloriert ;

Sdp. 92-93°/2 mm, Ausbeute: 58 g (64 fi)

Analyse: ber: 35,30 fi C 6,37 fi H

gef: 35,50 fi C 6,62 $ H

Heptan-sulfochlorid-(2) (Nr.10):

Heptanthlol-(2): 40 g 2-Bromheptan und 17 g Thioharnstoff in

120 com Alkohol;

verseift mit 120 ccm 10-proz. Natronlauge;

Ausbeute: 26 g (100 fi)

Sulfochlorid: 26 g Thiol in 150 ccm 65-proz. Essigsäure

chloriert;

Sdp. 85-87°/0,2 mm, Ausbeute: 18 g (44 fi)

0ctan-sulfochlorid-(2) (Nr.ll):

0otanthiol-(2): 75 g 2-Bromoctan und 29 g Thioharnstoff in

200 ccm Alkohol;

verseift mit 200 ccm 10-proz. Natronlauge;

Ausbeute: 56 g (100 fi)

Sulfochlorid: 56 g Thiol in 250 ccm 75-proz. Essigsäure

chloriert ;

Sdp. 97-100°/0,3 mm, Ausbeute: 40 g (45 fi)

Pentan-aulfochlorld-(3) (Nr.12):

Pentanthiol-(3); 170 g 3-Brompentan und 86 g Thioharnstoff in

600 ccm Alkohol;

verseift mit 600 ccm 10-proz. Natronlauge;

Ausbeute: 104 g (75 fi)

Sulfochlorid: 104 g Thiol in 600 ccm 55-proz. Essigsäure

chloriert;

Sdp. 67-69°/0,4 „„,, Ausbeute: 70 g (24 fi)

Analyse: ber: 35,30 fi C 6,37 fi H

gef: 35,77 fi C 6,48 fi H

- 93 -

Hexan-sulfochlorid-(3) (Nr.13):

Hexanthiol-(3): 27 g 3-Bromhexan und 12,5 g Thioharnstoff in

150 ccm Alkohol;

verseift mit 150 ccm 10-proz. Natronlauge;

Ausbeute: 18,5 g (95 #)

Sulfochlorid: 18,5 g Thiol in 200 ccm 60-proz. Essigsäure

chloriert;

Sdp. 82-84°/0,3 mm, Ausbeute: 10,5 g (30 %)

Heptan-sulfochlorid-(4) (Nr.16):

Heptanthiol-(4): 20 g 4-Bromheptan und 8,5 g Thioharnstoff in

100 ccm Alkohol;

verseift mit 60 ccm 10-proz. Natronlauge;

Ausbeute: 12,5 g (80 <fc)

Sulfochlorid: 12,5 g Thiol in 150 ccm 70-proz. Essigsäure

chloriert ;

Sdp. 79-83°/0,2 mm, Ausbeute: 8 g (36 fi)

Versuch zur Darstellung von l-Phenyl-äthan-sulfochlorid-(l) (Nr.18):

l-Phenyläthanthiol-(l): 50 g 1,1-Phenyl-brom-äthan und 20,5 g

Thioharnstoff in 200 ccm Alkohol;

verseift mit 120 ccm 10-proz. Natronlauge;

Sdp. 86°/l2 mm, Ausbeute: 20 g (54 fi)

Chlorierung: 10 g Thiol in 100 ccm 75-proz. Essigsäure

chloriert ;

isolierte Produkte: 7 g K-Phenyläthylchlorid

vom Sdp. 70-75°/l2 mm, sowie schwefelhaltiges,

aber halogenfreies Harz.

c) Darstellung der Alkan-sulfonamide (IX)

Aethan-sulfonamid (Nr. 1)

40 g Sulfochlorid wurden unter Rühren und KUhlen mit Eis-

Kochsalz in eine Mischung von je 200 ccm konzentriertem Ammoniak

und Dioxan während einer Stunde zugetropft, hernach zwei Stunden

- 94 -

weitergerührt. Der Ansatz wurde am Vakuum eingedampft und zwei¬

mal mit je 150 ccm Aceton extrahiert. Nach Entfernung des Lösungs¬

mittels blieb ein Oel zurück, das beim Kratzen und Abkühlen kri¬

stallisierte. Die Kristalle wurden auf Ton abgepresst und für die

Versuche zur Synthese des Ureids gleich weiterverwendet. Für

Mischschmelzpunkte und die pharmakologische Prüfung wurden einige

Gramm aus viel Aether umkristallisiert (Zahlen in Klammern).

Smp. 44-46° (57-58°), Ausbeute: 31 g (3 g)

Propan-sulfonamid-(l) (Nr.2)

35 g Sulfochlorid wurden mit je 175 ccm konzentriertem Ammon¬

iak und Dioxan umgesetzt. Die ganze Menge wurde zum Ureid aufgear¬

beitet.

Smp. 49-51°, Ausbeute: 12 g

Butan-sulfonamid-(l) (Nr.3)

25 g Sulfochlorid wurden unter Rühren in ca 30 ccm verflüs¬

sigtes Ammoniak eingetropft. Die Aufarbeitung erfolgte wie bei

Nr.l. Das rohe Amid wurde auf Ton abgepresst und grösstenteils zum

Ureid weiterverarbeitet. Einige Gramm wurden aus Aether umkristal¬

lisiert, die anfangs schneeweissen Kristalle verfärbten sich aber

nach einigen Tagen wieder.

Smp. 37° (44-46°), Ausbeute: 15 g (70 %) (2,5 g)

Pentan-sulfonamid-(l) (Nr.4)

23 g Sulfochlorid wurden mit je 125 ccm konzentriertem Ammon¬

iak und Dioxan umgesetzt. Der grbsste Teil wurde als solcher zum

Ureid verarbeitet, einige Gramm wurden für die Prüfung im Hochva¬

kuum bei 110° sublimiert.

Smp. 44-47° (45-47°), Ausbeute: 19 g (90 /»)

Phenyl-methan-sulfonamid (Benzylsulfonamid) (Nr.5)

22 g Sulfochlorid wurden in kleinen Anteilen in ca 50 ccm

verflüssigtes Ammoniak eingetragen. Nach Entfernung' des überschüs-

- 95 -

sigen Ammoniaks wurde der Ruckstand mit Benzol aufgenommen, fil¬

triert, und das Amid mit Hilfe von etwas Petrolather auskristalli¬

siert. Es wurde verwendet fur die Synthese des üreids und der Di-

carbonsäurederivate XXIla und XXIIb, eine kleine Menge wurde für

die Prüfung nochmals umkristallisiert.

Smp. 103-104° (104-105°), Ausbeute: 17 g (80 <fo)

Propan-sulfonamid-(2) (Nr.6)

Bekanntlich diente dieser Korper bis zur Suifonamidstufe als

Prototyp. Für die Erprobung der Amidierungsmethode stellten vir

ihn auf verschiedene Weise her.

i) In eine Lösung von 40 g Sulfochlorid in 1 ltr Aether wurde

unter Rühren und Kühlung mit Eis-Chlorcalcium verflüssigtes Ammon¬

iak im Ueberschuss eingetropft. Es bildete sich sofort ein Nieder¬

schlag von Ammoniumchlorid. Dieser wurde entfernt, der Aether zu¬

erst auf dem Wasserbad, dann am Vakuum abgedampft, wobei ein Oel

zuruckblieb, das beim Kratzen kristallisierte. Es wurde mehrmals

aus Aether-Petrolather umkristallisiert.

Smp. 61°, Ausbeute: 6 g (20 $)

Die Kristalle zeigten folgende Zusammensetzung:

ber- 29,25 $ C 7,37 tf° H 11,39 7° N 25,87 # S

gef; 29,33 $ C 7,21 $ H 11,37 $ N 26,03 # S

ii) Ca 10 g Sulfochlorid wurden mit 100 ccm wassrigem Ammoniak

geschüttelt. Das Oel loste sich sofort unter Erwärmen auf. Die Lö¬

sung wurde auf ca 10-20 ccm eingedampft und zweimal mit 100 ccm

Aether extrahiert. Die Aetherlosung wurde mit Natriumsulfat ge¬

trocknet und eingedampft. Es blieben ca 1,2 g farblose Kristalle

zurück, die mit den obigen identisch waren.

m) 5 g Sulfochlorid wurden mit 20 g Ammoniumcarbonat ver¬

rieben, wobei schwache Erwärmung auftrat, hierauf über Nacht ste¬

hen lassen und noch 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Die Mas¬

se wurde mit 50 ccm Aether extrahiert, die Aetherlosung mit Natrium¬

sulfat getrocknet und eingedampft. Der Ruckstand kristallisierte

auch nach Animpfen nicht.

- 96 -

Butan-su.lfonamid-(2) (Nr.7)

i) Zu einer Lösung von 5 g Sulfochlorid in 100 com Aether

wurde flüssiges Ammoniak zugetropft. Die Reaktion ging viel trä¬

ger vor sich als bei Nr.6. Wir erhielten ca 3 g eines fast farb¬

losen Oeles, das nicht kristallisierte.

ii) 10 g Sulfochlorid wurden mit 100 ccm wässrigem Ammoniak

umgesetzt. Das Oel löste sich nur langsam auf, daneben bildeten

sich etwas teerige Produkte, die sich mit wenig Petroläther ent¬

fernen Hessen. Der Ansatz wurde wie Nr.6 aufgearbeitet. Als Rück¬

stand blieben ca 4 g Oel, die ebenfalls nicht kristallisierten.

Für die Analyse wurde eine Probe im Reichsteinkolben im Hochvaku¬

um bei 80-100° destilliert.

ber: 35,13 # C 8,01 f H 10,19 1« N

gef : 35,17 f C 8,10 <Ä H 10,31 # N

iii) Nachdem wir anhand weiterer verzweigter Sulfonamide mehr

Erfahrungen gesammelt hatten, versuchten wir auf folgende Weise

eine grössere Menge Substanz für die pharmakologische Prüfung zu

gewinnen:

20 g Sulfochlorid wurden in 200 ccm Dioxan gelöst, die Lösungwurde unter Kühlung mit kaltem Wasser mit einem kräftigen Strom

gasförmigen Ammoniaks behandelt. Nach 15 Minuten wurde das Ammo¬

niumchlorid abfiltriert; die Operation wurde wiederholt, bis die

Lösung bei weiterem Einleiten von Ammoniak klar blieb. Nach Ent¬

fernung des Lösungsmittels wog der Rückstand 14 g.

6,05 g des Oels wurden wie folgt aufgearbeitet: Es wurde zwi¬

schen 600 ccm Aether und 30 ccm Wasser verteilt, wobei es sich

vollkommen löste. Die wässrige Phase Hessen wir weitere 5 Schei¬

detrichter mit je 300 ccm Aether passieren. Alle 6 Aetherlösungenwurden mit Wasser nachgewaschen, Indem wir fünfmal je 15 ccm Was¬

ser sämtliche 6 Scheidetrichter passieren Hessen. Die Aetheraus-

züge wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.Als Rückstand blieben 4,51 g Oel, die im Hochvakuum bei 110° de¬

stilliert wurden. Das 2,48 g wiegende Destillat zeigte folgende Zu¬

sammensetzung:

ber: 3 5,13 f C 8,01 % H 10,19 f N

gef: 37,77 fc C 8,04 $ H 5,94 f N

Der etwas zu hohe C-Wert und der viel zu tiefe N-Wert lassen auf

einen wesentlichen Gehalt an Disulfimld schliessen.

iv) 6 g Sulfochlorid wurden mit ca 20 ccm flüssigem Ammoniak

umgesetzt und zum Ureid aufgearbeitet.

Pentan-sulfonamid-(3) (Nr.12)

Wir nehmen die Besprechung dieses Körpers voraus, weil wir an

diesem Beispiel die Umsetzung am eingehendsten studierten.

i) 10 g Sulfochlorid wurden mit 100 ccm wassrigem Ammoniak

geschüttelt. Die Reaktion verlief noch trager, der Anteil der

- 97 -

teerigen Produkte war grosser als vorher. Wir erhielten 4 g öli¬

gen Rückstand, der im Hochvakuum bei 110° zur Analyse destilliert

wurde:

ber: 39,81 # C 8,64 % H 9,23 £ N

gef : 38,00 1« C 8,31 % H 9,18 <f° N

li) Die Umsetzung n-it flussigem Ammoniak in Aether ging nur

noch sehr trage, wir Hessen deshalb diese Methode fallen und

setzten von nun an die Sulfochloride mit gasförmigem Ammoniak in

Dioxan unter Wasserkühlung um. Stärkere Kühlung war wegen des re¬

lativ hohen Schmelzpunktes des Lösungsmittels nicht möglich. Vor¬

her setzten wir noch eine Probe Sulfochlorid in Pyridin um, er¬

hielten aber ein stark gefärbtes Produkt.

5 g Sulfochlorid wurden in 150 ccm Dioxan umgesetzt. Wir er¬

hielten 3,7 g eines öligen Ruckstandes. Eine bei 110° im Hochva¬

kuum destillierte Probe zeigte folgende Zusammensetzung:

ber: 39,81 f» C 8,64 % H 9,23 ^ N

gef; 42,29 # C 7,41 % H 3,44 # N

10 g Sulfochlorid wurden in 200 ccm Dioxan umgesetzt und der

Ruckstand wie folgt aufgearbeitet:

Nach drei Tagen Stehen im Eisschrank war das Oel teilweise

kristallisiert. Die Kristalle wurden abgenutscht, sie wogen ca

0,5 g. Sie schmolzen zwischen 80 und 100°. Sie waren löslich in

Methanol und konnten mit grossem Verlust mit Aether wieder ausge¬

fallt werden. Sie hatten nun aber ein ganz anderes Aussehen, der

Schmelzbereich stieg auf 240-260°. Aus dem öligen Anteil konnten

auf Zusatz von Aether weitere Kristalle gewonnen werden. Sie

schmolzen bei 120-125°, konnten aber nicht umkristallisiert werden.

Da wir am Schluss über keine 100 mg Kristalle verfugten, wandten

wir uns der weiteren Reinigung des Oels zu. Das Oel wurde über

Tonerde und Silicagel in Ansätzen von ca 1 g chromatographiert.

Chromatographie über Tonerde

Einwaage: 0,939 g Oel, 29 g Aluminiumoxyd und ca 50 ccm Benzol;

Elutionsverfahren: je 3 x 100 ccm folgender Losungsmittel:

Fraktionen- Benzol 0,183 g

Chloroform 0,165 g

Methanol 0,196 g

Methanol + 1 $> Eisessig 0,261 g

Total 0,805 g

Fehlbetrag 0,134 g

Verhalten der Fraktionen:

Benzolfraktion- Leicht löslich in allen Losungsmitteln, aus¬

genommen Methanol, hierin nur in der Hitze loslich, fallt beim Ab¬

kühlen kristallin aus, zerfliesst auf dem Filter zu einer Schmiere.

Chloroformfraktion• Oel, löslich in Aceton und Methanol,fallt auf Zusatz von Aether aus, aber nicht kristallin.

Beide Methanolfraktionen- weisse, amorphe Masse, nur in Was¬

ser und Methanol löslich.

- 98 -

Chromatographie über Silicagel

Einwaage: 0,952 g Oel, 35 g Silicagel, notige Menge Benzol;

Elutionsverfahron: je 3 x 100 ccm untenstehender Lösungsmittel:

Fraktionen: Benzol 0,482 g

Chloroform 0,257 g

Methanol 0,184 g

Total 0,923 g

Fehlbetrag 0,031 g

Verhalten der Fraktionen: Analog zum Chromatogramm über Aluminium¬

oxyd. Bemerkenswert ist die verschiedene mengenmässige Verteilungder Fraktionen der beiden Chromatogramme. Beim Chromatogramm über

Aluminiumoxyd überwiegen die Methanolanteile, bei dem über Silica¬

gel der Benzolanteil. Dies lasst sich den unterschiedlichen pola¬ren Eigenschaften der beiden Adsorbent!en zuschreiben.

Verteilung zwischen Wasser und Aether

0,914 g Oel wurden zwischen 10 ccm Aether und 20 ccm Wasser

verteilt. Der Wasserauszug wurde zweimal mit je •; ccm Aether ge¬

waschen, er wog nach dem Eindampfen 0,195 g oder 20 $ der zu ver¬

teilenden Menge. Er kristallisierte teilweise nach dem Animpfen.

Inzwischen setzten wir weitere 30 g Sulfochlorid in 300 ccm

Dioxan um. Wir erhielten 13 g Oel.

2,102 g des neuen Amidierungsproduktes wurden zwischen 40 ccm

Wasser und 10 ccm Aether verteilt, der Wasserauszug mit zweimal

5 ccm Aether gewaschen und beide Anteile eingedampft.

Wasserauszug: 1,129 g

Aetherauszug- 0,829 g

Fehlbetrag- 0,144 g

Beide enthielten Schwefel und Stickstoff und liessen sich im Hoch¬

vakuum bei 100-120° destillieren. Auffallend ist der viel bedeu¬

tendere Wasserauszug des zweiten Ansatzes. Die Amide stammten

wohl aus zwei verschiedenen Amidierungsansatzen, jedoch vom glei¬chen Sulfochloridansatz. Beide Produkte wurden zur Analyse gegeben.

ber- 39,81 $ C 8,64 $ H 9,23 % N

Wasserauszug: gef: 39,50 % C 8,22 # H 8,76 $ N

Aetherauszug: gef 40,49 $ C 8,41 fo H 8,11 % N

Mit der Verteilung zwischen zwei Phasen konnten wir also

keine Trennung verschiedener Substanzen erreichen. Die Zusammen¬

setzung des Wasseranteils kommt der berechneten ziemlich nahe,beim Aetheranteil können wir ebenfalls nur von Verunreinigungensprechen. Inzwischen führten wir eine Verteilung des Amidierungs¬produktes von Pentan-sulfochlorid-(2) durch, wobei wir eine viel

grossere Menge Aether, wie etwa beim Butan-sulfonamid-(2) beschrie¬

ben, verwendeten. Wir stellten dabei fest, dass bei Anwendung von

relativ wenig Wasser (Wasser-Aether = 1 10-20) alle nicht destil¬

lierbaren Stoffe ins Wasser gehen, wahrend der Aetherauszug gutdestillierbar bleibt. Wir waren zunächst der Ansicht, hierin die.

beste Reinigungsmethode gefunden zu haben, die Analysenresultate

- 99 -

waren aber schlechter als das obige, wie aus der Beschreibung des

Butan-sulfonamids-(2) und dem folgenden Absatz ersichtlich ist.

10 g Amidierungsprodukt wurden in zwei Ansätzen zu 5 g wie

das Butan-sulfonamid-(2) (Seite 96) in 6 Scheidetrichtern zwischen

Wasser und Aether verteilt. Die Lbsungsmittelmengen wurden wie

folgt festgelegt:

1. Scheidetrichter:

2.-6. Scheidetrichter:

1. Portion Wasser

2.-6. Portion Wasser

100 ccm Aether pro g Substanz

50 ccm Aether pro g Substanz

10 ccm pro g Substanz

5 ccm pro g Substanz

Jede Wassermenge passierte alle 6 Scheidetrichter. Die Wasseraus¬

zuge wurden verworfen, der 5,5 g betragende Aetherruckstand wurde

im Hochvakuum bei 110-120° destilliert. Das Destillat wog 2,97 gund war wie folgt zusammengesetzt:

ber: 39,81 # C 8,64 # H 9,25 # N

gef: 42,10 <fo C 8,36 <fo H 6,28 f N

Das Ergebnis lasst wiederum auf einen erheblichen Gehalt an Di¬

sulfimid schliessen. Wir konnten das Produkt zum Ureid aufarbei¬

ten und erhielten auf diese Weise wenigstens ein kristallines De¬

rivat dieses Sulfonamids.

Pentan-sulfonamid-(2) (Nr.8)

5 g Sulfochlorid wurden in 70 ccm Dioxan umgesetzt. Wir er¬

hielten 2,8 g Amidierungsprodukt. Bei dieser Gelegenheit studier¬

ten wir zum ersten Male die Verteilung zwischen wenig Wasser und

viel Aether mit einer Batterie von 6 Scheidetrichtern wie folgt:

Einwaage :

1.

1,9 g Substanz

Scheidetrichter :

2.-6. Scheidetrichter:

100 ccm Aether pro g Substanz,d.h. 200 ccm

50 ccm Aether pro g Substanz,d.h. 100 ccm

1. Portion Wasser:

2.-6. Portion Wasser:

Ausbeuten: Wasserauszug:Aetherauszug:

Der Aetherauszug wurde de

sich bei der Destillation

ber: 39,81

gef: 43,70

Das Ergebnis kommt dem Di

sen unerfreulichen Erfahr

die Arbeit über diese Kor

ten wir 10 g Sulfochlorid

hielten 8,5 g Amidierunes

fung abzweigten. Den Rest

10 ccm pro g Substanz, d.h. 20 ccm

5 ccm pro g Substanz, d.h. 10 ccm

0,8296 g

0,9080 g

stilliert, der Wasserauszug zersetzte

Ersterer war wie folgt zusammengesetzt:

<f° C 8,64 f H 9,25 f N

•fo C 8,6 5 f H 4,06 /» N

sulfimid naher als dem Amid. Nach all die-

ungen mit den Sulfonamiden brachen wir

per fur einige Zeit ab. Viel spater setz-

în 20 ccm flussigem Ammoniak um und er-

produkt, von dem wir 2,5g fur die Prü-

setzten wir zum Ureid um.

- 100 -

0ctan-sulfonamid-(2) (Nr.Il)

20 g Sulfochlorid wurden in ca 50 ccm flüssigem Ammoniak um¬

gesetzt. Wir erhielten 12 g öliges Produkt, das nicht kristalli¬

sierte. Der destillierte Tropfen hatte folgende Zusammensetzung:

ber: 49,72 <fo C 9,91 f> H

gef: 46,55 % C 9,55 <f> H

2-3 g wurden für die Prüfung abgez eigt. Die sichere Existenz des

Amids wurde durch die Synthese des Ureids bewiesen.

üebrige Alkan-sulfonamide

Wir setzten von jedem Sulfochlorid ca 5 g mit Ammoniakgas in

70 ccm Dioxan um, und arbeiteten die meisten dieser Produkte zur

Analyse auf. Keines hatte die richtige Zusammensetzung. Mit Aus¬

nahme der Nrn. 9, 14, 15 und 17 gelang es uns, die Ureide herzu¬

stellen, nachdem der Rest eines jeden Sulfochlorids mit flüssigem

Ammoniak umgesetzt worden war. Die beiden Amidierungsprodukte wur¬

den vereinigt und mit Urethan umgesetzt.

d) Herstellung der Alkan-sulfonureide (x)

Vorversuche für eine brauchbare Synthese mit dem Ureid der

Aethan-sulfosäure als Beispiel

aa) Aus Aethan-sulfonamid und Kaliumcyanat

Modellversuch: 10,5 g Kaliumcyanat in 30 ccm Wasser wurden

mit einer gesättigten alkoholischen Losung von 19 g p-Toluolsul-

fonamid über Nacht am Ruckfluss gekocht. Der Alkohol wurde am Va¬

kuum entfernt, die Losung filtriert und mit 200 ccm Wasser ver¬

dünnt. Nach Ansäuern mit Eisessig fiel das Ureid sofort kristallin

aus. Es wurde aus heissem Wasser umkristallisiert.

Smp. 185-187° (Lit. 187-189°), Ausbeute: 9 g (37 %)

Hauptversuch: 6,5g Aethan-sulfonamid und 7,3 g Kaliumcyanatwurden in 50 ccm Wasser-Alkohol 1:1 über Nacht am Ruckfluss ge¬

kocht. Beim Ansäuern mit Eisessig fiel aber kein Produkt aus. Wir

dampften sorgfältig alles Lösungsmittel ab, entfernten das Wasser

so gut als möglich durch mehrmaliges Eindampfen mit Benzol, wobei

der ölige Ruckstand teilweise kristallisierte. Er wurde mit Metha¬

nol und etwas Aceton aufgenommen, wobei wir 1,8 g Kristalle iso¬

lieren konnten. Sie waren N- und S-haltig und schmolzen grössten¬

teils bei 125°. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol

- 101 -

stieg der Smp. auf 270°, die N- und S-ReaktIonen waren verschwun¬

den, dafür waren die Nachweise auf Kalium und Essigsaure eindeutig.Die Kristalle bestanden also aus Kaliumacetat, das gesuchte Ureid

musste sich in der Mutterlauge befinden. Wir behandelten sie mit

absolutem Alkohol, bis die Kristallisation aufhorte, im ganzen

viermal. Alle Kristalle schmolzen nach Umkristallisieren aus abso¬

lutem Alkohol bei 270-290° (Lit. Smp. 292°).

Am Schluss blieben 4,1 g braunes Oel, das wir durch Chromato¬

graphie über Aluminiumoxyd zu reinigen versuchten. Wir erhielten

zwei Fraktionen aus Aceton und Methanol, die stark braun gefärbtwaren und nicht kristallisierten. Bei der Sublimation im Hochvaku¬

um zersetzten sich die Produkte vollständig.

bb) Aus Aethan-sulfochlorid und O-Aethyl-isoharnstoff-hydrochlorid

Herstellung von O-Aethyl-isoharnstoff-hydrochlorid (XIV):26 g Cyanamid (aus Kalkstickstoff) und 61 g Cyanamid-dihydrochlo-rid wurden mit 120 g absolutem Alkohol (mit Magnesium und Jod be¬

handelt, 130) in gut verschlossenem Kolben leicht erwärmt, wobei

die Reaktion sofort einsetzte. Anfänglich wurde mit fliessenden

Wasser gekühlt, als die Reaktion nicht mehr so heftig war, wurde

der Kolben wahrend 4 Stunden auf 60-65° erwärmt. Der Alkohol wurde

teilweise abgedampft, der Ruckstand mit 150 ccm absolutem Aether

übergössen und an die Kalte gestellt. Nach einigen Stunden war der

Kolbeninhalt kristallisiert.

Smp. 115-116° (Zersetzung) (Lit. 123-124°, 127), Ausbeute: 69 g (68$)

Modellversuch: 1 g O-Aethyl-isoharnstoff-hydrochlorid und

1,4 g Benzol-sulfochlorid wurden unter Eiskühlung mit 3 ccm Wasser

geschüttelt, hierauf wurde der Kolbeninhalt in drei Portionen mit

einer Lauge von 0,7 g Natriumhydroxyd in 5 ccm Wasser versetzt.Nach Zusatz einer jeden Portion wurde gewartet, bis die alkalischeReaktion verschwunden war. Der Kolben wurde gelegentlich geschüt¬telt. Nach Zusatz des letzten Drittels blieb der Ansatz alkalisch.Kurz vor dem Zusatz der letzten Portion Lauge begann das Oel zu

kristallisieren. Beim Stehen im Kühlschrank kristallisierte es

vollständig durch. Das Produkt wurde aus wassrigem Alkohol umkri¬

stallisiert, Smp. 101,5° (Lit. 101O, 128). Dieses (0-Aethyl)-benzol-sulfonyl-isoureid wurde der Analyse zugestellt.

ber: 47,37 # C 5,30 f H 12,28 <fc N

gef : 47,09 <f, C 5,67 <fo H 12,04 <f, N

Die Kristalle, ca 1 g, wurden mit 5 ccm konzentrierter Salz-

saure 5 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Beim Abkühlen fiel das

Ureid aus. Es wurde aus Alkohol umkristallisiert. Smp. 165-166°

(Lit. 169°, 128)

Hauptversuch: 10 g O-Aethyl-isoharnstoff-hydrochlorid, 10 g

Aethan-sulfochlorid und 30 ccm Wasser wurden unter Kühlung wie

oben in 3 Portionen mit einer Lauge von 6,4 g Natriumhydroxyd in

30 ccm Wasser versetzt. Das Oel kristallisierte auch bei längeremStehen nicht. Nach 2 Tagen wurde die Hälfte des Ansatzes neutrali¬

siert, sorgfaltig eingedampft und mit absolutem Alkohol extrahiert.

- 102 -

Der Extrakt kristallisierte ebenfalls nicht. Er wurde mit ca

20 ccm konzentrierter Salzsäure 5 Minuten auf dem Wasserbad er¬

wärmt. Beim Abkühlen blieb die Lösung klar. Sie wurde mit Natrium-

carbonat neutralisiert, eingedampft und mit absolutem Alkohol ex¬

trahiert. Der Extrakt blieb ölig.

cc) Aus Aethan-sulfonamid und Carbamylchlorid

Aethan-sulfonamid-Natrium und Carbamylchlorid in Benzol:

10,9 g Sulfonamid wurden in 100 ccm 1 n-methanolischer Natronlauge

gelöst und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde einige

Tage im Exslkkator aufbewahrt und als solcher weiterverwendet.

13,1 g feingepulverte Natriumverbindung und 60 ccm einer ben¬

zolischen Lösung von Carbamylchlorid mit einem Gehalt von 0,165 g/ccm = 9,9 g Carbamylchlorid (25 i« Ueberschuss) wurden in weiteren

140 ccm absolutem Benzol über Nacht auf 60-70° erwärmt. Der feste

Anteil vergrösserte sich dabei stark.

Das Festprodukt wurde abfiltriert, das Benzol gesondert auf¬

gearbeitet. Der feste Rückstand wurde zweimal mit 150 ccm absolu¬

tem Alkohol extrahiert. Die Extraktion ergab 10,4 g eines öligen

Produktes, das mit etwas Festprodukt verunreinigt war. Wir lösten

es in Aceton, wobei die Verunreinigung ungelöst zurückblieb. Sie

war schwefelfrei. Eine Probe des Oels erwies sich nach einer Sub¬

limation im Hochvakuum als mit Aethan-sulfonamid identisch. Der al¬

koholunlösliche Rückstand sublimierte teilweise im Hochvakuum bei

140°. Da er auf Schwefel schwach positiv reagierte, führten wir

ihn der Analyse zu. Er zeigte die Zusammensetzung von Zersetzungs¬produkten von Carbamylchlorid der Formel (CONH)x.

ber: 27,92 $ C 2,31 % H 32,56 % N

gef: 21,52 % C 5,28 % H 31,6 5 % N

Der EindampfrUckstand des Benzols erwies sich als Aethan-sulfonamid.

Sulfonamid und Carbamylchlorid in Pyridin: Zu einer Lösung von

10,5 g Aethansulfonamid in 70 ccm absolutem Pyridin wurde eine sol¬

che von 11 g Carbamylchlorid in 60 ccm Benzol während 2 Stunden un¬

ter Feuchtigkeitsausschluss und häufigem Umschütteln zugetropft.Es trat dabei sofort schwache Erwärmung und Nebelbildung auf. Nach¬

her wurde das Ganze noch 2 Stunden auf 90° erwärmt. Beim Abkühlen

zerfiel der Ansatz in zwei Schichten. Die obere bestand aus Lösungs¬mittel und unbedeutenden Mengen Festprodukt; die untere kristalli¬

sierte nach kurzem Stehen. Die Kristalle enthielten S und N und wa¬

ren extrem hygroskopisch. Eine Probe wurde bei 120-130° im Hochva¬

kuum sublimiert, die hygroskopischen Eigenschaften blieben dabei

voll erhalten. Das Sublimat reagierte zudem auch auf Halogen posi¬tiv, sodass wir vermuteten, ein Gemisch von Pyridin-hydrochloridund Aethan-sulfonamid in der Hand zu haben. Es wurde in Wasser ge¬

löst, die Lösung reagierte stark sauer, sie wurde mit Natriumcar-

bonat neutralisiert, dabei trat ein intensiver Geruch nach Pyridin

auf; der EindampfrUckstand wurde sublimiert. Das Sublimat war mit

Aethan-sulfonamid identisch.

- 103 -

dd) Versuche mit Suifonyl-isocyanaten (XII)

p-Toluolsulfochlorid und Silbercyanat in Nitrobenzol (119):

In einem Dreihalskolben, versehen mit RUhrer, RUckflusskühler und

Thermometer wurde eine Lösung von 9,5 g p-Toluolsulfochlorid in

50 ccm frisch destilliertem Nitrobenzol auf 160° erhitzt. Nun wur¬

den unter Rühren spatelweise 8 g Silbercyanat innerhalb 10 Minuten

zugegeben. Bei jeder Portion reagierte der Kolbeninhalt durch Ne¬

belbildung und schwaches Aufschäumen. Der Ansatz wurde noch 2 Stun¬

den auf 200° erhitzt und dann vom Silberchlorid abfiltriert. Nun

leiteten wir während 90 Minuten einen langsamen Strom von Ammoniak¬

gas bei Zimmertemperatur ein, das wir vorher durch je zwei Trocken-

türme mit Aetznatron und Blaugel leiteten. Das Nitrobenzol wurde

dann mit Wasserdampf entfernt und die wässrige Läsung mit Kohle ent¬

färbt. Beim Eindampfen kristallisierte ein weisses Produkt aus, das

anhand des Mischschmelzpunktes von 137° als reines p-Toluolsulfon-amid identifiziert wurde.

Benzolsulfochlorid und Silbercyanat ohne Lösungsmittel (118):50 g Benzolsulfochlorid und 58 g Silbercyanat wurden unter kräfti¬

gem Schütteln auf 130° erwärmt, alsdann setzte unter Aufschäumen

und Temperatursteigerung auf 230° eine heftige Reaktion ein. Die

anfangs flüssige Masse wurde zähe. Nach dem Abkühlen kratzten wir

den Inhalt so gut wie möglich heraus und zerkleinerten ihn unter

absolutem Aether. Wir führten diese Extraktion dreimal mit frischem

Aether durch. Nach Entfernung des Aethers blieb ein weisser, teil¬

weise kristalliner Niederschlag, von dem wir die Hälfte der Destil¬

lation am Wasserstrahlvakuum unterwarfen. Das Produkt zersetzte

sich bei 170°/l5 mm, ehe wir einen Tropfen in der Vorlage auffangenkonnten (Lit. Sdp. 139°/l4 mm). Den Rest des Rückstandes lösten wir

erneut in absolutem Aether und leiteten während ca 1 Stunde Ammoniak¬

gas ein. Dabei bildete sich ein weisser, schmieriger Niederschlag,

der, auf Ton abgepresst, bei 122° schmolz. Wahrscheinlich lag ein

Gemisch von Sulfonamid und -ureid vor (Smp. Amid 156°, üreid 164°),da der Schmelzpunkt beim Umkristallisieren nur unwesentlich stieg.

ee) Aus Aethan-sulfonamld und Urethan

2,7 g Sulfonamid (0,025 Mol) wurden in 25 com 1 n-methanoli-

scher Kalilauge gelöst, 2,6 g Urethan (30 fo Ueberschuss) zugesetzt,

das Ganze am Vakuum eingedampft und in einem kleinen Destillations¬

kolben 5 Stunden auf 120° erwärmt. Der anfangs flüssige Inhalt wur¬

de unter Entwicklung von Aethylalkohol (positive Iodoformprobe des

Inhaltes der Vorlage) allmählich fest. Er wurde in einer Reibscha¬

le mit absolutem Alkohol verrieben, wobei eine beträchtliche Menge

weisser Kristalle unlöslich zurückblieb. Sie schmolzen bei 188°,

reagierten positiv auf C, N, S und K. Wir vermuteten, die Kalium¬

verbindung des Ureids gefunden zu haben, und versuchten, das freie

- 104 -

üreid zu gewinnen. Die Kristalle wurden in ca 80-proz. wässngem

Alkohol gelöst und tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure ver¬

setzt. Sofort fiel reichlich Kaliumchlorid aus. Das eingedampfte

Filtrat wurde in Aceton aufgenommen, von Unlöslichem abfiltriert

und wieder eingedampft. Der ölige Huckstand kristallisierte nach

kurzem Stehen vollständig durch, schmolz bei 124° und reagierte

mit Ausnahme von K auf die erwähnten Elemente positiv. Nach drei¬

maligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther blieb der Smp.

konstant. Zur Analyse wurde eine Probe im Hochvakuum bei 110° sub-

llmiert.

Smp. 132-133°, Ausbeute: 0,5 g (13 #)

ber: 23,69 f C 5,28 f, H 18,47 % N

gef: 23,79 # C 5,41 % H 18,33 <f> N

Synthese der Preide nach der Urethan-Methode

Alle Sulfonureide wurden nach der obenstehenden Vorschrift

hergestellt. Urethan wurde in einem Ueberschuss von 30-40 $ ver¬

wendet. Die Reaktionen wurden in einem Rundkolben im Oelbad bei

110-130° durchgeführt. Die Ausbeuten an rohem Kaliumsalz lagen um

50 ^ der Theorie, die an freiem Ureid bei 10-20 i« nach mehrmali¬

gem Umkristallisieren. In zwei Fällen, bei den Synthesen Nrn. 9

und 14, wurde versucht, wegen Mangel an Ausgangsmaterial die Syn¬

these mit dem Kaliumsalz abzuschliessen, die Analysen zeigten aber,

dass die Produkte mit schwer entfernbarem anorganischem Material

verunreinigt waren, sodass wir genötigt waren, alle Synthesen bis

zum Ureid durchzufuhren. Die Produkte bis und mit 5 C-Atomen in

der Paraffinkette wurden aus Aceton-Petroläther, ev. etwas Aether

umkristallisiert, die mit 6 C aus Wasser, höhere aus Alkohol-Was¬

ser, Benzyl-sulfonylharnstoff aus Alkohol. Mit Ausnahme des letzt¬

genannten Hessen sich alle im Hochvakuum bei 100-120° sublimie-

ren. Zur Analyse wurde meistens eine Probe sublimiert. Verbindun¬

gen mit bis zu 5 C-Atomen sind unbeschrankt in heissem und kaltem

Wasser löslich, solche mit 6 C nur in heissem, höhere besitzen

auch in der Hitze nur noch eine beschrankte, mit Verlängerung der

Kette rasch abnehmende Wasserlosliehkeit. Die Schmelzpunkte sind

auch nach wiederholtem Umkristallisieren nicht sehr scharf, einige

- 105 -

Grade zuvor tritt starkes Schwitzen der Substanz ein. Verzweigung

am x-C beeinträchtigt die Kristallisationsftthigkeit, immerhin wa¬

ren wir in der Lage, von verschiedenen aC-verzwelgten Alkan-sulfo-

säuren mit dem Ureld eines der ersten kristallisierten N-Derivate

herzustellen; es besteht die Möglichkeit, mit den Ureiden eine

Reihe charakterisierender Derivate der Alkan-sulfosäuren mit ver¬

zweigtem oC-C aufzubauen.

Darstellung der einzelnen Verbindungen

Ureid der Aethan-sulfosäure (Nr.l) (Methyl-methan-sulfonureld)

Ansatz: 10,9 g Sulfonamid (0,1 Mol)

100 com 1 n-methanolische Kalilauge

12 g Urethan

Smp. 130-132°, Ausbeute: 2,9 g (13 #)

Ureid der Propan-sulfosäure-(l) (Nr.2) (Aethyl-methan-sulfonureld)

Ansatz: 10,25 g Sulfonamid (0,0833 Mol)

83,5 ccm 1 n-methanolische Kalilauge

10 g Urethan

Smp. 132-134°, Ausbeute: 2,1 g (16 f)

Analyse: ber: 28,92 # C 6,07 $ H

gef : 29,33 /o C 5,95 f H

Ureid der Butap-sulfosSure-(1) (Nr.3) (Propyl-methan-sulfonureid)

Ansatz: 9,6 g Sulfonamid (0,07 Mol)

70 ccm 1 n-methanolische Kalilauge

9 g Urethan

Smp. 128-130°, Ausbeute: 2,8 g (22 %)

Analyse: ber: 33,33 $ C 6,71 % H 15,55 f N

gef: 33,31 # C 6,71 % H 15,62 <É N

- 106 -

üreld der Pentap-sulfostture-(l) (Nr.4) (Butyl-methan-sulfonureld)

Ansatz; 12,1 g Sulfonamid (0,08 Mol)

80 cca 1 n-aethanollsche Kalilauge

9,5 g Urethan

Smp. 141-143°, Ausbeute: 2,7 g (18 %)

Analyse: ber: 37,10 # C 7,27 f> H

gef: 37,05 <f> C 7,27 % H

üreld der Phenyl-methan-sulfosaure (Nr.5) (Benzylsulfonylharnstoff)

Ansatz: 8,55 g Sulfonamid (0,05 Mol)

50 com 1 n-aethanollsche Kalilauge

6 g Urethan

Smp. 169,5-171°, Ausbeute: 2,7 g (26 %)

Analyse: ber: 44,86 $ C 4,70 % H

gef: 44,89 % C 4,77 % H

üreid der Propan-sulfostture-(2) (Nr.6) (Dimethyl-methan-sulfonureid)

Ansatz: 4,1 g Sulfonamid (0,033 Mol)

33,5 ccm 1 n-methanolische Kalilauge

4,5 g Urethan

Smp. 125-127°, Ausbeute: 1,45 g (26 %)

Analyse: ber: 28,92 $, C 6,07 je H 16,85 1« N

gef: 29,14 % C 5,94 $ H 16,68 $ N

Ureid der Butan-sulfosäure-(2)(Nr.7)(Methyl-äthyl-methan-sulfonureld)

Ansatz: 4,2 g Sulfonamid (0,03 Mol)

30 ccm 1 n-methanolische Kalilauge

4,5g Urethan

Smp. 69-72°, schwer kristallisierbar,

Ausbeute: 1,1 g (22 #)

Analyse: ber: 33,33 $ C 6,71 % H

gef: 33,60 <f> C 6,71 $ H

- 107 -

üreld der Pentan-sulfosäure-(2) (Nr.8)(Methyl-propyl-methan-sulfonureid)

Ansatz: 6 g Sulfonamid (0,04 Mol)

40 com 1 n-methanolIsche Kalilauge

5 g ürethan

Smp. 107-109°, Ausbeute: 2,17 g (28 %)

Analyse: ber: 37,10 % C 7,27 % H

gef: 36,95 fi C 7,15 % H

Ureid der Heptan-sulfosäure-(2) (Nr.lO)(Methyl-amyl-methan-sulfonureid)

Ansatz: 11 g Sulfonamid (0,061 Mol)

61 com 1 n-methanolische Kalilauge

7 g Urethan

Smp. 105-107°, Ausbeute: 1,78 g (13,5 #)

Analyse: ber: 43,23 % C 8,16 % H

gef: 43,42 % C 8,05 # H

Dreid der 0etan-sulfosäure-(2) (Nr.ll)(Methyl-hexyl-methan-sulfonureid)

Ansatz: 8 g Sulfonamid (0,041 Mol)

41 com 1 n-methanolische Kalilauge

5 g Urethan

Smp. 107-110°, Ausbeute: 1,78 g (18 <f>)

Analyse: ber: 45,75 jS C 8,53 # H

gef: 45,74 <?<, C 8,17 ji H

üreid der Pentan-sulfosäure-(3) (Nr.12)Tniäthyl-methan-sulfonureid)

Ansatz: ca 2 g Sulfonamid

15 com 1 n-methanolische Kalilauge

1,5 g Urethan

Smp. 123-127°, Ausbeute: ca 0,2 g

Analyse: ber: 37,10 % C 7,27 Jt, H

gef: 37,11 f C 7,32 $ II

- 108 -

Preid der Hexan-sulfosäure-(3) (Nr.13)(Aethyl-propyl-aethan-sulfonureld)

Ansatz: 8 g Sulfonamid (0,048 Mol)

48 com 1 n-methanolfsehe Kalilauge

6 g Drethan

Sap. 94-95°, Ausbeute: 1,07 g (10,7 #)

Analyse: ber: 40,37 # C 7,75 # H

gef : 40,62 $ C 7,61 JE H

Preld der Heptan-sulfosaure-(4) (Nr. 16)(Dlpropyl-methan-sulfonureld)

Ansatz: 6,6 g Sulfonamid (0,037 Mol)

37 com 1 n-methanolische Kalilauge

5 g Urethan

Smp. 81-82°, Ausbeute: 0,4 g (5 %)

Analyse: ber: 43,23 # C 8,16 fi H

gef: 43,26 & C 8,16 # H

e) Versuche zur Synthese von 1-Phenyl-athan-sulfonamid-l (Nr.18)

Plperidid der Benzylsulfoaaure (XXIV): Eine Lösung von 12 g

(0,066 Mol) Benzylsulfochlorld in 100 com Benzol wurde unter Rüh¬

ren und Kühlen zu einer Lösung von 15 g Piperidin (2 x 0,066 Mol +

20 i« Ueberschuss) in 150 cem Benzol zugetropft. Hierauf wurde 15

Minuten weitergerührt. Das Piperidln-hydrochlorid wurde abfil¬

triert, einmal mit 150 com Benzol extrahiert, und aus den verei¬

nigten Benzollösungen wurde durch Kratzen und Eindampfen das Pro¬

dukt gewonnen. Es wurde einmal aus Benzol umkristallisiert.

Sap. 135-136° (Lit. 134-136°, 79), Ausbeute: 11 g (70 f)

Plperidid der 1-Phenyl-athan-sulfosäure-(l) (XXV): In einem

Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Ruckflusskühler wur¬

den unter Ruhren 4,8 g Piperidid (XXIV) und 0,9 g (20 $ ueber¬

schuss) feingepulvertes Natriumamld in 50 cem absolutem Toluol

auf 80° erwärmt, wobei sich kraftig Ammoniak zu entwickeln begann.

- 109 -

Als die Gasentwicklung nachgelassen hatte, wurde eine Stunde wei-

tergerührt, dann auf etwa 40° abgekühlt und 2,5 g Methyliodid in

wenig Toluol innerhalb weniger Minuten zugetropft. Es bildete

sich sofort ein Niederschlag von Natriumiodid. Das Ganze wurde

noch 70 Minuten am RUckfluss gekocht, wieder auf etwa 40° abge¬

kühlt und erneut mit 2,5g Methyliodid versetzt, dann nochmals

70 Minuten am RUckfluss gekocht. Der abgekühlte Ansatz wurde mit

wenig Wasser gewaschen und eingedampft. Dabei blieb ein Oel zu¬

rück, das beim Stehen teilweise kristallisierte. Eine Probe wurde

zur Analyse im Hochvakuum sublimiert. Smp. 47-51°

ber: 61,64 f C 7,56 <f> H 5,53 JE N

gef: 61,70 f° C 7,59 % H 5,56 jS N

0,45 g des Produktes wurden über 15 g Aluminiumoxyd chromatogra-

phiert, wobei aus Petroläther und Benzol identische Fraktionen er¬

halten wurden, sodass das Produkt als einheitlich betrachtet wer¬

den konnte. Der Rest wurde aus Petroläther umkristallisiert.

Smp. 42-45°, Ausbeute: 1 g

Ein zweiter Ansatz wurde in 50 ccm absolutem Dioxan durchge¬

führt. Beim Eindampfen und bei der Behandlung des Rückstandes mit

Benzol wurden ca 3 g Ausgangsprodukt und 1 g dunkelgefärbtes Oel

wiedergewonnen, das nicht näher identifiziert werden konnte.

Ein dritter Ansatz wurde mit der halben Menge Ausgangsprodukt

mit ca 30 ccm Anisol (über Natriumhydrid zum Sieden erhitzt und

destilliert) ausgeführt. Beim Abdampfen des Anisols blieben ca 2 g

Oel zurück, aus denen sich eine kleine Menge des gesuchten Produk¬

tes durch Umkristallisieren aus Petroläther isolieren Hess.

Smp. 40-43°

Benzylsulfonyl-phtalimid (XXIIa): 35 g (0,2 Mol) Benzylsul-

fonamid und 50 g (20 f° Ueberschuss) symmetrisches Phtalylchlorid

wurden im offenen Kolben im Oelbad auf 150° erhitzt, bis die

Chlorwasserstoff-Entwicklung nachliess (ca 30 Minuten). Beim Ab¬

kühlen erstarrte der dunkelgefärbte Kolbeninhalt zu einer harten

Masse. Sie wurde mit Methanol verrieben und abgenutscht. Das Fil¬

trat wurde verworfen, der Rückstand mit Hilfe von Kohle aus Dioxan

- 110 -

umkristallisiert. Eine Probe wurde zur Analyse sublimiert.

Smp. 206-208°, Ausbeute: 19 g (30 %)

ber: 59,80 % C 3,6 5 f H

gef: 59,85 % C 3,70 fo H

Methylierungsversuche von Benzylsulfonyl-phtalimid

1. Toluol: In einem Dreihalskolben mit Rührwerk, Tropftrich¬ter und Rückflusskühler wurden 3 g Sulfonyl-phtalimid und 0,5 g

feingepulvertes Natriumamid in 30 ccm Toluol aufgeschlämmt, unter

Rühren auf 80° erwärmt, ohne dass das Produkt sich merklich löste.Auch bei Rückflusstemperatur war die Ammoniakentwicklung nur

schwach. In gleicher Weise wie beim Piperidid wurden zweimal 1,3 g

Methyliodld zugetropft. Am Ende der Reaktion wurde von Unlöslichem

abfiltriert und das Toluol abgedampft, wobei im Vergleich zum ab¬

filtrierten Produkt nur wenig zurückblieb. Von beiden wurde eine

Probe aus Dioxan umkristallisiert, wobei viel Ausgangsprodukt wie¬

dergewonnen wurde. 0,75 g wurden mit 20 ccm 1:1 4 n-wässrig-alko-holischer Schwefelsäure über Nacht am Rückfluss verseift. Nach

Entfernung des Alkohols am Vakuum wurde der Verseifungsansatz mit

Natriumcarbonat neutralisiert und dreimal mit je 100 ccm Aether

extrahiert. Beim Eindampfen der vereinigten und getrockneten Aus¬

züge blieben 0,197 g eines fast farblosen Produktes vom Smp. 99-

102° zurück, das durch Mischschmelzpunkt als Benzylsulfonamid iden¬

tifiziert wurde. Weitere 0,75 g wurden mit 20 ccm 1:1 2 n-wässrig-alkoholisoher Kalilauge verseift. Auch aus dieser alkalischen Ver¬

seifung wurde nur Benzylsulfonamid isoliert.

2. Anisol: Der obige Versuch wurde mit Anisol als Lösungsmit¬tel wiederholt. Vor dem Aufarbeiten wurde das Anisol am Vakuum so

weit als möglich entfernt. Eine Probe des Rückstandes wurde aus

Dioxan umkristallisiert und als Ausgangsmaterial identifiziert.Weitere 0,75 g wurden sauer verseift, wobei wiederum nur Benzyl-sulfonamid gefunden wurde.

Bei einem weiteren Versuch wurden statt zweimal 1,3 g Methyl¬lodid zweimal 0,8 g Dimethylsulfat verwendet, ohne dass das ge¬suchte Produkt erhalten wurde. In einem letzten Versuch wurden 1 g

Sulfonyl-phtalimid, 0,2 g feingepulvertes Natriumamid und 1 g Me-

thyliodid in einigen ccm Anisol im Bombenrohr ca 20 Stunden auf150° erhitzt. Auch hier trat die gewünschte Umsetzung nicht ein.

Benzylsulfonyl-succinimid (XXIIb): 15 g (0,125 Mol) Bernstein¬

säure wurden mit 50 g Thionylchlorid am Rückfluss gekocht, bis die

Gasentwicklung nachliess und fast alles in Lösung gegangen war.

Das überschüssige Thionylchlorid wurde am Vakuum entfernt, und der

Rückstand mit 17 g Benzylsulfonamid (0,1 Mol) auf 150° erhitzt, bis

die Chlorwasserstoffentwicklung abklang (ca 20 Minuten). Beim Ab¬

kühlen wurde die dunkle Schmelze fest. Das Produkt wurde ebenfalls

aus Dioxan umkristallisiert. Eine Probe wurde zur Analyse im Hoch¬

vakuum sublimiert. Smp. 191-193°, Ausbeute: 5 g (20 fc)

- Ill -

ber: 52,24 f C 4,26 # H

gef: 52,18 # C 4,38 je H

Methyllerungsversuche: Mit Ausnahme des Versuches mit Dime-

thylsulfat wurden samtliche Versuche wie beim Sulfonyl-phtalimid,

allerdings nur mit den halben molaren Ansätzen, durchgeführt. Als

einzige identifizierbare Verbindungen wurden das Ausgangsmaterial,

bzw. das Verseifungsprodukt Benzylsulfonamid isoliert.

- 112 -

D. ZUSAMMENFASSUNG

1. Es wird eine Uebersicht über die therapeutisch verwendeten De¬

pressive säureamidartiger Struktur gegeben,

2. Es werden die Zusammenhänge zwischen Konstitution und Wirkung

der Acetamide und Acetureide diskutiert.

3. Die Literatur über Chemie und Pharmakologie der aliphatischen

Sulfonamide und Sulfonureide wird besprochen. Sämtliche bekann¬

ten Verbindungen dieser Art sind zusammengefasst und diskutiert.

4. Es wird eine Uebersicht über die therapeutisch verwendeten aro¬

matischen Sulfonamide und -ureide gegeben.

5. Die verschiedenen in der Literatur beschriebenen Synthesen von

Sulfonamiden und Sulfonureiden werden miteinander verglichen.

6. Es wird die Synthese einer grösseren Zahl, bisher nicht in der

Literatur aufgeführter Ureide aliphatischer Sulfosäuren beschrie¬

ben. Die neuen Verbindungen sind:

Ureid der Aethan-sulfosäure

Ureid der Propan-sulfosäure-(l)Ureid der Butan-sulfosäure-(l)Ureid der Pentan-sulfosäure-(l)Ureid der Phenyl-methan-sulfosäure

Ureid der Propan-sulfosäure-(2)Ureid der Butan-sulfosäure-(2)Ureid der Pentan-sulfosäure-(2)Ureid der Heptan-sulfosäure-(2)Ureid der Octan-sulfosäure-(2)Ureid der Pentan-sulfosäure-(3)Ureid der Hexan-sulfosäure-(3)Ureid der Heptan-sulfosäure-(4)

Im Verlaufe der Synthesen der Ureide wurden folgende Zwischen¬

produkte erstmals dargestellt:

Hexan-sulfochlorid-(3)Butan-sulfonamid-(2)Pentan-sulfonamid-(3)Piperidid der l-Phenyl-äthan-sulfosäure-(l)N-Phtalimid der Phenyl-methan-sulfosäureN-Succinimid der Phenyl-methan-sulfosäure

Smp. 130-132°Smp. 132-134°

Smp. 128-130°

Smp. 141-143°

Smp. 169-171°

Smp. 125-127°

Smp. 69- 72°

Smp. 107-109°

Smp. 105-107°

Smp. 107-110°

Smp. 123-127°

Smp, 94- 95°

Smp. 81- 82°

Sdp. 82-84°/0,3Oel

Oel

Smp. 42- 45°

Smp. 206-208°

Smp. 191-193°

- 113 -

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311,541; 311,544; 311,548 - 311,556; 311,560; 311,569;

311,572; 311,574; 311,576; réf. C. 1956

(38) CilagAG., Schw.PP. 311,537; 311,543; 311,546; 3"11,547;311,557; 311,562; 311,564; 311,565; 311,568; 311,570;

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Backer und Moed, R. 66_, 33 5 (1947)

Leitch, Baker und Brictanan, Can.J.Research 23B, 139 (1945)

Winnek,Anderson,Marson,Faith u.Roblln, Am.Soc. 6_4, 1682 (1942)

Stieglitz und Noble, B. 38, 2245 (1905)

Cox und Raymond, Am.Soc. 63_, 300-301 (1941)

Evans und Dean, Am.Soc. EU, 3651 (1929)

Land und Bjerrum, B. 6_4, 211 (1931)

Curriculum vitae

Ich wurde am 3. Oktober 1930 als Sohn des Friedrich Hof-

stetter und der Jenny, geb. Bloch, in Luzern geboren und

bin Bürger von daselbst. Dort besuchte ich die Primarschule

und anschliessend die Kantonsschule, Abteilung Gymna¬sium. Im Sommer 1950 bestand ich die Maturitätsprüfung,

Typus A. Im November 1950 begann ich das Chemiestu¬

dium an der Eidgenössischen Technischen Hochschule. Den

Normalstudienplan beendigte ich im August 1954 mit dem

Diplom eines Ingenieur-Chemikers. Im Herbst 1954 be¬

gann ich unter Leitung von Herrn Prof. Dr. J. Büchi, Direk¬

tor des pharmazeutischen Institutes der ETH, vorliegende

Promotionsarbeit, die ich im Frühjahr 1957 beendigte.

Luzern, den 4. März 1957