I recettori per le citochineI recettori per le citochine

Sara PensaSara Pensa

Le citochineLe citochine

• Le Citochine sono una classe eterogenea di proteine Le Citochine sono una classe eterogenea di proteine secretorie prodotte da vari tipi di cellule. Si secretorie prodotte da vari tipi di cellule. Si comportano da mediatori tra le diverse cellule, ed comportano da mediatori tra le diverse cellule, ed agiscono da segnali inter-cellulari. Ne fanno parte agiscono da segnali inter-cellulari. Ne fanno parte molecole che si pensava fossero prodotte molecole che si pensava fossero prodotte esclusivamente da linfociti (Linfochine) o da esclusivamente da linfociti (Linfochine) o da monociti (Monochine) monociti (Monochine)

• La loro secrezione è in genere un fenomeno di breve La loro secrezione è in genere un fenomeno di breve durata ed autolimitatodurata ed autolimitato

• Possono avere azione autocrina, paracrina o Possono avere azione autocrina, paracrina o endocrinaendocrina

Le citochine: caratteristicheLe citochine: caratteristiche

• Pleiotropismo: una particolare citochina può Pleiotropismo: una particolare citochina può agire su divresi tipi di cellule agire su divresi tipi di cellule

• Ridondanza: differenti citochine esercitano gli Ridondanza: differenti citochine esercitano gli stessi effettistessi effetti

• Multifunzionalità: la stessa citochina regola Multifunzionalità: la stessa citochina regola differenti funzionidifferenti funzioni

• Possono agire in modo sinergico o Possono agire in modo sinergico o antagonizzanteantagonizzante

Citochine: classificazioneCitochine: classificazione

Tipo I:Tipo I:• Citochine che utilizzano Citochine che utilizzano γγcc

(IL-2, IL-7, IL-9, IL-15, IL-4)(IL-2, IL-7, IL-9, IL-15, IL-4)• Citochine che utilizzano Citochine che utilizzano ββcc

(GM-CSF, IL-3, IL-5)(GM-CSF, IL-3, IL-5)• Citochine che utilizzano Citochine che utilizzano

gp130gp130(IL-6, IL-11, CNTF, LIF, (IL-6, IL-11, CNTF, LIF, OSM, IL-12)OSM, IL-12)

• Citochine che utilizzano Citochine che utilizzano recettori omodimericirecettori omodimerici(GH, Prl, Epo, TPO, G-CSF, (GH, Prl, Epo, TPO, G-CSF, leptina)leptina)

Tipo II:Tipo II:• IFNsIFNs

(IFN(IFNαα//ββ, IFN, IFNγγ))• IL-10IL-10• IL-20IL-20

Tipo III:Tipo III:• TNF-receptor familyTNF-receptor family

Tipo VI:Tipo VI:• IL-1-receptor familyIL-1-receptor family

Le citochine: classificazioneLe citochine: classificazione1. MEDIATORI E REGOLATORI DELL'IMMUNITA' INNATA 1. MEDIATORI E REGOLATORI DELL'IMMUNITA' INNATA

Ovvero quelle che sono anche considerate "Citochine Infiammatorie", prodotte Ovvero quelle che sono anche considerate "Citochine Infiammatorie", prodotte principalmente da Fagociti Mononucleati per potenziare o inibire le reazioni principalmente da Fagociti Mononucleati per potenziare o inibire le reazioni infiammatorie. Esse sono: infiammatorie. Esse sono: TNF-TNF-αα, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IFN-, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IFN-αα, IFN-, IFN-ββ

2. MEDIATORI E REGOLATORI DELL'IMMUNITA' SPECIFICA2. MEDIATORI E REGOLATORI DELL'IMMUNITA' SPECIFICAOvvero le "Citochine Immunitarie", prodotte soprattutto da linfociti T in Ovvero le "Citochine Immunitarie", prodotte soprattutto da linfociti T in risposta ad un riconoscimento antigenico specifico, per stimolare e sfruttare al risposta ad un riconoscimento antigenico specifico, per stimolare e sfruttare al massimo le risposte infiammatorie. Esse sono:massimo le risposte infiammatorie. Esse sono:IL-2, IL-4, TGFIL-2, IL-4, TGFββ, IFN-, IFN-γγ, LT, IL-5, LT, IL-5

3. STIMOLATORI DELLA CRESCITA E DIFFERENZIAMENTO DEI LEUCOCITI 3. STIMOLATORI DELLA CRESCITA E DIFFERENZIAMENTO DEI LEUCOCITI IMMATURI IMMATURI Ovvero i "Fattori di crescita Emopoietici". Essi sono:Ovvero i "Fattori di crescita Emopoietici". Essi sono:SCF, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-3, IL-7SCF, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-3, IL-7

Gli interferoniGli interferoni

““InterfereInterfere with virus replication” with virus replication”• Attività antivirale, antiproliferativa e Attività antivirale, antiproliferativa e

immunomodulatoriaimmunomodulatoria• Tipo I: IFNTipo I: IFNαα, IFN, IFNββ, IFN, IFNωω• Tipo II: IFNTipo II: IFNγγ

Tipo I: IFNTipo I: IFNαα//ββ

• Inibitori della replicazione viraleInibitori della replicazione virale• Inibitori della proliferazione cellulareInibitori della proliferazione cellulare• Potenziamento dell’effetto litico degli NKPotenziamento dell’effetto litico degli NK• Modulazione espressione MHC IModulazione espressione MHC I• Generazione Th1 tramite induzione del recettore Generazione Th1 tramite induzione del recettore

per l’IL-12 da parte dei linfocti Tper l’IL-12 da parte dei linfocti T

Tipo II: IFNTipo II: IFNγγ

• Attività antivirale più modesta del Tipo IAttività antivirale più modesta del Tipo I• Potente attivatore dei macrofagiPotente attivatore dei macrofagi• Aumenta espressione MHC I e IIAumenta espressione MHC I e II• Stimola sviluppo dei linfociti Th1Stimola sviluppo dei linfociti Th1• Potente attivatore di neutrofili e NKPotente attivatore di neutrofili e NK• Sintetizzato in risposta a stimoli antigenici da Sintetizzato in risposta a stimoli antigenici da

NK, CD4 Th1 e linfociti CD8 citotossiciNK, CD4 Th1 e linfociti CD8 citotossici• Indotto da IL-12 e IL-18Indotto da IL-12 e IL-18

I recettori per gli InterferoniI recettori per gli Interferoni

IFNAR1

IFNGR2

IFNAR2IFNGR1

IFNγ

IFNα/β

Tyk2

JAK 1

IFN-α/β

STAT1P

JAK 1

JAK 2JAK 2

STAT1P

STAT1P

STAT1P

STAT1 STAT1P

P

+

JAK 1

IFN

GR

1

IFN

GR

1

IFN

GR

2

IFN

GR

2

IFN-γ IFN-γIFN-γ

IFN

AR

2

IFN

AR

1

IFN-α/β

STAT2P

IRF-9

STAT1P

STAT1 STAT1PP

IRF-9

STAT1 STAT2PP

IRF-9

IRF-1

CIITA

IRF-9

iNOS-2

SOCS-1

Other

CIITA ISRE

ISRE

MHC I

PKR

ADAR

2’-5’-OAS

Mx

Other

MHC II

GAS

GAF

ISGF3

STAT2

STAT1P

p38p38

L’azione degli interferoni contro i patogeni è L’azione degli interferoni contro i patogeni è mediata da proteine inducibilimediata da proteine inducibili

Shtrichman et al.Shtrichman et al.

IFNIFNαα//ββ

Tyk2

JAK 1

IFN-α/β

IFN

AR

2

IFN

AR

1

IFN-α/β

STAT2P

IRF-9

STAT1P

ISRE

IRF-9

PSTAT1 STAT2

P

STAT1 STAT2STAT1 STAT1

STAT1 STAT3

STAT3 STAT3

STAT1 STAT3

STAT1 STAT1

STAT3 STAT3

p38p38

STAT1 STAT1

STAT5

CRKL

STAT5

CRKL

GAS

GAS

GAS

GAS

GAS

VavP

P

P

PIRS-1/2

p85

PI3K

P

SHP1

STAT5

Akt

STAT1P

JAK 1

JAK 2JAK 2

STAT1P

STAT1P

STAT1P

STAT1 STAT1P

P

+

JAK 1

IFN

GR

1

IFN

GR

1

IFN

GR

2

IFN

GR

2

IFN-γ IFN-γ

IFN-γ

Pyk2 PI3-K Fyn Cbl SHP-1

ERK1/2 Akt Vav CRK SHP-2

C3G

Rap-1

MCM5

CBP/p300

P

STAT1 STAT1P

PP

BRCA1

P

P

Akt

IFNIFNγγ e macrofagi e macrofagi

• Citotossicità di cellule tumoraliCitotossicità di cellule tumorali• Attività antimicrobicaAttività antimicrobica• Attività contro patogeni intracellulariAttività contro patogeni intracellulari• Processamento degli antigeni e presentazione ai linfociti tramite Processamento degli antigeni e presentazione ai linfociti tramite

espressione di MHCIIespressione di MHCII• Upregola IFNUpregola IFNββ, IL-1, IL-1αα e e ββ, TNF-, TNF-αα, IP10 e IL-12, IP10 e IL-12• Downregola IL-2, IL-8, IL-10 e MCP-1Downregola IL-2, IL-8, IL-10 e MCP-1

Gessani et al., Gessani et al., Cytpkine and Growth Factor ReviewsCytpkine and Growth Factor Reviews

IFNIFNγγ e PMNs e PMNs

Ellis et al., Ellis et al., ImmunologyImmunology

IL-18IL-18IGIF (IFNIGIF (IFNγγ inducing factor) inducing factor)

• L’mRNA è espresso in cellule di Kupffer, L’mRNA è espresso in cellule di Kupffer, macrofagi, linfociti T e B, osteoblasti, macrofagi, linfociti T e B, osteoblasti, keratinociti, cellule dendritiche astrociti e keratinociti, cellule dendritiche astrociti e microgliamicroglia

• Azione sinergica con l’IL-12 stimolando la Azione sinergica con l’IL-12 stimolando la produzione di IFNproduzione di IFNγγ da parte di NK e linfociti T, da parte di NK e linfociti T, promuovendo il differenziamento di questi promuovendo il differenziamento di questi ultimi in Th1ultimi in Th1

IL-18R

Il recettore per l’IL-18Il recettore per l’IL-18

=

=

AcPL

=

MyD

88D

D

DD Death DomainDeath Domain

Ig superfamily Ig superfamily domaindomain

TIR domainTIR domain

Pathway IL-18Pathway IL-18M

yD88

DD

DD

IRAK

TRAF6

IKK1

IKK2

IkBαNFkB

p65p50

NFkB

p65p50

P

P

NIK

P

IL-18

• Induce chemochine Induce chemochine in momociti e NKin momociti e NK

• Up-regola Up-regola espressione di Fas-L, espressione di Fas-L, ICAM-1, IL-1ICAM-1, IL-1ββ e e IFNIFNγγ in macrofagi in macrofagi

CD4+

IL-12

IL-18R

IFNγ promoter

IL-18R

IL-12R

NF-kB AP-1STAT4

IL-12 IL-18

IL-18 e IFNIL-18 e IFNγγ

IL-12

IL-18

IL-6IL-6

• Stimola la produzione delle proteine di fase Stimola la produzione delle proteine di fase acuta da parte del fegatoacuta da parte del fegato

• Stimola la proliferazione e differenziamento Stimola la proliferazione e differenziamento delle cellule Bdelle cellule B

• Indirizza il differenziamento dei Th2 e dei Indirizza il differenziamento dei Th2 e dei macrofagimacrofagi

• E’ prodotta dai linfociti T, dai macrofagi, dai E’ prodotta dai linfociti T, dai macrofagi, dai monociti, dalle cellule endoteliali e fibroblastimonociti, dalle cellule endoteliali e fibroblasti

gp130

IL-6R

Il recettore per l’IL-6Il recettore per l’IL-6

=

=

=

=

Ig superfamily Ig superfamily domaindomain

Fibronectin type III Fibronectin type III domain conserved cysteindomain conserved cystein

Trp-Ser-X-Trp-Ser motifTrp-Ser-X-Trp-Ser motif

Contactin/fibronectin III-Contactin/fibronectin III-spacer modulesspacer modules

IL-6 e Th2: induzione di IL-4IL-6 e Th2: induzione di IL-4

IL-6

gp13

0 IL-6

R

IL-6

IL-4R

IL-4

NFAT

NFATc2

NFAT IL-4

IL-4

APC

Th2

IFN

GR

1

IFN

GR

1

IFN

GR

2

IFN

GR

2

IFN-γ IFN-γ

IFN-γ

STAT1 STAT1PP

TcRIL-6

gp13

0

IL-6

R

STAT3 STAT3PP

SOCS1IFNγ

SOCS1

IL-6 e Th2: inibizione IFNIL-6 e Th2: inibizione IFNγγ

IL-6

Th1 Th2

IL-6

Th1

Th2

CD4+ CD4+

IL-6 eIL-6 e Th2Th2

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