Hypophosphatémieet ostéomalacie oncogénique

Rev Med Suisse 20 Il ; 7: 1630-3

Hypophosphatemia and tumor-inducedosteomalacialn this article, we will discuss about hypophos-phatemia due to turnor-induced osteornala-da. This disease is characterized by severemuscular and articular tendemess inducingprofound walking limltation. Clinical chernis-try results show severe hypophosphatemiadue to hyperphosphaturia. Fibroblast growthfactor 23 (FGF-23) is abnormally high. Physio-logical role of FGF-23 is examined. We alsoconsider the pathophysiology of turnor indu-ced osteomalacia, the use of different inves-tigations to localize the tumor and therapiesavailable to treat this rare disease.

1é,3 J Revue Médicale Suisse. www.revmed.ch • 31 août 201 1

Dans cet article, nous discutons la problématique de l'hypophos-phatémie acquise dans le cadre d'une ostéomalacie oncogé-nique. La maladie se caractérise par une faiblesse musculaireet des douleurs articulaires diffuses entraînant une impotencefonctionnelle majeure. La biologie met en évidence une hypo-phosphatémie sévère consécutive à une hyperphosphaturie.Le Fibroblast growth factor 23 (FGF~23)est anormalement:élevé. Le rôle physiologique du FGF~23est rappelé. Nous envi-sageons ensuite la physiopathologie, les diverses investigationsainsi que les différents moyens thérapeutiques à notre dispo-sition pour traiter l'ostéomalacie oncogénique.

INTRODUCTION

Le phosphore et l'interprétation de son dosage sont souvent:négligés par le clinicien. Pourtant, cet ion joue un rôle fonda-mental. Le phosphore est, en effet, un élément indispensableà l'organisme car il intervient dans de nombreuses réactionscellulaires, notamment dans la glycolyse et la phosphorylationoxydative qui sont les principales sources d'ATP.Le phosphoreest également important pour des métabolismes aussi essen-tiels que la synthèse d'ADN ou d'ARN, la gluconéogenèse etla minéralisation osseuse.l ? Le diagnostic différentiel d'unehypophosphatémie n'est pas nécessairement aisé et nécessi-

tera, évidemment, d'interpréter correctement la récolte d'urine de 24 heures ItE:-bleau 1 J. Dans cet article, nous discuterons plus précisément du diagnostic et dela prise en charge de l'ostéomalacie oncogénique (Iumor-tnduœd osteomalacia -TIO) qui est une cause acquise, certes rare, d'hypophosphatémie mais qu'il estd'autant plus important de diagnostiquer qu'elle est curable. Cette pathologie nouspermettra aussi d'introduire un nouveau partenaire de la régulation du phosphore.le FGF-23 (Fibroblast growthfactor 23).

OSTÉOMALACIE: UN DIAGNOSTIC RARE MAIS NÉCESSAIRE

L.:ostéo?1alacieoncogénique est une pathologie acquise rare.3-6 A ce jour, unpeu plus de 160 cas sont rapportés dans la littérature.v En raison de sa faible pré-valence, le ~iagnOSticest classiquement retardé, de plusieurs mois, voire plusieurs

an~~es.: Il . , . . h h hatérni " h,Losteolljlaacte oncogemque associe une ypop osp atérme severe, une y-perphosphaturie, une concentration sanguine effondrée en l ,25~(OH)vitamine Det une ostéfbmalacie sévère.4,6-9 Cette ostéomalacie sera responsable de fracturespathologiq es multiples. Ces fractures sont couplées à une faiblesse musculairemajeure q i est liée directement à l'hypophosphatémie. Ces deux phénomènesrendent cette pathologie extrêmement douloureuse et invalidante, et il est trèsfréquent que le patient se présente en consultation en chaise roulante.s L'anorna-lie initiale est une sécrétion non régulée d'un facteur phosphaturiant, le FGF-23.par de petites tumeurs mésenchymateuses à croissance lente.s-!? Le diagnosticdoit dont être suspecté devant un tableau clinique évocateur et une hypophos-

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Tableau 1. Causes d'hypophosphatémie*Se reporter à la réf.3 pour davantage de détails.

Redistribution cellulaire

• Alcalose• Traitement de la malnutrition• Traitement de l'acidocétose• Hypersécrétion en insuline

• Alcool• Syndrome de l'os avide• Sepsis sévère

.Diminution de l'absorption digestive

• Alcool• Carences alimentaires sévères• Déficit en vitamine D

(génétique ou acquis)

• Syndrome de malabsorption(diarrhée, stéatorrhée)

• Abus d'antiacides

Pertes rénales

• Atteintes génétiques *• Hyperparathyroïdie• Greffe rénale• Alcool• Acidose métabolique

et respiratoire

• Syndrome de Fanconi• Traitement par diurétiques,

corticoïdes• Ostéornalacie oncogénique

phatémie souvent sévère, accompagnée d'une excrétionurinaire de phosphate élevée et complètement inadaptée(on parle parfois de diabète phosphoré). Ces signes et symp-tômes cliniques sont aspécifiques, ce qui mène souvent àdes diagnostics erronés de troubles musculaires, neurolo-giques ou de la jonction neuromusculaire.ë Ces caractéris-tiques sont aussi retrouvées dans des maladies génétiquescomme I'hypophosphatémle lié à l'X, le rachitisme hypo-phosphatémique autosomique dominant et le rachitismehypophosphatémique autosomal récessif'-!' Cependant,dans de tels cas, il existe une longue histoire familiale, cli-nique et/ou biologique, qui commence le plus souventdans l'enfance ou au début de l'âge adulte.ê-!'

Les tumeurs sécrétant le FGF-23 sont le plus souventbénignes.t et même dans les tumeurs histologiquementmalignes, les métastases à distances sont très rares.6.8 Letraitement curatif est, comme nous allons le voir, l'exérèsede la tumeur qui normalise la phosphatémie et les altéra-tions osseuses.6·9,12,13 Les types histologiques les plus fré-quents sont les néoplasies vasculaires (hérnangiopéricy-tomes et hérnangiomesl, mais on retrouve également desfibromes, des ostéosarcomes, des chondrosarcomes, deshistiocytomes, des neuroblastomes et des tumeurs à cel-lules géantes.6,7,9,12 Elles sont situées au niveau osseuxdans la moitié des cas.!" Ces tumeurs sont, le plus souvent,retrouvées dans la région de la tête et du cou (surtout si-nus et mandibule), puis au niveau des extrémités supé-rieures et tnférteures.s 12,13Toutefois, il est important desouligner que les TIO peuvent être localisées à n'importequel endroit du corps."

QU'EST-CE QUE LE FGF-23?

Le FGF-23 joue un rôle-clé dans la pathogénie de la TIO.n s'agit d'une protéine circulante de 251 acides aminés etde 32 kDa, qui est physiologiquement sécrétée par les os-téocytes, les cellules endothéliales qui bordent les sinu-soïdes de la moelle osseuse, le thymus, le cœur, le foie etle bloc thyro-parathyroïdien.8,JO,14'16 En situation normale,la sécrétion de FGF-23 est finement régulée par la phos-

phatémie, les apports digestifs en phosphate et la concen-tration sanguine en l ,25-(OHh vitamine D10,17(figure 1).

Le FGF-23 diminue l'expression des cotransporteursNa-Pi (NPT2a) au niveau du tube contoumé proximal durein3,B,IO,14,15,IBCeci entraîne une diminution de la réab-sorption du phosphore et donc augmente la phosphaturieet diminue la phosphatémie.!" Le FGF-23 agit égalementen diminuant l'expression rénale de la 25-0H vitamineD-I a-hydroxylase, ce qui entraîne une diminution de laformation de la 1,25-(OHh vitamine D à partir de la 25-0Hvitamine D. JI augmente aussi l'expression de la 25-0H vi-tamine D-24-hydroxylase rénale, qui dégrade la I,25-(OHhvitamine D.IO,14Ces effets combinés expliquent l'effondre-ment de la concentration sanguine en l,25-(OHh vitamine Den cas d'hypersécrétion de FGF-23.6,8,IO,12,14De plus, la di-minution de la 1,25-(OH)2vitamine D entraîne, elle-même,une diminution de l'absorption intestinale de phosphateet de calcium, ce qui aggrave l'hypophosphatémie.t? Lesdéficits combinés en phosphate et en l,25-(OHh vitamine Dentraînent une déminéralisation de la matrice osseuse etune ostéomalacie sévère.

Signalons que d'autres facteurs phosphaturiants, commele matrix extracellular phosphoglycoprotein et le secreted jrizzled-related protein 4, ont aussi été impliqués dans la pathogenèsede l'ostéornalacie oncogénlque.s"-'?

Î Calcitriolémie t Apports en phosphatet Phosphatémie

• Inhibition de la 1a-hydroxylaserénale

• Stimulation de la 24-hydroxylaserénale

Diminution de l'expressionà la membrane apicale des cellulestubulaires proximales de NPT2aet de NPT2c, donc inhibition de laréabsorption rénale de phosphate

1Inhibition de l'absorption -----:)o~1t Phosphatémie 1digestive de phosphate . .

Figure 1. Physiologie du FGF-23(Reproduit d'après la réf.14, avec l'autorisation d'Elsevier).FGF-23: Fibroblast growth factor 23.

STRATÉGIES DIAGNOSTIQUES POUR LOCALISERLA TUMEUR SÉCRÉTRICE

Comme nous l'avons déjà dit, le retard diagnostique estsouvent important. 7,17Le diagnostic est, bien entendu, avanttout biologique. L.:hypophosphatémie hyperphosphatu-riante doit amener à mesurer les concentrations de l,25-0H

vitamine D qui sont effondrées et de parathormone quisont souvent légèrement supérieures à la normale (l'ab-sence d'hypercalcérnle excluant bien entendu l'hyperpara-thyroïdie primaire). Le diagnostic est alors confirmé par undosage spécifique de FGF-23 (FGF-23 C-termjnal elisa, lm-

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mutopics, San Clemente, CA).Les radiographies, l'ostéoden-sitométrie et la scintigraphie osseuses aident à objectiverle diagnostic d'ostéomalacie. La plus grande difficulté est,cependant, de localiser la tumeur responsable. 17Celle-aest souvent de petite taille, avec une croissance lente etune fréquente localisation dans des sites anatomiques in-habituels.Z'? Beaucoup de modalités d'imagerie conven-tionnelle ou de médecine nucléaire ont été utilisées pourtenter de localiser ces tumeurs. Les techniques d'imagerieconventionnelle, comme le total baqy scan ou l'imagerie parrésonance magnétique nucléaire (IRM) du corps entier,permettent parfois de retrouver la dite tumeur+ Selon cer-tains auteurs, un dosage veineux étagé de FGF-23 permet-trait de faciliter la localisation de la tumeur en ciblant la zoneà étudier en IRM.16,19Cependant, les techniques d'imagerienucléaire sont souvent préférées. Vu la rareté de l'affection,peu d'études comparatives sont disponibles et les diffé-rentes techniques ayant permis de localiser ces tumeurssont rapportées au cas par cas. Le PET/CT-scan au 18-FDGoffre des résultats intéressants dans des cas cliniques rap-portés, mais n'a pas une très grande sensibilité en raisonde la grande diversité histologique des tumeurs. 7,12La scin-tigraphie au Thallium 201 et la scintigraphie au sestamibimarqué au Technétium-99m ont été proposées par certainsauteurs. 7,20Comme beaucoup de ces lésions tumorales ex-priment des récepteurs à la somatostatine (SSR) in vitro, lascintigraphie à l'octréotide (analogue de la somatostatine)marqué à l'Indium III (Octréoscan). représente une optiond'imagerie intéressante. 12,13,21D'autres ligands des SSRmarqués au Gallium 68 (émetteur de positons) sont active-ment investigués et pourraient devenir la méthode de choix,combinant une meilleure sensibilité et résolution spatiale,tout en gardant la spécificité pour les SSR.22,23

TRAITEMENT MÉDICAL DE l' OSTÉOMALACIEONCOGÉNIQUE

Le meilleur traitement de l'ostéomalacie oncogéniqueest l'exérèse de la tumeur, qui aboutit à une normalisationbiologique et clinique souvent extrêmement spectaculaire.Aucun traitement adjuvant n'est plus nécessaire et le pa-tient peut être considéré comme guéri.6·8, 17Si la localisa-tion tumorale impose une chirurgie très mutilante, l'ablationpar radiofréquence a aussi été décrite." Malheureusement,de manière non exceptionnelle, en dépit de tous ces exa-mens, certaines tumeurs peuvent ne pas être retrouvées. l ,

Un traitement médical symptomatique permet cependantune amélioration clinique très significative.8,24 Ce traite-ment comprend principalement une supplémentation enphosphates par voie orale (potion de Ioulie. acide phos-phorique à 85%et phosphate disodique bihydraté en solu-tion aqueuse: 34,33 mg de phosphore/ml, c'est-à-dire 3,3meq/ml). Occasionnellement, la voie parentérale peut êtreutilisée quand le traitement oral n'est pas suffisant ou maItoléré (notamment sur le plan digestif où il peut entraînerdes diarrhées osmotiques). On prescrira également du cal-citriol (1,25-(OHh vitamine D3) pour pallier sa carence (de0,5 à 2 !1W'j). Celui-ci augmente aussi l'absorption intesti-nale des phosphates.V-" Le calcium et la vitamine D na-tive sont nécessaires, surtout en début de traitement en

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rais fi du syndrome de l'os avide (Bane hungry syndrome) as-sodé à rostéomalacie sévère.8,25,26Les doses de vitaminesD acaves et de calcium seront ensuite adaptées en fonc-tion ce t3 calcémie et de la calciurie. Le dipyridamole peutêtre âlÛmé car il est reconnu pour avoir une action anti-phosphanmante.v

U.•e approche médicale expérimentale, basée sur le faitque beaucoup de ces tumeurs ont des récepteurs de sous-type 2 à ~asomatostatine, est un traitement par octréotidesous-casaaé. Il a permis d'inhiber complètement la sécré-tion réaale de phosphate dans un cas et d'améliorer le mé-tabohsme phosphocalcique chez quelques patients."

Ulm nouveau traitement, le cinacalcet (Mimpara), a aussiété proposé chez les patients souffrant d'ostéomalacie on-cogéréque et chez qui la tumeur n'a pas pu être localisée.Le cinacalcet est un calcimimétique qui inhibe la sécrétionde parathormone en se fixant sur le récepteur au calciumdans [es parathyroïdes. Physiologiquement, la parathor-mone augmente l'excrétion rénale de phosphate. En blo-quant sa sécrétion, on diminue donc la phosphaturie. Ce-pendant, ce traitement entraîne aussi une hypercalciurieIqu' peut être traitée par un thiazidel.!"

CONCLUSION

I..:'ostéomalacie oncogénique est une pathologie rare quiprovoque des douleurs osseuses diffuses, une faiblessemusculaire, des fractures spontanées et une invalidité fonc-tionnelle importante. Elle associe une hypophosphatémiesévère, une hyperphosphaturie et une concentration san-guine effondrée en 1,25-(OH) vitamine D. Le meilleur trai-tement est l'excision chirurgicale de la tumeur. Quand celle-ci n'a pu être localisée, ce qui n'est pas rare, un traitementmédical par phosphate et caIcitriol permet une améliora-tion biologique et clinique. D'autres approches médicamen-teuses Idipyridarnole, octréotide, cinacalcet) sont actuelle-ment expérimentées, et déjà quelques succès ont étérapportés dans la littérature. •

Implications pratiques

El L'hypophosphatémieest un trouble ionique à ne pas négliger

El L'hypophosphatémie acquise dans le cadre d'une ostéornala-de oncogénique entraîne une impotence fonctionnelle ma-jeure (faiblessemusculaire,douleurs articulaires)

m L'hypophosphatémiehyperphosphaturiante peut être la con-séquence d'une sécrétion non régulée de FGF-23 (Rbroblastgrowth factDr 23) par une tumeur parenchymateuse

~ la recherche achamée de cette tumeur doit être réalisée,l'excision de la tumeur étant curative

El Si la tumeur n'a pu être localisée, un traitement à base dephosphore et de vitamine D dihydroxylée sera bénéfiquepour le patient

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Ors Catherine van der Rest et Roland HustinxDépartement de médecine nucléaireDr Etienne CavalierDépartement de chimie cliniqueOrs Laurent Colson, Jean-François Kauxet Jean-Yves ReginsterService de médecine physique et réhabilitationDépartement des sciences de la mobilitéOrs Jean-Marie Krzesinski et Pierre DelanayeDépartement de néphrologie-dialyse-transplantationCHU Sart-TilmanUniversité de Liège4000 Liège, Belgiquecatherinevanderrest@hotmail.comrhustinx@chu.ulg.ac.beetienne.cavalier@chu.ulg.ac.belaurentcolson@hotmail.comjfkaux@chu.ulg.ac.bejyreginster@ulg.ac.bejm.krzesinski@chu.ulg.ac.bepierre_delanaye@yahoo.fr

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