Diabète et déclin cognitifEtienne Larger

Hôpital Cochin

Faculté Paris Descartes

INSERM U 1016

SM de la Monte Endoc Metab Clin North Am 2014

Plan de cette présentation

• Données épidémiologiques

• Etudes d’intervention

• Une autre interprétation?

Epidémiologie

• Risque de démence 50 % plus élevé chez les diabétiques*

• Déclin cognitif accéléré chez les diabétiques**

• Association glycémie/incidence démence***

* GJ Biessels Lancet Endocrinol 2014

** KV Allen Eur J Pharmacol2004

***PK Crane N Engl J Med 2013

Risk of Incident Dementia Associated with the Average Glucose Level

during the Preceding 5 Years, According to the Presence or Absence

of Diabetes.

Glycémie moyenne estimée à partir d’HbA1c mesurées à partir de 1988 suivi médian 7 ans;

N= 2000; 75 ans à l’entrée, 1/3 ATCD coronariens, 1/6 ATCD AVC, 82% HTA

La cohorte Whitehall II*

• Etude prospective, 10 ans, incidence du diabète & fonctions cognitives, chez des sujets âgés de 55 ans au départ.

• Diabète incident/connu: plus de sédentarité, d’obésité, de maladie cardiovasculaire, d’hypertension.

• Après ajustement pour divers paramètres, les diabétiques ont un moins bon score de raisonnement, mais autres paramètres cognitifs mesurés non différents. Le déclin, sur 10 ans, de ces paramètres ainsi que de la mémoire, est plus rapide chez les diabétiques

R H Tuligenga, Lancet Endocrinol 2014

Intervention: ACCORD Memory IN Diabetes* et **

• 3.000 patients de l’étude ACCORD (double plan factoriel, glycémie/PA/fibrates)

• But: étude effet de la randomisation sur fonction cognitive et volume cérébral (40 mois)

• Age à l’entrée: 62 ans, 9 ans de diabète

• Diminution score DSST (3%), MMSE (1%), sans différence entre groupes de traitement

• Diminution volume cérébral (1,5%), moindre dans le groupe de traitement intensif

• Pas d’effet, voire négatif du contrôle de la PA. Pas d’effet du fibrate**

* LJ Launer, Lancet Neurol 2011

** JD Williamson JAMA Intern Med 2014

Intervention: ADDITION Netherland*

• Intervention multifactorielle, hygiène, diabète, HTA, cholestérol, aspirine (genre STENO). 50.000 contactés, 498 participants..190 en fin d’étude (6 ans)

• Environ 60 ans

• Pas de bénéfice sur aucun des paramètres cognitifs évalués, malgré des différences significatives HbA1c, consommation d’antihypertenseurs et statines, PA, choestérol.

• (pas de bénéfice sur les événements vasculaires)

* PS Koekkoek J Neurol Sci 2012

MWJ Strachan Nature Rev Endocrinol 2011

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Mais de quoi parle t-on?

• Mauvaise réponse aux tests cognitifs• Troubles de l’humeur, de l’estime de soi

• Séquelles d’hypoglycémie?• Risque de démence incidente associée aux nombre d’hypoglycémie,

• mais dans quel sens va la relation?**

• Démence• Maladie d’Alzheimer

• Démence vasculaire• Neuroimagerie DT2*: essentiellement des anomalies vasculaires

• Lésions de la substance blanche, non corrélées au diabète après ajustement comorbidités

• Lacunes

• Atrophie corticale corrélation* Voir PT Nelson BBA 2009

** voir I Feinkohl Diabetes Care 2014

DiabèteTrouble

cognitif

HTA

TABAC

DYSLIPIDEMIE

Résistance à l’action de l’insuline

Artériosclérose

Sclérose capillaires

Le diabète de type 2, une entité hétérogène et incertaine.

• Histoire familiale, mais poids de la génétique moins fort que ce qu’on a bien voulu dire

• Pic d’incidence entre 75 et 85 ans (registres nationaux scandinaves, canadien)* (par opposition, âge au diagnostic des patients inclus dans des essais thérapeutiques 40 à 50 ans).

• Est-ce la même maladie diagnostiquée chez des adolescents et des vieillards?

• Poids de l’obésité qui décroit avec l’âge au diagnostic

* B Carstensen, Scand J Public Health 2011

Linear regression was used to estimate and compare the relationship between age and BMI at diagnosis

among 51,920 men and 43,137 women included in a population-based diabetes register in Scotland for whom an

index BMI measurement was taken within 1 year of diabetes diagnosisJ Logue et al Diabetologia 2011

Le diabète de type 2, une entité hétérogène et incertaine.

• Facteurs de risque de diabète: histoire familiale, âge, répartition abdominale des graisses, HTA, microalbuminurie, tabac, LDL-cholestérol, HDL

• Facteur de risque de déclin cognitif chez le diabétique (japonais): néphropathie, HTA, HDL, mais pas HbA1c*

* H Umegaki Geriatrics Gerontol 2012

• Histoire familiale, mais poids de la génétique moins fort que ce qu’on a bien voulu dire

• Pic d’incidence entre 75 et 85 ans (registres nationaux scandinaves, canadien)* (par opposition, âge au diagnostic des patients inclus dans des essais thérapeutiques 40 à 50 ans).

• Est-ce la même maladie diagnostiquée chez des adolescents et des vieillards?

• Poids de l’obésité qui décroit avec l’âge au diagnostic

Le diabète de type 2, une maladie vasculaire du pancréas?

• Facteurs de risque communs (le « syndrome métabolique »)

• Dysfonction exocrine, atrophie du pancréas*, dégénérescence graisseuse

• Association entre dysfonction exocrine et ATCD vasculaires**

* MF Philippe Pancreas 2011

** E Larger, Diabetic Med 2013

Cas 4114

DT2

43 ans dont 2 de diab

IMC 36 kg/m²

H&E

89 ans, dont 85 de diabète

Première description des anomalies vasculaires de îlots de Langerhans: R. L. Cecil, J Exp Med, 1909

Hoppe—Seyler, 1904

« Pancreatitis

interstitialis

angiosclerotica »

L’artériosclérose pancréatique existe-t-elle?

RL Cecil J Exp Med 1909

• atrophie, fibrose (90%),

• dégénérescence graisseuse,

• artériosclérose (80%),

• fibrose des îlots

Diabetes 2003

•235 autopsies de diabétiques de type 2, 533 patients non-diabétiques (glycémie <7 mmol/l) appariés

pour âge et genre.

•Diabétiques âgés 72±11 ans, IMC 23,5 kg/m², HTA 60%, maladie cardiovasculaire cause du décès

dans42% des cas.

Pas de corrélation amylose (fréquence; sévérité) et

•Durée de diabète

•Age

Corrélation

•IMC

•Pression artérielle

•HbA1c

•(mais pas lipides)

Stéatose pancréatique, quelle signification?

• 112 autopsies (BH Stamm, Human Pathol, 1984): lipomatose pancréatique chez tous sauf 6.

corrélation stéatose pancréatique /athérosclérose, fibrose pancréatique / athérosclérose et âge.

Données plus récentes (review in MM Smits, Nat Rev

Gastroenterol, 2011): association stéatose/obésité-syndrome

métabolique-diabète; stéatose/dysfonction exocrine.

Conclusion (prudente)

• Il y a une association entre diabète de type 2 et déclin cognitif, cette association a une composante vasculaire certaine.

• Le diabète peut être la cause de la maladie vasculaire à l’origine du déclin cognitif

• La maladie vasculaire pourrait être cause de diabète?

• Les études d’intervention (en particulier ACCORD, dans sa branche ACCORD MIND) ne montrent pas de bénéfice cognitif à la prise en charge « intensive », mais pas non plus de bénéfice vasculaire.