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Hypericum perforatum L.Luci ed ombre di un “farmaco” di grande attualità

Sergio Ricciuti*

*Accademia Romana di Storia della Farmacia e Scienze FarmaceuticheScuola di Fitoterapia Università di Viterbo

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Abstract:

Hypericum perforatum: an herbal remedy of renewed interest

Hypericum perforatum (H) is an herbal remedy for a long time now used “per os” in treatingdepressive syndromes and locally in management of wounds and burns.

In mild to moderate depression the therapeutic efficacy of H is good if not perhaps equal tothat of synthetic antidepressive drugs (like fuoxetine) but with a significantly more tolerability.

The only problem with the use of H is concerned with clinically relevant interactions of thismedicinal plant with several important drugs. The plasma levels of cyclosporin (used primarily inorgan transplantation), digoxin and indinavir (inhibitor of HIV protease) simultaneously taken withH preparations, are often reduced with a dangerous decrease of therapeutic activity. The efficacy ofother drugs (oral anticoagulants, anticonvulsivants, oral contraceptives, theophylline etc.) will bereduced by co-administration of H.

Generally these phenomena are the consequence of the action of H on cytochrome P-450, anenzyme family of major important in metabolism of drugs.

Unfortunately these interactions are not promptly recognized by the practitioner because heis unaware of H intake (in automedication) by the patient.

For these reasons it would be advisable to classify H as a drug and that the manifecturer’slabelling enclosed in the drug pack would clearly mention the most frequent and important drug-to-drug interactions. Also it is to be hoped that physicians would acquire a more pertinent knowledgeabout the actions and interactions of this herbal remedy.

In this way a careful clinical history of the patient will consent to the internist a saferprescription of drug.

Key words: Hypericum perforatum – St. John’s worth – herbal remedies – depression – druginteractions

Hypericum perforatum: luci ed ombre di un farmaco di grande attualità

Hypericum perforatum (H) è una pianta medicinale da lunghissimo tempo impiegata per viaorale nella terapia delle sindromi depressive e per uso topico nel trattamento di ustioni e ferite.

Nelle sindromi depressive di lieve o moderata entità H è caratterizzato da una efficaciaterapeutica più che soddisfacente se non pari a quella dei farmaci antidepressivi di sintesi, rispetto aiquali dimostra una maggiore tollerabilità.

L’unico vero problema che può sorgere con la somministrazione di H è rappresentato dallainterazione con alcuni importanti farmaci. Ad esempio la ciclosporina, la digossina, l’indinavirvedono ridotta –spesso in misura cospicua- la loro concentrazione sierica e, quindi, la loro efficaciaterapeutica. Tale induzione enzimatica interessa anche altri medicamenti, quali anticoagulanti econtraccettivi orali, anticonvulsivanti, teofillinici . questi fenomeni sono per lo più da attribuire allaazione di H sul citocromo P-450, enzima chiave nel metabolismo di molti farmaci.

Tali interazioni spesso sfuggono al medico poiché questi non è al corrente dell’assunzionedell’iperico in automedicazione da parte del malato.

Pertanto è auspicabile che H venga classificato come farmaco, che nelle schede tecniche enei foglietti illustrativi si faccia chiara menzione di tali interazioni farmacologiche.

In ogni caso è importante che il medico curante conosca meglio le azioni e le interazioni diquesta pianta medicinale e chieda al malato, con una anamnesi accurata, se ha assunto o staassumendo H ogni qual volta ritiene necessario prescrivere una particolare terapia farmacologica.

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Introduzione:Negli ultimi anni l’automedicazione ha conosciuto una crescita costante, destinata a

continuare nei prossimi anni per il processo di “delisting” (passaggio dalla classe A del prontuarioterapeutico alla classe C) necessario per consentire un risparmio sulla spesa sanitaria e reperire ifondi con cui assicurare l’assistenza pubblica alle patologie socialmente più rilevanti.

In realtà l’automedicazione non viene praticata solo con i farmaci S.O.P. (Senza Obbligo diPrescrizione) o O.T.C. (Over The Counter), gli unici acquistabili senza prescrizione medica, èinfatti estremamente significativo il ricorso agli integratori alimentari che vengono percepiti daicittadini come farmaci. Tra questi un ruolo importante è occupato dai prodotti naturali, ritenuti, daipiù, innocui ed in questo settore il più diffuso, nelle sue diverse forme, è l’iperico, l’erba di SanGiovanni.

L’iperico è ampiamente utilizzato ed autoprescritto nel trattamento della depressione da soloo in associazione ad altri prodotti. La convinzione che il prodotto naturale sia innocuo porta ilpaziente a non informare il medico, sottovalutando il rischio di interferenze su altre econtemporanee terapie.

D’altro canto anche il medico ha probabilmente sottovalutato la portata degli effettidell’iperico anche se, negli ultimi due anni a seguito di clamorosi episodi riguardanti ciclosporina,indinavir, anticoncezionali, digitale etc. l’atteggiamento sembra essere mutato e c’è un maggioreinteresse sulle azioni farmacologiche e sugli effetti avversi dell’erba di San Giovanni.

Un altro problema, anche questo sottovalutato anche se costantemente segnalato dairicercatori, riguarda la standardizzazione, cioè l’effettiva qualità dei prodotti in commercio chepresentano caratteristiche e composizioni spesso differenti, pregiudicando un concetto fondamentaledella terapia: l’equivalenza quali-quantitativa delle somministrazioni di prodotti con finalitàterapeutiche.

Le recenti acquisizioni sulla farmacologia dell’iperico hanno dimostrato che l’ipericina,universalmente utilizzata per esprimere il titolo delle preparazioni contenenti iperico, non èresponsabile dell’attività antidepressiva (che sembra da attribuire all’iperforina ed all’interofitocomplesso)!

Negli ultimi anni l’iperico è stato oggetto di numerose ed approfondite ricerche che hannochiarito molti dubbi, individuato molti errori e limiti delle precedenti ricerche ed indicato il metododa seguire per i lavori futuri.

In queste pagine vogliamo fornire una rassegna aggiornata delle caratteristiche e deipossibili effetti avversi, in pieno accordo con Tinsley che, già nel maggio del 1999, rilevava lanecessità di una migliore conoscenza del farmaco da parte dei medici1.

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Sinonimi:Iperico - Erba di San Giovanni –Scacciadiavoli - Millepertuis (Francia) - St.John’s wortHypericaceae (Guttiferae)

Cenni storici:Il nome deriva dal greco hyper (al di

sopra) ed eikon (immagine), perché eraconsuetudine appendere la pianta al di sopradelle immagini delle divinità per tenerelontani gli spiriti del male2. Fu ampiamenteusata3 da Dioscoride, Galeno, Paracelso4 ePlinio il Vecchio ne segnala l’uso nelleustioni2. Fu inserito da Andromaco il Vecchionella formulazione della Teriaca. Nelmedioevo veniva impropriamente utilizzatocome diuretico, nella gotta, nelle ulceregastrointestinali e nelle epatopatie, ma venivaanche utilizzato con successo per uso topiconelle ferite e nelle ustioni sotto forma di olio3.Scacciadiavoli perché nel Medioevo sicredeva avesse, forse per il suo odore diincenso, il potere di allontanare “il diavolo”4.

Botanica:Pianta erbacea perenne spontanea in

Europa (originaria della Gran Bretagna) ed inAsia in zone con clima temperato su terreniasciutti e ghiaiosi. Ha un fusto rigido eramoso alto da 30 a 50 cm., foglie disposte adue a due, una contro l’altra, punteggiate da

macchiette (sono in realtà vescichette checontengono olio volatile) visibili sologuardando contro luce. I fiori gialli sonoriuniti in infiorescenze ed hanno cinque petalidisposti a stella. Nei petali sono presentighiandole nere che contengono un pigmentorosso, l’ipericina. La fioritura avviene dalmese di giugno (24 giugno S. Giovanni, ilmomento della massima fioritura) ad agosto.Droga: sommità fiorite di hypericumperforatum

Composizione:5,6ß Olio essenziale (1%) α-pinene ed altri

monoterpeniß Ipericina ed altri naftodiantroni

correlati (0.1-0.3%), pseudoipericina,isoipeicina, protoipericina

ß Iperforina (3%)ß Flavonoidi (4-5%), iperina (iperoside),

rutina, quercitrina e bisflavoni ecc.ß Xantoniß Tannini (10%)Il principio attivo di riferimento è

l’ipericina la cui quantità varia molto nelledifferenti parti della pianta e nei diversiperiodi dell’anno6. Southwell et al. hannoriscontrato in uno studio condotto per duestagioni consecutive che la concentrazione diipericina/pseudoipericina tocca un minimo di100 ppm d’inverno e raggiunge d’estate unpicco di 3.000-5.000 ppm7. Kitanov in uninteressante lavoro8 sulla presenza di ipericinae pseudoipericina in alcune specie di ipericorileva cheß Sono state trovate in 27 delle 36

specie di iperico prese inconsiderazione;

ß la maggioranza delle speciecontengono entrambe

ß nella maggioranza delle specie lapseudoipericina è presente in quantitàmaggiore dell’ipericina

ß il contenuto di ipericina varia da0.009% in hypericum empetrifolium a0.512% in hypericum boissieri

Il Ministero della Sanità con una circolaredel 20 ottobre 1999 ha stabilito che:

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1.va sempre indicata la titolazione inipericina

2.il suo apporto giornaliero non devesuperare i 21 mcg/die, pari a mg. 7 diiperico titolato allo 0.3% di ipericina

3.in etichetta deve essere indicato iltenore di ipericina per dose giornaliera

l’indicazione del titolo risponde ad unaprecisa esigenza terapeutica distandardizzazione del fitocomplesso, masembra, alla luce delle ricerche più recenti,che non sia l’ipericina ma l’iperforina ilprincipale responsabile dell’azioneantidepressiva dell’iperico. Le conseguenzesono di tutta evidenza: dovranno essereaggiornate le tabelle delle Farmacopee eriformulati i parametri di standardizzazionedegli estratti. Addirittura, se l’iperforinadovesse avere, da sola, una azione miglioredell’estratto quest’ultimo perderebbesignificato ed interesse terapeutico5 . masembra che, nonostante l’iperforina sia ilmaggiore responsabile, l’attivitàantidepressiva non sia solo dovuta ad essa(L.Monti, Acta Phytoterapeutica, II, 1999)9.

a – iperforina (fluoroglucinoli)

b – ipericina (naftodiantroni)

Farmacodinamica:L’azione più importante dell’iperico è

quella antidepressiva, sfruttataparticolarmente nelle depressioni di lieve omoderata entità.

Tale attività è da attribuire alfitocomplesso in toto e non, come si ritenevainizialmente, alla “sola” ipericina, con unmeccanismo inibitorio sulle MAO (elevatonei confronti della MAO tipo A e modesto neiconfronti della MAO tipo B)10.

Altri meccanismi responsabilidell’attività antidepressiva sono rappresentatidall’incremento quantitativo deineurotrasmettitori e della inibizione delleCOMT (catecolamin-O-metil-transferasi) conconseguente aumento della concentrazione diepinefrina, Nor-adrenalina e DOPA. LaCOMT, infatti, metabolizza ed inattiva questecatecolamine ed i loro metabolici deaminaticatalizzando l’ortometilazione dell’idrossilein posizione 3 sull’anello aromatico dellamolecola catecolica11.

L’azione antidepressiva è stataattribuita anche alla quercitina (inibitoreMAO); in realtà il meccanismo d’azionedell’iperico nella depressione si rivela moltopiù complesso e può dipendere anchedall’inibizione della ricaptazione neuronaledella serotonina della Nor-adrenalina e delladopamina, e dalla modulazionedell’espressione delle citochine. (IL-6 ècorrelata allo stato depressivo perché modulail tasso di cortisolo)12.

Alcuni autori, infine, ritengono chepossano intervenire ulteriori meccanismi qualil’inibizione della ricaptazione del GABA alivello presinaptico, l’aumento dei recettoripost-sinaptici per la serotonina e l’aumentodella secrezione notturna di melatonina13.

Altri composti, oltre l’ipericina,contribuiscono attivamente a determinarel’attività dell’iperico (Reuter H. D., FarmaciaNaturale, 9, 32, 1994)5, come l’iperforina14,15(inibitore non selettivo del reuptake diserotonina, noradrenalina e dopamina16,17,18)e, più recentemente, l’adiperforina19.

Generalmente sono necessarie duesettimane perché si manifestino i primi effetti,che si fanno più evidenti fino alla quartasettimana, per poi stabilizzarsi. Di

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conseguenza i malati che non hanno ottenutoeffetti favorevoli dopo la quarta settimanavengono classificati come non responder.

L’iperico sembra svolgere ancheattività antivirale (nell’herpes simplex enell’influenza)20, da attribuire ad ipericina epseudoipericina, che inibirebbero la protein-chinasi C impedendone la fosforilazione. Èipotizzabile anche una azione diretta sulvirus5.

L’iperico trova indicazione anche inpediatria nel trattamento dell’enuresi e del“pavor nocturnus” in virtù della sua azioneansiolitica (iperforina e bisflavoni).

Nell’uso topico, l’iperico possiedeattività antiflogistica ed anestetica neltrattamento delle ferite, delle ustioni e dellemialgie e favorisce la riparazione delrivestimento epidermico5.

Sono comunque necessarie ulterioriampie sperimentazioni controllate per stabilirecon certezza le diverse attività farmacologichedell’iperico21.

FarmacocineticaI dati al riguardo provengono dallo

studio di alcuni componenti: ipericina ediperforina.

In particolare la concentrazione siericadi ipericina raggiunge il picco entro 5-6 oredalla somministrazione e lo steady-state in 4giorni circa6.

L’emivita plasmatica di ipericina è di25-28 ore, ma non si conoscono attualmentele sue vie metaboliche e le modalità diescrezione22.

Per quanto concerne l’iperforina ilpicco plasmatico viene raggiunto a 3.5 oredalla somministrazione con un emivita di 9-12 ore. Non sono stati osservati segni diaccumulo anche dopo somministrazioniripetute23.

Studi cliniciGli studi clinici riguardanti l’attività

antidepressiva dell’iperico hanno cercato distabilire la sua efficacia nei confronti delplacebo e l’entità dell’effetto terapeutico inparagone con quello proprio dei farmaciantidepressivi di sintesi, quali i triciclici (etetraciclici) e la fluoxetina(Prozac).

1.per quanto concerne il placebo il parere ditutti gli autori che si sono occupatidell’argomento è che l’attività specificadell’iperico è nettamente superioreall’effetto placebo. Linde, Ramirez eMulrow24 in una metanalisi di 23 studicondotti dal 1984 al 1994 concludevanoper la superiorità dell’iperico rispetto alplacebo. Peraltro, questa metanalisipresentava alcuni limiti metodologici,quali l’impiego di differenti preparazionidi iperico, protocolli non omogenei etc.;più recentemente Linde e Mulrowanalizzavano con rigore metodologico 27studi su 2291 pazienti e potevanoconfermare i risultati ottenuti inprecedenza25.

Ad analoghe conclusioni sono giuntiBarnes et al., Hubner et al.26 e Gaster etal.27, questi ultimi autori parlano di unasuperiorità dell’iperico, rispetto alplacebo, del 23- 55%.

2.gli studi comparativi, intesi a valutarel’effetto clinico dell’iperico versus ifarmaci antidepressivi di sintesi, hannospesso documentato una pari efficacia perquanto riguarda il trattamento dellesindromi depressive di lieve o moderataentità. In particolare due lavori, pubblicatinel 1996, documentavano che l’ipericosvolge un’azione antidepressiva pari, senon superiore, a quella della maprotilina(antidepressivo tetraciclico)28,29. Piùrecentemente Schrader30 in uno studio indoppio cieco, randomizzato su 240pazienti, ha potuto stabilire –conl’impiego della Hamilton DepressionScale- la sostanziale equivalenza (se nonuna certa superiorità) dell’effettoterapeutico di iperico versus fluoxetina.Volz e Laux31 sono giunti alle stesseconclusioni di Schrader partendodall’esame di alcuni lavori “controllati”,anche se non si è trattato di una verametanalisi condotta con il dovuto rigoremetodologico.

Woelk32 in uno stdio multicentrico doppiocieco randomizzato su 324 pazienti conforme depressive di lieve o moderataentità, afferma che l’iperico è equivalente,sul piano terapeutico, alla imipramina, ma

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con il vantaggio, per l’iperico, di unamigliore tollerabilità.

Secondo Di Carlo et al.16 l’iperico –definito come il “Prozac del regnovegetale”, offre significativi vantaggirispetto agli antidepressivi di sintesi edeve essere considerato, nonostante leinterazioni con diversi farmaci, unprodotto di prima scelta nella depressionemoderata. Anche Field et al danno un avalutazione positiva di questa piantamedicinale33.

Gaster27, invece, in base all’esame di ottostudi pubblicati in letteratura, giunge allaconclusione che l’iperico è inferiore (dal 6al 18%) ai farmaci triciclici sul pianodell’efficacia terapeutica.

Tutti gli autori sono comunque concordinell’affermare la migliore tollerabilitàdell’iperico nei confronti dei farmacitriciclici e della fluoxetina.

I buoni risultati ottenuti, in particolare latollerabilità e la “compliance”, sonoincoraggianti e gli autori ritengono che cisiano le condizioni per approfondire glistudi con ulteriori indagini a doppio cieconella sindrome premestruale34.Lusinghieri i risultati nei sintomipsicologici e neurovegetativi dellamenopausa: secondo Grube et al. si ha unsostanziale miglioramento dellasintomatologia nella grande maggioranzadelle donne(76.4%)35.

Effetti avversi Gli effetti avversi dell’iperico –nelledosi normali e secondo le modalità consigliatedai diversi autori e ribadite dalle circolari delMinistero della Sanità- sono piuttosto rari,nell’ordine dell’1-8%6,36. In realtà in alcunepubblicazioni sono riferite percentuali piùelevate (23-40%) ma c’è da tener presente chetroppo spesse l’assunzione di iperico non ècontrollata dal medico. In ogni caso si tratta difenomeni di lieve entità: disturbigastrointestinali, reazioni allergiche20, cefaleaetc. Ben superiori, invece, per frequenza egravità, gli effetti avversi dei farmaciantidepressivi di sintesi: agitazione, vertigini,disfunzioni erettili etc.

Si possono avere, in casi rarissimi,effetti avversi gravi, specie quando vieneassunto (in automedicazione) insieme afarmaci antidepressivi prescritti dal medico,che non è stato informato dal pazientesull’uso contemporaneo dell’iperico. Di qui ilrischio di effetti collaterali soprattutto per igrandi consumatori di iperico39. La forma piùgrave, tra questi effetti avversi, è la cosiddettasindrome serotoninergica37. Non si conoscetuttora il meccanismo esatto di tale sindrome;essa comunque, è provocata da una eccessivaattività serotoninenrgica nel SNCprobabilmente attraverso l’attivazione deirecettori 5HT1A. È possibile anchel’intervento della dopamina e dei recettori5HT2. La sindrome serotoninergica simanifesta generalmente quando due o più

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sostanze serotoninergiche, con differentimeccanismi di azione, vengono somministratecontemporaneamente od in rapidasuccessione. Nelle affezioni depressive la sindromeè stata descritta quando si associano inibitoridella MAO e farmaci che bloccano laricaptazione della serotonina o quandoinsieme all’iperico vengono assunti farmaciantidepressivi di sintesi (triciclici, fluoxetinaetc.). La sindrome serotoninergica ècaratterizzata da profonde alterazioni dellostato mentale, del comportamento, dellaattività neuromuscolare e da marcatainstabilità autonomica associate ad ipertermia,rigidità muscolare, diarrea, disidratazione.Nelle forme più gravi si può giungere aldecesso se non si interviene rapidamente insede di unità di terapia intensiva. Secondo Firenzuoli13 l’effettomutageno (da ascrivere potenzialmente allaquercitina) è nullo. La quercitina è sostanzaubiquitaria, contenuta non solo nelle piantemedicinali, ma anche nella frutta e nellaverdura e viene quotidianamente assunta nellamisura di decine di milligrammi al giorno; aquesti dosaggi non comporta alcun rischio(National Institut of Health)38.

Altre controindicazioni riguardano:ipertesi e soggetti con fotosensibilitàaccertata20. in gravidanza l’iperico ècontroindicato o da usare con cautela20.

Interazioni Si tratta di un problema di sempremaggior rilevanza in terapia clinica perl’aumento del numero e della “potenza” deifarmaci a nostra disposizione. Per quanto concerne l’iperico14 i rischidi interazioni che possono ridurre l’efficaciadi molti farmaci importanti, o aumentarneoltre misura l’effetto farmacodinamico, sonolegati alla diffusa e finora poco controllabileabitudine all’automedicazione. Laconvinzione che i prodotti naturali, ed inparticolare i rimedi di origine vegetale, sianoinnocui (convinzione alimentata dalla facilitàcon cui vengono diffusi da stampa e datrasmissioni radiotelevisive messaggipubblicitari privi di adeguati controlli) fadimenticare al malato che si tratta spesso d

principi attivi capaci di interagire con i“farmaci tradizionali”. Il medico non vieneinformato e non pensa sempre a ricercare conuna buona anamnesi eventi e situazioni chepossano alterare l’effetto terapeutico deifarmaci che si appresta a prescrivere. Numerose osservazioni clinichedocumentano in maniera inequivocabile lacapacità dell’iperico di interagire con farmacidi primaria importanza riducendo per lo più laconcentrazione ematica e pertanto l’effettoterapeutico. L’induzione enzimatica da partedell’iperico si traduce in unametabolizzazione più intensa e più rapida delfarmaco con evidente compromissione dellasua efficacia. Inoltre la brusca sospensionedell’iperico può portare, per rimbalzo, adabnormi concentrazioni ematiche del farmacoin questione, di cui era stato aumentato ildosaggio per bilanciare l’effetto inducentedell’iperico. L’interazione farmacologica è dariferire per lo più all’interferenza dell’ipericosulle varie subunità del citocromo P-450,enzima chiave nella metabolizzazione dimoltissimi farmaci. I farmaci “vittime” di questa eccessivametabolizzazione da induzione enzimaticasono numerosi:

1.la ciclosporina,40 farmacoimmunosoppressore fondamentale neltrattamento di molte affezioniimmunomediate e soprattutto nellagestione dei trapianti, subisce unasignificativa riduzione del tasso ematicocon l’assunzione contemporanea diiperico e, quindi, con grave rischio dirigetto;

2.l’iperico riduce il tasso ematico didigossina fino al 25% (induzione di unaglicoproteina P con aumentato efflusso nellume intestinale del farmaco). Questo datodeve mettere in allarme internisti ecardiologi ogni qualvolta ci sia il sospettodi assunzione di iperico neicardiopatici41,42;

3.degna di particolare attenzione da partedel medico è l’interazione tra iperico e gliinibitori della proteasi virale di HIV.13L’efficacia, ad esempio, di indinavir può

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essere gravemente compromessa e siritiene che l’iperico possa indurre inseguito resistenza a tale farmaco.43 Aquesto riguardo negli USA la FDAraccomanda vivamente al medico diinterrogare con insistenza il malato diAIDS circa un’eventuale assunzione diiperico.38 Assai più raramente l’ipericointeragisce aumentando la concentrazionedel farmaco tramte l’inibizione di alcunesubunità del citocromo P450.20,44Fenomeni particolarmente pericolosi siosservano quando l’iperico vieneassociato ai farmaci antidepressivi disintesi, per la sommazione degli effettifarmacodinamici. Come sopra abbiamoaccennato, l’evento più temibile –anche sedi raro riscontro- è rappresentato dallainsorgenza della sindromeserotoninergica.

4.anche gli anticoagulanti orali (warfarin),la teofillina, i contraccettivi orali e glianticonvulsivanti vedono ridotta la loroconcentrazione per l’uso contemporaneodell’iperico che, in questi casi dovrebbeessere sospeso.14

Impiego clinico e modalità disomministrazione L’impiego clinico di maggioreimportanza è nel trattamento delle sindromidepressive lievi o moderate e nelladepressione del climaterio.13 A tal scopovengono usati l’estratto standardizzato ad altotitolo di flavonoidi e la tintura madrepreparata dalla pianta fresca.5

1.Estratto Secco – la F.U. Italiana indicadosaggi di estratto secco di 300 mg/diepari a 1mg/die di iperforina in due o tresomministrazioni, preferibilmente lontanodai pasti. La F.U. austriaca indica dosaggisuperiori, pari a 600-900 mg/die (1.8-2.7mg di iperforina). La F.U. Tedescaconsiglia dosaggi di 900 mg/die.

2.Tintura Madre – 50 gtt due tre volte al dìNella depressione grave l’iperico non

può e non deve rappresentare il farmaco diprima scelta (Nangia et al.)45. Shelton et al.Nel 2001 hanno condotto uno studio su 200pazienti adulti, affetti da gravi forme di

depressione, trattati per 8 settimane con 900mg/die nelle prime quattro settimane e poicon 1.200mg/die. L’iperico è stato bentollerato (solo cefalea come reazione avversa)ma non è risultato in alcun modo efficace46.d’altra parte Schulthe propone di usare gliantidepressivi sintetici solo in caso di assenzadi risultati con l’iperico.47 Indica in 900mg aldì un dosaggio efficace nella depressione damoderata a severa con una buona tollerabilità,sovrapponibile a quella del placebo. Non haancora elementi circa il prolungamento neltempo della malattia.

Il trattamento topico, nelle ferite,ustioni, piaghe, pruriti,5 ormai consolidatonella tradizione, viene effettuato con infuso al5%, olio e crema.

Conclusioni L’iperico rappresenta una interessantee ben tollerata alternativa terapeutica agliantidepressivi di sintesi. È un “farmaco” diprovata efficacia nelle sindromi depressive dilieve e moderata entità ed i problemi, di cuiabbiamo parlato, nascono da un usoindiscriminato dell’integratore alimentare,assunto troppo spesso in automedicazione. Lapercezione di innocuità, peraltro comune allaquasi totalità dei prodotti naturali, fa si che ipazienti non informino i medici e che i medicinon avvertano la necessità di documentarsimaggiormente sulle caratteristiche di questepiante medicinali. Le acquisizioni di questi ultimi annistanno facendo riscrivere la storia dell’iperico,tuttora titolato in ipericina, anche sequest’ultima ha una attività del tuttomarginale. I problemi riguardano soprattuttol’interazione con altri farmaci dovuteall’attività dell’iperico sulle varie subunità delcitocromo P450, enzima chiave nelmetabolismo di moltissimi farmaci. Labiodisponibilità di questi farmaci viene cosìridotta, talora in misura cospicua, e l’efficaciadecisamente compromessa. È sicuramente auspicabile una attentavigilanza da parte del medico mentre si devescoraggiare (e non solo per l’iperico)l’abitudine al’automedicazione. A questoriguardo molto devono fare i mezzi di

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comunicazione ed in particolare la televisionecon i programmi di divulgazione medica econ il controllo di certe forme ingannevoli epotenzialmente pericolose di pubblicità. Sarebbe comunque opportunoclassificare ufficialmente l’iperico comefarmaco e vietarne l’utilizzo come integratorealimentare. In tal modo verrebbe assicuratauna informazione corretta e controllatatramite il foglietto illustrativo e verrebbeanche controllata la pubblicità che dovrebbeessere autorizzata dal Ministero della Sanità e“per ultimo ma non da ultimo” verrebbe

assicurata la migliore qualità del prodotto e lasua corrispondenza agli standard quali-quantitativi. Fortunatamente alcune aziende, inmodo del tutto autonomo, stanno registrandocome farmaci le loro preparazioni a base diiperico. Questa scelta oltre a garantire ecertificare il prodotto assicura una correttainformazione ai cittadini mettendoli inguardia sulle possibili interazioni con ifarmaci prescritti dal medico.

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Disposizioni del Ministero della Sanità:Conseguenza di queste interazioni è

stata la modifica degli stampati di specialitàmedicinali contenenti ciclosporina, diossina,teofillina, warfarin disposta dal Ministerodella Sanità48 che ha inserito le seguentidiciture:contraccettivi orali: "I pazienti trattati concontraccettivi orali non dovrebbero assumerepreparazioni a base di hypericum perforatum,in quanto l assunzione contemporanea dipreparazioni a base di hypericum perforatumpossono causare perdita dell efficaciaanticoncezionale".Limitatamente alle specialita’ medicinalicontenenti , ciclosporina, digossina, teofillina,warfarin:"I pazienti trattati con, ciclosporina,digossina, teofillina, warfarin non dovrebberoassumere preparazioni a base di hypericumperforatum, in quanto l assunzionecontemporanea di preparazioni a base dihypericum perforatum puo causarediminuzione dell efficacia terapeutica di,ciclosporina, digossina, teofillina, warfarin."Le suddette modifiche dovranno essereapportate per il riassunto delle caratteristichedel prodotto dall’8 luglio 2000 e per il foglioillustrativo dal primo lotto di produzionesuccessivo all’8 luglio 2000.Sulla medesima G.U. n. 106 del 9 maggio2000 con un altro Decreto, datato 18 aprile2000, il Ministero della Sanita’ ha, inoltre,disposto la modifica degli stampati dispecialita’ medicinali a base di hypericumperforatum e sue preparazioni.

Tutte le aziende titolari di AIC di specialita’medicinali contenenti hypericum perforatumdovranno integrare gli stampati con le dizionidi seguito riportate:Sez. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioniper l uso.Le sostanze presenti nelle preparazioni a basedi hypericum perforatum causano induzionedi diversi enzimi responsabili delmetabolismo dei farmaci. Cio puo portare aridotti livelli plasmatici e a minore efficaciadei medicinali assunti contemporaneamente.Per questo motivo, si sconsiglia di assumerepreparazioni a base di hypericum perforatuminsieme ad altri farmaci, se non dopo averaccertato la possibilita di interazioni (vedisez. 4.5 Interazioni)Sez. 4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione.Le sostanze presenti nelle preparazioni a basedi hypericum perforatum causano induzionedi diversi enzimi responsabili delmetabolismo dei farmaci. Cio puo portare aridotti livelli plasmatici e a minore efficaciadei medicinali assunti contemporaneamente.Pazienti trattati con indinavir e, perestrapolazione, probabilmente anche con altrifarmaci antiretrovirali per la terapiadell infezione da HIV-1, non devonoassumere prodotti contenenti preparazioni abase di hypericum perforatum perche ciopuo risultare nella perdita dell efficaciaterapeutica e concorrere allo sviluppo diresistenza.Diminuzione dei livelli plasmatici o riduzioneclinicamente significativa dell efficiacia

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quando somministrati contemporaneamente apreparazioni a base di hypericum perforatum

stata osservata con warfarin, ciclosporina,teofillina, digossina.Sono stati riportati casi di ripresa del ciclomestruale, con perdita dell effettoanticoncezionale, quando preparazioni a basedi hypericum perforatum sono statesomministrate insieme a contraccettivi orali.Questi dati suggeriscono che le preparazionia base di hypericum perforatum inducono unvasto range di enzimi responsabili delmetabolismo dei farmaci, come ad esempio ilcitocromo P450 1A2, 3A4 e 2C9.Le preparazioni a base di hypericumperforatum quindi, non dovrebbero essereassociate a farmaci metabolizzati da questienzimi.

uso concomitante di preparazioni a base dihypericum perforatum con antidepressiviinibitori della ricaptazione della serotonina esconsigliato.Le suddette modifiche dovranno essereapportate per il riassunto delle caratteristichedel prodotto dall’8 luglio 2000 e per il foglio

illustrativo dal primo lotto di produzionesuccessivo all’8 luglio 2000.La tabella indica alcuni farmaci metabolizzatida isoenzimi del citocromo P450 inducibili daHypericum perforatum49:

CYP1A2 CYP2C9 CYP3A4

EstradioloImipraminaTeofillinaWarfarin

FenitoinaTolbutamideTorasemide

CarbamazepinaChinidinaCiclosporinaDigitossinaDiltiazemEritromicinaEtinilestradioloFlutamideLosartanNifedipinaSteroidi (es. cortisolo)TacralimusTamoxifeneTaxolo

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