“Human immunodeficiency virus” HIV – causador da AIDS.
-
Upload
maria-do-pilar-palma-natal -
Category
Documents
-
view
225 -
download
8
Transcript of “Human immunodeficiency virus” HIV – causador da AIDS.
“Human immunodeficiency virus” HIV – causador da AIDS
Retrovírus humanosHIV 1 e 2: AIDSHTLV-1: leucemias / linfomas de células T paraparesia espástica tropical (TSP)
ou mielopatia associada ao HTLV (HAM)
HTLV-2: patologia ?- RNA diplóide, fita simples, positiva- transcriptase reversa
HIV- dois tipos: HIV-1 e HIV-2
- HIV-1: mais freqüente
- HIV-2 mais freqüente na África (40% homologia com HIV-1)
HIV- o vírion
gp41gp160
p17p24
LipídicaBicamada
CapsídeoRNA
ReversaTranscriptase
p9, p7
gp120
Genomas de HIV-1 e HIV-2
Genoma do HIV-1
– Gag (group antigen). O gene gag sintetiza o capsídeo viral em forma de cone (p24, ou CA), a proteína do núcleocapsídeo (p17, NC) e um proteína da matriz (MA).
– Pol (polimerase). O gene pol codifica as proteínas enzimaticamente ativas do vírus. A mais importante é a chamada transcriptase reversa(RT), integrase (IN) pol-codificadora e a protease (PR). Essa enzima cliva o gag e as proteínas derivadas de gag e pol em pedaços funcionais.
– env. (envelope). Codifica gp120 e a proteína transmembrana gp41. – Tat (transativadora). Um porção da estrutura do RNA do HIV é uma estrutura como um grampo de cabelo
que inicialmente impede que a transcrição completa ocorra. Parte do RNA é transcrita (ie. antes do grampo) e codifica a proteína tat. A tat liga-se à CdK9/CycT e a fosforila, ajudando a alterar sua forma e a eliminar o efeito do grampo. Isso por si só aumenta a taxa de transcrição, fornecendo um ciclo de retroalimentação positiva. Isto permite que o HIV tenha uma resposta explosiva, uma vez que uma grande quantidade de tat é produzida.
– rev. A rev suprime proteínas regulatórias e estimula a produçáo de proteínas virais. Permite que fragmentos do mRNA do HIV que contém um elemento responsivo à rev (RRE) sejam exportados sem serem clivados, do núcleo ao citoplasma. Na ausência da rev, a maquinaria de splicing do RNA no núcleo rapidamente cliva o RNA. Na presença da rev, o RNA é exportado do núcleo antes de ser clivado, num mecanismo de retroalimentação positiva. RNA clivado codifica proteinas regulaórias, como tat e nef; RNA integral codifica proteinas virais, como envelope e capsídeo.
– Fonte: http://www.mcld.co.uk/hiv/
Genes do HIV• "vif" ("virion infectivity factor“) => aumenta a infectividade do vírion.• Vif é encontrada dentro de células infectadas – interfere com a proteína
celular chamada APOBEC3G. Vif se liga a APOBEC3G e estimula a célula a degradá-la.
• Massa de vif 23 kD• APOBEC: Apoliprotein B mRNA-editing enzyme-catalytic polypeptide-like
3G• nef ("negative replication factor“) codifica uma proteína que permanece no
citopolasme e retarda a replicação do HIV. Provavelmente o faz por modificar proteínas reguladoras da transcrição.
• Massa de nef 27 kD
Genes do HIV• Vpr: ("Viral protein R“) acelera a produção de proteinas do HIV.• Também facilita a localização nuclear do complexo pre-integração - um aglomerado de
RNA viral, transcriptase reversa e integrase que deve ser formado para que o genoma do HIV possa ser integradoi. Vpr carrega “sinais de localização nuclear” (sequencias de prote[inas que são reconhecidas pela célula e que indicam que deve ser transportada para oi núcleo), semelhante à proteína celular chamada importin-beta.
• Parace haver participação da Vpr na obstrução do ciclo de replicação celular normal. Células em "G2“ são mais aptas à replicação do HIV.
• More information:• Massa devpr : 15 kD• Há 100 copies desta proteína em cada vírion. • A proteína celular cyclophilin A é importante para a produçãop de Vpr.
Genes do HIV• Vpu ("Viral protein U“) participa na montagem de novos vírions e
brotamento. • Vpu também aumenta a degradação de proteínas CD4 diminuindo a
chance de superinfecção. • Secundariamente, a vpu atrasa o efeito citopático, mantendo-a viva por
mais tempo e produzindo mais vírions. Sem o gene vpu gene, HIV mata a célula mais rápido!
• Fonte: http://www.mcld.co.uk/hiv/?q=vpu
HIV
- Afinidade por receptores CD4- Linfócitos T auxiliares (Th) - Macrófagos/monócitos- Co-receptores importantes (CCR5, CXCR4)
Adsorção - HIV
• Adsorção via CCR5 e CD4 permite que o vírus penetre em macrófagos e células T (“M-tropismo”);
• Adsorção via CXCR4 e CD4 permite que o vírus penetre somente células T (“T-tropismo”).
RNAHIV
TRANSCRIPTASE REVERSA RNADNA
Núcleo
GenomaCellularCellularDNADNA
TRANSCRIÇÃOPROTEÍNAS
DO CAPSÍDEO
mRNA
NovoHIV
INTEGRASEINTEGRASE
Multiplicação do HIVMultiplicação do HIV
HIV-1- origem: chimpanzé (Pan troglodytes)HIV-2- "sooty mangabey” (Cercocebus atys)
Cercocebus atysPan troglodytes
TRANSMISSÃO
SÊMEN
SANGUE
SANGUE
SANGUE
DE INFECÇÃOMECANISMO
HIV - transmissão- sangue- sêmen
Pequenas quantidades de vírus:
insuficientes para transmitir a infecção
Fonte
HIV - suscetibilidade
portadores de alelos recessivos para os co-receptores CCR5, CXCR4 => refratários(proteínas de adesão intercelular)
HIV – infecções crônicas
• Infecções crônicas assintomáticas: 3 a 20 anos, dependendo do indivíduo (Levi, 2009) • Carga viral decresce de muitos milhões para 11-50 mil
cópias RNA/mL na fase crônica
HIV: Definição das populações de “controladores”
mais frequentes (Poropatich & Sullivan 2011)
EC LTNPQuant. de céls
T CD4+≥ 500 ≥ 500
Carga viral (cópias/mL)
≤ 50 ≤ 10 000
Terapia anti-retroviral
Não Não
Anos sem AIDS
Meses- anos ≥ 7-20
HIV - exemplos de alto risco
- pessoas com contato sexual com contaminados- usuários de drogas injetáveis- crianças de mães infectadas- trabalhadores da área da saúde- laboratoristas (contato com sangue) - hemofílicos- transfusionados- pacientes de transplantes
HIV - PATOGENIA
- infecção de céls T CD4 + e macrófagos- infecção disseminada- resposta imune específica: imunidade humoral
imunidade celular- destruição da maior parte dos vírus- alguns persistem- destruição gradual de células T CD4+- desorganização da resposta imune
HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO POR HIVHISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO POR HIV
HIV - infecção primária
- doença ~ resfriado, coincidindo com soroconversão2 a 4 semanas após exposição
- febre, suores noturnos, dor de garganta, linfadenopatia,diarréia
- auto-limitante
Fase assintomática: variável (2 a 10 anos)
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/recomendacao_terapia.pdf
Patogenia – HIV
• Carga viral na fase aguda: muitos milhões de cópias de RNA/mL sangue
• Progressores rápidos: tipicamente desenvolvem AIDS em 3-5 anos
HIV- não progressores• Não progressores de longo termo, ou “Long-term non-progressors” (LTNPs):• Também chamados “controladores virêmicos”• Mantém entre 5 a 15 mil cópias de RNA/mL, sendo a maioria com < 10 mil cópias;
alguns: 50 a 2000 cópias/mL• Alguns LTNPs e mantém-se sem carga viral detectável passados 1-2 anos da infecção
(Madec et al, 2005; Okulicz et al. 2009)• Alguns chamados “controladores de elite” ( CEs), ou “supressores de elite”, tem níveis
de RNA indetectáveis ( <50 cópias/mL) por meses ou anos, sem terapia- estimados em cerca de 0,55% dos infectados (em 4586 pacientes acompanhados desde 1986).
• Nestes 4586, 3,32% se mantiveram LTNPs por 7 anos; 2, 04% se mantiveram LTNPs por 10 anos (Okulicz et al. 2009);
• • - Nunca receberam terapia anti HIV;• - Infectados com HIV por até 20-25 anos;• - Representam 2 a 5% de todos os HIV-infectados • - Durante o curso da infecção, os LTNPs mantém baixos níveis de viremia e T CD4+ elevados ( > 500 µL)
LTNPs e HIV• A maioria dos ECs e LTNPs tem TCD4+ normais
• Alguns podem progredir para imunodeficiência por depleção de TCD4+
• No estudo CASCADE (“Concerted Action on Seroconversion to AIDS and Death in Europe”): 7% progrediram para AIDS (Madec et al. 2005)
Controladores de Elite (ECs) - HIV
• Em uma coorte de 30 ECs:• infectados por > 16 anos • com carga viral muito baixa (<75 cópias/mL),• Tinham < 350 céls. T CD4+ µL e AIDS.
HIV: “progressores lentos”
• Progressores lentos , ou “slow progressors” ( SPs):
• - tem níveis de T CD4+ < 500 céls/µL• - tem cargas virais mais elevadas do que os
LTNPs;
HIV: Definição das populações de “controladores”
mais frequentes (Poropatich & Sullivan 2011)
EC LTNPQuant. de céls
T CD4+≥ 500 ≥ 500
Carga viral (cópias/mL)
≤ 50 ≤ 10 000
Terapia anti-retroviral
Não Não
Anos sem AIDS
Meses- anos ≥ 7-20
AIDS1) doença constitucional: febre, diarréia, perda de peso, exantemas2) doença neurológica: demência, mielopatia, neuropatia
periférica
3) Imunodeficiência (suscetibilidade aumentada a infecções oportunísticas)
4) tumores raros (KS, leucoplaquia oral, linfomas)
HIV- INFECÇÕES OPORTUNÍSTICAS COMUNS- Pneumocistis carinii- Criptosporidiose crônica- Toxoplasmose- Candidíase- Criptococose- Tuberculose e outras micobacterioses- Citomegalovírus (CMV)- Herpes simples (HSV1 ; HSV2)- Vírus Epstein Barr (EBV)-Sarcoma de Kaposi (KS)-Leucoencefalopatia Multifocal progressiva (poliomavírus)-
Fonte: Recomendações para terapia anti-retroviral em adultos e adolescentes infectados pelo HIV - 2007/2008-Documento preliminar4:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/recomendacao_terapia.pdf
HIV e Tuberculose
Tipo-grupo - subtipo- cepa- quasispécie
Infecção dupla/múltipla e recombinação=> formação de híbridos
O que direciona a evolução viral é a resposta do hospedeiro!
HIV – diversidade genética
HIV- três grupos: Main (principal) (M) Outlier (O) New (N)
Grupo M: vários subtipos: A a Le formas recombinantes circulantes (RCF)
EPIDEMIOLOGIA EPIDEMIOLOGIA
GRUPOS, SUBTIPOS e RECOMBINANTES DE HIVGRUPOS, SUBTIPOS e RECOMBINANTES DE HIV
TIPOTIPO GRUPOGRUPO SUBTIPOSUBTIPO RECOMBINANTESRECOMBINANTES
M (maior) A,B,C,D,E,F B/F, A/G, A/E, A/C, G,H,I,J,K,L A/G/J
HIV-1 O (outlier)
N (no M, no O)
HIV-2 A,B,C,D,E,FA,B,C,D,E,F
Distribuição geográfica do HIV (Subtipos e Recombinantes)
CRF12-BF
,C,DB/F,B/D
A,C,D,F
B,D
B,A,C,D,G
A,D,E,O
A
HIV-2
25 milhões de mortos desde 1981. Em 2007, estimava-se que viviam com o HIV entre 30,6 e 36,1 milhões de
pessoas. Morte ~ 2,1 milhões sendo 330 000 crianças; e que tenham ocorrido 2,5 milhões de novas infeções.81
A África subsaariana é de longe a região mais afetada, 21,6 a 27,4 milhões de pessoas infectadas. Destes 2 milhões =>crianças com <15 anos.
Mais de 64% de todas as pessoas portadoras de HIV vivem na África subsaariana, assim como mais de 75% de todas as mulheres portadoras do vírus.
Em 2005 havia na região entre 10,6 e 13,6 milhões de órfãos em consequência da SIDA.3
A África do Sul tem o maior número de casos de VIH no mundo, seguida pela Nigéria.
Nos 35 países com a maior prevalência de VIH, a expectativa média de vida é de 48,3 anos, ou <6,5 anos do que seria esperado.83
A introdução da HAART (coquetel) reduziu de forma substancial a mortalidade relacionada com o HIV nas áreas onde exista o acesso generalizado a cuidados de saúde.
No entanto, à medida que aumentou a esperança de vida de portadores de VIH em países desenvolvidos, aumentaram também a probabilidade de disseminação da doença e, de forma substancial, o número de portadores vivos.84
Fonte: http://pt.wikipedia.org/wiki/V%C3%ADrus_da_imunodefici%C3%AAncia_humana
Prevalência estimada de HIV em jovens adultos (25-49 anos)
Municipios que reportaram pelo menos um caso de AIDS, por ano de diagnóstico. Brasil, 1980 to 2009
1980 - 1994 1995 - 1999
2000 - 2004 2005 - 2009
Distribuição percentual de casos de AIDS cases entre homens com 13 anos ou mais, por categoria de exposição e por ano. Brasil, 1991 a 2008
AIDS no Brasil – resumo
• Epidemia concentrada: anos 80 => principalmente os usuários de drogas injetáveis, gays e outros HSH, transfusionados e receptores de produtos derivados de sangue
• Anos 80 e início dos 90 => transmissão heterossexual => principal via de transmissão do HIV
• Esta vem apresentando maior tendência de crescimento em anos recentes, com participação das mulheres na dinâmica da epidemia.
• Além disso: • Nos últimos anos => interiorização e pauperização da epidemia => Passou dos estratos sociais de maior escolaridade para os menos
escolarizados.Fonte: http://www.aids.gov.br/data/Pages/LUMISD3352823PTBRIE.htm
Testes específicos para detecção de infecção por HIV
- Detecção de antígeno p24- Isolamento viral - Detecção de genoma viral ou DNA pró-viral- Detecção de anticorpos
Diagnóstico de HIV
- Se a dose infectante é baixa ( p.ex. infecção c/ agulha o processo pode ser muito retardado
- Antigenemia p24 e viremia seguida de anticorpos IgM => doença aguda
- Usar teste de captura de antígeno p24 (ELISA) este contém anticorpos anti-p24 na fase sólida =>
30% sensibilidade
Diagnóstico de HIV- Isolamento viral pode ser realizado a partir de orgãos e de
linfócitos periféricos
- Utiliza-se co-cultivo de linfócitos do paciente com linfócitos não infectados na presença de IL-2
- A replicação viral pode ser detectada por ensaios em busca de transcriptase reversa
- Isolamento somente em laboratórios com condições de segurança adequadas
HIV - Diagnóstico: Detecção de anticorpos
Soro/ plasma
ELISA IFI SORO- NEUTRALIZAÇÃO
Positivo
repete
positivo
testes complementares: western blot, IFI, RIP
Negativo
se suspeito:
repetir mais adiante e fazerdetecção de vírus (PCR, etc)
fazer testes complementares
HIV - Diagnóstico: Detecção de vírus
p24 PCR Cultivo
Células mononucleares periféricas
Detecção devírus intracelular:
Sobrenadante
IF, IPXHibridizaçãoPCR
Ensaio para Transcriptasereversa ou detecção de Ag p24
Positivo:lisado de células=>imunoblot (com soroanti-HIV-1, anti HIV-2)
Positivo
carga viral
Western Blot
Aula 3 - Técnicas Diagnóstico Virologia - Parte I
51
• SDS-PAGE (PolyAcrylamide Gel Electrophoresis)
Western Blot
Aula 3 - Técnicas Diagnóstico Virologia - Parte I
52
• Blotting
Western Blot
Aula 3 - Técnicas Diagnóstico Virologia - Parte I
53
• Detecção
1. Bloqueio da
membrana
2. Ac primário
3. Ac secundário
conjugado
4. Detecção
Western Blot
Aula 3 - Técnicas Diagnóstico Virologia - Parte I
54
• Aplicação
Testes não-específicos – HIV
- Contagem total de linfócitos e leucócitos usualmente abaixo de 2000/mL
-Céls. T CD4+ menos de 350/mL
-Trombocitopenia
- Níveis de IgA e IgG elevados
HIV: Diagnóstico em crianças
- até 18-24 meses: anticorpos maternos- testes para anticorpos: falsos positivos- testar para p24 ou PCR
Vikia HIV
O Vikia HIV 1/2 => teste rápido imunocromatográfico (ICT ou Fluxo Lateral) para a detecção qualitativa de anticorpos anti-HIV 1 e anti – HIV 2, no soro humano, plasma ou sangue total. > Amostras: Sangue Total, Soro ou Plasma.> Resultados em menos de 30 minutos.> Controle interno incluído por teste.> Apresentação: Kit com 25 testes.
Testes imunocromatográficos – ex.: teste oral HIV
http://www.aids.gov.br/sites/default/files/anexos/page/2012/50768/manual_hiv_utilizacao_de_testes_rapidos_miolo_pd_7394f.pdf
Sarcoma de Kaposi
- É um tumor de células endoteliais
- antigamente prevalente em homens judeusafricanos e mediterrâneos
- frequente em homossexuais masculinos aidéticos
- pacientes apresentam uma forma muito agressiva
- associado ao herpesvírus humano 8 (HHV-8; KSHV)
KS
KS
KS
KS
Sarcoma de Kaposi
HIV- CONTROLE
Medidas comportamentais:
- educação sexual - contato com infectados- toxicômanos- bancos de sangue e hemoderivados- manuseio de sangue
Zule W. et al. 2012 (www.co-hivandaids.com)Influência do tamanho do espaço morto na seringa e transmissão de HIV
Tratamento - HIV
HIV positivo: monitorar a carga viral antes de tratar.- Monitorar o nível de linfócitos T CD4.
- Se CD4 baixar de 350 iniciar o tratamento- O objetivo do tratamento é reduzir o nível de HIV no paciente
Carga viral
-Estima o número de cópias do genoma viral circulando no paciente
-Expresso em número de cópias do RNA de HIV/mL.
-Há vários métodos; Presentemente os testes de real time PCR, também chamados PCR quantitativa (qPCR)
-Os testes são capazes de detectar até ~50 cópias/mL ou menos
-Abaixo disso – é considerado negativo ou não detectável.
AZT (zidovudine, Retrovir), ddI (didanosine, Videx), 3TC (lamivudine, Epivir), d4T (stavudine, Zerit), Abacavir (Ziagen), FTC (emtricitabine, Emtriva) Tenofovir (Viread).
AZT e 3TC combinados em uma pílula = Combivir AZT + 3TC + abacavir em uma única pílula= Trizivir.AZT + abacavir = Kivexa.FTC(emtricitabine) + tenofovir = Truvada. FTC + tenofovir + um ITRNN chamado efavirenz (Sustiva) = Atripla
Inibidores de transcriptase reversa nucleosídicos (ITRN)
Efavirenz (Sustiva)
Etravirine (Intelence)
Nevirapine (Viramune).
Inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídicos (ITRNN)
atazanavir (Reyataz), darunavir (Prezista), fosamprenavir (Telzir), indinavir (Crixivan), lopinavir/ritonavir (Kaletra), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir) saquinavir (Invirase)tipranavir (Aptivus).
Todos estes tem ação potenciada pelo Ritonavir (IP/r), à exceção de Nelfinavir. Como tal devem sempre ser associados a este (IP/r = inibidor de protease + ritonavir).
Inibidores de Protease (IP)
Todos correntemente reservados para pacientes que já tomaram múltiplos anti-retrovirais:
Um só inibidor de fusão: T20 (enfuvirtide, Fuzeon). É o único que precisa ser injetável.
Maraviroc (Celcentri) é um inibidor de CCR5, bloqueando a adsorção do vírus à célula. Vicriviroc é outro inibidor de CCR5 (em avaliação).
Raltegravir (Isentress) é um inibidor de integrase.
Inibidores de fusão, adsorção e integrase
Truvada
TRUVADA é uma combinação de EMTRIVA e VIREAD (emtricitabine & tenofovir), ambos análogos nucleosídicos inibidores da transcriptase reversa do HIV-1.
TRUVADA é indicado em combinação com outros anti-retrovirais em adultos ou crianças com idade maior ou igual a 12 anos.
TRUVADA é indicado em combinação com práticas sexuais mais seguras para profilaxia pré-exposição (PPrE) para reduzir o risco de HIV-1 sexualmente adquirido em adultos em grupos de comportamento de alto risco. Recentemente liberado pelo FDA para esse uso; porém, ainda não liberado para tal finalidade no Brasil.
Terapia HIV
Primeira escolha de ITRN inicial: associação AZT/3TC
ITRNN, o efavirenz (EFZ) -primeira escolha. Apresenta elevada potência de supressão viral, comprovada eficácia em longo prazo e ao menor risco de efeitos adversos sérios.Em gestantes, primeira escolha: nevirapina (NVP). IP: sempre associados ao ritonavir!
Transmissão materno-infantil do HIV
Gestantes portadoras: iniciar tratamento a partir da 14ª semana com terapia Antiretroviral (ARV) tripla
Fonte: Anatoli KamaliMRC/UVRI Uganda Research Unit on AIDS
O HIV integra-se no genoma celular rapidamente O HIV integra-se no genoma celular rapidamente
O HIV infecta e destrói células-chave da resposta imune
As amostras de HIV isoladas são hiper-variáveis
A resposta imune natural do hospedeiro não elimina a infecção
Os antígenos necessários para induzir uma resposta protetora ainda são desconhecidos
Testes de eficácia de vacinas são longos e complexos
HIV e vacinas - desafios
O desafio dos anticorpos neutralizantes
Tipicamente, as vacinas não produzem anticorpos do tipo desejado, ou seja, anticorpos amplamente neutralizantes.
Alguns indivíduos infectados naturalmente desenvolvem estes anticorpos
Anticorpos amplamente neutralizantes podem ser
o caminho adequado em busca de uma vacina
A maioria das vacinas induz anticorpos neutralizantes
No entanto, não induzem anticorpos amplamente neutralizantes, isto é,capazes de neutralizar diferentes
amostras do vírus
Existem anticorpos amplamente neutralizantes
em alguns humanos
Entretanto, nenhuma vacina até o presente induz anticorpos amplamente neutralizantes
Leucemia/linfoma de células TLeucemia/linfoma de células Tou Adult T cell leukemia (ATL)ou Adult T cell leukemia (ATL)
- tumor agressivo de células CD4- genoma viral integrado nas céls. Tumorais- infiltram-se no cérebro e pele- longo período de incubação - < 1% dos soropositivos desenvolvem o tumor
HTLV (Human T cell Leukemia Virus)
Paraparesia espástica tropical (TSP)Paraparesia espástica tropical (TSP)ouou
Mielopatia associada ao HTLV (HAM)Mielopatia associada ao HTLV (HAM)
- mielopatia crônica HTLV 1
paresia espástica (membros inferiores)entre 4a e 5a década 20-30 anos pós-infecção> mulheresrisco em portadores (HTLV +): 0,18 a 0,26%
Testes imunocromatográficos – ex.: teste oral HIV
Análogos de nucleosídeos
• Muitas drogas antivirais são nucleosídeos sintéticos que interferem de alguma maneira com a síntese de DNA ou RNA
• Exemplos:– Ribavirina - Ganciclovir– Aciclovir - Trifluridina– Cidofovir - Didanosina (ddl)– Famciclovir - Lamivudina (3TC)– Idoxuridina - Zidovudina (AZT)
90
Antivirais nucleosídicos
91
Inibidores enzimáticos• São aqueles que interferem com os processos de
replicação viral, mas não são análogos de nucleosídeos
• Podem inativar as enzimas virais por ligarem-se diretamente a elas ou por serem inibidores da protease
• Exemplos:– Fosfato de oseltamivir - Efavirenz– Foscarnet - Indinavir– Nevirapina - Ritonavir
– Delavirdine - Saquinavir
92
• Drogas utilizadas contra retrovirus (HIV)
• Uso prolonga e melhora a qualidade de vida
• Não cura a infecção
• Zidovudine (AZT), Abacavir (ABC)
• Lamivudine (3TC), Didanosine (ddl)
• Zalcitabine (ddC), Stavudine (d4T)93
Nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa
Azidotimidina (AZT)
CH3
HOCH2
NO
HH HH
H
O
O
HN
N N N93
Fonte: http://www.intechopen.com/source/html/45649/media/image2.png 95
Azidotimidina (AZT)
• Inibe a transcriptase reversa
• Previne a infecção de novas células pelo HIV
• Resistencia: mutação pontual que altera a transcriptase reversa
• Cinética: Biodisponibilidade: 60 a 80%
– Meia-vida: 1 hora / intracelular: 3 horas
96
Azidotimidina (AZT)
• Efeitos colaterais:
– Anemia, náusea, vomito, dor abdominal
• Interação: paracetamol (inibe o metabolismo de AZT)
• Uso: HIV em combinação com Lamivudine (3TC) e NVP
97
Azidotimidina (AZT)
• Composto contendo:
Lamivudine: 150 mg
Zidovudine: 300 mg
Nevirapine: 200 mg
98
Duovir-N
Fonte: http://www.dropshipmd.com/wp-images/hiv/duovir-n/duovir-n_tablets.jpg
• Nevirapine (NVP), Efavirenz (EFZ), Delavirdine (DLV)
• Inibem diretamente a transcriptase reversa sem fosforilação intracelular
• Se liga próximo a sitio catalítico e causa desnaturação
• Mais potente que AZT contra HIV-1, mas não contra HIV-2
99
Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa
• Cinética:
• Administração oral
• Meia vida: 20 min no plasma
• Pode prevenir a transmissão de HIV da mãe para o feto se administrado em ambos
• Efeito colateral: febre, dor de cabeça, letargia, hepatite
100
Não-nucleosideos inibidores da transcriptase reversa
• Saquinavir (SQV), Nelfanir (NFV), Indinavir (IDV), Ritonavir (RTV), Lopinavir e Aprenavir (AMP)
• Se ligam a poliproteina e impedem a clivagem em proteínas funcionais
• Administrado oralmente
• Saquivir: meia-vida de 12 horas
101
Inibidores de protease
Terapia combinada contra o HIV
• Objetivos: alcançar eficácia máxima, minimizar a toxicidade pela redução da dosagem individual da droga e diminuir as chances de desenvolvimento de resistência.
• Combinação usual: 1 inibidor de protease + 2 inibidores de transcriptase
reversa
102
D rog as lib erad as p a ra o tra tam en to d a A ID S
Z id ovu d in a (A Z T)
Z a lc itab in a (d d C )
S tavu d in a (d 4 T)
L am ivu d in a (3 TC )
D id an os in a (d d l)
A b ac avir
A n á log os d e n u c leos íd eos
E faviren z
D e lavird in e (D L V )
N evirap in a
In ib id o res n ã o an á log osd e n u c leos íd eos
in ib id o res d e tran sc rip tase reve rsa
S aq u in avir
R iton avir
N e lfin avir
In d in avir
A m p ren avir
in ib id ores d e p ro tease
103
• Highly active antiretroviral therapy
104
HAART
Fonte: http://www.amfar.org/uploadedImages/_amfarorg/Articles/In_The_Lab/2013/HAART.jpg
• Highly active antiretroviral therapy
• Terapia antiretroviral agressiva com o objetivo de suprimir a carga viral no plasma
• Combinação de várias drogas:
• 2 NRTIs + 1 NNRTI (Z+L+Efavirenz)
• 2 NRTIs + 1 ou 2 inibidor de protease (Z+L+Lopinavir)
105
HAART
Terapia combinada contra HIV
Norvir + AZT + 3TCIndinavir + AZT + 3TCIndinavir + AZT + ddI
AZT + ddlAZT + ddCAZT + DLVAZT + 3TCddl + DLVd4T + ddl
Ritonavir + 1 análogo de nucleotídeo
Ritonavir + AZTIndinavir + AZT
3 drogas2 drogas
106