H.R. Ing, Pamela Kordik and D.P.H. Tudor Williams- Studies on the Structure-Action Relationships of...

8/3/2019 H.R. Ing, Pamela Kordik and D.P.H. Tudor Williams- Studies on the Structure-Action Relationships of the Choline Gro

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B r i t . J . P h a r m a c o l . ( 1 9 5 2 ) , 7 , 1 0 3 .

STUDIES ON T HE STRUCTURE-ACTIONRELATIONSHIPS OF T HE CHOLINE GROUPBY

H . R . I N G , PAMELA KORDIK, A N D D . P . H . TUDOR WI LLI AMSFrom t h e D e p a r t m e n t o f P h a r m z a c o l o g y , U n i v e r s i t y o f O x f o r d

( R e c e i v e d O c t o b e r 3 1 , 1 9 5 1 )I t i s w e l l known t h a t t h e e s t e r g r o u p c o n t r i b u t e s i n s o m e i m p o r t a n t b u t u n k n o w nw a y t o t h e i n t e n s e p h y s i o l o g i c a l a c t i v i t y o f a c e t y l c h o l i n e ( I ) , a n d c o n s e q u e n t l y t h e

e f f e c t s o f c h a n g i n g t h i s u n i t o f s t r u c t u r e a r e o f c o n s i d e r a b l e i n t e r e s t i n a n y s t u d yo f t h e s t r u c t u r e - a c t i o n r e l a t i o n s h i p s o f t h e c h o l i n e g r o u p . Among t h e s i m p l e rc h a n g e s p o s s i b l e a r e : ( i ) r e p l a c e m e n t o f t h e c a r b o n y l (C= 0 ) g r o u p b y m e t h y l e n e a si n c h o l i n e e t h y l e t h e r ( I I ) ; ( i i ) r e p l a c e m e n t o f t h e l i n k i n g 0 - a t o m o f t h e e s t e r g r o u pb y m e t h y l e n e a s i n 4 - k e t o - a m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m ( I I I ) ; a n d ( i i i ) r e p l a c e m e n t o fb o t h t h e c a r b o n y l g r o u p a n d t h e l i n k i n g 0 - a t o m b y m e t h y l e n e g r o u p s a s i n n - a m y l -t r i m e t h y l a m m o n i u m ( I V ) . Compounds I I a n d IV h a v e b e e n known f o r many y e a r s0H l +CH3C-0-CH2CH2NMe3 ( 1 )

CH3CH2-0-CH2CH2NMe3 ( 1 1 )0H i +CH3CCH2CH2CH2NMe3 ( I I I )

CH3CH2CH2CH2CH2NMe3 ( I V )a n d s t u d i e d i n s o m e d e t a i l , b u t c u r i o u s l y e n o u g h 4 - k e t o - a m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m( I I I ) h a s o n l y b e e n s t u d i e d r e c e n t l y , m a i n l y o n t h e i s o l a t e d h e a r t o f V e n u sm e r c e n a r i a , b y W e l s h a n d T a u b ( 1 9 5 1 ) . We h a v e p r e p a r e d t h i s k e t o n e a n d t e s t e d i to n a v a r i e t y o f p r e p a r a t i o n s . T h e r e a r e , h o w e v e r , t w o o t h e r i s o m e r i c k e t o n e s , v i z .t h o s e i n w h i c h t h e k e t o - g r o u p o c c u p i e s t h e 2 - o r 3 - p o s i t i o n s w i t h r e s p e c t t o t h eN - a t o m , a n d s i n c e t h e p o s i t i o n o f t h e k e t o - g r o u p m i g h t w e l l a f f e c t t h e t y p e a n di n t e n s i t y o f p h a r m a c o l o g i c a l r e s p o n s e w e h a v e c o m p a r e d a l l t h r e e i s o m e r i c k e t o n e s .We h a v e a l s o i n c l u d e d i n o u r s t u d i e s a d i r e c t c o m p a r i s o n o f t h e t h r e e i s o m e r i ce t h e r s : 0 - m e t h y l h o m o c h o l i n e , O - e t h y l c h o l i n e ( I I ) , a n d O - n - p r o p y l f o r m o c h o l i n e ,s i n c e , a l t h o u g h e a c h h a s b e e n s t u d i e d s e p a r a t e l y , no d i r e c t c o m p a r i s o n o f t h e m h a dp r e v i o u s l y b e e n m a d e .A n o t h e r f e a t u r e o f t h e a c e t y l c h o l i n e s t r u c t u r e w h i c h i n t e r e s t e d u s w a s t h e l e n g t ho f t h e a c e t o x y e t h y l c h a i n a t t a c h e d t o t h e N - a t o m . I n g ( 1 9 4 9 ) h a d s u g g e s t e d t h a t i na n y h o m o l o g o u s s e r i e s o f p a r a s y m p a t h o m i m e t i c d r u g s o f t h e g e n e r a l t y p e R N M e 3 ,t h e m o s t a c t i v e m e m b e r w o u l d b e t h e o n e w h i c h c o n t a i n e d a 5 - a t o m c h a i n ( e x c l u d i n g


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1 0 4 H . R . I N G , PAMELA KORDIK, and D. P . H. TUDOR WI LLI AMSH - a t o m s ) i n t h e g r o u p R . A l l e s a n d K n o e f e l ( 1 9 3 9 ) h a d n o t e d t h e s a m e r e g u l a r i t ye a r l i e r . * A m e a n s o f t e s t i n g t h i s " 5 - a t o m r u l e " w a s p r o v i d e d b y t h e d i s c o v e r y o ft h e m u s c a r i n e - l i k e a c t i v i t y o f f u r f u r y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e ( " F u r m e t h i d e " )b y F e l l o w s a n d L i v i n g s t o n ( 1 9 4 0 ) . S i n c e t h e f u r a n r i n g i s p l a n a r a n d a l m o s t ar e g u l a r p e n t a g o n ( B e a c h , 1 9 4 1 ) , t h e " l e n g t h " o f t h e c h a i n i n f u r f u r y l t r i m e t h y l -ammonium ( V ) m u s t a p p r o x i m a t e t o t h a t o f a 4 - a t o m a c y c l i c c h a i n ( e x c l u d i n gH - a t o m s ) , b u t a n e a r a p p r o a c h t o a n a c y c l i c 5 - a t o m c h a i n w o u l d b e f o u n d i n

CH--CH CH-CH1 I I I + 1 1 I I +CH C-CH2NMe3 C H 3 C C - C H 2 N M e 3o 0 / \0/( V ) ( V I )

5 - m e t h y l f u r f u r y l t r i m e t h y l a m m o n i u m ( V I ) . We h a v e t h e r e f o r e p r e p a r e d t h e i o d i d eo f t h i s f u r a n d e r i v a t i v e a n d c o m p a r e d i t w i t h f u r f u r y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e .S e v e r a l o t h e r c o m p o u n d s , o f l e s s i m m e d i a t e i n t e r e s t , w e r e i n c l u d e d i n o u r s t u d i e sa n d w i l l b e m e n t i o n e d b e l o w .

METHODSA l l t h e c o m p o u n d s p r e p a r e d w e r e t e s t e d b y s t a n d a r d m e t h o d s o n t h e b l o o d p r e s s u r eo f t h e c a t a n a e s t h e t i z e d w i t h c h l o r a l o s e , o n i s o l a t e d r a b b i t a u r i c l e s , o n g u i ne a- pi g i l e u m ,o n t h e i s o l a t e d p e r f u s e d f r o g h e a r t , a n d o n t h e i s o l a t e d f r o g ' s r e c t u s a b d o m i n i s . On t h ef i r s t f o u r p r e p a r a t i o n s e s t i m a t e s o f e q u i p o t e n t m o l a r r a t i o s i n t e r m s o f a c e t y l c h o l i n e w e r eo b t a i n e d b y m a t c h i n g t h e e f f e c t s o f v a r y i n g d o s e s w i t h t h a t o f a f i x e d d o s e o f a c e t y l -c h o l i n e . F o r t h e r e c t u s a b d o m i n i s , d o s e - r e s p o n s e c u r v e s w e r e p l o t t e d a n d t h e mean c o n -t r a c t u r e s p r o d u c e d b y a f i x e d c o n c e n t r a t i o n , v i z . 1 0 - 6 , w e r e u s e d t o c a l c u l a t e e q u i p o t e n tm o l a r r a t i o s ; t h i s a r b i t r a r y m e t h o d w a s u s e d b e c au s e m o s t o f t h e c o m p o u n d s , b e i n g

s t a b l e t o h y d r o l y s i s , g a v e s t e e p e r d o s e - r e s p o n s e c u r v e s t h a n a c e t y l c h o l i n e d i d , a n d c o n -s e q u e n t l y n o r e a l l y s a t i s f a c t o r y m o l a r p o t e n c i e s c o u l d b e c a l c u l a t e d .I t w i l l b e o b v i o u s t h a t t h e e q u i p o t e n t m o l a r r a t i o s d e r i v e d b y t h e s e m e t h o d s ( T a b l e I )a r e o n l y a p p r o x i m a t e , b u t i t w a s t h o u g h t t h a t t h e y w e r e s u f f i c i e n t l y i l l u m i n a t i n g t o b r i n go u t t h e i m p o r t a n t a n d s u r p r i s i n g e f f e c t s o f m i n o r c h a n g e s i n s t r u c t u r e , a n d i t i s h o p e dt h a t t h e more i n t e r e s t i n g m e m b e r s o f t h e v a r i o u s s e r i e s t e s t e d w i l l b e s u b j e c t e d t o m o r ei n t e n s i v e s t u d y .R E S U L T S AND D I S C U S S I O N

T h e r e s u l t s w i t h m o s t o f t h e c o m p o u n d s t e s t e d a r e g i v e n i n T a b l e I a s a p p r o x i -m a t e e q u i p o t e n t m o l a r r a t i o s , i . e . , a s t h e r a t i o o f t h e number o f m o l s o f t h e t e s ts u b s t a n c e p r o d u c i n g a g i v e n e f f e c t t o t h e number o f m o l s o f a c e t y l c h o l i n e r e q u i r e dt o p r o d u c e t h e s a m e e f f e c t . S i n c e t h e m o l e c u l a r w e i g h t s o f most o f t h e c o m p o u n d st e s t e d d i f f e r l i t t l e f r o m t h a t o f a c e t y l c h o l i n e , t h e e q u i p o t e n t m o l a r r a t i o s d i f f e r l i t t l ef r o m t h e e q u i p o t e n t r a t i o s b y w e i g h t .M o s t o f t h e s u b s t a n c e s t e s t e d w e r e n o t e s t e r s and t h e r e f o r e t h e y must b e im m unet o t h e h y d r o l y t i c a c t i o n o f c h o l i n e s t e r a s e , a c i r c u m s t a n c e w h i c h g i v e s them an a d v a n -t a g e i n c o m p a r i s o n w i t h a c e t y l c h o l i n e . I n o r d e r t o f o r m some e s t i m a t e o f t h i sa d v a n t a g e , r e p r e s e n t a t i v e m e m b e r s o f t h e d i f f e r e n t s e r i e s were c o m p a r e d w i t h a c e t y l -c h o l i n e o n r a b b i t a u r i c l e s i n t h e p r e s e n c e a n d i n t h e a b s e n c e o f e s e r i n e . S e r i a l N o s .

* T h e s e n i o r a u t h o r ( H . R . I . ) r e g r e t s t h a t t h e p a p e r b y A l l e s a n d K n o e f e l ( 1 9 3 9 ) w a s u n k n o w nt o h i m a t t h e t i m e t h a t h e p u t f o r w a r d t h e " 5 - a t o m r u l e . "


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STRUCTURE AND A C T ION IN THE CHOLINE GROUPT ABL E I

A p p r o x . e q u i p o t e n t m o l a r r a t i o s (ACh = 1 )c P r i a l C a ' G u n -N o . Name a n d f o r m u l a Cts Rbi una rg FoN m b l o o d a u r i c l e s p i g h e a r t r e c t u sp r e s s u r e i l e u m

I 4 - K e t o - a m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m p u r e l yi o d i d e p r e s s o r 5 0 8 0 4 1 6 1 . 1CH3CO.CH2CHCH2NMe3}I2 3 - K e t o - a m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m I p u r e l yi o d i d e p r e s s o r 2 5 0 6 7 0 1 , 6 7 0 1 . 3CH-CH.CO.CH..CH2NMeJ3 2 - K e t o - a m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m 8 4i o d i d e p r e s s o rC H 3 C H 2 C H . , C O . C H 2 N M e 3 , 1 a f t e r

a t r o p i n e 1 . 6 6 0 3 3 0 5 , 0 1 0 1 5 3-~~~~~~~~~~~~~~4 3 - K e t o - 2 - m e t h y l a m y l t r i m e t h y l - 4 , 5 0 0ammonium i o d i d e d e p r e s s o rC H 3 C H 2 C O . C H ( C H 3 ) C H 2 N M e 3 } I a f t e ra t r o p i n e 4 , 7 0 0

~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~5 3 - K e t o b u t y l t r i m e t h y l a m m o n i u mi o d i d eC H 3 C O . C H 2 C H 2 N M e 3 } l1 5 0

p re s s ora f t e ra t r o p i n e

_ I I -

5 8 4 2 0 , 0 0 0

7 0 1 6 76 O - M e t h y l h o m o c h o l i n e i o d i d eCH3OCH2CH2CHWN M e 3 } 1 3 9 4 47 O - E t h y l c h o l i n e i o d i d eCHCH2OCH2CH2N M e 3 ' 1 0 2 28 | O - n - P r o p y l f o r m o c h o l i n e p e r c h l o r a t eCHCHCH2OCHWNMe4, C I O 4 4 9 3 99 n i - A m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d eCH3 C H 2 C H 2 C H C H 2 N M e 3 } 1 6 6 4 4

1 0 F u r f u r y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e\ x{CH2NMe3}10 1 0 - 3 0 1 6

1 1 5 - M e t h y l f u r f u i r y l t r i m e t h y l a m m o n i u mi o d i d eCH C H . N M e 3 } I

0 1 - 3 1 . 21 2 A c e t o x y e t h y l d i m e t h y l s u l p h o n i u mp i c r a t eC H 3 C O . O C H 2 C H 2 S M e 2 l C 6 H 2 0 7 N 3 5 0 1 8

2 3 0

7 0 0

0 . 79 8 2 9 4 2 311 0 2 2 4 2I-6 1 3 9 2 2 7I~~~~~

8 3 2 5 1 3

1 2 1 2 6 5 0 5

0 . 3 4 1 5 7 , 0 0 03 0 96I 13 0 9 6 1 S

iI

S

. A. j- 7 )I . ,1 1 )r -cu. e

t )L-

. r

I-_

L . .

1 0 5

4

L _


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1 0 6 H . R . I N G , PAMELA KORDIK, a n d D . P . H . TUDOR WILLIAMS1 , 3 , 4 , 5 , 9 , 1 1 , a n d 1 2 ( T a b l e I ) w e r e t e s t e d i n t h i s w a y . R e m a r k a b l y u n i f o r mr e s u l t s w e r e o b t a i n e d : c o m p o u n d s 1 , 3 , 5 , 9 , a n d 1 1 w e r e a l l a b o u t o n e - t e n t h a sa c t i v e ( i n t e r m s o f a c e t y l c h o l i n e = 1 ) , w h e n c o m p a r e d w i t h a c e t y l c h o l i n e i n t h ep r e s e n c e o f e s e r i n e , a s w h e n c o m p a r e d i n t h ea b s e n c e o f e s e r i n e ; f o r c o m p o u n d 4 t h e f a c t o rw a s o n e - e i g h t h a n d f o r c o m p o u n d 1 2 o n e -s e v e n t h . T h e s e f i g u r e s s h o u l d b e r e m e m b e r e db y t h e r e a d e r i n s c a n n i n g t h e r e s u l t s r e c o r d e di n T a b l e I .A l l t h e c o m p o u n d s l i s t e d i n T a b l e I w e r ea l s o t e s t e d a s i n h i b i t o r s o f t h e c h o l i n e s t e r a s e so f d o g ' s c a u d a t e n u c l e u s a n d h o r s e s e r u m .N o n e o f t h e m p r o d u c e d a p p r e c i a b l e i n h i b i t i o no f t h e h y d r o l y s i s o f a c e t y l c h o l i n e b y e i t h e re n z y m e w h e n p r e s e n t i n a c o n c e n t r a t i o n o f1 0 - 3 M .

F I G . . - C a t , c h l o r a l o s e . U p p e r r e c o r d ,n i c t i t a t i n g m e m b r a n e . Lowerr e c o r d , a r t e r i a l b l o o d p r e s s u r e . A tS , c e r v i c a l s y m p a t h e t i c s t i m u l a t e d ( 2v o l t , 2 0 / s e c . ) d u r i n g p e r i o d m a r k e db y h o r i z o n t a l l i n e . At a r r o wl a b e l l e d 1 , 5 0 u g . 4 - k e t o - a m y l -compound i n j e c t e d . N o t e pure r i s eo f b l o o d p r e s s u r e a n d i n c r e a s e d con-t r a c t i o n o f t h e n i c t i t a t i n g m e m b r a n e .Time m a r k e r : 3 0 s e c . ( E x p e r i m e n to f D r . B r e n d a S c h o f i e l d . )

K e t o n e s e r i e sT h e o u t s t a n d i n g f e a t u r e o f t h e t h r e e i s o -m e r i c k e t o - a m y l - c o m p o u n d s ( S e r i a l N o s . 1 - 3 )w a s t h e i r n i c o t i n e - l i k e a c t i v i t y ; t h i s w a s p a r -t i c u l a r l y i n t e n s e f o r t h e 4 - a n d 3 - k e t o - c o m -p o u n d s , b o t h o f w h i c h p r o d u c e d o n l y a r i s eo f b l o o d p r e s s u r e i n t h e c a t ; t h i s e f f e c t ( s e eF i g . 1 f o r a t y p i c a l r e s u l t w i t h t h e 4 - k e t o -c o m p o u n d ) w a s p r o n o u n c e d w h e n t h e y w e r ea d m i n i s t e r e d i n d o s e s o f 0 . 1 t o 0 . 2 m g . , t h e .4 - k e t o - c o m p o u n d b e i n g s o m e w h a t m o r ep o t e n t t h a n i t s 3 - k e t o - i s o m e r . B o t h c o m -p o u n d s a l s o w e r e a p p r o x i m a t e l y e q u i p o t e n tw i t h a c e t y l c h o l i n e i n p r o d u c i n g c o n t r a c t u r e o ft h e f r o g ' s r e c t u s a b d o m i n i s . T h e 2 - k e t o - a m y l -c o m p o u n d h a d s o m e d e p r e s s o r a c t i o n o n t h ec a t ' s b l o o d p r e s s u r e i n a d o s e o f 0 . 2 m g . ( 5 7t t g . / k g . ) ; i n c r e a s i n g t h e d o s e t o 0 . 5 m g . ( 1 4 3t t g , / k g . ) l e d t o a s l i g h t l y g r e a t e r f a l l , f o l l o w e db y a s m a l l r i s e o f b l o o d p r e s s u r e . A f t e r

a t r o p i n e , d o s e s o f 0 . 5 m g . h a d n o e f f e c t , b u tl a r g e d o s e s ( e . g . 5 0 m g . ) p r o d u c e d a s h a r p a n dc o n s i d e r a b l e r i s e o f b l o o d p r e s s u r e ( F i g . 2 b ) .T h e 2 - k e t o m e m b e r h a d t h e r e f o r e a l e s s p r o -n o u n c e d n i c o t i n e - l i k e a c t i o n o n b l o o d p r e s s u r et h a n i t s 4 - a n d 3 - k e t o - i s o m e r s ; i t w as a l s o c o n -s i d e r a b l y w e a k e r t h a n i t s i s o m e r s on t h e r e c t u sa b d o m i n i s ( T a b l e I ) . T h e s e r e s u l t s a r e i ng e n e r a l a g r e e m e n t w i t h t h o s e o f W e l s h a n dT a u b ( 1 9 5 1 ) , who f o u n d t h a t t h e e q u i p o t e n t


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S T R U C T U R E AND ACTION IN THE CHOLINE GROUPm o l a r r a t i o s o f t h e t h r e e i s o m e r s o n V e n u s m e r c e n a r i a h e a r t w e r e : 4 - k e t o : 3 - k e t o :2 - k e t o =12:160 : 6 2 0 ( a c e t y l c h o l i n e = 1 ) . T h e t o x i c i t i e s ( L D 5 0 v a l u e s f o r m i c e )f o l l o w e d a s i m i l a r o r d e r ( W e l s h a n d T a u b , 1 9 5 1 ) .

F I G . 2 . - C a t , 3 . 5 k g . , c h l o r a l o s e . B l o o d p r e s s u r e r e c o r d . ( a ) A t a r r o w I m g . 3 - k e t o b u t y l - c o m p o u n d( N o . 5 ) ; n o t e s l i g h t f a l l o f B . P . , f o l l o w e d b y p r o l o n g e d r i s e . ( b ) A t f i r s t a r r o w , 2 5 A g . a t r o p i n e ,a n d a t s e c o n d a r r o w , 5 0 m g . 2 - k e t o - a m y l - c o m p o u n d ( N o . 3 ) . ( c ) A t f i r s t a r r o w , 2 m g . a t r o p i n e ,a n d a t s e c o n d a r r o w , 1 0 0 m g . 3 - k e t o - 2 - m e t h y l a m y l - c o m p o u n d ( N o . 4 ) . T i m e m a r k e r : 3 0 s e c .( E x p e r i m e n t o f P r o f e s s o r J . H . B u m . )The n i c o t i n e - l i k e a c t i v i t y o f t h e 4 - k e t o - a m y l - c o m p o u n d was a l s o d e m o n s t r a t e db y i t s a b i l i t y , w h e n i n j e c t e d i n t r a v e n o u s l y o r p a i n t e d d i r e c t l y on t h e s u p e r i o r c e r v i c a lg a n g l i o n , t o c o n t r a c t t h e c a t ' s n i c t i t a t i n g m e m b r a n e ( s e e F i g . 1 ) .A l l t h r e e k e t o - a m y l - c o m p o u n d s p r o d u c e d m u s c a r i n e - l i k e e f f e c t s o n r a b b i ta u r i c l e s , g u i n e a - p i g i l e u m , a n d t h e f r o g h e a r t , a n d t h e 4 - k e t o - c o m p o u n d was c o n -s i s t e n t l y t h e m o s t p o t e n t o f t h e t h r e e . A t f i r s t s i g h t i t may s e e m c u r i o u s t h a t t h e

4 - k e t o - c o m p o u n d , w i t h i t s i n t e n s e n i c o t i n e - l i k e p r o p e r t i e s , s h o u l d b e c o n s i d e r a b l ymore p o t e n t o n t h e s e i s o l a t e d t i s s u e s t h a n t h e 2 - k e t o - c o m p o u n d , w h i c h a l o n e o f t h et h r e e k e t o - a m y l - c o m p o u n d s h a d some m u s c a r i n e - l i k e a c t i o n o n b l o o d p r e s s u r e .H o w e v e r , t h e s e e m i n g l y m u s c a r i n e - l i k e e f f e c t s o f t h e 4 - k e t o - c o m p o u n d a p p e a r t o b el a r g e l y d u e t o a s t i m u l a n t n i c o t i n e - l i k e a c t i o n o n g a n g l i o n c e l l s ; t h u s , w h e r e a s h e x a -m e t h o n i u m d o e s n o t r e d u c e t h e r e s p o n s e o f g u i n e a - p i g i l e u m t o a c e t y l c h o l i n e , i t d i dr e d u c e t h a t t o t h e 4 - k e t o - c o m p o u n d t o a b o u t 3 0 p e r c e n t o f i t s o r i g i n a l v a l u e ( m e a no f s i x e s t i m a t e s , r a n g e 2 0 - 4 0 p e r c e n t ) . A t y p i c a l r e s u l t i s s h o w n i n F i g . 3 . S i m i l a r l yt h e r e s p o n s e o f i s o l a t e d r a b b i t a u r i c l e s t o t h e 4 - k e t o - c o m p o u n d was r e d u c e d t o a b o u tt h e s a m e e x t e n t b y t h e p r e s e n c e o f h e x a m e t h o n i u m i n t h e b a t h , w h e r e a s t h a t t o

1 0 7


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1 0 8 H . R . I N G , PAMELA KORDIK, a n d D . P . H . TUDOR WILLIAMSa c e t y l c h o l i n e w a s u n c h a n g e d ( F i g . 4 ) ; t h e r e s i -d u a l m u s c a r i n e - l i k e a c t i o n o f t h e 4 - k e t o -c o m p o u n d c o u l d t h e n b e a b o l i s h e d b y a t r o p i n e .I t s e e m s t h e r e f o r e t h a t t h e e f f e c t s o f t h e 4 - k e t o -c o m p o u n d o n t h e s e i s o l a t e d t i s s u e s a r e n o tp u r e l y m u s c a r i n e - l i k e , b u t a r e l a r g e l y d u e t o i t so u t s t a n d i n g n i c o t i n e - l i k e p r o p e r t i e s . A m o r ed e t a i l e d a n a l y s i s o f t h e a p p a r e n t l y m u s c a r i n i ce f f e c t s o f t h i s c o m p o u n d a n d o f t h e o t h e r mem-b e r s o f t h e k e t o n e s e r i e s i s b e i n g c a r r i e d o u t i nt h i s l a b o r a t o r y .I t i s w e l l k n o w n t h a t d e r i v a t i v e s o f f - m e t h y l -c h o l i n e u s u a l l y h a v e s c a r c e l y a n y n i c o t i n e - l i k ep r o p e r t i e s a n d c o n s e q u e n t l y i t i s o f i n t e r e s t t h a tt h e i n t r o d u c t i o n o f a m e t h y l g r o u p i n t o t h e/ 3 - o r 2 - p o s i t i o n o f t h e 3 - k e t o - a m y l - c o m p o u n dl e a d s t o a l a r g e d e c r e a s e i n n i c o t i n e - l i k ea c t i v i t i e s . W h e r e a s t h e 3 - k e t o - a m y l - c o m p o u n dh a d a p u r e l y p r e s s o r e f f e c t i n t h e c a t , t h e 3 - k e t o -2 - m e t h y l a m y l - c o m p o u n d ( S e r i a l N o . 4 ) h a d as m a l l d e p r e s s o r e f f e c t i n d o s e s o f 1 t o 2 m g .( 0 . 6 t o 1 . 2 m g . / k g . ) ; a f t e r a t r o p i n e , w h i c ha b o l i s h e d t h e d e p r e s s o r e f f e c t o f s m a l l d o s e s , n or i s e o f b l o o d p r e s s u r e w a s o b s e r v e d ; i n d e e d ,a f t e r a f u l l d o s e o f a t r o p i n e ( 2 m g . i n a 3 . 5 k g .IIIIIIIIIIIEIIIIIIIIU- c a t ) a l a r g e d o s e o f t h e 3 - k e t o - 2 - m e t h y l a m y l -c o m p o u n d ( 1 0 0 m g . ) p r o d u c e d a s l o w b u t c o n -F I G . 3 . - G u i n e a - p i g i l e u m ; 1 2 i n . b a t h . s i d e r a b l e f a l l o f b l o o d p r e s s u r e ( F i g . 2 c ) . T h eT e s t d o s e s : ACh = 1 g t g . a c e t y l - a b s e n c e o f a d e m o n s t r a b l e n i c o t i n i c a c t i o n o nc h o l i n e ; 1 1 0 0 i L g . 4 - k e t o - a m y l -c o m p o u n d ; H 1= m g . h e x a - b l o o d p r e s s u r e i s p e r h a p s e v e n m o r e s t r i k i n g i nm e t h o n i u m i o d i d e i m m e d i a t e l y t h i s 3 - k e t o - 2 - m e t h y l a m y l - c o m p o u n d t h a n i t i s i np r e c e d i n g t e s t d o s e a n d l e f t i n b a t h . a c e t y l - , 8 - m e t h y l c h o l i n e ( S i m o n a r t , 1 9 3 2 ) , s i n c eN o t e t h e r e d u c t i o n o f t h e r e s p o n s e . . 't o t h e 4 - k e t o - a m y l - c o m p o u n d a f t e r t h e f o r m e r i s a / 3 - m e t h y l d e r i v a t i v e o f a nh e x a m e t h o n i u m . ( E x p e r i m e n t o f i n t e n s e l y n i c o t i n i c s u b s t a n c e . T h e i n t r o d u c t i o nD r . S . R . K o t t e g o d a . ) o f t h e / 8 - m e t h y l g r o u p a p p e a r s t o h a v e l a r g e l y

b l o c k e d t h e c h a r a c t e r i s t i c p r o p e r t i e s o f t h e 3 - k e t o - a m y l - c o m p o u n d w i t h o u t c o n f e r -r i n g a n y f r e s h p r o p e r t i e s u p o n t h e new c o m p o u n d ; t h u s a l l i t s a c t i o n s , e x c e p t t h a to n g u i n e a - p i g i l e u m , w e r e c o n s i d e r a b l y w e a k e r t h a n t h o s e o f t h e 3 - k e t o - a m y l -c o m p o u n d ( s e e T a b l e I ) ; o n t h e r e c t u s a b d o m i n i s i t w a s n e a r l y s e v e n h u n d r e d t i m e sw e a k e r t h a n t h e 3 - k e t o - a m y l - c o m p o u n d .T h e 3 - k e t o b u t y l - c o m p o u n d ( S e r i a l N o . 5 ) h a d a s l i g h t d e p r e s s o r e f f e c t u p o n t h ec a t ' s b l o o d p r e s s u r e , l e s s t h a n t h a t o f t h e 2 - k e t o - a m y l - c o m p o u n d ; i n d o s e s o f a b o u t0 . 6 m g . p e r k g . i t p r o d u c e d a s l i g h t f a l l , f o l l o w e d b y a p r o l o n g e d r i s e o f b l o o dp r e s s u r e ( F i g . 2 a ) ; a f t e r a t r o p i n e , s i m i l a r d o s e s p r o d u c e d a p u r e r i s e o f b l o o dp r e s s u r e . I n a l l o t h e r t e s t s i t was more a c t i v e t h a n i t s h i g h e r h o m o l o g u e , t h e 3 - k e t o -a m y l - c o m p o u n d ; i t m i g h t b e t h o u g h t , t h e r e f o r e , t h a t t h i s 3 - k e t o b u t y l - c o m p o u n d ,w i t h i t s 4 - a t o m c h a i n , p r o v i d e s a n e x c e p t i o n t o t h e " 5 - a t o m r u l e " m e n t i o n e d a b o v e ;


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S T R U C T U R E AND ACTION IN THE CHOLINE GROUPh o w e v e r , t h i s r u l e , a s o r i g i n a l l y p o s t u l a t e d ( I n g , 1 9 4 9 ) , a p p l i e d o n l y t o p a r a s y m p a t h o -m i m e t i c ( i . e . m u s c a r i n i c ) p r o p e r t i e s , a n d o n l y f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n c a n r e v e a l w h e t h e rt h e e f f e c t s o f t h i s c o m p o u n d o n i s o l a t e d t i s s u e s a r e p u r e l y m u s c a r i n i c o r , a s s e e m sm o r e p r o b a b l e , l i k e t h o s e o f t h e 4 - k e t o - a m y l - c o m p o u n d , l a r g e l y n i c o t i n i c .T h e o c c u r r e n c e o f a l m o s t p u r e l y n i c o t i n e - l i k e p r o p e r t i e s i n t h e m e m b e r s o f t h ek e t o n e s e r i e s ( e x c e p t i n S e r i a l N o . 4 ) i s r e m a r k a b l e , a n d c o u l d s c a r c e l y h a v e b e e np r e d i c t e d f r o m a c o n s i d e r a t i o n o f t h e s t r u c t u r e o f a c e t y l c h o l i n e . T h e c o n t r a s tb e t w e e n t h e 4 - ke t o - a m y l - c o m p o u n d a n d t h e p r e d o m i n a n t l y m u s c a r i n i c e t h y l e t h e r

F I G . 4 . - R a b b i t a u r i c l e s ; 7 5 m l . b a t h . W b a t h w a s h e d o u t . H 1 0 m g . h e x a m e t h o n i u m i o d i d ea d d e d t o b a t h . N o t e t h a t h e x a m e t h o n i u m d i d n o t r e d u c e t h e e f f e c t o f 1 0 / k g . a c e t y l c h o l i n e( A C h ) , b u t i t d i d r e d u c e t h a t o f 1 m g . 4 - k e t o - a m y l - c o m p o u n d ( N o . 1 ) .o f c h o l i n e ( D a l e , 1 9 1 4 ) i s p a r t i c u l a r l y s t r i k i n g i n v i e w o f t h e c l o s e s t r u c t u r a l r e l a t i o n -s h i p w h i c h t h e y b o t h b e a r t o a c e t y l c h o l i n e ( s e e f o r m u l a e I , 1 I a n d I I I o n p . 1 0 3 ) . I tm i g h t b e c o n c l u d e d t h a t t h e d u a l n a t u r e o f t h e p h y s i o l o g i c a l e f f e c t s , w h i c h a c e t y l -c h o l i n e i s w e l l k n o w n t o p r o d u c e , w a s i n s o m e way l i n k e d t o t h e p r e s e n c e i n i t ss t r u c t u r e o f b o t h c a r b o n y l a n d e t h e r g r o u p s . I t w o u l d , h o w e v e r , b e r a s h t o d r a wt h i s c o n c l u s i o n b e c a u s e t h e . e s t e r g r o u p i s a r e s o n a t i n g s y s t e m ( u s u a l l y a s s u m e d t ob e a h y b r i d o f t h e s t r u c t u r e s

o _v ~~~~/R-C a n d R-CO-R' O - R '

a n d i t s p r o p e r t i e s c a n n o t b e r e g a r d e d a s a s u m m a t i o n o f t h o s e o f a k e t o n e a n d a ne t h e r .E t h e r s e r i e s

T h e t h r e e e t h e r s ( S e r i a l N o s . 6 , 7 , a n d 8 ) h a v e a l l b e e n s t u d i e d p r e v i o u s l y ,O - m e t h y l h o m o c h o l i ne b y S i m o n a r t ( 1 9 2 8 ) , O - e t h y l c h o l i n e b y D a l e ( 1 9 1 4 ) a n dS i m o n a r t ( 1 9 3 2 ) , a n d 0 - p r o p y l f o r m o c h o l i n e b y E w i n s ( 1 9 1 4 ) a n d H u n t a n dR e n s h a w ( 1 9 3 2 b ) . T h e r e s u l t s i n T a b l e I s h o w c l e a r l y , w h a t m i g h t h a v e b e e n a n t i -c i p a t e d , t h a t O - e t h y l c h o l i n e i s t h e m o s t p o t e n t i n m u s c a r i n e - l i k e a c t i v i t i e s . T h ep o t e n c i e s o f 0 - m e t h y l h o m o c h o l i n e a n d 0 - p r o p y l f o r m o c h o l i n e a r e r e m a r k a b l y a l i k e

1 0 9


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1 1 0 H . R . I N G , PAMELA KORDIK, a n d D . P . H . TUDOR W I L L I A M So n a l l f i v e p r e p a r a t i o n s , a n d i t i s n o t e w o r t h y t h a t b o t h e t h e r s a r e n e a r l y t w i c e a sa c t i v e a s O - e t h y l c h o l i n e o n t h e r e c t u s a b d o m i n i s . D a l e ( 1 9 1 4 ) w a s t h e f i r s t t o d r a wa t t e n t i o n t o t h e f a c t t h a t t h e m u s c a r i n e - l i k e p r o p e r t i e s o f O - e t h y l c h o l i n e w e r e m o r ep r o m i n e n t t h a n i t s n i c o t i n e - l i k e p r o p e r t i e s ; t h i s a pp ea r s n o t t o b e t r u e o f t h e o t h e rt w o i s o m e r i c e t h e r s , , w h i c h o n a l l p r e p a r a t i o n s e x c e p t g u i n e a - p i g i l e u m r e s e m b l ea m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m ( S e r i a l N o . 9 ) m o r e c l o s e l y t h a n t h e y d o O - e t h y l c h o l i n e .T h e f u r f u r y l s e r i e s

T h e c h i e f p o i n t o f i n t e r e s t i n t h i s s e r i e s w a s t h a t t h e 5 - m e t h y l f u r f u r y l - c o m p o u n d( S e r i a l N o . 1 1 ) w a s c o n s i d e r a b l y m o r e a c t i v e i n i t s m u s c a r i n e - l i k e e f f e c t s t h a nf u r m e t h i d e ( S e r i a l N o . 1 0 ) ; t h u s i t w a s a b o u t t e n t i m e s m o r e a c t i v e o n t h e c a t ' sb l o o d p r e s s u r e , a n d e v e n m o r e s o o n s o m e i s o l a t e d t i s s u e s ( s e e T a b l e 1 ) . B o t hc o m p o u n d s a p p e a r t o b e p r i m a r i l y m u s c a r i n e - l i k e d r u g s , b u t t h e y d o d i s p l a y s o m en i c o t i n e - l i k e e f f e d c t s , p a r t i c u l a r l y o n t h e s u p e r i o r c e r v i c a l g a n g l i o n a n d o n t h e d e n e r -v a t e d g a s t r o c n e m i u s o f t h e c a t . T h e 5 - m e t h y l f u r f u r y l - c o m p o u n d p r o d u c e d a c o n -s i d e r a b l e c o n t r a c t i o n o f t h e c a t ' s n i c t i t a t i n g m e m b r a n e w h e n i n j e c t e d i n t r a - a r t e r i a l l yi n a d o s e . o f 0 . 1 m g . ; i t w a s a l s o e f f e c t i v e w h e n a 1 m g . / m l . s o l u t i o n w a s p a i n t e d o nt h e s u p e r i o r c e r v i c a l g a n g l i o n . I n t h e p e r f u s e d s u p e r i o r c e r v i c a l g a n g l i o n o f t h e c a ti t w a s a b o u t o n e - q u a r t e r a s e f f e c t i v e a s a c e t y l c h o l i n e o r 2 2 6 8 F ( a c e t a l o f 3 : 2 -d i h y d r o x y p r o p y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e ) . On t h e d e n e r v a t e d g a s t r o c n e m i u s o ft h e c a t t h e 5 - m e t h y l f u r f u r y l - c o m p o u n d w a s a g a i n a b o u t o n e - q u a r t e r a s a c t i v e a sa c e t y l c h o l i n e a n d 2 2 6 8 F i n e l i c i t i n g a m u s c l e t w i t c h ; t h e f u r f u r y l - c o m p o u n d ( S e r i a lN o . 1 0 ) w a s l e s s a c t i v e , b e i n g a b o u t o n e - t w e n t i e t h a s a c t i v e a s a c e t y l c h o l i n e . Ont h e o t h e r h a n d , n e i t h e r t h e 5 - m e t h y l f u r f u r y l - c o m p o u n d n o r f u r m e t h i d e p r o d u c e d ar i s e o f b l o o d p r e s s u r e i n t h e c a t a f t e r a t r o p i n e , e v e n i n h i g h d o s e s . * B o t h c o m p o u n d sw e r e a l s o c o n s i d e r a b l y w e a k e r t h a n a c e t y l c h o l i n e i n p r o d u c i n g c o n t r a c t u r e o f t h ef r o g ' s r e c t u s a b d o m i n i s ( T a b l e I ) . T h e 5 - m e t h y l f u r f u r y l - c o m p o u n d h a s a l s o b e e ns h o w n b y G r e w a l ( 1 9 5 1 ) t o b e s o m e 1 3 . 5 t i m e s a s p o w e r f u l a m i o t i c i n t h e m o u s e a sf u r m e t h i d e , a n d t o b e a s p o t e n t i n t h i s r e s p e c t a s 2 2 6 8 F . I t i s a l s o a more p o t e n td r u g i n c o n s t r i c t i n g t h e b l a d d e r t h a n c a r b a c h o l , b u t a t t h e same t i m e h a s a l o w e ra c u t e t o x i c i t y ( L o u r i e , 1 9 5 2 ) .T h e s y n t h e s i s o f t h e 5 - m e t h y l f u r f u r y l - c o m p o u n d w a s u n d e r t a k e n a s a m e a n s o ft e s t i n g t h e " 5 - a t o m r u l e . " T h e f a c t t h a t t h e c o m p o u n d i s c o n s i d e r a b l y more a c t i v ei n i t s m u s c a r i n i c e f f e c t s t h a n f u r m e t h i d e i s i n a g r e e m e n t w i t h t h e r u l e . T w o o t h e ri s o m e r i c m e t h y l f u r f u r y l c o m p o u n d s a r e , h o w e v e r , p o s s i b l e , n a m e l y t h e 4 - m e t h y l -f u r f u r y l - c o m p o u n d ( V I I ) a n d t h e 2 - m e t h y l f u r f u r y l - c o m p o u n d ( V I I I ) , o f w h i c h t h ef o r m e r ( V I I ) may b e r e g a r d e d a s h a v i n g t h e e q u i v a l e n t o f a 5 - a t o m a c y c l i c c h a i n .

CHS_ C H 31 f | I C H 2 N M e S C H 2 N M e ,( V I I ) ( V I I )

U n t i l t h e s e new i s o m e r s h a v e b e e n p r e p a r e d a n d t e s t e d i t w o u l d b e u n w i s e t o d r a wf i r m c o n c l u s i o n s f r o m t h e p r e s e n t r e s u l t s . T h e h i g h e r a c t i v i t y o f t h e 5 - m e t h y l f u r f u r y l -* We a r e i n d e b t e d t o D r . E . M. L o u r i e f o r t h e s e r e s u l t s o n t h e n i c o t i n i c p r o p e r t i e s o f t h e 5 -m e t h y l f u r f u r y l - c o m p o u n d . H i s more d e t a i l e d i n v e s t i g a t i o n s o n t h i s c o m p o u n d w i l l b e p u b l i s h e d :s e p a r a t e l y .


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STRUCTURE AND A C T ION IN THE CHOLINE GROUPcompound m i g h t c o n c e i v a b l y b e d u e t o t h e e f f e c t o f t h e m e t h y l g r o u p o n t h e f u r a nr i n g , w h i c h w o u l d b e t o r e d u c e s o m e w h a t t h e a r o m a t i c c h a r a c t e r a n d s t a b i l i t y o f t h er i n g .

T h e 5 - a t o m r u l e h a d a p u r e l y e m p i r i c a l b a s i s , b u t i t i n v o l v e s t h e n o t i o n t h a ts p a t i a l f a c t o r s p l a y a n i m p o r t a n t p a r t i n d e t e r m i n i n g t h e i n t e n s i t y o f m u s c a r i n i ce f f e c t s . C o n s e q u e n t l y i t i s w o r t h d r a w i n g a t t e n t i o n t o t h e s p a t i a l c h a r a c t e r i s t i c s o ft h e s e f u r a n d e r i v a t i v e s . I n b o t h f u r m e t h i d e a n d t h e 5 - m e t h y l f u r f u r y l - c o m p o u n dt h e O - a t o m a n d a l l t h e C - a t o m s , e x c e p t t h o s e o f t h e N - m e t h y l g r o u p s , w i l l l i e i n t h es a m e p l a n e ; t h u s i n t h e 5 - m e t h y l f u r f u r y l t r i m e t h y l a m m o n i u m c a t i o n a l l t h e a t o m sp r i n t e d i n b o l d t y p e i n f o r m u l a ( I X ) w i l l b e c o p l a n a r . I n a c e t y l c h o l i n e t o o , o w i n gH H'as 0C-mC C I CHC ^ C s C+CH.,

\C/ H3 C 0 CH2NMe3H3 C 0 CH2NMe3( I X ) ( X )0

t o r e s o n a n c e i n t h e -C g r o u p , f l a t t e n i n g o f t h e e s t e r g r o u p w i l l o c c u r a n d t h e0

mean p o s i t i o n s o f a l l t h e a t o m s p r i n t e d i n b o l d t y p e i n f o r m u l a ( X ) w i l l b e c o p l a n a r .I t i s p o s s i b l e t h a t t h e s u b s t a n t i a l f l a t n e s s o f t h e c a t i o n s o f t h e f u r f u r y l - a n d5 - m e t h y l f u r f u r y l - c o m p o u n d s may c o n t r i b u t e t o t h e i r e f f e c t i v e n e s s a t p a r a s y m p a t h e t i cn e r v e e n d i n g s . I n t h i s c o n n e x i o n i t i s i n t e r e s t i n g t h a t t e t r a h y d r o f u r f u r y l t r i m e t h y l -ammonium i o d i d e , i n w h i c h o n l y t h e a t o m s c o m p o s i n g t h e r i n g w i l l b e c o p l a n a r( c f . f o r m u l a X l ) , h a s a b o u t o n e - t e n t h o f t h e p a r a s y m p a t h o m i m e t i c a c t i v i t y o f f u r -m e t h i d e ( F e l l o w s a n d L i v i n g s t o n , 1 9 4 0 ) . A t t h e s a m e t i m e i t m u s t b e r e m e m b e r e d

H2 C CR2 0 CH2H2 C CH CH CH

0 CH2NMe3 C H 3 0 C H 2 N M e 3( X 1 ) ( X I I )

t h a t 2 2 6 8 F ( X I I ; c o p l a n a r a t o m s i n b o l d t y p e ) i s o n e o f t h e most p o t e n t s y n t h e t i cp a r a s y m p a t h o m i m e t i c c o m p o u n d s k n o w n .5 - H y d r o x y m e t h y l f u r f u r y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e ( i n w h i c h t h e 5 - m e t h y lg r o u p o f f o r m u l a VI i s r e p l a c e d b y HOCH2 - ) w a s a l s o p r e p a r e d a n d t e s t e d , b u t i t sa c t i v i t i e s o n t h e f i v e p r e p a r a t i o n s u s e d were t o o w e a k t o make i t s d e t a i l e d s t u d y o fa n y i n t e r e s t .M i s c e l l a n e o u s c o m p o u n d s

H o l t o n a n d I n g ( 1 9 4 9 ) r e p o r t e d t h e r e l a t i v e l y h i g h a c t i v i t y o f a c e t o x y e t h y l -d i m e t h y l e t h y l a m m o n i u m i o d i d e ( X I I I ; R C 2 H , 5 ) ; t h i s c o m p o u n d , i n w h i c h one o ft h e N - m e t h y l g r o u p s o f a c e t y l c h o l i n e i s r e p l a c e d b y e t h y l , w as b e t w e e n a h a l f a n d a

I I I


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1 1 2 H . R . I N G , PAMELA KORDIK, a n d D . P . H . TUDOR WILLIAMSf i f t h a s a c t i v e a s a c e t y l c h o l i n e . I n d i s c u s s i n g t h e t h e o r e t i c a l i m p l i c a t i o n s o f t h i sr e s u l t , H o l t o n a n d I n g p o i n t e d o u t t h a t , a l t h o u g h c o m p o u n d s o f t y p e ( X I I I ) c o n t a i nt h e t w o N - m e t h y l g r o u p s , w h i c h t h e y r e g a r d e d a s e s s e n t i a l f o r h i g h a c t i v i t y i n c o m -p o u n d s o f t h i s t y p e , i t w a s i m p o s s i b l e t o p r e d i c t how t h e n a t u r e o f t h e g r o u p R w o u l di n f l u e n c e a c t i v i t y , a n d t h e y r e c a l l e d t h e r e s u l t s o f H u n t a n d R e n s h a w ( 1 9 2 9 ) w i t ht h e c o m p o u n d i n w h i c h R w a s b e n z y l a n d t h o s e o f H u n t a n d T a v e a u ( 1 9 1 1 ) w i t h t h ec o m p o u n d i n w h i c h R w a s i s o a m y l ; b o t h t h e s e c o m p o u n d s h a d a c t i v i t i e s c o m p a r a b l ew i t h t h a t o f c h o l i n e . We h a v e s i n c e p r e p a r e d t h e c o m p o u n d s i n w h i c h t h e R g r o u p

C H 3C H 3 C O . O C H 2 C H 2 N - C H 3 I C H 3 C O . O C H 2 C H 2 S M e 2 } C 6 H 2 0 7 N 3

R j( X H I ) ( X I V )

, o f f o r m u l a ( X I I I ) i s n - p r o p y l a n d n - b u t y l . B o t h t h e s e c o m p o u n d s p r o v e d t o b ee x c e p t i o n a l l y w e a k o n a l l f i v e p r e p a r a t i o n s u s e d a n d c e r t a i n l y n o t m o r e a c t i v e t h a nc h o l i n e i t s e l f . T h e c o n c l u s i o n s e e m s t o b e i n e v i t a b l e t h a t g r o u p s l a r g e r t h a n e t h y li n s t r u c t u r e ( X I I I ) i n t e r f e r e w i t h t h e a t t a c h m e n t o f t h e c a t i o n t o t h e e x c i t a b l e s t r u c -t u r e , w h i c h n o r m a l l y r e s p o n d s t o t h e i m p a c t o f a c e t y l c h o l i n e , t o s u c h a n e x t e n t a st o o v e r s h a d o w t h e e f f e c t o f t h e p r e s e n c e o f t w o N - m e t h y l g r o u p s i n t h e c a t i o n .I n t h e s a m e p a p e r H o l t o n a n d I n g d i s c u s s e d t h e r e s u l t s o f W e l c h a n d R o e p k e( 1 9 3 5 ) w i t h t h e p h o s p h o r u s a n d a r s e n i c a n a l o g u e s o f a c e t y l c h o l i n e . A t t h a t t i m et h e s u l p h u r a n a l o g u e h a d n o t b e e n t e s t e d , a l t h o u g h H u n t a n d R e n s h a w ( 1 9 2 5 , 1 9 3 2 a )h a d s t u d i e d t h e s u l p h u r a n a l o g u e s o f c h o l i n e p h e n y l e t h e r a n d a c e t y l f o r m o c h o l i n e .We h a v e n ow p r e p a r e d a n d t e s t e d a c e t o x y e t h y l d i m e t h y l s u l p h o n i u m p i c r a t e ( X I V I

. a n d o u r r e s u l t s a r e i n c l u d e d i n T a b l e I . I f o u r r e s u l t s a r e c o m p a r e d w i t h t h o s e o fW e l c h a n d R o e p k e ( s e e H o l t o n a n d I n g , 1 9 4 9 ) i t w i l l b e s e e n t h a t a c e t y l s u l p h o -c h o l i n e i s c o n s i s t e n t l y l e s s a c t i v e t h a n a c e t y l p h o s p h o c h o l i n e a n d n o t s t r i k i n g l y more- a c t i v e t h a n a c e t y l a r s e n o c h o l i n e . T w o f a c t o r s may c o n t r i b u t e t o t h i s r e s u l t : t h ep r e s e n c e o f o n l y t w o , i n s t e a d o f t h r e e , m e t h y l g r o u p s o n t h e S - a t o m a n d t h e s i z e o f t h el a t t e r . T h e S C b o n d l e n g t h ( 1 . 8 2 A ) d i f f e r s l i t t l e f r o m t h a t o f t h e P-C b o n d l e n g t h( 1 . 8 7 A ) ( s e e P a u l i n g , 1 9 3 9 ) , b u t some u n c e r t a i n t y e x i s t s a b o u t t h e a n g l e b e t w e e nt h e b o n d s o f t r i c o v a l e n t s u l p h u r , s o t h a t a r e l i a b l e e s t i m a t e o f t h e c a r b o n t o c a r b o nd i s t a n c e b e t w e e n t w o m e t h y l g r o u p s i n a s u l p h o n i u m c o m p o u n d c a n n o t b e g i v e n .One o t h e r c o m p o u n d w a s p r e p a r e d , n a m e l y N: N ' - b i s - a c e t o x y e t h y l - N : N ' -d i m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e d i m e t h o c h l o r i d e , t h e r e l a t i o n s h i p o f w h i c h t o a c e t y l -

C H , CH3C H 1 3 C . O . C H 2 C H 2 N - C H . 2 - C H 2 - N . C H 2 C H 2 0 . C O . C H ,

\ , /C H W C H 3( X V )

c h o l i n e i s m a d e p l a i n i n f o r m u l a ( X V ) . T h i s s u b s t a n c e w a s , h o w e v e r , e x t r e m e l y- f e e b l e i n i t s a c t i o n o n a l l f i v e p r e p a r a t i o n s a n d c e r t a i n l y l e s s a c t i v e t h a n c h o l i n e ; i t- w a s a l s o e x t r e m e l y e a s i l y h y d r o l y s e d i n a q u e o u s s o l u t i o n .


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S T R U C T U R E AND AC T ION IN THE CHOLINE GROUPC H E M I C A L S E C T I O N

A l l m e l t i n g p o i n t s u n c o r r e c t e d . A n a l y s e s b y D r s . W e i l e r a n d S t r a u s s .K e t o n e s e r i e s

T h e t h r e e k e t o - a m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e s w e r e p r e p a r e d f r o m t h e c o r r e s p o n d -i n g c h l o r o k e t o n e s b y r e a c t i o n w i t h a q u e o u s d i m e t h y l a m i n e a n d s u b s e q u e n t t r e a t m e n t o ft h e d i m e t h y l a m i n o k e t o n e s w i t h m e t h y l i o d i d e i n e t h e r a t a l o w t e m p e r a t u r e . 8 - D i m e t h y l -a m i n o e t h y l e t h y l k e t o n e , b e i n g a M a n n i c h b a s e , r e a c t s v i o l e n t l y w i t h m e t h y l i o d i d e , e v e na t 0 C . , w i t h t h e f o r m a t i o n o f t e t r a m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e , b u t i f m e t h y l i o d i d e i sa d d e d t o a n e t h e r e a l s o l u t i o n o f t h e b a s e , c o o l e d i n a s o l i d C 0 2 - a c e t o n e m i x t u r e , a n d t h es o l u t i o n i s a l l o w e d t o w a rm up s l o w l y a s t h e C O 2 e v a p o r a t e s n e a r l y t h e o r e t i c a l y i e l d s o ft h e q u a t e r n a r y s a l t a r e o b t a i n e d . y - D i m e t h y l a m i n o p r o p y l m e t h y l k e t o n e a n d d i m e t h y l -a m i n o m e t h y l p r o p y l k e t o n e r e a c t s m o o t h l y w i t h m e t h y l i o d i d e i n e t h e r e a l s o l u t i o n a t - 1 0 t o 0 ' C .T h e c h l o r o k e t o n e s . - y - C h l o r o p r o p y l m e t h y l k e t o n e w a s p r e p a r e d b y p a s s i n g h y d r o g e n- h l o r i d e i n t o a n a c e t i c a c i d s o l u t i o n o f a c e t o b u t y r o l a c t o n e a t 8 5 - 9 0 0 C . , t h e l a c t o n e b e i n g

o b t a i n e d f r o m e t h y l a c e t o a c e t a t e a n d e t h y l e n e o x i d e i n a q u e o u s a l c o h o l i c c a u s t i c s o d as o l u t i o n ., 8 - C h l o r o e t h y l e t h y l k e t o n e w a s o b t a i n e d b y b u b b l i n g e t h y l e n e i n t o a v i o l e n t l y - s t i r r e ds o l u t i o n o f p r o p i o n y l c h l o r i d e a n d a l u m i n i u m c h l o r i d e i n n i t r o m e t h a n e a t 0 ' C . ( s e eC a r d w e l l a n d M c Q u i l l i n , 1 9 4 9 ) .C h l o r o m e t h y l n - p r o p y l k e t o n e w a s p r e p a r e d b y t h e A r n d t - E i s t e r t s y n t h e s i s f r o m p r o -p i o n y l c h l o r i d e a n d d i a z o m e t h a n e .4 - K e t o - a m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e c r y s t a l l i z e d f r o m a c e t o n e - e t h a n o l , m . p . 1 0 0 -1 0 2 C . ; h y g r o s c o p i c . F o u n d : C , 3 5 . 7 5 ; H , 6 . 6 5 . C a l c . f o r C8H18ONI: C , 3 5 . 4 5 ;H. 6 . 6 5 % . W e l s h a n d T a u b ( 1 9 5 1 ) r e c o r d m . p . 8 7 - 9 0 ' C .3 - K e t o - a m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e c r y s t a l l i z e d f r o m e t h a n o l , m . p . 1 4 6 ' C .

F o u n d : C , 3 5 . 3 ; H , 6 . 5 0 . C a l c . f o r C 8 H l 8 O N I : C , 3 5 . 4 5 ; H , 6 . 6 5 % . W e l s h a n d Taub( 1 9 5 1 ) r e c o r d m . p . 1 4 2 - 1 4 4 ' C .2 - K e t o - a m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e c r y s t a l l i z e d f r o m e t h a n o l , m . p . 1 5 4 ' C .F o u n d : C , 3 5 . 4 5 ; H , 6 . 5 8 . C a l c . f o r C8H8ONI: C , 3 5 . 4 5 ; H , 6 . 6 5 % . W e l s h a n d Taub( 1 9 5 1 ) r e c o r d m . p . 1 4 8 - 1 5 1 ' C .3 - K e t o - 2 - m e t h y l a m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e . - 5 - D i m e t h y l a m i n o - 3 - k e t o - 4 - m e t h y l -p e n t a n e w a s p r e p a r e d b y a M a n n i c h c o n d e n s a t i o n o f d i e t h y l k e t o n e , d i m e t h y l a m i n e h y d r o -c h l o r i d e , a n d p a r a f o r m a l d e h y d e i n e t h a n o l ; i t s m e t h i o d i d e w as p r e p a r e d b y d i r e c t r e a c t i o nw i t h m e t h y l i o d i d e i n a f l a s k c o o l e d b y a s o l i d C 0 2 - a c e t o n e m i x t u r e . The i o d i d e c r y s t a l -l i z e d f r o m e t h a n o l i n n e e d l e s , m . p . 1 5 8 C . Found: C , 3 7 . 9 5 ; H , 6 . 9 8 . CH20ONIr e q u i r e s C , 3 7 . 9 0 ; H , 7 . 1 3 % .3 - K e t o b u t y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e . - M e t h y l v i n y l k e t o n e ( 1 m o l . ) a n d a n h y d r o u s- d i m e t h y l a m i n e ( 2 m o l . ) were m i x e d i n a b o t t l e c o o l e d i n a C O . - a c e t o n e m i x t u r e . T h eb o t t l e w a s s t o p p e r e d ( w i r e d o n ) a n d l e f t a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 8 h r . / 3 - D i m e t h y l -a m i n o e t h y l m e t h y l k e t o n e w as i s o l a t e d b y f r a c t i o n a l d i s t i l l a t i o n a n d c o n v e r t e d i n t o i t sm e t h i o d i d e a s d e s c r i b e d f o r o t h e r M a n n i c h b a s e s ; i t c r y s t a l l i z e d f r o m e t h a n o l i n p r i s m s ,m . p . 1 1 5 ' C . F o u n d : C , 3 1 . 8 0 ; H , 6 . 3 6 . C7H 6 O N I , { H 2 0 r e q u i r e s C , 3 1 . 8 0 ; H , 6 . 3 9 % .

E t h e r s e r i e s0 - M e t h y l h o m o c h o l i n e i o d i d e . - T h e m o n o m e t h y l e t h e r o f t r i m e t l i y l e n e g l y c o l , p r e -p a r e d b y t h e m e t h o d o f N o y e s ( 1 8 9 7 ) , w a s a d d e d s l o w l y t o a c h l o r o f o r m s o l u t i o n o fp h o s p h o r u s t r i b r o m i d e , p r e p a r e d b y r u n n i n g t h e t h e o r e t i c a l amount o f b r o m i n e i n t o a

H

1 1 3


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1 1 4 H . R . I N G , PAMELA KORDIK, a n d D . P . H . T U D O R WILLIAMSs u s p e n s i o n o f r e d p h o s p h o r u s i n c h l o r o f o r m u n d e r r e f l u x . y - M e t h o x y p r o p y l b r o m i d e , s oo b t a i n e d , w a s s h a k e n w i t h e x c e s s a q u e o u s d i m e t h y l a m i n e a t room t e m p e r a t u r e ; d i m e t h y l -a m i n o p r o p y l m e t h y l e t h e r , i s o l a t e d b y f r a c t i o n a l d i s t i l l a t i o n , r e a c t e d r a p i d l y w i t h m e t h y li o d i d e i n e t h e r s o l u t i o n t o g i v e t h e q u a t e r n a r y i o di d e ; p ri s m s f r o m e t h a n o l , m . p . 2 2 1 0 C .Found: C , 3 2 . 6 0 ; H , 6 . 5 5 . C 7 H 1 8 O N I r e q u i r e s C , 3 2 . 4 4 ; H , 6 . 9 5 % .O - E t h y l c h o l i n e i o d i d e . - D i m e t h y l a m i n o e t h y l e t h y l e t h e r , p r e p a r e d f r o m e t h o x y e t h y lb r o m i d e a n d a q u e o u s d i m e t h y l a m i n e a t a b o u t 8 0 0 , w a s c o n v e r t e d i n t o i t s m e t h i o d i d e i ne t h e r . T h e s a l t c r y s t a l l i z e d f r o m a c e t o n e - e t h y l a c e t a t e , m . p . 1 5 9 0 . F o u n d : C , 3 2 . 2 5 ;H , 6 . 7 6 . C a l c . f o r C7H18ONI r e q t u i r e s C , 3 2 . 4 4 ; H , 6 . 9 5 % . K n o r r ( 1 9 0 4 ) r e c o r d s m . p .1 6 0 - 1 6 5 0 C .The c o r r e s p o n d i n g 8 3 - e t h o x y e t h y l d i m e t h y l e t h y l a m m o n i u m i o d i d e w a s o b t a i n e d b ya l l o w i n g a s o l u t i o n o f d i m e t h y l a m i n o e t h y l e t h y l e t h e r a n d e t h y l i o d i d e t o s t a n d f o rs e v e r a l d a y s . I t w a s c r y s t a l l i z e d b y c a r e f u l l y p o u r i n g d r y e t h e r on t o t h e s u r f a c e o f i t ss o l u t i o n i n a c e t o n e - e t h y l a c e t a t e a n d a l l o w i n g t h e s o l u t i o n t o s t a n d u n d i s t u r b e d f o r a f e wd a y s ; n e e d l e s , m . p . 5 8 0 . F o u n d : C , 3 5 . 0 ; H , 7 . 2 3 . C 8 H 2 0 O N I r e q u i r e s C , 3 5 . 1 8 ; H ,7 . 3 3 % .

O - P r o p y l f o r m o c h o l i n e p e r c h l o r a i e . - C h l o r o m e t h y l n - p r o p y l e t h e r , p r e p a r e d f r o mn - p r o p a n o l , f o r m a l d e h y d e , a n d h y d r o g e n c h l o r i d e ( H e n z e , D u f f , M a t t h e w s , M e l t o n , a n dF o r m a n , 1 9 4 2 ) w a s t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s t r i m e t h y l a m i n e i n d r y e t h e r a t a l o w t e m -p e r a t u r e ( C O 2 - a c e t o n e f r e e z i n g m i x t u r e ) ; r e a c t i o n w a s r a p i d a n d t h e s o l i d i o d i d es e p a r a t e d a s a v e r y h y g r o s c o p i c p o w d e r . I t s c o n c e n t r a t e d s o l u t i o n i n d r y e t h a n o l w a st r e a t e d w i t h t h e t h e o r e t i c a l amount o f 6 0 p e r c e n t p e r c h l o r i c a c i d a t - 1 0 C . a n d t h ep e r c h l o r a t e w h i c h s e p a r a t e d r e c r y s t a l l i z e d f r o m e t h a n o l ; f e l t e d n e e d l e s , m . p . 9 7 0 - 9 9 0 C .Found: C , 3 6 . 4 2 ; H , 7 . 9 6 . C 7 H 1 8 0 5 N C O r e q u i r e s C , 3 6 . 2 8 ; H , 7 . 7 8 % .F u r f u r y l s e r i e s

T h e f u r f u r y l c o m p o u n d s w e r e p r e p a r e d b y tw o d i f f e r e n t m e t h o d s .( i ) 2 - M e t h y l f u r a n a n d 2 : 5 - d i m e t h y l f u r a n were c o n v e r t e d i n t o t h e r e s p e c t i v e f u r f u r y lb r o m i d e s b y m e a n s o f N - b r o m o s u c c i n i m i d e i n d r y c a r b o n t e t r a c h l o r i d e ( B u u - H o i a n dL e c o c q , 1 9 4 6 ) . No a t t e m p t wa s made t o i s o l a t e t h e s e h i g h l y r e a c t i v e b r o m i d e s ; t h e i rs o l u t i o n s i n c a r b o n t e t r a c h l o r i d e were c o o l e d i n a C 0 2 - a c e t o n e f r e e z i n g m i x t u r e a n dt r e a t e d w i t h t h e t h e o r e t i c a l am o u nt o f a n h y d r o u s t r i m e t h y l a m i n e , when an i m m e d i a t er e a c t i o n e n s u e d . T h e q u a t e r n a r y b r o m i d e s w e r e c o n v e r t e d t o p i c r a t e s b y t r e a t i n g t h e i ra q u e o u s s o l u t i o n s w i t h e x c e s s c a l c i u m p i c r a t e s o l u t i o n , a n d t h e p i c r a t e s r e c r y s t a l l i z e df r o m w a t e r .

( i i ) F u r f u r y l d i m e t h y l a m i n e w as p r e p a r e d f r o m f u r f u r a l a s d e s c r i b e d b y Moore ( 1 9 4 9 )a n d 5 - m e t h y l f u r f u r y l d i m e t h y l a m i n e f r o m 2 - m e t h y l f u r a n ( s y l v a n ) b y t h e m e t h o d o fH o l d r e n a n d H i x o n ( 1 9 4 6 ) , e x c e p t t h a t p a r a f o r m a l d e h y d e w a s u s e d i n s t e a d o f f o r m a l i na n d t h e r e a c t i o n was p e r f o r m e d i n a l c o h o l i c s o l u t i o n ( y i e l d 6 0 % ) . 5 - H y d r o x y m e t h y l -f u r f u r y l d i m e t h y l a m i n e w as p r e p a r e d f r o m f u r f u r o l i n a s i m i l a r w a y . T he t e r t i a r y b a s e sw e r e c o n v e r t e d i n t o m e t h i o d i d e s i n t h e u s u a l way i n e t h e r s o l u t i o n .F u r f u r y l t r i m e t h y l a m m o n i u m p i c r a t e , y e l l o w n e e d l e s f r o m w a t e r , m . p . 1 6 1 . 5 0 . F o u n d :C , 4 5 . 7 0 ; H , 4 . 0 . C 1 4 H 1 6 0 8 N 4 r e q u i r e s C , 4 5 . 6 7 ; H , 4 . 3 5 % . T h e i o d i d e c r y s t a l l i z e df r o m e t h a n o l - e t h y l a c e t a t e , m . p . 1 1 8 - 1 2 0 0 ( H o l d r e n a n d H i x o n r e c o r d 1 1 8 - 1 1 9 ) .

5 - M e t h y l f u r f u r y l t r i m e t h y l a m m o n i u m p i c r a t e , y e l l o w l e a f l e t s f r o m w a t e r , m . p . 1 4 6 0 .F o u n d : C , 4 7 . 3 5 ; H , 4 . 7 0 . C 1 5 H 1 8 0 8 N 4 r e q u i r e s C , 4 7 . 1 5 ; H , 4 . 7 1 % . T h e i o d i d ef o r m e d l a r g e p r i s m s f r o m e t h a n o l , m . p . 1 5 6 0 . F o u n d : C , 3 8 . 9 0 ; H , 5 . 5 6 . C 9 H j 6 O N 1r e q u i r e s C , 3 8 . 4 5 ; H , 5 . 6 4 % .5 - H y d r o x y m e t h y l f u r f u r y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e , c r y s t a l l i z e d f r o m e t h a n o l i nn e e d l e s , m . p . 1 2 8 . F o u n d : C , 3 6 . 4 5 ; H , 5 . 6 1 . C 9 H i 6 0 2 N I r e q u i r e s C , 3 6 . 3 5 ; H , 5 . 3 9 % .


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STRUCTURE AND AC T ION IN T HE CHOLINE GROUPM i s c e l l a n e o u s c o m p o u n d s

A c e t o x y e t h y l d i m e t h y l p r o p y l a m m o n i u m i o d i d e w a s p r e p a r e d b y b o i l i n g a n a c e t o n es o l u t i o n o f d i m e t h y l a m i n o e t h y l a c e t a t e a n d n - p r o p y l i o d i d e . T he p r o d u c t w a s p r e c i p i t a t e dw i t h d r y e t h e r a n d c r y s t a l l i z e d f r o m a c e t o n e ; m . p . 1 0 7 -1 0 8 . F o u n d : C , 3 6 . 3 ; H , 6 . 6 3 .CH2002NI r e q u i r e s C , 3 5 . 9 ; H , 6 . 6 4 % .A c e t o x y e t h y l d i m e t h y l b u t y l a m m o n i u m i o d i d e w a s p r e p a r e d s i m i l a r l y f r o m d i m e t h y l -a m i n o e t h y l a c e t a t e a n d n - b u t y l i o d i d e i n m e t h y l e t h y l k e t o n e s o l u t i o n . I t w a s c r y s t a l -l i z e d f r o m a c e t o n e ; m . p . 8 8 - 8 9 . F o u n d : C , 3 8 . 5 ; H , 6 . 9 2 . C l O H 2 2 0 2 N I r e q u i r e s C ,3 8 . 1 ; H . 6 . 9 8 % .A c e t o x y e t h y l d i m e t h y l s u l p h o n i u m p i c r a t e . - S - M e t h y l m e r c a p t o e t h y l a c e t a t e r e a c t e ds l o w l y w i t h m e t h y l i o d i d e a t r o o m t e m p e r a t u r e t o f o r m a gummy s a l t , w h i c h w a s d i s -s o l v e d i n w a t e r a n d t r e a t e d w i t h c a l c i u m p i c r a t e s o l u t i o n . T he p i c r a t e c r y s t a l l i z e d f r o mw a t e r i n l o n g n e e d l e s , m . p . 1 3 5 0 . F o u n d : C , 3 8 . 40 ; H , 4 . 0 6 . C 6 H 1 3 0 2 S , C6H207N3r e q u i r e s C , 3 8 . 2 5 ; H , 3 . 9 8 % .N: N ' - b i s - a c e t o x y e t h y l - N : N ' - d i m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e d i m e t h i o d i d e . - N N : N ' :N ' - T e t r a m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e a n d 8 - i o d o e t h y l a c e t a t e w e r e a l l o w e d t o r e a c t t o g e t h e r i nd r y e t h a n o l a t r o o m t e m p e r a t u r e u n t i l t h e s m e l l o f t h e a m i n e w a s i m p e r c e p t i b l e . T h es o l u t i o n w a s e v a p o r a t e d t o d r y n e s s ; t h e s o l i d r e s i d u e c r y s t a l l i z e d f r o m e t h a n o l i n s i l k yn e e d l e s . F o u n d : C , 3 1 . 1 5 ; H , 5 . 5 3 . C 1 4 H 3 0 0 4 N 2 1 2 r e q u i r e s C , 3 0 . 9 0 ; H , 5 . 5 2 % .T h e d i m e t h o c h l o r i d e w a s p r e p a r e d b y b o i l i n g d i m e t h y l a m i n o e t h a n o l a n d e t h y l e n ed i c h l o r i d e i n e t h a n o l f o r f o u r h o u r s a n d a c e t y l a t i n g t h e d r y s a l t , o b t a i n e d o n e v a p o r a t i o no f t h e r e a c t i o n s o l u t i o n , w i t h b o i l i n g a c e t i c a n h y d r i d e . A f t e r r e m o v a l o f e x c e s s a c e t i ca n h y d r i d e i n v a c u o t h e s o l i d d i m e t h o c h l o r i d e w a s c r y s t a l l i z e d f r o m a c e t o n e - e t h a n o l ; i tf o r m e d h y g r o s c o p i c n e e d l e s , m . p . 1 7 0 0 . F o u n d : C , 4 5 . 8 ; H , 8 . 4 2 . C 1 4 H 3 , , O 4 N C l 2r e q u i r e s C , 4 6 . 5 ; H , 8 . 3 2 % .

SUMMARYS e v e r a l g r o u p s o f s u b s t a n c e s , a l l r e l a t e d i n s t r u c t u r e t o a c e t y l c h o l i n e , h a v e b e e ns y n t h e s i z e d a n d t e s t e d o n t h e f o l l o w i n g f i v e p r e p a r a t i o n s : c a t b l o o d p r e s s u r e , r a b b i ta u r i c l e s , g u i n e a - p i g i l e u m , f r o g h e a r t , a n d f r o g r e c t u s a b d o m i n i s .K e t o n e s e r i e s . - T h e t h r e e i s o m e r i c k e t o - a m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e s a r ep r i m a r i l y n i c o t i n e - l i k e i n t h e i r a c t i o n s , t h e o r d e r o f a c t i v i t y b e i n g 4 - k e t o >3 - k e t o > 2 - k e t o . T h e a p p a r e n t l y m u s c a r i n i c e f f e c t s o f t h e 4 - k e t o - a m y l - c o m p o u n d o nr a b b i t a u r i c l e s a n d g u i n e a - p i g i l e u m a r e l a r g e l y d u e t o s t i m u l at i o n o f g a n g l i o n c e l l ss i n c e t h e y a r e c o n s i d e r a b l y r e d u c e d b y h e x a m e t h o n i u m i o d i d e . 3 - K e t o b u t y l t r i m e t h y l -ammonium i o d i d e i s a l s o p r i m a r i l y n i c o t i n e - l i k e , b u t 3 - k e t o - 2 - m e t h y l a m y l t r i m e t h y l -ammonium i o d i d e l a c k s t h e p r o n o u n c e d n i c o t i n i c p r o p e r t i e s o f t h e 3 - k e t o - a m y l -c o m p o u n d .E t h e r s e r i e s . - D i r e c t c o m p a r i s o n s h o w s t h a t O - e t h y l c h o l i h n e i s a more p o t e n tm u s c a r i n i c s u b s t a n c e t h a n e i t h e r o f i t s i s o m e r s , 0 - m e t h y l h o m o c h o l i n e a n dO - n - p r o p y l f o r m o c h o l i n e . T h e a c t i v i t i e s o f t h e two l a t t e r s u b s t a n c e s a r e r e m a r k a b l ya l i k e a n d r e s e m b l e t h o s e o f n - a m y l t r i m e t h y l a m m o n i u m more c l o s e l y t h a n t h o s e o fc h o l i n e e t h y l e t h e r .F u r f u r y l s e r i e s . - I n a g r e e m e n t w i t h t h e " 5 - a t o m r u l e , " 5 - m e t h y l f u r f u r y l t r i -m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e i s a more p o t e n t m u s c a r i n i c s u b s t a n c e t h a n i t s l o w e r homo-l o g u e , f u r f u r y l t r i m e t h y l a m m o n i u m i o d i d e .

1 1 5


14/14

1 1 6 H . R . I N G , PAMELA KORDIK, a n d D . P . H . TUDOR WILLIAMSO t h e r c o m p o u n d s . - U n l i k e a c e t o x y e t h y l d i m e t h y l e t h y l a m m o n i u m i o d i d e , i t sh o m o l o g u e s , a c e t o x y e t h y l d i m e t h y l - n - p r o p y l - a n d a c e t o x y e t h y l d i m e t h y l - n - b u t y l -ammonium i o d i d e s , h a v e o n l y f e e b l e a c t i v i t i e s , n o t g r e a t e r t h a n t h o s e o f c h o l i n e .T h e a c t i v i t i e s o f t h e s u l p h u r a n a l o g u e o f a c e t y l c h o l i n e ( a c e t o x y e t h y l d i m e t h y l -s u l p h o n i u m ) a r e c o n s i s t e n t l y l e s s t h a n t h o s e r e c o r d e d i n t h e l i t e r a t u r e f o r a c e t y l -p h o s p h o c h o l i n e .We s h o u l d l i k e t o a c k n o w l e d g e o u r g o o d f o r t u n e i n r e c e i v i n g i n d i s p e n s a b l e h e l p i nt h e t e s t i n g o f o u r c o m p o u n d s f r o m s e v e r a l m e m b e r s o f t h i s D e p a r t m e n t . We w i s h i np a r t i c u l a r t o t h a n k P r o f e s s o r J . H . B u r n a n d D r . E . M . L o u r i e , wh o u n d e r t o o k e x p e r i -m e n t s i n o r d e r t o s e t t l e p a r t i c u l a r p o i n t s . P r o f e s s o r B u r n a l s o g a v e u s i n v a l u a b l e h e l pi n t h e d e s i g n a n d e x e c u t i o n o f o u r r o u t i n e t e s t s . We w i s h a l s o t o t h a n k D r . B r e n d aS c h o f i e l d a n d D r . S . R . K o t t e g o d a f o r a l l o wi n g u s t o q u o t e t h e r e s u l t s o f i n d i v i d u a le x p e r i m e n t s . We a r e i n d e b t e d t o P r o f e s s o r R . M. H i x o n , o f I o w a S t a t e C o l l e g e , f o r ag e n e r o u s g i f t o f 2 -m e t h y l f u r a n , p r e p a r e d b y D r . F . S c h u l t z . A g r a n t f r o m t h e M e d i c a lR e s e a r c h C o u n c i l t o t h e s e n i o r a u t h o r e na b l e d o n e o f u s ( D . P . H . T . W . ) t o u n d e r t a k e t h es y n t h e s i s o f s e v e r a l o f t h e c o m p o u n d s d e s c r i b e d h e r e i n .

R E F E R E N C E SA l l e s , G . A . , a n d K n o e f e l , P . K . ( 1 9 3 9 ) . U n i v . C a l i f . P u b l . P h a r m a c o l . , 1 , 1 8 7 .B e a c h , J . Y . ( 1 9 4 1 ) . J . c h e m . P h y s . , 9 , 5 4 .B u u - H o i a n d L e c o c q , J . ( 1 9 4 6 ) . C . R . A c a d . S c i . , P a r i s , 2 2 2 , 1 4 4 1 .C a r d w e l l , H . M. E . , a n d M c Q u i l l i n , F . J . ( 1 9 4 9 ) . J . c h e m . S o c . , 7 0 8 .D a l e , H . H . ( 1 9 1 4 ) . J . P h a r m a c o l . , 6 , 4 1 7 .E w i n s , A . J . ( 1 9 1 4 ) . B i o c h e m . J . , 8 , 3 6 6 .F e l l o w s , E. J . , a n d L i v i n g s t o n , A . E . ( 1 9 4 0 ) . J . P h a r m a c o l . , 6 8 , 2 3 1 .G re wa l , R . S . ( 1 9 5 1 ) . B r i t . J . P h a r m a c o l . , 6 , 6 9 6 .H e n z e , H . R . , D u f f , V . B . , M a t t h e w s , W. H . , M e l t o n , J . W . , a n d F o r m a n , E . 0 . ( 1 9 4 2 ) . J . A m e r .c h e m . S o c . , 6 4 , 1 2 2 2 .H o l d r e n , R . F . , a n d H i xo n , R . M. ( 1 9 4 6 ) . J . A m e r . c h e m . S o c . , 6 8 , 1 1 9 8 .H o l t o n , P . , a n d I n g , H . R . ( 1 9 4 9 ) . B r i t . J . P h a r m a c o l . , 4 , 1 9 0 .H u n t , R . , a n d R e n s h a w , R . R . ( 1 9 2 5 ) . J . P h a r m a c o l . , 2 5 , 3 3 6 .H u n t , R . , a n d R e n s h a w , R . R . ( 1 9 2 9 ) . J . P h a r m a c o l . , 3 7 , 3 0 9 .H u n t , R . , a n d R e n s h a w , R . R . ( 1 9 3 2 a ) . J . P h a r m a c o l . , 4 4 , 6 3 .H u n t , R . , a n d R e n s h a w , R . R . ( 1 9 3 2 b ) . J . P h a r m a c o l . , 4 4 , 1 5 7 .H u n t , R . , a n d T a v e a u , R . d e M. ( 1 9 1 1 ) . B u l l . U . S . H y g . L a b . , N o . 7 3 .I n g , H . R . ( 1 9 4 9 ) . S c i e n c e , 1 0 9 , 2 6 4 .K n o r r , L . ( 1 9 0 4 ) . B e r . d t s c h . c h e m . G e s . , 3 7 , 3 4 9 8 .L o u r i e , E . M. ( 1 9 5 2 ) . B r i t . J . P h a r m a c o l . , 7 , 1 3 0 .M o o r e , M. L . ( 1 9 4 9 ) . O r g a n i c R e a c t i o n s , v o l . 5 , c h . 7 , p . 3 1 9 . Ne w Y o r k : W i l e y .N o y e s , A . A . ( 1 8 9 7 ) . A m e r . c h e m . J . , 1 9 , 7 6 7 .P a u l i n g , L . ( 1 9 3 9 ) . T h e N a t u r e o f t h e C h e m i c a l B o n d , c h . 5 , p . 1 5 7 . I t h a c a : C o r n e l l U n i v e r s i t yP r e s s .S i m o n a r t , A . ( 1 9 2 8 ) . A r c h . i n t . P h a r m a c o d y n . , 3 4 , 3 7 5 .S i m o n a r t , A . ( 1 9 3 2 ) . J . P h a r m a c o l . , 4 6 , 1 5 7 .W e l c h , A . D . , a n d R o e p k e , M. H . ( 1 9 3 5 ) . J . P h a r m a c o l . , 5 5 , 1 1 8 .W e l s h , J . H . , a n d T a u b , R . ( 1 9 5 1 ) . J . P h a r m a c o l . , 1 0 3 , 6 2 .

H.R. Ing, Pamela Kordik and D.P.H. Tudor Williams- Studies on the Structure-Action Relationships of...

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