Highlights in the Management of Gastrointestinal Cancer Roma, 21 maggio 2010 Massimo Lopez Istituto...
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Highlights in the Management of Gastrointestinal Cancer Roma, 21 maggio 2010
Massimo LopezIstituto Nazionale Tumori “Regina Elena” Roma
Treatment and palliation of cholangiocarcinoma
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Tumore maligno che origina dall’epitelio di rivestimento dei dotti biliari intraepatici ed extraepatici
Colangiocarcinoma (CC)
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Epidemiologia
• Incidenza: 1 caso su 100.000 persone anno• Sesso: leggermente più frequenti nel sesso maschile• Età: picco di incidenza nella 5a – 6a decade di vita• Sede
-intraepatica: 10% -extraepatica perilare: 67%-extraepatica distale: 23%
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Etiologia
• Colangite sclerosante primaria
• Epatolitiasi
• Malattia cistica delle vie biliari
• Cirrosi e infezioni virali
• Infezioni parassitarie (Clonorchis sinensis e Opistorchis viverrinii)
• Agenti chimici
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ICC
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Gallbladder and ECC
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Topografia delle neoplasie della via biliare extraepatica
Da: Lopez Oncologia Medica Pratica, 2010
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Classificazione di Bismuth-Corlette del CC ilare (Klatskin)
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TNM, 2009
• Liver – Epatocellular Carcinoma
• Liver – Intrahepatic Bile Ducts
• Gallbladder
• Extrahepatic Bile Ducts – Perihilar
• Extrahepatic Bile Ducts – Distal
• Ampulla of Vater
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Istologia
• Macroscopicamente
Massa unifocale solida
Periduttale
Intraduttale
• Microscopicamente
90-95% adenocarcinomi
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Biologia molecolarep53 28-61% La mutazione sembra associata con una
peggiore OS
K-ras 21-100% La mutazione non è correlata con OS
KIT 20% L’espressione (IHC) è correlata con migliore OS
Bcl-2/Bax 77% La bassa espressione correla con prognosi peggiore
EGFR - L’espressione (IHC) non correla con prognosi
VEGF - L’espressione correla con una peggiore prognosi
PI3K/AKT/mTOR - L’inibizione di PI3K aumenta la sensibilità delle cellule all’OXP
Micro RNA - L’inibizione di miR21 e miR200b aumenta la sensibilità alla GEM
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•La scarsa numerosità delle casistiche e la eterogeneità degli studi non consentono allo stato attuale di identificare alcun sicuro fattore prognostico o predittivo
•Bersagli molecolari per nuove terapie
Biologia molecolare
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Segni e sintomiColangiocarcinoma intraepatico• Dolore addominale• Perdita di peso • Nausea e vomito
Colangiocarcinoma extraepatico•Ittero (95%)•Dolore (59%)•Febbre (21%)•Epatomegalia (70%)
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Algoritmo diagnostico nei tumori delle vie biliari extraepatiche
Ittero
Ecografia
Colangio-RM
Angio–TC spiraleIII superiore III medio ed inferiore
Bilirubina > 10 mg/dL - colangite
PTC + drenaggio biliare
CPRE, Ecoendoscopia
Laparoscopia/LaparotomiaDa: Lopez Oncologia Medica Pratica, 2010
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Fase arteriosa precoce
Fase arteriosa
Fase portale
Ricostruzioni coronali
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ChirurgiaColangiocarcinoma intraepatico
•Resezione epatica intesa ad ottenere margini R0
•Margine di resezione ad almeno 1 cm
•Linfadenectomia non raccomandata
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ChirurgiaColangiocarcinoma intraepatico
• Range di resecabilità 32-90%
• Mortalità perioperatoria <10%
• Sopravivvenza mediana 15-59 mesi
• OS a 5 aa 13-42%
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ChirurgiaColangiocarcinoma ilare
•Resezione dei dotti biliari con linfadenectomia regionale
•Resezione epatica en bloc, compreso il lobo caudato
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ChirurgiaColangiocarcinoma ilare
• 1/3 dei pz sono operabili•Mortalità operatoria 8%• Sopravvivenza a 5 aa 10-35%•Recidiva comune
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ChirurgiaColangiocarcinoma extraepatico distale
Terzo medio: Exeresi monoblocco della via biliare dalla convergenza al punto di penetrazione nel pancreas con linfadenectomia e colecistectomia
Terzo distale: Duodenocefalopancreasectomia e linfadenectomia
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• Morbilità 40-60%
• Mortalità 2-10%
• Sopravvivenza mediana 18-33 mesi
• OS a 5 aa 14-40%
ChirurgiaColangiocarcinoma extraepatico distale
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•Pz che richiederebbero un’epatectomia totale per avere margini di resezione liberi o con insufficienza epatica
•S a 5 aa: 33-82%
•Accurata selezione dei pz in centri specializzati
Trapianto di fegato
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•RT e CT preoperatorie non hanno un ruolo definito
•Costituiscono un’opzione per pazienti con tumore marginalmente resecabile
•Il downstaging è raro
•CT+RT prima del trapianto: Promettente
Terapia neoadiuvante
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•RT: piccoli studi retrospettivi, pz eterogenei, diverse modalità di trattamento
•CT: ruolo meno chiaro
•CT+RT: studi retrospettivi
Terapia adiuvante
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•Studio randomizzato di fase III
•MMC+5-FU vs Osservazione
•508 pz: pancreas (n = 173), dotti biliari (n = 139), colecisti (n = 140), ampolla di Vater (n = 56)
•Nessuna differenza in termini di DFS e OS a 5 aa
Takada, 2002
Chemioterapia adiuvante
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•In caso di invasione della tonaca muscolare, margini di resezione positivi, linfonodi regionali metastatici
•GEM + CAPEx4 RT + CAP concomitante
Chemioradioterapia adiuvante
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ColangiocarcinomaTerapia della fase avanzata
• Drenaggio biliare
• Radioterapia e/o chemioradioterapia
• Chemioterapia
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Drenaggio biliare• L’ostruzione biliare è la causa più importante di
morbilità e mortalità
• Obiettivi: risoluzione di ittero, dolore, prurito e prevenzione di colangiti e conseguente insufficienza epatica
• In assenza di infezione il drenaggio di circa il 25% del parenchima epatico è sufficiente per una palliazione adeguata
• In pz con ostruzione ilare il drenaggio bilaterale non sembra apportare vantaggi rispetto al drenaggio di un solo lobo epatico
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Posizionamento • Endoscopico (preferito)• Percutaneo
- interno- esterno
Stent endoscopico•Metallo: più costosi, hanno un diametro maggiore, possono rimanere in sede a lungo•Plastica (polietilene): devono essere cambiati più frequentemente
Endoprotesi (stent)
o entrambi
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• Studi spesso restrospettivi con casistiche piccole
• Pazienti con CC non resecabile dovrebbero essere considerati per RT ± CT
• RT intraluminale e/o esterna
RT e CT+RT nella fase avanzata
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Schema RR (%) MS (mesi)
5-FU orale 10 5.2-6.5
5-FU+LV 32 6
5-FU+LV+etoposide 15 12
5-FU+LV+carboplatino 21 5.0
5-FU+CDDP+EPI 10-19 9
5-FU+CDDP+MTX 0 9
ChemioterapiaStudi iniziali
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ChemioterapiaAgenti singoli
Schema RR (%) MS (mesi)
GEM 0-30 5-9.3
Oxaliplatino 21 7
CPT11 8 10
TXT 0-20 8
TAX 0 -
Erlotinib 8 7.5
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Autore N° pz Schema RR (%) MS (mesi)
Kim (2003) 23/42 CAPE+CDDP 21 9.1
Hong (2007) 17/32 CAPE+CDDP 41 12.4
Kornek (2004) 19/26 CAPE+MMC 31 9.3
Knox (2005) 23/45 CAPE+GEM 31 14
Cho (2005) 37/44 CAPE+GEM 32 14
Iyer (2007) 11/12 CAPE+GEM 17 14
Park (2006) 37/43 CAPE+CDDP+EPI 40 8
Nehls (2008) 38/65 CAPE+OXP 27 5.2-16.6
ChemioterapiaSchemi contenenti CAPE
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Autore N° pz Schema RR (%) MS (mesi)
Kuhn (2002) 17/43 GEM+TXT 9.3 11
Andre (2004) 37/56 GEM+OXP 22-36 7.6-15.4
Harder (2006) 21/31 GEM+OXP 26 11
Thongprasert (2005) 39/40 GEM+CDDP 28 9
Lee (2006) 24/24 GEM+CDDP 21 9.3
Kim (2006) 19/29 GEM+CDDP 35 11
Valle (2010) 122/410 GEM+CDDP 81.4* 11.7
*RC+RP+SD
ChemioterapiaSchemi contenenti GEM
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CDDP + GEM vs GEM nei tumori delle vie biliari
Studio randomizzato di fase III
Valle, NEJM 2010
CDDP 25 mg/mq gg 1, 8 GEM 1000 mg/mq gg 1, 8 ogni
3 settimane x 8 cicli
GEM 1000 mg/mq gg 1, 8, 15ogni 4 settimane x 6 cicli
410 pz affetti da: colangiocarcinoma (241), ca. colecisti (149), ca. ampolla di Vater (20) localmente avanzati o metastatici
Risultati GEM+CDDP vs GEM:• Tumor control (RC+RP+SD): 81.4 vs 71.8% (p=0.049)• OS mediana:11.7 vs 8.1 mesi (p<0.001)• PFS mediana: 8 vs 5 mesi (p<0.001)• AE simili nei due bracci
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Chemioterapia
• Non esiste un trattamento standard
• Preferibili sembrano le associazioni di GEM con CDDP o OXP
• La tossicità può variare a causa dell’ittero ostruttivo e dell’alterazione degli enzimi epatici
• Sopravvivenza mediana: 12 mesi
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Altre misure palliative
• TACE Transcatheter arterial chemoembolization
• TACI Transcatheter arterial chemoinfusion
• HAI Hepatic arterial infusion
• RFA Radiofrequency ablation
• PDT Photodynamic therapy
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Prospettive futureStudi in corso
Farmaco Fase
RAD001 II
Sorafenib II
Erlotinib II
GEM+TXT+CAPE II
GEM+CDDP+sorafenib II
GEM +vandetanib vsGEM+placebo vsVandetanib+placebo
II