TUMORI DEL COLON – RETTO Classificazione TUMORI EPITELIALI –Benigni (Adenomi) –Maligni...
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TUMORI DEL COLON – RETTOClassificazione
• TUMORI EPITELIALI– Benigni (Adenomi)– Maligni (Adenocarcinomi)
• TUMORI CARCINOIDI
• TUMORI NON EPITELIALI– Lipomi, Angiomi, Miomi, Amartomi, ecc
ADENOCARCINOMA COLO-RETTALE: DISTRIBUZIONE TOPOGRAFICA
1Appendice
15Cieco
8Ascendente
13Trasverso o flessure
6Discendente
25Sigma
10Retto-sigma
22Retto
%SEDE
National Cancer Institute Report (USA)
57%
23%
ADENOCARCINOMA DEL COLON RETTO
FAP / AFAPHNPCC
- 90% > 50 aa - fattori ambientali - fattori dietetici - polipi adenomatosi
- mutazioni geniche
Carcinoma sporadico (75% dei CCR)
Malattie infiammatorie intestinali
displasia adenomatosa
- < 50 aa - familiarità per CCR
Carcinoma familiare (20%)
FATTORI AMBIENTALI CHE POSSONO INFLUENZARE
LA CARCINOGENESI DEL COLON
FATTORI FAVORENTI• Dieta povera di fibre o in selenio, ricca in grassi
• Carcinogeni e mutageni ambientali: - amine eterocicliche (da cibi fritti / cotti sul fuoco) - prodotti del metabolismo batterico
• Consumo di alcool
• Fumo
• Sovrappeso
• Vita sedentaria
FATTORI AMBIENTALI CHE POSSONO INFLUENZARE
LA CARCINOGENESI DEL COLON
FATTORI PROTETTIVI• Dieta ricca in fibre (frutta, verdura) e povera
di grassi
• Vegetali cruciferi (cavoli, rape, broccoli, ravanelli)
• Cibi ricchi in carotene, calcio, selenio, acido folico, vitamina C ed E
• Consumo di aspirina - FANS ?
MORTALITA’ PER CANCRO DEL COLON IN FUNZIONE DELL’APPORTO DI COLESTEROLO
ESOGENO E DELL’ASSUNZIONE DI FIBRE(per 100.000 abitanti)
Fibre (% calorie)
Colesterolo della dieta (mg/die)
< 40.2
> 40.2
< 432 > 432
26.3Olanda, Svizzera,
Norvegia
34 USA, Canada,
Australia
20.4Italia, Giappone,
Germania
33.3 Belgio, Francia,
Irlanda
Da Kiang Liu, modificata Lancet, 1979
RUOLO DEI COLESTEROLO NEL CANCRO DEL COLON
Ipotesi eziopatogenetica
• Maggior turnover del pool degli acidi biliari indotto dai grassi saturi (colesterolo)
• Aumentata concentrazione nel colon di acidi biliari che vengono deconiugati e deidrossilati dalla flora batterica
acidi biliari secondari
(desossicolico e litocolico)
RUOLO DEI COLESTEROLO NEL CANCRO DEL COLON
Ipotesi eziopatogenetica
• Danno diretto della mucosa del colon da parte degli acidi biliari secondari non riassorbiti
(effetto detergente)
- aumento della proliferazione cellulare - promozione dei meccanismi di carcinogenesi locale
RUOLO DELLE FIBRE NEL CANCRO DEL COLON
IPOTESI PATOGENICA DI BURKITT
• Scarso apporto di fibre
• Ridotto volume fecale
• Tempo di transito prolungato
• Maggiore concentrazione fecale di carcinogeni e prolungamento del contatto feci – mucosa
• Innesco dei processi di carcinogenesi
Ma non è mai stata dimostrata con studi controllati una correlazione tra
stipsi e cancro colo - rettale
FATTORI GENETICI ASSOCIATI AL CANCRO DEL COLON
Le alterazioni geniche note che possono indurre l’insorgenza di CCR sono di tre tipi:
• Attivazione di proto-oncogeni (K-Ras)
• Perdita dell’attività tumore-inibente di alcuni geni (APC / SMAD 4 / p 53)
• Anomalie dei geni deputati alla riparazione del DNA (hMLH1 / hMSH2)
ALTERAZIONI GENICHE NELLA SEQUENZA MUCOSA NORMALE - ADENOMA - CANCRO
Epitelio normale
Adenoma Carcinoma
Inattivazione APC
Attivazione K-RAS Aneuploidia
Mutazione geni MMR Ipermetilazione hMLH1 Mutazione geni target
Inattivazione P 53 / SMAD 4
CpG Islands Methylator Phenotype
Ipermetilazione DNA
85%
15%
Instabilità cromosomica Instabilità microsatelliti
FATTORI DI RISCHIO PER CARCINOMA COLO-RETTALE
RISCHIO GENERICO• Età > 50 anni
RISCHIO ELEVATO• Familiarità per Poliposi adenomatosa familiare (FAP)
• Appartenenti a famiglie con Cancro ereditario (HNPCC)
• Storia familiare sporadica di cancro del colon
• Storia familiare di adenomi del colon
• Storia personale di adenomi colo – rettali
• Storia personale di cancro (Colon, Mammella Utero , Ovaio)
• Storia personale di Colite Ulcerosa o Crohn del colon
POLIPO DEL COLON
• Rilevatezza macroscopicamente visibile della mucosa, di dimensioni variabili da pochi mm ad alcuni cm
• La lesione può interessare la mucosa o la sottomucosa
• Presenza di peduncolo (peduncolato) Assenza di peduncolo (sessile) Scarsa rilevatezza e base ampia (piatto)
• Può essere determinato da una lesione: - infiammatoria - neoplastica - congenita
Adenoma piatto
Adenoma piatto
POLIPI DEL COLON Classificazione istologica
Polipi mucosi non neoplastici - iperplastici - infiammatori - fibrosi - linfoidi
Polipi mucosi neoplastici - adenomi (tubulare, tubulo-villoso, villoso) - serrati (iperplastico-adenomatosi)
Lesioni sottomucose - lipomi - leiomiomi - noduli linfoidi - carcinoidi
ADENOMA DEL COLON
• Lesione pre-cancerosa: da essa si sviluppa l’adenocarcinoma sporadico
• Rappresenta i 2/3 dei polipi del colon• Presente in circa il 40% della popolazione
generale con età superiore a 60 anni• La potenzialità maligna degli adenomi
dipende dalla displasia epiteliale, caratterizzata da anomalie citomorfologiche e dell’architettura criptica
RISCHIO DI TRASFORMAZIONE DEGLI ADENOMI IN CARCINOMI IN FUNZIONE DELLE DIMENSIONI
E DEL TIPO ISTOLOGICO (2489 Casi)
40.79.7Adenoma villoso
22.515.3Adenoma tubulo-villoso
47.5Adenoma tubulare
4617.3> 2 cm.
9.528.31 –2 cm.
1.359.4< 1 cm
% Trasformazione
% Incidenza
Il rischio aumenta con l’aumentare del numero dei polipi
Adenoma cancerizzato
Volume > 2 cm
Consistenza aumentata
Depressione centrale
Ulcerazioni
Non scollabilità dalla sottomucosa
OSSERVAZIONI A FAVORE DELLA SEQUENZA ADENOMA – CARCINOMA
• Prevalenza geografica ed abitudini alimentari sono simili per l’adenoma e l’adenocarcinoma
• L’età media di incidenza dell’adenoma anticipa di anni quella dell’adenocarcinoma
• Adenoma e adenocarcinoma presentano analoga distribuzione nel colon
• Elevata frequenza di adenocarcinoma tra i parenti di I grado dei probandi si osserva sia per l’adenoma che per l’adenocarcinoma
• Nel 30% di operati per adenocarcinoma del colon-retto sono presenti adenomi sincroni
POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE
La FAP (Familial Adenomatous Polyposis) è una rara sindrome ereditaria (autosomica dominante con penetranza del 50-80%) caratterizzata dalla presenza di almeno cento polipi nel colon – retto e che evolve obbligatoriamente verso la trasformazione maligna
APC tumour suppressor gene
Gene inactivation (deletion / mutation)
Abnormal cell growth Hyperproliferative epithelium
Multiple adenomas 15 – 30 years
Adenocarcinoma 5 – 10 years
Familial Adenomatous Polyposis Clinical diagnosis
Individuals with > 100 colon adenomas
Person who is a first-degree relative of a person with known APC-gene mutation and on the affected side of the family
Diffuse distribution of adenomas
Mean age of presentation: 16 yr
Attenuated Familial Adenomatous Polyposis Clinical presentation
Individuals with > 10 and < 50 (average 30) colon adenomas
Person who is a first-degree relative of a person with known APC-gene mutation and on the affected side of the family
Proximal distribution (splenic flexure and right colon)
Flat adenomas
Mean age of presentation 40 yr
Familial Adenomatous Polyposis FAP / AFAP
Incidence : 1/8.000-10.000
Both sexes equally affected
Duodenal / periampullary adenomas (5-10%)
Increased risk for small bowel, pancreas, thyroid adenocarcinoma
Association with Gardner’s and Turcot’s syndrome
High risk for colorectal adenocarcinoma
FAP / AFAP Why a screening / follow-up program ?
FAP AFAP
Lifetime colorectal 100% 70% cancer risk
Average age of onset 25-30 yrs 35-45 yrs of colorectal cancer
Average age with 40 yrs 65 yrs colorectal cancer
SINDROME DI LYNCH Hereditary Non-Poliposis Colon
Cancer (HNPCC)
Questa condizione consiste in una patologia ereditaria autosomica dominante che si può presentare in due varianti cliniche:
• Lynch 1 : caratterizzata da sviluppo precoce di carcinoma del colon in più componenti di una stessa famiglia, in età giovanile (< 40 anni), non preceduta da poliposi
• Lynch 2 : Lynch 1 + sviluppo di carcinomi anche nell’ovaio, endometrio, stomaco, encefalo
CARATTERISTCHE CLINICHE DEL CANCRO FAMILIARE NON SU
POLIPOSI (HNPCC)
Tumori primitivi sincroni del colon in circa il 20% dei casi
Sviluppo di tumori metacroni con incidenza del 3% - 5% / anno
Tumori prossimali alla flessura splenica nel 60% - 80% dei casi
Sviluppo di adenocarcinoma mucinoso in circa il 40% dei casi
CRITERI PER LA DEFINIZIONE DEL CANCRO FAMILIARE NON SU POLIPOSI (HNPCC)
International Collaborative group on HNPCC, Amsterdam 1990
• Almeno tre componenti della famiglia affetti da carcinoma colo-rettale (diagnosi istologica)
• Almeno due di essi parenti di I grado, appartenenti a due generazioni diverse (genitore/figlio)
• Almeno uno di essi con diagnosi di CCR prima del 50° anno
• Elevata percentuale di mutazioni nei 4 geni deputati al controllo degli errori di replicazione del DNA
CARCINOMA COLO – RETTALE NELLA RETTOCOLITE ULCEROSA
• Più frequente nelle forme anatomicamente estese (pancolite)
• Si manifesta a distanza di tempo dall’insorgenza dei sintomi (> 7-10 anni)
• E’ caratterizzato dalla sequenza displasia carcinoma piuttosto che adenoma carcinoma (sviluppo su mucosa piatta piuttosto che su polipo)
• Sono frequenti i carcinomi sincroni
CARCINOMA COLO-RETTALE PREVENZIONE
Prevenzione primaria:• modificazione delle abitudini dietetiche • elevata assunzione di verdure • riduzione del colesterolo
Prevenzione secondaria: • screening di massa per individuazione dei
soggetti ad elevato rischio di CCR • follow-up dei soggetti ad elevato rischio
per CCR
PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI A RISCHIO GENERICO
• Sono state proposte due metodologie di screening riservate a persone di età superiore ai 45-50 anni:
– Screening mediante ricerca del sangue occulto fecale eseguito annualmente
– Screening mediante endoscopia: - retto-sigmoidoscopia - colonscopia
– Screening mediante CT colonografia ?
PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI A RISCHIO GENERICO
Tipo di rischio Rischio di CCR Tipo di screening
Popolazione generale 2% - 6% (dopo i 50 anni)
Presenza di adenomi > 1 cm 7% - 46%
(dopo diagnosi)
SOF annuale + sigmoidoscopia ogni 5 anni Colonscopia ogni 10 anni
Colonscopia ogni 3-5 anni
SOF = ricerca sangue occulto nelle feci
PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI CON UN FAMILIARE DI 1° O 2 FAMILIARI DI 2°
PORTATORI DI CCR
Colonscopia - come per popolazione a rischio generico - inizio a 40 - 10 anni prima del riscontro di CCR nel caso indice
PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI CON PREGRESSA POLIPECTOMIA
Colonscopia con cadenza periodica in funzione di: - tipo istologico - dimensioni - numero degli adenomi - familiarità per cancro colo-rettale
da ogni 6 mesi a ogni 3-5 anni
POLIPECTOMIA CURATIVA IN PRESENZA DI FOCOLAIO DI
ADENOCARCINOMA
• La neoplasia non ha invaso la sottomucosa (stadio m)
• La neoplasia ha invaso la sottomucosa: - spazio di 2 mm tra margine di resezione del peduncolo e carcinoma - assenza di interessamento neoplastico delle strutture vascolari del peduncolo - carcinoma ben differenziato all’istologia
PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI PORTATORI DI MALATTIA INFIAMMATORIA
CRONICA INTESTINALE
Colonscopia - ogni 1-3 anni - dopo 10 anni dall’esordio della malattia, - anche in presenza di quiescenza clinica
PREVENZIONE SECONDARIA IN SOGGETTI DI FAMIGLIE CON STORIA
DI HNPCC O FAP
Membri di famiglie con HNPCC: Colonscopia: - ogni 1-2 anni a partire da 25 aa - con inizio 10 aa prima rispetto al caso più giovane in famiglia
Membri di famiglie FAP: Retto-sigmoidoscopia ogni anno a partire da 10 anni fino al compimento del 40° anno di età (dopo tale età è improbabile il manifestarsi del fenotipo)
PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI PORTATORI DI HNPCC
• Membri di famiglie HNPCC: controlli periodici dal 25° anno di età o da una età inferiore di 5 anni a quella del caso più giovane di cancro colo-rettale nella famiglia
• Membri di famiglie FAP: controlli periodici dall’adolescenza al compimento del 40° anno di età (dopo tale età è improbabile il manifestarsi del fenotipo)
EVOUZIONE CLINICA
Fase presintomatica
Fase clinica
Fase sintomatica preclinica (sanguinamento occulto)
PATOGENESI DEI SINTOMI E PRESENTAZIONE CLINICA (I)
SOLUZIONE DI CONTINUO DELLA MUCOSA• Rettorragia• Anemia da sanguinamento cronico
OSTRUZIONE MECCANICA DEL LUME• Modifica improvvisa delle abitudini
dell’alvo• Feci nastriformi• Sindrome subocclusiva
PATOGENESI DEI SINTOMI E PRESENTAZIONE CLINICA (II)
SVILUPPO DI FLORA PATOGENA SU MUCOSA DANNEGGIATA
• Febbre, sensibile ad antibiotici• Diarrea
DIMENSIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA
• Massa palpabile• Dolore addominale
METASTASI A DISTANZA• Ittero da metastasi epatiche e/o altri
sintomi/segni
DIAGNOSI DI LABORATORIO
• Non esistono esami di laboratorio patognomonici. Il laboratorio può fornire indicazioni di tipo aspecifico (anemia sideropenica, elevazione della VES ecc.)
• I markers neoplastici (CEA, CA 19-9) sono utili esclusivamente nel follow-up di pazienti operati che presentavano elevati livelli dell’antigene prima dell’intervento
DIAGNOSTICA STRUMENTALE
• L’esame di elezione è la retto-colonscopia con l’esecuzione di prelievi per istologia e citologia, che fornisce anche preliminari indicazioni prognostiche (istotipo)
• Il clisma opaco è un esame alternativo utile ad una visione globale del colon ed alla esplorazione di aree a monte di eventuali stenosi parziali, non occlusive ma non valicabili dal colonscopio
• L’eco-endoscopia, l’ultrasonografia, la tomografia assiale computerizzata e la risonanza magnetica sono indicate per la stadiazione preoperatoria (linfonodi, metastasi, ecc)
SINTOMATOLOGIA DI TIPO COLICO STRATEGIA DIAGNOSTICA
• Poiché i sintomi intestinali possono simulare patologia funzionale o patologica “minore” ano-rettale, è opportuno consigliare un esame endoscopico, o almeno radiologico, indipendentemente dall’indirizzo diagnostico
• Questa strategia si impone in pazienti di età superiore ai 50 anni (con rischio generico) o più giovani (con familiarità per carcinoma o adenoma del colon)
PROCEDIMENTI CHIRURGICI
• I procedimenti chirurgici tengono conto della sede del tumore e condizioni del paziente
• Un intervento in elezione presenta meno problemi di uno in urgenza, soprattutto in caso di complicanze (come l’occlusione intestinale), che spesso costituiscono l’esordio della malattia
PROCEDIMENTI CHIRURGICI
• Resezione con anastomosi manuale (Termino-terminale, Latero-terminale, Termino-laterale) o con cucitrice meccanica (Termino-terminale)
• Resezione, colostomia temporanea e successiva anastomosi (specie in forme complicate da occlusione o perforazione)
• Resezione o colostomia permanente (cancro del retto distale)
• Il procedimento mini-invasivo (combinazione laparascopia-laparotomia) rappresenta il futuro immediato di questa chirurgia
TERAPIA ADIUVANTEChemioterapia e Radioterapia
CARCINOMA DEL COLON• Chemioterapia post-operatoria nello stadio C
di Dukes: farmaco di riferimento il 5-Fluorouracile associato o no a Levamisolo
CARCINOMA DEL RETTO• Associazione chemio-radio post-operatoria
negli stadi B2 e C di Dukes. Negli ultimi anni è stata dimostrata l’efficacia di cicli pre-operatori di chemio-radioterapia (terapia neoadiuvante)
METASTASI EPATICHE• Infusione portale di chemioterapici
CLASSIFICAZIONE DI DUKES, MODIFICATA DA ASTLER-COLLER
Estensione del tumore
• A Limitato alla mucosa
• B1 Limitato alla muscolaris mucosae
• B2 Oltrepassa la muscolaris mucosae e coinvolge la sottomucosa
• C1 Come B1 con metastasi ai linfonodi regionali
• C2 Come B2 con metastasi ai linfonodi regionali
• D Metastasi a distanza (per contiguità e/o via ematogena)
SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI DOPO RESEZIONE CHIRURGICA
5D
25C2
40C1
50B2
60B1
95A
SOPRAVVIVENZA %STADIO (Dukes)
Blum et al, 1984
OBIETTIVI DELLA TERAPIA CHIRURGICA
• Resezione del tratto neoplastico comprensivo di adeguati margini di mucosa normale
• Asportazione dei linfonodi (linfoadenectomia) che drenano il tratto neoplastico
• L’asportazione dei linfonodi ha un significato sia diagnostico che preventivo della diffusione metastatica
CARCINOMA COLO-RETTALE: INCIDENZA ANNUA
(corretta per età) per 100.000 abitanti
10.412.4Miyagi
5.99ASIA – Bombay
2635.6Varese
24.628.5Torino
23.128.8Oxford
21.532.7EU - Ginevra
37.248.3USA - Connecticut
FEMMINEMASCHI
CLASSIFICAZIONE MACROSCOPICA DI BORRMAN
• TIPO I Carcinoma polipoide ben circoscritto
• TIPO II carcinoma ulcerato a margini rilevati
• TIPO III Carcinoma ulcerato a margini elevati ed estesi
• TIPO IV Carcinoma diffuso infiltrante, stenosante
CONCENTRAZIONI DI ALCUNI STEROIDI FECALI
(In mg/g di feci secche)
0.040.30.260.28Colestano
2.124.23.6Coprostanone
12.428.619.717.5Coprostanolo
312.2610.7Colesterolo
CONTROLLICOLITE ULCEROSA
ADENOMICARCINOMA
Reddy et al, 1977
Attenuated Familial Adenomatous Polyposis AFAP
Autosomal dominant inherited/acquired polyposis-cancer syndrome
APC-gene mutation in codons 3 and 4 (>90%)
Biallelic mutation in MYC gene (25%)
FAP / AFAP Screening recommendation
Family history for FAP / AFAP with mutated APC-gene
APC-gene testing in all first-degree
relatives
Colonoscopy at diagnosis Sigmoidoscopy at age 10-12 yrs Colonoscopy at age
15-17 yrs
Positive Negative
Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003
FAP / AFAP Screening recommendation
Family history for FAP / AFAP with positive APC-gene test
Adenomas
APC-gene test Positive
APC-gene test Negative
No lesions Adenomas No lesions
Follow-up FAP / AFAP
Follow-up
average-risk population
Surgery Endoscopic resection
Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003
Familial Adenomatous Polyposis Endoscopic Follow-up
Adenomas
Sigmoidoscopy every year
starting at 10-12 yrs until age
of 40 yrs No lesions
Colonoscopy every 3-5 yrs
Colectomy Proctocolectomy
Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003
Attenuated Familial Adenomatous Polyposis Endoscopic Follow-up
Adenomas
Colonoscopy every year
starting at 10-17 yrs until age of 40 yrs
No lesions
Colonoscopy every 3-5 yrs
Endoscopic resection Colectomy
Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003
FAP / AFAP Endoscopic Follow-up
EGDS every 1-3 yrs
starting at 30 yrs
Adenomas
Endoscopic resection
Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003
Adenocarcinoma
Surgery
CARCINOMA DEL COLON E DEL RETTOEntità Unica?
• Quando si fa riferimento al cancro del colon ci si riferisce a tutto il grosso intestino, compreso cieco e retto. Tuttavia, alcune rilevazioni epidemiologiche portano ad ipotizzare che il cancro del retto sia diverso da quello del colon
• A favore: fattori predisponenti comuni (Adenomi, Rettocolite ulcerosa)
• A sfavore: non sempre il carcinoma del colon e del retto presentano caratteristiche epidemiologiche sovrapponibili
SEQUENZA ADENOMA – CARCINOMA
Mucosa normale Adenoma Carcinoma
L’adenoma si forma per espansione del compartimento proliferativo che non è più
limitato a un segmento della cripta ghiandolare (come nel normale) ma coinvolge tutta la cripta
e l’epitelio ghiandolare