Genetika u psihijatriji
description
Transcript of Genetika u psihijatriji
Genetika u psihijatriji
Doc.dr. Alena Buretić-Tomljanović, dipl. inž.
J.Watson F.Crick
50 godina od otkrića strukture DNA do
završenog sekvenciranja humanog genoma
1953.
2003.
humani genom - 3x109 pb: 30 000 – 40 000 gena
Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome
International Human Genome Sequencing Consortium
Nature, 409:860-921, 2001
The Sequence of the Human Genome
J. Craig Venter and 273 othersScience, 291:1304-1351, 2001
kompletiranje humanog genoma 2003. godine2.9x 106 kb sekvencirano
3.2 x 106 kb ( heterokromatin ~10%)
Eric Lander
J. Craig Venter
POSTGENOMSKO DOBA I LIJEČENJE DUŠEVNIH BOLESTI?
GENOMIKA
PROTEOMIKA
FARMAKOGENOMIKA
GENOMIKA – znanstvena
disciplina mapiranja,
sekvenciranja i analize genomaPROTEOMIKA
FARMAKOGENOMIKA
POSTGENOMSKO DOBA I LIJEČENJE DUŠEVNIH BOLESTI?
GENOMIKA – znanstvena
disciplina mapiranja,
sekvenciranja i analize genoma
PROTEOMIKA – znanstvena disciplina analize sveukupnih proteina organizma
FARMAKOGENOMIKA
POSTGENOMSKO DOBA I LIJEČENJE DUŠEVNIH BOLESTI?
GENOMIKA – znanstvena
disciplina mapiranja,
sekvenciranja i analize genoma
PROTEOMIKA – znanstvena disciplina analize sveukupnih proteina organizma
FARMAKOGENOMIKA proučava učinke terapije
ovisno o genotipu bolesnika
POSTGENOMSKO DOBA I LIJEČENJE DUŠEVNIH BOLESTI?
CENTRALNA DOGMA MOLEKULARNE BIOLOGIJE
DNA protein mRNATRANSKRIPCIJ
ATRANSLACIJA
INTERINDIVIDUALNA VARIJABILNOST
0,1 % ~ 1 polimorfizam svakih 1500 pb
1. insercije2. duplikacije3. delecije4. polimorfizme jednoga nukleotida –SNP (engl. single nucleotide polymorphism)
INTERINDIVIDUALNA VARIJABILNOST
0,1 % ~ 1 polimorfizam svakih 1500 pb
1. insercije2. duplikacije3. delecije4. polimorfizme jednoga nukleotida –SNP (engl. single nucleotide polymorphism) (1.42x106; Nature 2001;409)
Varijacije u genima – primarni mehanizam nastanka složenih bolesti
SNP-i vodeća snaga genetike u psihijatriji
alel 1 - ...GATTCCTGAACGATGGCCATTCAT...alel 2 - ...GATTCCTGAACGCTGGCCATTCAT...
POLIMORFIZAM JEDNOGA NUKLEOTIDA - SNP
SLOŽENE NASLJEDNE BOLESTI
okoliš? %
genetika? %
Duševne bolesti su složeni nasljedni poremećaji(nasljedna osnova dugo je poznata iz obiteljskih i studija blizanaca)
- međudjelovanje većeg broja genetičkih s čimbenicima okoline
POLIGENSKO NASLJEĐIVANJE
STUDIJE BLIZANACA
MONOZIGOTNI BLIZANCIstopa podudarnosti za shizofreniju: 46% “ “ za ADHD: 75 –81%
DIZIGOTNI BLIZANCIstopa podudarnosti za shizofreniju: 14%“ “ za ADHD: 29%
-zaključak većine studija je da su za ponavljanje psihijatrijskih bolesti u obiteljima više zaslužni nasljedni negoli okolišni čimbenici(npr. studije u obiteljima s usvojenom djecom), iako je nemoguće jasno razdvojiti djelovanje genetičkih od djelovanja okolišnih čimbenika
- pronalaženje genetičkih lokusa markera koji se u pojedinim obiteljima nasljeđuju na isti način kao i bolest koja se ispituje, zbog položaja gena za bolest i lokusa markera na istom kromosomu – OBITELJSKE STUDIJE
Primjer:RFLP polimorfizam koji u obitelji segregira na isti način kao i bolest
RFLP – restriction fragment length polymorphism
1. STUDIJE GENETIČKE POVEZANOSTI (engl. LINKAGE ANALYSES)
ime (engl.)
Gen Genetički lokus
Stupanj udruženosti (0 do 5)
COMT catechol-o-methyl transferase 22q11 4
DTNBP1 dysbindin 6p22 5
NRG1 neuregulin 1 8p12-21 5
RGS4 regulator of G-protein signalling 4
1q21-22 3
GRM3 glutamate receptor, metabotropic 3
7q21-22 3
DISC1 deleted in shizophrenia 1 1q42 3
G72 G72 13q32-34
3
DAAO D-amino acid oxidase 12q24 2
PPP3CC protein phosphatase 3, catalytic subunit, gamma isoform
8p21 1
CHRNA7 cholinergic receptor, neuronal nicotinic, alpha polypeptide 7
15q14 1
PRODH2 proline dehydrogenase 2 22q11 1
Akt1 v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1
14q22-32
1
ZDHHC8
zinc finger DHHC domain-containing protein 8
22q11.21
1
Gen Genetički lokus
Stupanj udruženosti(0 – 5)ime gena (engl.)simbol
GENI PODLOŽNOSTI ZA SHIZOFRENIJU
usporedba uzoraka DNA zdravih osoba s uzorcima DNA
bolesnika kako bi se utvrdilo da li bolesne osobe
češće imaju određene genetičke varijacije –
polimorfizme jednoga nukleotida – negoli zdrave
osobe)- te se studije mogu provoditi u
obiteljima, ali i općoj populaciji, a moraju
uključiti što veći broj ispitanika, razl. populacije,
etničke skupine...
2. STUDIJE GENETIČKOG UDRUŽIVANJA (engl. DISEASE ASSOCIATION STUDIES)
Spektar shizofrenih bolesti
OBITELJSKE I STUDIJE BLIZANACA
NEPOTVRĐENE GENOMSKESTUDIJE
POTVRĐENE GENOMSKESTUDIJE
PRONAĐENI GENI RIZIKA
Spektar shizofrenih poremećaja
Bipolarni poremećaj
Unipolarna depresija
Ovisnost o alkoholu
Panični poremećaj
Fobije
ADHD
Anorexia nervosa
Bulimia nervosa
Demencija Alzheimerova tipa
Sand P, Eichhammer P, Hajak G. Psychiatrische Genetik-gegenwart und Perspektiven. Nervenheilkunde 2004
EVALUACIJA ENDOFENOTIPA
1. KOGNITIVNI DEFICITI
2. ABNORMALNOSTI ELEKTROENCEFALOGRAMA
ENDOFENOTIP-pojedina mjerljiva osobina koja je moguće bliža patogenomgenotipu negoli sam klinički fenotip
- povećava snagu studija genetičkog udruživanja, te može dati rezultate i
na manjim uzorcima ispitanika
CILJ:proniknuti u mehanizme
funkcioniranja mozga i povezati ih s
nasljednom osnovom
EVALUACIJA ENDOFENOTIPA – 3.“NEUROIMAGING”fMRI - functional magnetic resonance
imaging)
Met158Val polimorfizam, 22q11
Nature Neuroscience online, April 2005
- prefrontalnu aktivnost mozga regulira razina dopamina u srednjem
dijelu mozga, a razina dopamina regulirana je dvjema varijantama COMT gena - u osoba s obje val varijante nađe
se smanjena aktivnost dopamina i postoji mali rizik za pojavu simptoma SCH
Gen COMT – funkcijski polimorfizam
22q11
COMT alel 1 ...X-X-X-Val-X-X...
COMT alel 2 ...X-X-X-Met-X-X...
FUNKCIJSKI POLIMORFIZAM GENA COMT I TERAPIJSKI ODGOVOR
Bertolino et al. 2004; Am J Psychiatry 161:10
N-back working memory task performance after 4 and 8 weeks of olanzapinetreatment in patients with schizophrenia, by COMT genotype
COMT genotip pridonosi varijabilnom terapijskom odgovoru nakon primjene olanzapina: - poboljšanje radne memorije, prefrontalnih kortikalnih aktivnosti i negativnih simptoma najizraženije je u osoba s Met –alelom; učinak terapije ovisan je o genskoj dozi
Weickert et al.2004; Biol Psychiatry; 56:677-682
FUNKCIJSKI POLIMORFIZAM GENA COMT I TERAPIJSKI ODGOVOR
Relationship between COMT Val158Met genotype and treatment (antipsychotic vs. placebo) in patients with schizophrenia during the
N-back working memory task
Val-Val Met-MetVal-Met
Bro
j to
čn
ih o
dg
ovora
x
x
x
ZAKLJUČCI
1. polimorfizmi gena COMT, ali i mnogih drugih gena moduliraju kognitivne funkcije, ali ne
predstavljaju primarni uzrok bolesti
2. genske varijante rizične za psihijatrijske bolesti nađu se i u mnogih zdravih osoba
3. “snaga” povezanosti otkrivenih genskih polimorfizama i bolesti procjenjuje se
relativno slabom
? ? ?
SKRIVEN GENETIČKI KOD: EPIGENETIČKE MODIFIKACIJE - REGULIRAJU EKSPRESIJU GENA I MODULIRAJU FENOTIP
EPIGENETIKA proučava modifikacije genoma koje ne mijenjaju primarni DNA slijed, ali određuju kada će se geni uključiti ili isključiti:1. METILACIJA CITOZINA u CpG (utišavanje gena)2. REMODELIRANJE KROMATINA acetiliranjem histona (uključivanje gena)
EPIGENOMIKA MOŽE OBJASNITI NEPOTPUNU FENOTIPSKU PODUDARNOST MZ BLIZANACA:
monozigotni blizanci imaju jednake gene, ali ne moraju imati jednake genske modifikacije
Epigenetičke modifikacije djeluju poput prekidača u kontroli genske aktivnosti – “utišaju” gene čija ekspresija nije potrebna;tako stvaraju “memoriju” genske aktivnosti koja se prenosi tijekom st.diobe ali i TRANSGENERACIJSKI
PRIMARNI DNA SLIJED: relativno stabilna komponenta fenotipa
EPIGENETIČKI UZORAK: podložan promjenama tijekom života pojedinca, ali i kroz generacije
Feil R. 2006; Mutat Res 600:46-57
zadržavanje epigenetičkog uzorka
gubitak represivne modifikacije
stvaranje nove represivne modifikacije
okolišprehrana
EPIGENETIČKI UZORAK JE RELATIVNO NESTABILNA KOMPONENTA FENOTIPA
The British Journal of Psychiatry (2004) 184: 216-222
Finska 40-godišnja
longitudinalna studija
GENI KOJI NE KODIRAJU PROTEINE (engl. non-protein coding genes) IMAJU VAŽNU
NEURORAZVOJNU ULOGU (stvaranje sinapsi i neuroplastičnost)
PROŠIRENJE CENTRALNE DOGMENon-protein coding RNA – nc RNA:
miRNA i dr.čine 3 – 4% genoma
KONTROLIRAJU RAZINU EKSPRESIJE PROTEINA(degradiraju mRNA, smanjuju stabilnost mRNA,
umanjuju učinkovitost translacije)
RNomika
MEHANIZAM DJELOVANJA miRNA MOLEKULA
DNA mRNATRANSKRIPCIJ
A
miRNA
ncDNATRANSKRIPCIJA
Hipoteza:
Brojne inaktivirane mRNA “čekaju” u sinaptičkim dijelovima neurona djelovanje vanjskog signala: neurohormona ili BDNF-a da ih “oslobodi” inhibicije i omogući translaciju u protein
LIPIDOMIKA CNS-a: MOLEKULARNI POTPIS STANIČNIH SIGNALNIH PUTOVA I SLOŽENIH
BOLESTI - proučava signalne putove lipida u organizmu i njihovu ulogu u razvoju mozga i ponašanju radi razvoja novih strategija liječenja
LIPIDI I NJIHOVI MEDIJATORI OBILNO ZASTUPLJENI U MOZGU:
- dugolančane nezasićene masne kiseline AA i DHA (određuju dinamičke osobine membrana neurona, reguliraju ionske kanale i prijenos signala, aktiviraju transkripcijske faktore i reguliraju gensku ekspresiju)
- endokanabinoidi (reguliraju ponašanje, sedaciju, euforiju, apetit, memoriju)
- steroli (kolesterol) (reguliraju dinamiku lipidnih splavi – prijenos signala)
- sfingolipidi (mijelin)
- gangliozidi (vitalno važni, ali nepoznate uloge)
ULOGA BIOAKTIVNIH LIPIDA U PRIJENOSU SIGNALA
(AA i DHA su prekursori bioaktivnih lipida)
Enzimi koji metaboliziraju membranske fosfolipide kolokaliziraju s monoaminergičkim receptorima u membranama neurona, ključni su
za neurotransmisiju, stvaranje memorije i LTP.
GENOMIKA
PROTEOMIKA
LIPIDOMIKA
FARMAKOGENOMIKA
EPIGENOMIKA
RNOMIKA
POSTGENOMSKO DOBA I LIJEČENJE DUŠEVNIH BOLESTI?
MULTIDISCIPLINARNI PRISTUP RAZVOJNOJ
NEUROZNANOSTI NEOPHODAN JE KAKO
BISMO USPOSTAVILI DOBRE KORELACIJE
GENOTIPA I FENOTIPA, TE POVEZANOST
UZROKA I POJAVE BOLESTI
HVALA NA PAŽNJI