Galactosémie: modèle de forme fluctuante des insuffisances ...
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HOPITAUX UNIVERSITAIRES
LA PITIE SALPETRIERE -CHARLES FOIX
Galactosémie: modèle de forme fluctuante des insuffisances ovariennes prématurées
Dr Anne BachelotDr Isabelle Flechtner
Au nom de l’ensemble des médecins participants
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40 ansFSH > 30 UI/L
Caryotype excluant un syndrome de Turner
Cohorte GIS – Maladies rares
542 femmes entre 1987 et 2014
La cohorte des patientes IOP
Étiologie Cohorte
Mutations du gène du récepteur de la FSH
3
Mutations NOBOX 12
Variant BMP15 3
Mutation homozygote de DMC1ou de MSH5
2
Syndrome CDG 1
Anomalies du X 8
Premutation FMR1 8
AI ovarienne 3
Total 40 (11%)Absence de pub
Puberté partielle
Puberté normale
Aménorrhée Primaire
Aménorrhée Secondaire
Nom
bre
de
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P
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Moyenne d’âge 26.5±7.8 ans
Moyenne d’âge 26.5±7.8 ans
Bachelot et al., Eur. J. Endocrinol. 2009
Bidet at al JCE&M 2011
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12% 3%
Wallace WH et al Plos One 2010
IOP ≠ Ménopause précoce
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Hsueh, Endocrine Review, 2000
PrimordialPrimaire
Ovulation
Antral
Secondaire
Augmentation de l’atrésieAccélération entrée en croissanceDiminution du pool
Blocage maturation folliculaire
IOP ≠ Ménopause précoce
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Reprise possible de la fonction ovarienne: Nelson et al, JCEM 1994
Étude sur la reprise ovarienne
IOP ≠ Ménopause précoce
Bidet et al., JCEM, 2011
Suivi 58.8 ± 57 mois (1 à 423) :167 (46.6%) ≥ 4 ans
86/358 patientes (24%)
Récupération cycles
FSH <15 UI/l Grossessespontanée
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• Diagnostic : 7,6 mois ± 16,4
après le diagnostic d’IOP [0-95]
• Premier signe de reprise d’une activité ovarienne :
– réapparition spontanée des règles 79% des cas (N=68)
– FSH < à 15 : 14% des cas (N=12)
Reprise fonction ovarienne
Bidet et al., JCEM, 2011
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Reprise fonction ovarienne – analyse multivariée
Variable Hazard Ratio [CI 95%] p
Familial history of POF (0/1) 1.959 [1.132 - 3.389] 0.0163
Secondary amenorrhea (0/1) 6.062 [1.469 - 25.013] 0.0127
Follicles at ultrasound (0/1) 3.202 [1.772 - 5.788] 0.0001
Inhibin B (pg/ml) 1.006 [1.001 - 1.011] 0.0111
Estradiol (pg/ml) 1.008 [1.004 - 1.012] < 0.0001
Bidet et al., JCEM, 2011
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Bidet et al., JCEM, 2011
Reprise fonction ovarienne - fertilité
• 15 Femmes
21 Grossesses / 15 Accouchements / 16 enfants
• Délai d’obtention moyen 16 Mois +/- 20 mois
– 50% en l’absence de tout traitement
– 30% sous THS
Incidence des Grossesses : 4,2 %
Résultats confirmé sur plus grande cohorte (107/507)
• Durée moyenne de la reprise: 3.5 ans [1- 10,75] Nb=55
• Analyse multivariée: Taux de FSH T0 : RR à 1,006 +/- 0,002 (p=0,03)
Délai / Dg IOP : RR à 1,74 +/- 0,29 (p=0,05)
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Galactosémie
Autosomique récessif 1/ 4 000 à 40 000 naissances Anomalie de GALT Dosage du galactose-1-phosphate intra-
érythrocytaire Régime sans galactose Complications précoces:
Intolérance alimentaire, déshydratation Léthargie Insuffisance hépato-cellulaire, acidose
tubulaire rénale Complications à long terme:
Retard de développement Séquelles neurologiques Ostéoporose Insuffisance ovarienne
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Insuffisance ovarienne Waggoner et al, 1990: 75-96% IO Guerrero et al, 2000: 53 patientes, 1 à 37 ans, âge moyen 13,3 ans
Prévalence IO: 77%, 85% filles >10 ans avec FSH augmentée 2 grossesses avant 25 ans (apparition IO)
Sanders et al, 2008:35 patientes de 10 mois à 46 ans, âge moyen 14.3 ans
33 patientes avec AMH<1.5ng/ml (vs 13 contrôles) 16 patientes avec FSH>10mUI/l (vs 4 contrôles)
Mécanisme mal élucidé: Atteinte ovarienne primitive (accumulation de dérivés, apoptose) Anomalie de la sous-unité β de la FSH (bioactivité, antagonisme)
Fluctuante malgré les taux hormonaux pathologiques: 50 grossesses rapportées dans la littérature Spontanées ou AMP Alternance de périodes d’aménorrhée et de cycles irréguliers
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Justification de l’étude
Mission du CRMR des Pathologies Gynécologiques Rares: prise en charge de l’insuffisance ovarienne de maladies métaboliques rares
Interpellation par l’AFGF sur l’indication de la cryopréservation recommandée dans certains pays
Peu de données sur les patients français: Pas de dépistage néonatal systématique Pas de registre Patients suivis selon des modalités différentes
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101 patientsAssociation AFGF+++
CRMR
•
Femmes• 56 [5;52] âge med 19a
• 54%>20a
• données biologiques 27/56 F 50%[5 a; 49 y a]
• Données Biologiques et échographiques17/56 30%
Hommes• 45 [3;45] âge médian 19 y
• 67%>20a
• Données biologiques 24/45 53%[3 a; 45 a]
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Puberté chez les femmes Données obtenues pour 46/56 F>10 ans
Puberté spontanée 69% (n=31) Age médian de S2 12 ans
Avant 13 ans n=21 Après 13 ans n=7 [14;15,5]
Ménarche spontanée 25/31 à 14,6 a [12;19]
Absence totale de démarrage pubertaire 31% (n=14)
Ménarche induite 31% n=14 à 17 ans [15;19]
Cycles irréguliers 60%
Aménorrhée secondaire 50%: âge médian 30 ans [15;42]
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Evaluation de la fonction ovarienne
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Fertilité féminine
5 patientes ont désiré une grossesse 4 spontanément ou après stimulation
2 patientes à 20 et 22 ans: spontanées ménarche spontanée, cycles réguliers, FSH normale, AMH et inhibine B indétectables
1 avec 3 enfants (27, 33, 35 ans) ménarche spontanée, aménorrhée à 25 ans FSH 41UI/l, AMH et inhibine B indétectables 2 grossesses sous FSH rec, 1 spontanée
1 don d’ovocyte
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Conclusions Galactosémie:
Puberté spontanée dans la majorité des cas
Induction pubertaire trop tardive IOP retrouvée chez la majorité des
patientes 4/5 femmes ont réussi à obtenir une
grossesse À priori pas d’indication à la
cryopréservation ovarienne systématique
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