Le diabète...Le diabète sucré est devenue une épidémie mondiale, qui touche physiquement plus...

DIAGNOSTIC

Série Guide d'apprentissageLe diabète

2G U I D E D'A P P R E N T I S S A G E : L E D I A B È T E R E TO U R A U S O M M A I R E

REMERCIEMENTSDAVID LESLIEDavid Leslie est médecin consultant et professeur spécialisé dans le diabète et l'auto-immunité à Londres, au Royaume-Uni. Il a été co-rédacteur de la revue Diabetes Metabolism Research and Reviews, rédacteur d'articles pour Diabetic Medicine et membre du comité de rédaction de Diabetes Care. Auparavant, il était président de l'Association of Physicians of Great Britain and Ireland.

CAS WEYKAMPLe docteur Cas Weykamp est biochimiste clinique et directeur du laboratoire MCA de l'hôpital Koningin Beatrix (Winterswijk, Pays-Bas). Au niveau national, il est organisateur du programme EQA (test d'aptitude) dans les laboratoires médicaux et fabrique, dans son laboratoire certifié ISO 13485, la plupart des échantillons requis pour ces programmes. Le docteur Weykamp est un expert mondialement reconnu en matière de normalisation et de certification de l'HbA1c. Il est actuellement coordinateur réseau du réseau de laboratoires exploitant la méthode de référence de l'IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine), l'organisme responsable de la normalisation mondiale des dosages de l'HbA1c.

ANDREA MOSCALe professeur Andrea Mosca est un biochimiste clinique disposant de connaissances techniques étendues et d'une grande expérience dans les domaines de la chimie, de l'hématologie et des systèmes d'analyse immunochimique. Le professeur Mosca est membre de la Société italienne de biochimie clinique et de biologie moléculaire clinique (SIBioC-Medicina di Laboratorio) depuis 1986 et fait partie de son conseil d'administration. Il a été secrétaire du groupe de travail de l'IFCC sur la normalisation de l'hémoglobine A1c, ainsi que membre du groupe de travail de l'IFCC sur les tests au point d'intervention. Il est aujourd'hui président du groupe de travail de l'IFCC sur la normalisation de l'hémoglobine A2.

RANDIE R. LITTLERandie R. Little est professeur de recherche au département de pathologie et de sciences anatomiques et au département de santé infantile de l'université du Missouri, et directrice du Diabetes Diagnostic Laboratory. Le docteur Little est coordinatrice du réseau NGSP, ainsi que l'un des membres du comité de pilotage du NGSP et du projet intégré de l'IFCC sur l'HbA1c. Elle a publié plus de 100 articles dans le domaine des tests liés au diabète. Elle étudie notamment les tests et la normalisation de l'hémoglobine glyquée (HbA1c), l'évaluation et la comparaison des méthodes d'HbA1c, l'utilisation de l'HbA1c dans le cadre du diagnostic et du dépistage du diabète, l'utilisation de l'albumine glyquée et la normalisation de la mesure de l'insuline et du peptide C.

GARRY JOHNGarry John est consultant et professeur en biochimie clinique, disposant de connaissances techniques approfondies et d'une grande expérience dans les domaines de la chimie liée à l'HbA1c et du diabète. Le professeur John est un expert mondialement reconnu en matière de normalisation de l'hémoglobine A1c, de certification et d'utilisation de l'HbA1c dans le cadre du diabète. Il a été président du groupe de travail de l'IFCC sur la normalisation de l'hémoglobine A1c, groupe qui a élaboré la procédure de mesure de référence ayant permis la normalisation internationale des mesures d'HbA1c. Il préside maintenant l'IFCC Task Force, dédiée à la mise en œuvre de la normalisation de l'HbA1c, et a travaillé en étroite collaboration avec différentes organisations internationales, y compris l'Organisation mondiale de la Santé et l'International Diabetes Federation, sur plusieurs initiatives visant à améliorer la prise en charge du diabète.

SCOTT A. RUETTENLe rédacteur Scott A. Ruetten est l'un des directeurs de programme R&D d'Abbott Diagnostics.


COMMENT UTILISER CE GUIDE D'APPRENTISSAGECe manuel est structuré en six sections et une annexe. Chaque section comprend une liste d'objectifs d'apprentissage et des questions à la fin. L'annexe inclut des références pour chaque section, ainsi que des conseils de littérature pour explorer davantage les sujets abordés dans ce guide, un glossaire de termes et les réponses correctes aux questions posées dans les différentes sections.

Ce guide d'apprentissage constitue (1) une vue d'ensemble du diabète et (2) un guide pour l'utilisation de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) en tant qu'outil clinique de dépistage et de surveillance des patients présentant une suspicion de diabète, ainsi que de ceux pour lesquels un diagnostic de diabète a déjà été établi. Le guide examine les méthodologies de référence, les méthodes de dosage disponibles, la normalisation et la certification. Il étudie également la physiologie de l'HbA1c et ses variantes ou dérivés de l'hémoglobine, ainsi que les recommandations/précautions à suivre dans le cadre de l'utilisation de l'HbA1c en pratique clinique.

4G U I D E D'A P P R E N T I S S A G E : L E D I A B È T E

SOMMAIREREMERCIEMENTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2

COMMENT UTILISER CE GUIDE D'APPRENTISSAGE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3

AVANT-PROPOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

SECTION 1 : DAVID LESLIE INTRODUCTION AU DIABÈTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6

SECTION 2 : DAVID LESLIE LES SPÉCIFICITÉS DU DIABÈTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

SECTION 3 : CAS WEYKAMPMÉTHODES HbA1c : MÉTHODOLOGIES DE DOSAGE ET NORMALISATION DE L'IFCC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25

SECTION 4 : ANDREA MOSCAHÉMOGLOBINE GLYQUÉE ET INFLUENCE DES VARIANTES ET DÉRIVÉS . . . .35

SECTION 5 : RANDIE R. LITTLENORMALISATION DE L'IFCC ET PROGRAMMES DE CERTIFICATION DU NGSP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

SECTION 6 : GARRY JOHNPRATIQUE CLINIQUE ET RECOMMANDATIONS RELATIVES À L'UTILISATION DE TESTS D'HbA1c . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

ANNEXEANNEXE A : GLOSSAIRE DES TERMES UTILISÉS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

ANNEXE B : RÉFÉRENCES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75

ANNEXE C : CORRECTIONS DES RÉPONSES AUX QUESTIONS . . . . . . . . . . . . . 82

Couverture : modèle d'insuline humaine


Le diabète sucré est devenue une épidémie mondiale, qui touche physiquement plus de 300 millions de personnes et qui représente un impact économique de plusieurs milliards de dollars dans le secteur des soins de santé. En raison de l'évolution de la compréhension du diabète au cours des dernières 25 à 50 années, les différentes options de critères diagnostiques ont changé. Les jours de dégustation d'urine pour tester le goût sucré ont laissé place à des appareils de chevet portatifs et des instruments de laboratoire exécutant des centaines de tests par heure pour diagnostiquer et surveiller le diabète.

Dans les années 1960, l'identification du diabète de type 2 (précédemment appelé « diabète non insulinodépendant » ou « diabète de l'adulte ») via l'épreuve d'hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) s'est imposée. Malheureusement, des incohérences existaient quant à la méthode de réalisation de l'épreuve, à la quantité de glucose devant être ingérée et aux valeurs seuils de glycémie diagnostique. En 1980, l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) a normalisé ces paramètres et, depuis lors, les valeurs de la glycémie à jeun (GJ) sont plus couramment utilisées dans le cadre du diagnostic, en particulier aux États-Unis.

Les récentes avancées dans la performance analytique des dosages utilisés pour mesurer l'hémoglobine glyquée (HbA1c) ont abouti à l'établissement d'une nouvelle norme de test du diabète en laboratoire. L'HbA1c est une sous-fraction spécifique de l'hémoglobine glyquée formée par fixation de glucose à l'extrémité N-terminale de la chaîne bêta de l'hémoglobine (Hb). La durée de vie moyenne des érythrocytes humains est de 90 à 120 jours environ. Par conséquent, la concentration en HbA1c reflète fidèlement la glycémie moyenne pendant cette période. L'HbA1c est donc adaptée à la surveillance à long terme du contrôle de la glycémie chez les individus diabétiques. Comme le démontrent les études DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) et UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), le risque de complications liées au diabète, dont la néphropathie et la rétinopathie diabétiques, augmente en cas de mauvais contrôle de la glycémie. L'HbA1c prédit les risques de développement et de progression de ces complications chez les diabétiques.

Des outils de suivi et de diagnostic continuent à améliorer la détection et la surveillance du diabète. Les récentes avancées des méthodes de fabrication, les supports de référence et les méthodologies de référence ont abouti à l'utilisation de l'HbA1c pour le diagnostic du diabète. De récentes recommandations ont été publiées par l'OMS, l'American Diabetes Association (ADA) et l'Union européenne (UE) concernant l'utilisation de l'HbA1c comme outil diagnostique du diabète. Un soin particulier doit être apporté à la compréhension des pathologies du patient et à la méthode du fabricant pour garantir une utilisation fiable de l'HbA1c dans le cadre de la surveillance et du diagnostic du diabète.

AVANT-PROPOS


G U I D E D'A P P R E N T I S S A G E : I N T R O D U C T I O N A U D I A B È T E 6 R E TO U R A U S O M M A I R E

OBJECTIFS D'APPRENTISSAGE

Au terme de cette section, vous pourrez :

• Définir le diabète et décrire sa prévalence et ses causes dans le monde

• Expliquer la classification du diabète et sa relation avec le glucose et l'HbA1c

• Identifier la cause du diabète lié à l'insuline et des diabètes de type 1 et 2

• Indiquer les facteurs qui excluent l'utilisation de l'HbA1c à des fins de diagnostic

SECTION 1 INTRODUCTION AU DIABÈTE

7G U I D E D'A P P R E N T I S S A G E : I N T R O D U C T I O N A U D I A B È T E R E TO U R A U S O M M A I R E

DIABÈTE SUCRÉOn pourrait décrire le diabète sucré comme une maladie ou un état métabolique qui se caractérise par une hyperglycémie. L'hyperglycémie peut être due à des anomalies au niveau de la sécrétion d'insuline, à des anomalies au niveau de l'action de l'insuline ou, plus souvent, aux deux.

Le diagnostic du diabète peut être complexe dans la mesure où il n'est généralement pas rendu grâce à une seule prise de sang, bien qu'un taux élevé de glycémie à jeun laisse à penser qu'un patient a contracté le diabète, ce qui conduit généralement à d'autres bilans et tests.

À l'heure actuelle, le diagnostic du diabète est habituellement réalisé lorsqu'une hyperglycémie chronique est identifiée par un taux constamment élevé de glycémie à jeun, associé à une augmentation du glucose à la suite d'une épreuve d'hyperglycémie provoquée par voie orale, ou à un taux d'HbA1c au-dessus des valeurs seuils cliniques. Un patient peut présenter des symptômes de diabète, comme la soif ou une polyurie. Les critères diagnostiques indiqués ci-dessous reposent sur la définition du diabète présentée par l'OMS en 2000.

Critères pour le diagnostic du diabète sucré

Les tests diagnostiques du patient révèlent au moins l'un des éléments suivants :

A. Symptômes du diabète, plus une concentration plasmatique en glucose modérée de 11,1 mmol/l (200 mg/dl), où le terme modérée est défini comme tout moment de la journée quel que soit le temps écoulé depuis le dernier repas du patient. Les symptômes classiques du diabète incluent une polyurie, une polydipsie et une perte de poids inexpliquée.

B. Taux de glycémie à jeun de 7,0 mmol/l (126 mg/dl), où le terme à jeun est défini comme aucun apport calorique depuis au moins huit heures.

C. Deux heures après une charge de glucose de 11,1 mmol/l (200 mg/dl) au cours d'une HGPO. Le test doit être effectué comme décrit par l'OMS, à l'aide d'une charge de glucose contenant l'équivalent de 75 g de glucose anhydre dissouts dans de l'eau.

En l'absence d'hyperglycémie claire, ces critères doivent être confirmés par la répétition des tests un autre jour. La troisième mesure (HGPO) n'est pas recommandée dans le cadre d'un usage clinique systématique.

DIAGNOSTIC DU DIABÈTE Les critères de l'OMS prennent uniquement en compte des valeurs à jeun et après 120 minutes au cours d'une HGPO dans l'établissement du diagnostic du diabète. Des points intermédiaires dans le temps sont utilisés dans les critères du NDDG (National Diabetes Data Group). En raison de la médiocre reproductibilité de la HGPO et de la difficulté de mise en œuvre de cette épreuve pour le médecin et le patient, la préférence a été donnée aux concentrations de glucose à jeun ou, plus récemment, à l'hémoglobine glyquée.

L'hémoglobine glyquée, ou hémoglobine A1c (HbA1c), est plus fiable au niveau analytique comme au niveau fonctionnel, puisqu'elle ne nécessite ni jeûne ni charge de glucose. L'HbA1c présente également une valeur prédictive positive élevée pour le diabète, avec une valeur seuil supérieure à 6,5 % (ou 48 mmol/mol, conformément aux recommandations de l'IFCC [International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine]). Le diabète peut être diagnostiqué selon d'autres critères et à des taux inférieurs d'HbA1c. Un taux d'HbA1c supérieur ou égal à 6,0 % (42 mmol/mol selon l'IFCC) est généralement considéré comme anormal et justifie des recherches approfondies.


CONCENTRATION EN GLUCOSE, % A1C (MG/DL)

Sang total veineux

Sang total capillaire

Plasma* veineux

Diabète sucré À jeunou 2 heures après une charge de glucose ou les deux ou HbA1c ≥ 6,5 % (48 mmol/mol IFCC)

≥ 6,1 (≥ 110) ≥ 10,0 (≥ 180) ≥ 10,0 (≥ 180)

≥ 6,1 (≥ 110)≥ 11,1 (≥ 200)

≥ 7,0 (≥ 126)≥ 11,1 (≥ 200)

Intolérance au glucose (IGT)

À jeun (si mesurée)et 2 heures après une charge de glucose

< 6,1 (< 110)≥ 6,7 (≥ 120)et < 10,0 (< 180)

< 6,1 (< 110)≥ 7,8 (≥ 140)et < 11,1 (< 200)

< 7,0 (< 126)≥ 7,8 (≥ 140)et < 11,1 (< 200)

Glycémie à jeun anormale (IFG)

À jeun ≥ 5,6 (≥ 100)et < 6,1 (< 110)

≥ 5,6 (≥ 100)et < 6,1 (< 110)

≥ 6,1 (≥ 110)et < 7,0 (< 126)

et (si mesurée)2 heures après une charge de glucose

< 6,7 (< 120) < 7,8 (< 140) < 7,8 (< 140)

Tableau 1-1 : Diagnostic de diabète sucré et autres catégories d'hyperglycémie . * Les valeurs à jeun ou 2 heures après une charge de 75 g de glucose au cours d'une HGPO peuvent à elles seules être utilisées, ou une glycémie aléatoire en présence d'un test de symptômes diabétiques (soif et polyurie) . Le diagnostic du diabète doit généralement être confirmé par la répétition du test. En cas d'utilisation de sang total, veillez à conserver l'échantillon à 0-4 °C, à le centrifuger ou à effectuer immédiatement le dosage à l'aide d'un tube de prélèvement anti-glycolytique .

FORMES DE DIABÈTELe diabète sucré (en latin diabetes mellitus, soit littéralement « source d'urine sucrée comme le miel ») se distingue des autres causes de diabète par l'écoulement plus important d'urine. Il existe plusieurs formes de diabète sucré, mais les deux formes principales, qui comptent pour 98 % des cas, sont les diabètes de type 1 et 2.

Le diabète de type 1 (auparavant appelé diabète insulinodépendant ou diabète juvénile) et le diabète de type 2 (auparavant appelé diabète non insulinodépendant ou diabète de l'adulte) représentent deux processus pathologiques distincts. Environ 90 % de l'ensemble des diabétiques sont de type 2, présentant la maladie à l'âge adulte essentiellement. Par définition, la survie des personnes atteintes d'un diabète de type 2 ne dépend pas de l'insuline. En revanche, le diabète de type 1, qui représente environ 5 à 10 % des cas, est un diabète à médiation immunitaire qui découle d'une destruction auto-immune à médiation cellulaire de cellules bêta du pancréas. Le diabète de type 1 se manifeste souvent chez les enfants et nécessite de l'insuline, ce qui signifie que la survie de ces diabétiques dépend de l'insuline. D'un point de vue clinique, cette distinction peut paraître vague, en particulier lorsque le diabète de type 1 est diagnostiqué à l'âge adulte, ou dans les cas où le diabète de type 2 est diagnostiqué au cours de l'enfance. Ainsi, ni la dépendance à l'insuline ni l'âge au moment du diagnostic ne sont des caractéristiques catégoriques du diabète de type 1.


Dans la physiologie normale, une augmentation de la sécrétion d'insuline compense généralement la réduction de sensibilité à l'insuline. Dans les cas de diabète de type 2, les individus présentent une insulinorésistance et le déficit en insuline est généralement relatif, par opposition à la carence insulinique absolue observée dans le diabète de type 1. La plupart des patients atteints de diabète de type 2 sont obèses et l'obésité elle-même contribue dans une certaine mesure à l'insulinorésistance. Cependant, la sécrétion d'insuline est également défectueuse chez ces patients et ne peut pas compenser l'insulinorésistance. Dans le diabète de type 1, la destruction auto-immune des cellules bêta du pancréas entraîne une réduction ou (aux stades plus avancés) un arrêt de la sécrétion d'insuline. Le taux de destruction des cellules bêta est variable et plusieurs prédispositions génétiques y sont associées.

Diabète de type 1 (destruction des cellules bêta, conduisant généralement à une carence insulinique absolue)

A. À médiation immunitaire

B. Idiopathique

Diabète de type 2 (peut aller d'une insulinorésistance prédominante avec déficit insulinique relatif à une anomalie sécrétoire prédominante avec insulinorésistance)

Autres types spécifiques

A. Anomalies génétiques de fonction des cellules bêta

B. Anomalies génétiques au niveau de l'action de l'insuline

C. Pathologies du pancréas exocrine*

D. Endocrinopathies*

E. Diabète induit par une substance médicamenteuse ou chimique*

F. Infections*

G. Formes rares de diabète à médiation immunitaire*

H. Autres syndromes génétiques parfois associés au diabète

I. Diabète gestationnel (DG)

Résumé tiré du groupe d'étude de l'OMS dédié au diabète sucré

* Les diabètes signalés par un astérisque sont appelés diabètes « secondaires » . Aujourd'hui, la définition du diabète de type 1 le désigne comme « entraînant souvent une carence insulinique absolue » plutôt que « généralement »1-1 .


DIABÈTE SUCRÉ DE TYPE 1Le diabète auto-immun de type 1 est dû à un déficit insulinique de gravité variable, conduisant souvent, en particulier chez les enfants, à un diabète insulinodépendant. Dans les pays occidentaux, presque tous les patients présentent la forme à médiation immunitaire de la maladie (type 1A), qui peut survenir à n'importe quel âge, mais qui constitue la deuxième maladie chronique la plus fréquente chez les enfants après l'asthme. Un manque d'insuline, dû à la destruction auto-immune d'îlots, caractérise le diabète de type 1.

DIABÈTE SUCRÉ DE TYPE 2Le diabète de type 2 est une maladie chronique courante en majeure partie responsable de l'épidémie mondiale du diabète. La maladie est probablement hétérogène, mais implique une sécrétion d'insuline insuffisante (en grande partie génétiquement déterminée) dans le contexte d'une diminution de la sensibilité à l'insuline ou d'une augmentation de l'insulinorésistance. L'augmentation de l'obésité liée à un exercice physique réduit (dans le contexte de l'industrialisation) et celle de la consommation d'aliments riches en énergie contribuent probablement à la hausse spectaculaire de l'incidence de cette maladie. Étant donné que l'hyperglycémie se transforme progressivement en diabète de type 2, ce diabète reste souvent non diagnostiqué pendant de nombreuses années, jusqu'à ce qu'il soit suffisamment grave pour que les patients développent des symptômes. Cela est préoccupant, car les patients souffrant de diabète présentent des risques de complications macrovasculaires et microvasculaires.

PHYSIOLOGIE DU DIABÈTE Tandis que le diabète se définit par une augmentation de la glycémie, la cause de l'hyperglycémie est due à une sécrétion d'insuline inadéquate en termes de degrés de sensibilité à l'insuline. L'insuline est l'hormone clé dans le métabolisme du glucose. Le glucose qui apparaît dans le sang provient de trois sources principales :

(1) Les intestins, à partir de l'ingestion de glucides, qui sont hydrolysés ou transformés dans le foie

(2) Sa libération depuis les réserves de glycogène dans le foie et d'autres réserves de glycogène (« glycogénolyse »)

(3) La nouvelle synthèse de glucose à partir de précurseurs (« gluconéogenèse »)

Étant donné que l'insuline joue un rôle clé dans le métabolisme du glucose dans le foie et dans l'utilisation du glucose par les muscles et les adipocytes, il en résulte que des taux d'insuline inadaptés ont tendance à provoquer une élévation de la glycémie. Les troubles métaboliques du diabète reflètent la vaste action métabolique de l'insuline.


MÉTABOLISME NORMAL DU GLUCOSEChez les personnes en bonne santé, le taux de glycémie est maintenu dans des limites très étroites, avec quelques fluctuations après l'ingestion d'aliments. Le taux de glucose augmente après un repas, mais, dans le cas de repas types, la glycémie ne dépasse pas ~8 mmol/l (144 mg/dl) et la normoglycémie est généralement restaurée sous quatre heures chez les personnes en bonne santé (Figure 1-1).

70

60

50

40

30

20

10

μmol/

l

Insuline

** ** **********

***

Repasp< 0,05p< 0,01

mm

ol/l 7

5

3

Glucose

AGL

μmol/

l

500

400

300

200

100

Obèse

8∞ 13∞ 18∞ 24∞ 8∞

Mince

Figure 1-1 : L'insuline et le glucose plasmatiques chez les sujets minces (ligne rouge) et obèses (ligne bleue) dans des conditions de laboratoire, avec trois repas par jour . Les valeurs sont des moyennes (± SEM)1-2 .


Les complexes d'acides gras non estérifiés (AGNE) contenant du glucose sont stockés sous forme de glycogène. Pour un homme de 70 kg, entre 700 et 1 000 g de glycogène (hydraté) au total sont stockés principalement dans le foie (60-125 g) et dans les muscles squelettiques (400-600 g). Le glycogène est synthétisé à partir du glucose et de substrats gluconéogéniques (lactate, pyruvate et glycérol, ainsi que quelques acides aminés). Le foie joue un rôle central dans l'homéostasie du glucose, car il absorbe et stocke le glucose (sous forme de glycogène) après avoir mangé, et libère le glucose dans la circulation entre les repas (Figure 1-2). Comme les reins sont également importants pour l'homéostasie du glucose, l'hypoglycémie peut également survenir durant une insuffisance rénale. Le glucose est produit par gluconéogenèse dans le foie, lorsque deux molécules de 3 carbones, comme le glycérol (dérivé de la décomposition des graisses), sont combinées à du lactate ou du pyruvate (dérivant de la glycolyse anaérobie) ou à d'autres acides aminés pour créer du glucose à 6 carbones.

Glucose

Glucose

Récepteur d'insuline

Glycogène

Acide aminé

FFA

FFA

Acide aminé

TriglycérideGlycolyse/oxydation

Protéine

Figure 1-2 : La stimulation du récepteur d'insuline influence plusieurs flux métaboliques à travers la membrane cellulaire1-3 .

Le glucose fournit entre 40 et 60 % (d'un régime occidental) des dépenses totales énergétiques au cours de la journée et constitue le principal carburant en période post-absorptive ou pendant l'effort. Toutefois, les cellules peuvent également utiliser des corps cétoniques ou des acides gras pour leur approvisionnement en énergie, et basculer d'un de ces combustibles à l'autre.

Le glucose est piégé dans une cellule (étant donné que tous les transporteurs de glucose [GLUT] sont potentiellement bidirectionnels) en étant phosphorylés à leur entrée par une famille d'hexokinases (par ex., la glucokinase). La glucokinase étant une étape limitante du métabolisme du glucose, cette enzyme est un facteur déterminant de la sécrétion d'insuline à partir de cellules bêta. Les mutations à perte de fonction de la glucokinase provoquent une forme de diabète de type adulte chez le jeune (dit diabète MODY).

SYNTHÈSE, SÉCRÉTION ET ACTION DE L'INSULINEL'insuline est la principale hormone qui régule le stockage et la libération de l'énergie. La protéine insuline est encodée par les gènes situés sur le chromosome 11 et exprimée en cellules bêta dans les îlots de Langerhans qui synthétisent et libèrent l'hormone. Avant la libération en tant qu'hormone active, l'insuline existe sous la forme d'une prohormone appelée pro-insuline, au niveau de laquelle une chaîne de liaison, le peptide C, maintient la structure. Lorsque le peptide C relativement inactif est clivé de la pro-insuline, l'hormone active, l'insuline, est produite et prête pour la sécrétion. Ces événements cellulaires, qui déclenchent la libération de l'insuline à partir de granules sécrétoires de ces cellules, sont illustrés à la figure 1-3.

L'insuline pénètre dans la circulation portale hépatique, cible principale de l'action de l'insuline. Le foie extrait et dégrade environ 50 % de l'insuline sécrétée. Alors que l'insuline est le régulateur majeur du métabolisme intermédiaire, ses actions peuvent être modifiées par d'autres hormones dont le glucagon, l'adrénaline et les stéroïdes.


Absorptionde glucose

Glucose

Glut 2

Métabolisme

Cellules bêta du pancréas

ATP/ADP

K+

Ca2+

Canal potassique sensible à l'ATP Canal calcique

voltage-dépendant

Libérationd'insuline

Granules destockage

Glucokinase

Glucolyse, respiration

Dépolarisation

Figure 1-3 : Sécrétion d'insuline1-4 .

BIOSYNTHÈSE DE L'INSULINEL'insuline est une hormone peptidique d'un poids moléculaire de 5 807 daltons, comprenant 51 acides aminés organisés en deux chaînes liées par deux liaisons disulfure (Figure 1-4).

A-9Ser

A-1Gly

A-6Cys

A-11Cys

A-16Leu

A-19Tyr

A-20Cys

B-6Leu

B-7Cys

B-8Gly

B-12Val

B-17Leu

B-19Cys

B-23Gly

B-28Pro

B-24 PheSer dans Mut Hum

B-25 PheLeu dans Mut Hum

B-29 LvsPro dansHumalog

B-30 ThrAla dansbœuf et

porc

A-21 AsnGly dansLantus

A-10 IslVal dans

bœuf

A-8 ThrAla dans

bœuf

A-7Cys

A-2 Ile

A-4Glu

A-5Gln

A-12Ser

A-13Leu

A-14Tyr

A-15Gly

A-17Glu

A-18Asn

B-1Phe

B-2Val

B-3Asn

B-4Gly

B-5His

B-9Ser

B-11Leu

B-10 HisAsp dans

Mut Hum

B-13Glu

B-14Ala

B-15Leu

B-16Tyr

B-18Val

B-20Gly

B-21Glu

B-22Arg

B-26Tyr

B-27Thr

Liaisondisulfure

Liaisondisulfure

Liaisondisulfure

A-3 ValLeu dansMut Hum

Figure 1-4 : Structure de l'insuline1-5 .


SÉCRÉTION D'INSULINE NORMALE

La sécrétion d'insuline inadéquate et/ou l'insulinorésistance sont les causes de toutes les formes de diabète. Un canal potassique (K+) sensible à la sulfonylurée et dépendant de l'ATP sur la membrane des cellules bêta des îlots relaie le signal qui conduit à la fermeture du canal K+, à l'influx de calcium et à la sécrétion (exocytose) d'insuline. Le stimulant le plus important de ce canal est l'hyperglycémie, tandis que les sulfonylurées, qui stimulent le canal, sont utilisées dans les traitements. La sécrétion d'insuline est directement liée à l'ingestion de nourriture et à la teneur en sucre dans les aliments consommés (Figure 1-5).

VÉSICULE BILIAIRE

Canaux hépatiques droit et gauche du foie

RATE

PANCRÉAS

Conduit cystique

Duodénum

Conduit pancréa-tique accessoire

Papille duodénale mineure

Papille duodénale majeure JÉJUNUM

Conduit pancréatique

Conduit hépatique communConduit cholédoque

TÊTE

CORPS

QUEUE

Figure 1-5 : Production d'insuline par rapport à l'ingestion de nourriture .

LE MANQUE DE NOURRITURE INHIBE LA LIBÉRATION D'INSULINE

LES ALIMENTS À FORTE TENEUR EN SUCRE STIMULENT LA LIBÉRATION D'INSULINE

15G U I D E D'A P P R E N T I S S A G E : L E S S P É C I F I C I T É S D U D I A B È T E R E TO U R A U S O M M A I R E

OBJECTIFS D'APPRENTISSAGEAu terme de cette section, vous pourrez :

• Décrire l'épidémiologie du diabète et les causes des diabètes de type 1 et de type 2

• Expliquer la classification du diabète et sa relation avec le glucose et l'HbA1c, ainsi que les tests cliniques disponibles

• Expliquer le syndrome métabolique, les complications du diabète et les présentations cliniques du diabète

• Identifier les étapes de la gestion des complications liées au diabète

SECTION 2 LES SPÉCIFICITÉS DU DIABÈTE


ÉPIDÉMIOLOGIE DU DIABÈTE SUCRÉLe diabète touche environ 8 % de la population adulte, avec un risque sur la durée de vie de plus de 50 % dans certains groupes ethniques (Figure 2-1). L'OMS estime qu'environ 235 millions de personnes dans le monde étaient diabétiques en 2010 et ce nombre devrait doubler pour atteindre environ 438 millions en 2030. Il est, par conséquent, le trouble du métabolisme le plus courant. Le taux d'augmentation de l'incidence du diabète atteint des proportions épidémiques dans certains pays, et sont globalement parallèles à l'augmentation de l'obésité. Certaines populations, telles que les Indiens Pima, les Nauruans du Pacifique Sud et les Saoudiens, ont une incidence particulièrement élevée de la maladie, en particulier du diabète de type 2.

Les programmes de dépistage de la population dans le monde révèlent communément qu'environ la moitié de ces sujets présentant un diabète de type 2 n'avait auparavant pas été diagnostiquée. Le dépistage du diabète est donc recommandé. Il cible généralement les groupes à haut risque en raison du coût induit par le dépistage de populations entières. Des tests relativement simples, tels que la glycémie à jeun ou l'HbA1c, sont de plus en plus recommandés comme première étape de dépistage, mais le test HbA1c présente l'avantage de ne pas dépendre d'un respect des conditions requises par le patient.

Amérique du Nord etAmérique du Sud2000 : 33 millions2030 : 66,8 millions

Asie et Australasie2000 : 82,7 millions2030 : 190,5 millions

Europe2000 : 33,3 millions2030 : 48 millions

Moyen Orient2000 : 15,2 millions2030 : 42,6 millions

Afrique2000 : 7 millions2030 : 18,2 millions

Les 10 premiers pays en nombre de personnes atteintes de diabète sont :Inde ChineÉtats-Unis IndonésieJapon PakistanRussie BrésilItalie Bangladesh

Prévalence du diabète (en %) chez les personnes âgées de 35 à 64 ans

< 3 3-5 6-8 > 8

2000 = nombre de personnes atteintes de diabète en 20002030 = nombre de personnes atteintes de diabète d'ici 2030

Source : Wild, et al. 2004.

Année 2000 2030Classement Pays Personnes atteintes de diabète (M)

1 Inde 31,7 79,4

2 Chine 20,8 42,3

3 États-Unis 17,7 30,3

Figure 2-1 : Prévalence mondiale du diabète chez les personnes de 35 à 64 ans en 2000 et pronostics correspondants pour 2030, d'après l'OMS . Reproduit avec l'autorisation de l'OMS2-1 .


CAUSE DU DIABÈTE DE TYPE 1 Le diabète de type 1 est dû à l'interaction de l'environnement avec une prédisposition génétique sous-jacente conduisant à une réponse auto-immune, laquelle endommage ou détruit des cellules sécrétrices d'insuline. Le risque de développer un diabète auto-immun à l'enfance est d'environ 1 pour 400 chez la population générale. Le risque est de 1,0 % dans la population adulte, d'environ 6 % pour un frère ou une sœur et d'environ 50 % chez le jumeau identique d'un patient diabétique. Malgré l'augmentation de l'incidence du diabète de type 1 chez les enfants, surtout en bas âge, la majorité des enfants diabétiques devraient présenter un diabète de type 2 d'ici à 2020 environ. L'incidence du diabète de type 1 augmente, en particulier chez les très jeunes enfants, mais cette incidence est encore bien en-dessous de celle du diabète de type 2 de l'adulte.

Une lente progression vers une carence insulinique chez les patients présentant un diabète auto-immun peut se produire, avec environ 10 % des patients adultes présentant une forme initiale de diabète de type 1 non insulinodépendant, appelée diabète auto-immun latent de l'adulte (LADA). Le LADA se caractérise par la présence d'anticorps associés au diabète de l'acide glutamique décarboxylase (GADA). Il s'agit probablement d'une forme de diabète auto-immun de type 1, qui englobe également le diabète insulinodépendant juvénile et certains cas de diabète cétonurique (KPD). Le diabète auto-immun de type 1 est associé à d'autres maladies auto-immunes (notamment la thyroïdite auto-immune et la maladie cœliaque), qui montrent également une prédisposition génétique, essentiellement médiée par les gènes HLA (antigènes des leucocytes humains) du chromosome 6. D'autres gènes de réponse immunitaire et une variante du gène de l'insuline sont également impliqués dans le diabète auto-immun de type 1. La nature du facteur environnemental reste floue.

CAUSE DU DIABÈTE DE TYPE 2 Le diabète de type 2 est due à l'interaction de l'environnement avec une prédisposition génétique sous-jacente entraînant une perte de l'homéostasie du glucose (Figure 2-2). ANTÉCÉDENTS NATURELS DU DIABÈTE SUCRÉ DE TYPE 2

Action del'insuline

Concentrationd'insuline

Insulino-dépendant

Insuffisance encellules bêta

Euglycémie

Hyperglycém

ie

Résistance à l'insulineDysfonction des cellules bêta

Normal Syndrome Xavec IGT

Répo

nse Y

Diabète Progression du diabète

Figure 2-2 : Progression de la réponse dans le diabète de type 22-2 .

L'héritabilité du diabète de type 2 est élevée et les gènes associés à ce risque incluent des gènes impliqués dans le développement du pancréas et des gènes associés au risque d'obésité. Un patient type présentant un diabète de type 2 est en surpoids (indice de masse corporel moyen [IMC] au moment de la présentation > 27 kg/m2), avec une distribution centrale de l'obésité (souvent évaluée par le tour de taille ou le rapport taille/hanches : Figure 2-3). Les autres facteurs de risque indépendants du diabète incluent le fait d'être né d'une mère présentant un diabète gestationnel, un poids élevé à la naissance ou un poids exceptionnellement faible à la naissance. Un faible poids à la naissance prédispose à la fois au diabète et à l'obésité, étant donné qu'une malnutrition intra-utérine peut


préprogrammer le bébé à réagir anormalement dans un environnement riche en calories. Les taux de progression vers un véritable diabète de type 2 sont variables, mais la maladie apparaît généralement chez l'adulte. Le diabète de type 2 à l'enfance devrait devenir la forme courante de la maladie d'ici à 2020 environ. Environ 85 % des patients atteints de diabète de type 2 présentent le syndrome métabolique, un ensemble d'hyperglycémie, d'obésité, d'hypertension, de cholestérol HDL faible et de triglycérides élevés. Ce syndrome n'est rien de plus que la somme de ses parties, et le terme est désormais utilisé avec prudence. Il représente toutefois la nature du processus pathologique, reflétant l'effet dominant de l'insensibilité à l'insuline.RELATION ENTRE L'IMC ET LE RISQUE DE DIABÈTE DE TYPE 2

Risq

ue re

latif

ajust

é selo

n l’â

ge

Hommes Femmes

1,0

Indice de masse corporelle (kg/m2)

2,9

1,01,0 1,0

4,3 5,0

1,5

8,1

2,2 2,4 6,7 11,6

21,3

42,1

15,8

27,6

40,3

54,0

93,2

< 22 < 23 23-23,9 24-24,9 25-26,9 27-28,9 29-30,9 31-32,9 33-34,9 35+

25

50

75

100

Figure 2-3 : Relation entre IMC et risque de diabète de type 22-3 .

PRÉSENTATIONS CLINIQUES DU DIABÈTELes patients atteints de diabète peuvent présenter soit des symptômes dus à un taux élevé de glucose, soit les complications du diabète. La triade classique de symptômes associés au diabète qui sont directement dus à une glycémie élevée est la suivante :

• Polyurie

• Soif

• Perte de poids

Ces symptômes sont associés au diabète, quelle qu'en soit la cause, mais apparaissent le plus souvent chez les enfants souffrant d'un diabète de type 1 et, dans les cas extrêmes, peuvent être associés à une acidocétose diabétique. Les indications cliniques d'un diabète de type 2 peuvent être minimes jusqu'à l'apparition de complications cliniques significatives. Les indicateurs précoces incluent au moins un des symptômes suivants :

• Augmentation de la soif/miction

• Infections à cicatrisation lente

• Vision floue

Le diagnostic est le plus souvent suggéré par des tests de diagnostic de routine.


TESTS D'IDENTIFICATION DU DIABÈTE

GLUCOSE DANS LES URINESUne glycosurie ne permet pas d'établir le diagnostic de diabète, mais doit constituer une alerte indiquant la nécessité de pratiquer des examens complémentaires. Environ 1 % de la population présente une glycosurie rénale, transmise sur un mode autosomique récessif ou dominant associé à un seuil rénal faible pour le glucose.

GLYCÉMIE La glycémie est la référence absolue en matière de diagnostic du diabète, en particulier l'HGPO. Toutefois, les inquiétudes concernant la reproductibilité de l'HGPO et la conformité limitée, auxquelles s'ajoute la lourdeur du test, ont fait que l'intérêt s'est porté sur l'HbA1c. La glycémie à jeun reste une précieuse aide au diagnostic et son utilisation dépend du médecin. Dans la prise en charge de la maladie, la glycémie, estimée soit par le patient à l'aide de sang capillaire, soit par les laboratoires sur des échantillons de sang total (veineux ou capillaire), est une ressource précieuse qui donne immédiatement des informations sur la qualité du contrôle de la glycémie. Le dosage d'HbA1c diffère en ce sens qu'il représente une moyenne au cours des trois derniers mois, influencée principalement par les 30 derniers jours.

HbA1c Le dosage d'HbA1c présente l'avantage d'être précis, simple et, maintenant, reproductible avec une normalisation et une harmonisation des dosages au niveau mondial. L'un des avantages de l'HbA1c par rapport à la mesure du glucose est l'absence de nécessité de jeûne et les difficultés relatives à l'HGPO. La valeur seuil précise pour diagnostiquer le diabète reste sujette à controverse. Un niveau de 6,5 % (48 mmol/mol selon l'IFCC) est spécifique au diagnostic du diabète dans la plupart des études, mais manque de sensibilité et peut omettre de nombreux cas. La précision du test est encore compliquée par de nombreux facteurs qui modifient les taux d'HbA1c du fait de la variabilité biologique, de facteurs génétiques (tels que la durée de vie des globules rouges, l'origine ethnique et l'hémoglobinopathie), de facteurs environnementaux (par ex., carence martiale) et d'interférences (par ex., vitamine C).

COMPLICATIONS DU DIABÈTELe diabète est associé à un endommagement des vaisseaux sanguins, des nerfs, des reins et du fond de l'œil. Ces modifications impactent les gros vaisseaux sanguins (macroangiopathie) et les petits vaisseaux sanguins (maladie microvasculaire). La glycémie joue un rôle majeur dans ces risques. En effet, le niveau de glycémie qui prédispose à l'atteinte microvasculaire de l'œil (rétinopathie diabétique) est la pierre angulaire de la définition actuelle du diabète (Figure 2-4)2-4.

RÉTINOPATHIE DIABÉTIQUE NORMALE

Rétinopathie non proliférante Rétinopathie proliférante

Hémorragie

Exsudats cotonneux

Œdème maculaire

Microanévrisme

Croissance anormale des vaisseaux sanguins

Figure 2-4 : Rétinopathie découlant du diabète2-4 .


MACROANGIOPATHIELa macroangiopathie, associée au diabète, inclut des troubles cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques. D'un point de vue clinique, ces pathologies sont respectivement associées aux angines, aux accidents vasculaires cérébraux et à la claudication. Le risque de développer une macroangiopathie cliniquement significative est cinq fois plus important chez un patient atteint de diabète que chez un individu non diabétique. Les principaux facteurs de risque modifiables associés à cette complication sont le tabagisme, l'obésité, l'hypertension et la dyslipidémie, ainsi que, dans une certaine mesure, l'hyperglycémie. L'ensemble de ces facteurs de risque, tabagisme mis à part, constitue le syndrome métabolique (Figure 2-5), qui est la somme de ses parties et qui, par conséquent, constitue un guide précieux pour les cliniciens, leur rappelant la diversité des stratégies de prise en charge2-5.

INSULINE

Cerveau

Myocarde

Macrophages

Vaisseauxrésistifs

Pancréas

Foie

Macrophages

Artères

MuscleCapillaires

Graisse

Figure 2-5 : Syndrome métabolique .


MALADIE MICROVASCULAIRELa maladie microvasculaire est associée à une rétinopathie, une neuropathie et une néphropathie, résultant généralement d'une lésion de capillaires de plus petite taille. D'un point de vue clinique, ces pathologies peuvent respectivement être associées à des troubles visuels, un engourdissement des pieds et des protéines dans l'urine. Dans le pire des cas, ces mêmes complications microvasculaires peuvent entraîner la cécité, des ulcères/amputations du pied et une insuffisance rénale. Les principaux facteurs de risque modifiables associés à la maladie microvasculaire sont les mêmes que ceux de la macroangiopathie, à savoir le tabagisme, l'obésité, l'hypertension, la dyslipidémie et l'hyperglycémie, bien que l'hyperglycémie représente un facteur dominant. Étant donné l'effet différentiel de l'hyperglycémie sur la maladie microvasculaire par rapport à la macroangiopathie, il a été dit que le diabète englobe deux maladies : une maladie associée à la macroangiopathie (et ses facteurs de risques associés) et l'autre associée à la maladie microvasculaire (principalement en raison de l'hyperglycémie).

COÛT DU DIABÈTELe diabète est associé à un coût important. Ce coût est dû à la prévalence de la maladie (en particulier dans le cas du diabète de type 2), la chronicité de la maladie, la gravité des complications et le fait que la maladie et ses complications peuvent être traitées (Figure 2-6). Les coûts directs (à savoir les coûts de traitement, de diagnostic et de soins médicaux) sont à peu près équivalents aux coûts indirects (pertes financières en raison de la maladie ou du décès), tout du moins dans les pays industrialisés, et environ 75 % des coûts directs sont liés à la prise en charge des complications chroniques sur le long terme liées au diabète (Figure 2-6).

< 5050-449500-1 499

1 500-2 999

Aucune donnée

3 000-6 4996 500

Figure 2-6 : Coûts moyens des soins de santé liés au diabète en 2011 par personne souffrant de diabète et âgée de 20 à 79 ans (en millions de dollars)2-6 .

PRISE EN CHARGE DU DIABÈTE La prise en charge vise les facteurs de risque, qui prédisposent à des complications, ainsi que l'identification et le traitement des complications liées au diabète. Parmi les approches clés figurent l'éducation, l'alimentation, l'exercice, la pharmacothérapie avec traitement hypoglycémiant par voie orale, les solutions injectables telles que l'exénatide ou le liraglutide, l'insuline et la chirurgie bariatrique.


DIABÈTE DE TYPE 1 À partir du moment du diagnostic, un traitement insulinique est généralement requis pour les enfants atteints d'un diabète de type 1. Cependant, la majorité des patients adultes à diabète auto-immun n'ont pas besoin d'insuline, du moins pas initialement, et la majorité reste indépendante de l'insuline pendant de nombreuses années. Les traitements insuliniques incluent soit des injections multiples d'insuline, soit un mélange d'insuline à action rapide et à action lente, ou des pompes à perfusion d'insuline sous-cutanée continue.

DIABÈTE DE TYPE 2 La prise en charge des patients atteints de diabète de type 2 s'effectue généralement à l'aide de médicaments par voie orale ou d'injections autres que l'insuline. Le traitement est généralement cumulatif, avec en premier lieu une alimentation et un exercice physique adaptés, l'ajout d'un traitement oral, puis un nombre progressivement supérieur de comprimés ou de produits injectables (comme de l'insuline ou un agoniste du GLP-1). Les traitements insuliniques commencent souvent par une prise d'insuline à action lente au coucher, mais peuvent ensuite évoluer vers des traitements semblables à ceux du diabète de type 1, mais ils n'incluent généralement pas de pompe à perfusion d'insuline sous-cutanée. Le rôle de la chirurgie bariatrique reste incertain, mais une intervention chirurgicale est proposée aux patients souffrant d'obésité grave et d'hyperglycémie, réfractaires au traitement classique. Le nombre de traitements, les réponses variées à ces derniers et les différents effets secondaires ont conduit à une approche plus personnalisée, comme l'indiquent les directives les plus récentes. Les traitements par voie orale actuellement utilisés incluent la metformine, les sulfonylurées, les glinides, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4), les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose (SGLT2), les glitazones et l'acarbose. Les produits injectables pour le traitement incluent les agonistes du GLP-1 et l'insuline.

ALIMENTATION ET EXERCICE PHYSIQUEÉtant donné qu'un apport calorique excessif et le manque d'exercice sont au cœur de l'épidémie de diabète de type 2, le régime alimentaire et l'exercice physique sont des éléments clés de la prise en charge du diabète de type 2 et, en fin de compte, de toutes les formes de diabète, ainsi que les efforts visant à empêcher la progression de l'intolérance au glucose menant au diabète. Il est bien connu que l'adhésion à long terme à n'importe quel régime alimentaire est difficile. Les conseils diététiques sont fortement empiriques. Une approche raisonnable consiste à suggérer que le régime ne diffère pas de celui prévu pour la population en bonne santé, en mettant éventuellement l'accent sur l'élimination du sucre raffiné. Les patients en surpoids (IMC de 25-30 kg/m2) doivent commencer par un régime amincissant d'environ 4 à 6 MJ (mégajoules, ou 1 000 à 1 600 kcal) par jour (Figure 2-7). Alors qu'un régime alimentaire pauvre en matières grasses n'a qu'un petit impact sur le cholestérol sérique, il peut limiter les hausses de triglycérides sériques.

L'alcool ne doit pas être interdit, mais son contenu énergétique doit être pris en compte : il convient de viser < 28 unités d'alcool par semaine chez les hommes et < 21 unités chez les femmes. Les patients sous insuline doivent éviter toute consommation excessive d'alcool pour éviter tout risque d'hypoglycémie sévère. Une unité d'alcool représente environ un verre de vin ou une gorgée de vodka. Un apport quotidien en sel de 2,3 g maximum est recommandé pour limiter l'hypertension.

PRISE EN CHARGE DES COMPLICATIONS LIÉES AU DIABÈTE La prise en charge des complications liées au diabète est dominée par la prévention de ces complications. Une grande partie du temps consacré à la prise en charge du diabète repose sur le principe que la prévention est non seulement réalisable, mais aussi économique. La prise en charge de la macroangiopathie dans le cadre du diabète est la même que celle de troubles cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques en général. En revanche, les complications microvasculaires sont uniques au diabète. En conséquence, le traitement de la rétinopathie diabétique comprend une photocoagulation au laser dans le cas de la rétinopathie proliférante ou une thérapie anti-cytokine dans le cas de l'œdème maculaire, ainsi qu'une vitrectomie pour traiter les hémorragies du vitré non résorbées. Les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine sont employés tôt pour limiter la progression de la néphropathie diabétique.


PRISE EN CHARGE DU DIABÈTE

Glycémie1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Figure 2-7. Prise en charge du diabète avec un régime alimentaire et la pratique d'une activité physique2-7 .


1. Il existe de nombreuses formes de diabète sucré, mais les deux formes principales qui représentent 98 % des cas sont le diabète de type 1 et le diabète de type 2. Environ quel pourcentage le diabète de type 2 représente-t-il ?

A 75 %

B 90 %

C 50 %

D 10 %

2. Selon l'OMS, combien de millions de personnes le diabète, qui représente un problème mondial, devrait-il toucher d'ici à 2030 ?

A 238

B 100

C 438

D 450

3. Le diabète est une pathologie dans le cadre de laquelle :

A L'organisme ne produit pas assez d'insuline

B Les globules rouges sont déformés

C L'organisme produit de l'insuline qui ne fonctionne pas efficacement

D A et C

4. Le diabète de type 1 est classé principalement en fonction de :

A L'âge du patient au moment du diagnostic

B La dépendance à l'insuline

C La résistance à l'insuline

D La prédisposition génétique

E Toutes les réponses ci-dessus

5. Environ 85 % des patients atteints de diabète de type 2 ont un syndrome métabolique qui se caractérise par un groupe de pathologies, dont :

A L'hyperglycémie

B L'obésité

C L'hypertension

D Un cholestérol HDL faible et des triglycérides élevés


6. Le diabète de type 1 est dû à l'interaction de l'environnement avec une prédisposition génétique sous-jacente, conduisant à une réponse auto-immune qui endommage ou détruit les cellules sécrétrices d'insuline.

A Vrai

B Faux

7. Parmi les principaux facteurs de risque modifiables associés à la maladie microvasculaire et à la macroangiopathie figurent :

A Le tabagisme

B L'obésité, l'hypertension et la dyslipidémie

C L'hyperglycémie

D Toutes les réponses ci-dessus

8. La maladie microvasculaire est associée à une rétinopathie, une neuropathie et une néphropathie, résultant généralement d'une lésion de capillaires de plus petite taille. Sur le plan clinique, ces pathologies peuvent conduire à l'ensemble des troubles ci-dessous, sauf :

A La cécité

B L'insuffisance rénale

C L'infarctus du myocarde

D Les ulcères/amputations du pied

QUESTIONS D'ÉVALUATION : SECTIONS 1 ET 2Les réponses sont fournies à la fin de ce guide d'apprentissage.

25G U I D E D'A P P R E N T I S S A G E : M É T H O D E S HbA 1c : M É T H O D O LO G I E S D E D O S A G E E T N O R M A L I S AT I O N D E L' I F C C

R E TO U R A U S O M M A I R E



• Décrire les différentes méthodes de référence et de fabrication pour la mesure de l'HbA1c

• Expliquer l'impact des variantes de l'HbA1c, des dérivés et des conditions préanalytiques des échantillons sur les méthodes de mesure

• Identifier la méthode de référence du système de normalisation de l'IFCC

• Comprendre et appliquer le modèle des objectifs de qualité de l'IFCC pour l'HbA1c au niveau d'un laboratoire individuel et d'un groupe de laboratoires

SECTION 3MÉTHODES HbA1c : MÉTHODOLOGIES DE DOSAGE ET NORMALISATION DE L'IFCC



MÉTHODOLOGIES DE DOSAGE DE L'HbA1cLa surveillance effective et efficace du contrôle et du diagnostic diabétiques nécessite un bon marqueur pour l'estimation de la glycémie moyenne sur une période prolongée. L'HbA1c répond à cette exigence de compas fiable orientant le traitement. L'HbA1c est la fraction de l'hémoglobine dont le glucose est fixé à l'extrémité N-terminale (valine) de la chaîne β. La réaction de glycation dépend de la durée de circulation des globules rouges et des taux de glucose ambiants. Comme les globules rouges ont une durée de vie de 3 à 4 mois, l'HbA1c reflète le taux de glycémie moyen au cours des trois derniers mois.

L'importance de l'HbA1c comme principal outil de diagnostic est largement reconnue ; il n'est donc pas surprenant que de nombreux dosages commerciaux aient été développés. Les spécificités et sélectivités des méthodes sont différentes et, avec elles, les valeurs d'HbA1c peuvent aussi l'être. Pour permettre un usage clinique optimal, les résultats des différentes méthodes doivent être équivalents. Le système de référence de l'IFCC relatif à l'HbA1c sert de point d'ancrage analytique à la normalisation de toutes les méthodes commerciales de l'HbA1c. Ce chapitre traite des principes d'analyse des méthodes commerciales conventionnelles et du système de référence de l'IFCC.

MÉTHODES COMMERCIALES CONVENTIONNELLESIl existe deux principaux concepts analytiques, fondés respectivement sur (1) la séparation et la quantification des fractions et (2) les réactions chimiques (Figure 3-1). Les principes d'analyse dérivés de ces concepts sont illustrés dans les figures 3-2A à 3-2E.

MÉTHODOLOGIES DE L'HBA1C

Électrophorèsecapillaire

Échange d'ions par CLHP

Chromatographied'a�nité

Séparation

Di�érences de charge

Produits chimiques

Immunoanalyses Dosagesenzymatiques

NORMALISATION DE L'IFCC

Figure 3-1 : Méthodologies de l'HbA1c .



Figure 3-2 : Principes d'analyse .

MÉTHODES DE SÉPARATIONL'hémoglobine glyquée (HbA1c ou A1c) et l'hémoglobine non glyquée (A0) présentent des propriétés différentes, ce qui permet de séparer les deux fractions et de quantifier l'A1c en tant que fraction de la somme A1c + A0. Ce concept est appliqué avec la chromatographie par échange d'ions (CEI), l'électrophorèse capillaire (EC) et la chromatographie d'affinité (CA).

E : dosage enzymatique

B : électrophorèse capillaire

HbMetHb

H2O2 Color

A : chromatographie d'affinité

NH CH2Hb

O – C

HO—CH

HO—CH

HO—CH

CH, OH

NHOH

OH

OH

B

Hb NH CH2

O – C

HC—OH

O — CH

O — CH

CH, OH

OH

NH B

Acide boronique immobilisé Hémoglobine glyquée

Cellulessanguines

Agentd'hémolyse

Première réaction(mesure Hb)

Agentstabilisant

Enzyme oxydase depeptide fructosylé

POD etagent chromatique

Agentoxydant

Peptidefructosylé

MetHbazido

CHAÎNE BÊTA N-TERMINALE

Fru-Val-His-Leu-Thr-Fru-Val-His-Leu-Thr-

C : immunoanalyse

Excès d'anticorpsanti-HbA1c

Polyhaphem

Complexe polyhaphem d'anticorpsMesure du turbidimètre

Concentration

Transmission

+

D : chromatographie par échange d'ions

Contre-ion[Na+]

PHASEMOBILE

PHASESTATIONNAIRE

Résine

Charge �xe[B-COO–]

Hb

+

+–

Prétraitement Deuxième réaction(mesure HbA1c)

Protéase



Chromatographie par échange d'ions (CEI)

En raison de la fixation du glucose à la valine N-terminale de la chaîne β, le point isoélectrique de l'A1c diffère de 0,02 unité de PI de l'A0. Cette différence isoélectrique est insuffisante pour permettre la séparation avec la CEI, mais elle est si infime que seuls des instruments CLHP dédiés offriront des résultats satisfaisants3-1. Les échantillons sont dosés un par un, ce qui impose une contrainte sur les fabricants qui doivent rechercher un équilibre entre rendement élevé et qualité de séparation. Hormis l'A0 et l'A1c, d'autres fractions d'hémoglobine telles que l'hémoglobine fœtale (HbF), les hémoglobines mineures (HbA1a/b) et l'hémoglobine carbamylée, ainsi que des variantes génétiques comme l'hémoglobine à hématies falciformes (HbS), sont visibles dans le chromatogramme. Cela peut être considéré comme un avantage (détection des variantes) ou un inconvénient (interférences potentielles sur l'HbA1c).

La figure 3-3 montre un chromatogramme de CEI type de l'un des tout derniers instruments commerciaux : dans une séquence d'environ 70 secondes, l'A1c et l'A0 sont séparées et des fractions X et Y mineures sont visibles. Il n'y a aucune séparation de référence — un contrôle strict des conditions de séparation (colonne et éluants) et un logiciel (étalonnage, valeur seuil et réglage de référence) sont requis pour des performances optimales.

Électrophorèse capillaire

Cette méthode exploite également des différences de charge. Le champ électrique haute tension (10 000 volts) et le courant électro-osmotique imposent une bonne séparation. La figure 3-3 présente l'électrophorétogramme caractéristique : l'A1c et l'A0 sont complètement séparées l'une de l'autre et des hémoglobines X et Y mineures. La durée d'exécution d'environ 300 secondes est considérablement plus longue qu'avec la CEI, mais un rendement élevé est obtenu avec un fonctionnement en parallèle de plus de capillaires (2-12)3-2. Comme avec la CEI, des variantes d'hémoglobine sont visibles, ce qui peut être considéré comme un avantage ou un inconvénient. La séparation solide des fractions nécessite un contrôle moins strict des conditions que dans le cas de la CEI. Les petits changements au niveau des tampons et du champ électrique n'ont aucun impact sur la quantification. La vraie difficulté de cette méthode consiste à déterminer un étalonnage identique exact dans les capillaires parallèles.DIFFÉRENCE DE CHARGE : PROFILS DE SÉPARATION

XYA1c

A0

0 30 60

Échange d'ions par CLHP Électrophorèse capillaire

A0

YXA1c

A0

A1c

Chromatographie d'a�nité

Figure 3-3 : Profils de séparation types de la CEI, l'EC et la CA . L'A0 représente l'hémoglobine non glyquée et l'A1c l'hémoglobine glyquée . X représente d'autres fractions d'HbA et Y représente spécifiquement des fractions d'HbA2 .



Chromatographie d'affinité

La chromatographie d'affinité évalue les fractions d'élution de l'hémoglobine glyquée (gHb, principalement mais pas exclusivement l'HbA1c) et de l'hémoglobine non glyquée (ngHb, principalement mais pas exclusivement l'HbA0). Contrairement à la ngHb, le glucose présent dans la gHb a une affinité pour l'acide boronique. Par conséquent, la ngHb s'écoule librement à travers une colonne avec de la résine recouverte d'acide boronique, tandis que la gHb est retardée et donc séparée de la ngHb3-3. Ainsi, dans le chromatogramme de CA (contrairement à la CEI et à l'EC), la ngHb survient en premier, suivie de la gHb (Figure 3-3).

Autre caractéristique, seules deux fractions sont observées : l'hémoglobine glyquée et l'hémoglobine non glyquée, qui éluent sans tenir compte de la structure moléculaire des chaînes protéiques. Cette caractéristique implique que les variantes ne peuvent pas être distinguées : les variantes glyquées éluent dans la gHb et les variantes non glyquées dans la fraction ngHb. Une fois encore, cela peut être considéré comme un avantage ou un inconvénient. La glycation ne se limite pas à la valine N-terminale de la chaîne β, mais se produit pour 40 % supplémentaires sur environ 10 résidus de lysine dans les chaînes α et β. Ces « autres » glycohémoglobines éluent dans la fraction de gHb. Au fur et à mesure de leur formation proportionnellement à l'HbA1c, la gHb peut être exprimée en unités d'HbA1c lorsque l'instrument est correctement étalonné. Pour que les résultats soient équivalents par rapport aux normes d'étalonnage, l'une des conditions préalables est que les hémoglobines du patient aient des chaînes β. Cette condition est applicable à toutes les principales variantes d'hémoglobine, à l'exception de l'hémoglobine fœtale (HbF). Étant donné que l'HbF n'a pas la valine N-terminale, elle présente un taux de glycation inférieur ; ainsi, en quantités importantes (arbitrairement > 10 %, normalement inférieur à 2 %), les résultats sont faussement bas.

MÉTHODES CHIMIQUESLes méthodes chimiques nécessitent deux dosages indépendants d'HbA1c et d'hémoglobine totale, respectivement. L'HbA1c est mesurée sur la base d'une réaction chimique spécifique à la valine N-terminale glyquée de la chaîne β. En parallèle, l'hémoglobine totale est mesurée par photométrie. La combinaison des deux résultats de test permet de calculer l'HbA1c sous la forme d'une fraction de l'hémoglobine totale. Le fait que l'HbA1c soit calculée à partir de deux tests peut avoir un impact négatif sur la précision. Les méthodes chimiques ont pour avantage de pouvoir être effectuées sur des analyseurs pour chimie générale.

Immunoanalyses

Un excès d'anticorps anti-HbA1c est combiné avec l'échantillon du patient. Les anticorps se lient à l'HbA1c, ce qui entraîne la formation de complexes immuno-latex. Les complexes immuns qui en résultent entraînent une turbidité qui peut être mesurée par photométrie à l'aide de turbidimètres, de néphélomètres ou de spectrophotomètres3-4. L'hémoglobine totale est quantifiée par mesure bichromatique pendant la phase de préincubation dans la même cuvette. Les variantes d'hémoglobine ne sont pas détectées et, dans la plupart des dosages, elles n'interfèrent pas tant que la spécificité des anticorps est appropriée. Ce n'est qu'en présence de quantités importantes d'HbF et d'HbA2 (variantes sans chaînes β) que des résultats faussement réduits peuvent être obtenus. Comme pour toutes les immunoanalyses, il n'existe aucune relation linéaire entre la concentration et le signal, ce qui rend l'étalonnage multipoint indispensable pour obtenir des résultats sans biais sur la plage HbA1c pertinente.

Dosages enzymatiques

Dans les dosages enzymatiques, une protéase de peptide fructosylé permet de cliver la chaîne β, libérant le peptide fructosylé. On laisse les peptides ainsi obtenus (principalement le dipeptide) réagir avec l'oxydase de peptide fructosylé. La concentration en HbA1c est déterminée à partir du peroxyde d'hydrogène qui en résulte par un réactif à génération de couleur. En parallèle, l'hémoglobine totale est mesurée par photométrie en tant que méthémoglobine formée dans le processus de prétraitement3-5. Il n'y a pas d'interférence de variantes (sauf une HbF ou une HbA2 potentiellement élevée en raison de chaînes β manquantes dans l'échantillon). À des concentrations élevées, la bilirubine pourrait interférer et doit être prise en compte.



NORMALISATION DE L'IFCC

HISTORIQUELes spécificités et sélectivités des méthodes commerciales sont différentes, ce qui a un impact sur les résultats d'HbA1c, en particulier sur les méthodes non étalonnées. Au cours des premières années qui ont suivi la découverte de l'HbA1c, chaque méthode (voire chaque laboratoire) avait ses propres valeurs de référence. Pour une utilisation clinique optimale (par ex., des recommandations cliniques uniformes, la comparaison d'études scientifiques), l'équivalence des résultats est souhaitable. Cette équivalence peut être obtenue grâce à l'harmonisation ou la normalisation3-6. Avec l'harmonisation, les méthodes commerciales sont étalonnées en fonction d'une méthode de comparaison et d'un matériel désignés afin que toutes les méthodes s'alignent les unes sur les autres. Avec la normalisation, l'étalonnage s'appuie sur une procédure de mesure de référence saine d'un point de vue scientifique. On pourrait dire que l'harmonisation mène à une vérité relative et la normalisation à la vérité absolue.

La nécessité de résultats équivalents a été bien reconnue et a inspiré plusieurs initiatives d'harmonisation nationales. Aux États-Unis, la méthode désignée était la même que celle utilisée dans l'étude DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), qui s'est avérée stable pendant plusieurs années et était directement liée à des données cliniques. Elle a conduit à un programme à l'échelle nationale avec différentes affiliations internationales organisé par le programme national de normalisation de la glycohémoglobine (NGSP, National Glycohemoglobin Standardization Program)3-7. Des initiatives similaires ont permis une harmonisation au Japon (JDS/JSCC) et en Suède (Mono-S). Malheureusement, toutes reposaient sur des méthodes de comparaison désignées et, sans surprise, les résultats de ces méthodes choisies étaient différents. Cette situation a semé la confusion. En conséquence, l'IFCC a mis au point une méthode de référence pour atteindre une normalisation mondiale.

MÉTHODE DE RÉFÉRENCE DE L'IFCCLa méthode de référence de l'IFCC repose sur le concept de traçabilité métrologique (Figure 3-4). L'HbA1c et l'HbA0 pures sont mélangées pour préparer des dispositifs d'étalonnage primaires qui permettent d'étalonner la méthode de référence de l'IFCC3-8. Les érythrocytes sont lavés et lysés. S'ensuit un clivage enzymatique (Figure 3-5). Les hexapeptides résultants sont quantifiés avec la spectrométrie de masse CLHP ou l'électrophorèse capillaire CLHP (Figure 3-6).

Avec la méthode de référence de l'IFCC, des valeurs sont affectées aux groupes de sang total qui servent de dispositifs d'étalonnage secondaires pour les fabricants. La méthode de référence de l'IFCC est intégrée à un réseau mondial de laboratoires de référence où les valeurs de cette méthode sont attribuées aux supports de référence secondaires de l'IFCC. Ces derniers sont ensuite utilisés par les fabricants afin d'attribuer des valeurs à leurs dispositifs d'étalonnage en kit et ensuite utilisés par les laboratoires cliniques pour étalonner leurs instruments. Cette chaîne de traçabilité du matériel et de la méthode garantit que les résultats de l'HbA1c du monde entier communiqués aux diabétologues et aux patients sont traçables en fonction de la méthode de référence de l'IFCC, ce qui permet d'établir des directives mondiales avec des limites décisionnelles uniformes pour le diagnostic et le traitement. Un contrôle indépendant est réalisé par les organisateurs des tests EQA/PT grâce à des échantillons auxquels des valeurs ont aussi été attribuées avec la méthode de référence de l'IFCC.



Référence secondaire MP Méthode de référence de l'IFCC

Mélange HbA1c/HbA0 purdu calibrateur principal

Panels sanguins du calibrateur secondaire

Calibrateur de travaildu fabricant

Calibrateur de produits du fabricant

Échantillon patient

GravimétrieMP de référence principale

MP interne dufabricant

MP standard du fabricant

MP de routine en laboratoire

Interprétation des résultats du patient

Définition IFCCde l'analyte

Figure 3-4 : Chaîne de traçabilité de la méthode de référence de l'IFCC . MP : procédure de mesure .

Val His Leu Thr Pro Glu

Hb AO-PEPTIDE

Glu Lys Ser

Glu-C

...

Val His Leu Thr Pro Glu

HbA1c-PEPTIDE

Glu Lys Ser ...Gluc

Figure 3-5 : Digestion protéolytique des chaînes d'hémoglobine . Glu-C : enzyme protéolitique (ou endoprotéinase) Glu C .



Érythrocytes

Hémolysat

Clivage enzymatique

Quantifier des peptides spécifiques

Méthode B CLHP -

électrophorèse capillaire

Méthode A CLHP -

spectrométrie de masse

Sang

Figure 3-6 : Étapes de la méthode de référence de l'IFCC .

POINT D'ANCRAGE ANALYTIQUE ET RAPPORTS PATIENTDans le laboratoire médical, il est fréquent que, une fois une méthode de référence établie, les résultats des patients soient exprimés dans les unités de cette méthode de référence. Dans le cas de l'HbA1c, des chimistes ont adopté les unités de la méthode de référence de l'IFCC, mais des cliniciens qui préféraient des unités différentes ont résisté. Ce dilemme a été résolu lors d'un sommet réunissant l'IFCC, l'International Diabetes Federation (IDF), la European Association for the Study of Diabetes (EASD) et l'American Diabetes Association (ADA) : la méthode de référence de l'IFCC est le seul point d'ancrage valide pour la normalisation de l'HbA1c, mais, dans les rapports patient, l'HbA1c sera communiquée à la fois en unités IFCC (mmol/mol) et NGSP (%). Les unités NGSP sont dérivées des unités de l'IFCC grâce à une équation maîtresse3-9,3-10. La création de rapports dans deux unités n'est pas pratique dans la vie de tous les jours. Par conséquent, de nombreux pays utilisent soit les unités NGSP, soit les unités IFCC. Les instruments ont les deux options, et les revues suivent la déclaration consensuelle et publient en parallèle dans les deux unités.

L'équation maîtresse offre un meilleur lien pour les résultats de l'IFCC et des résultats de l'HbA1c significatifs d'un point de vue clinique à partir de l'étude DCCT et de l'étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). La conversion de l'équation maîtresse entre les unités NGSP et IFCC est la suivante : NGSP = (0,09148 x IFCC) + 2,152. Plusieurs calculateurs en ligne sont disponibles pour la conversion des unités.

OBJECTIFS DE QUALITÉLa qualité analytique de l'HbA1c s'est tellement améliorée que (à l'exception de son utilisation d'origine pour surveiller le contrôle du diabète) le test est de plus en plus utilisé dans le cadre du diagnostic et du dépistage3-11. Toutefois, les limites décisionnelles cliniques concernant le faible risque de diabète ou de développement d'un diabète (< 40 mmol/mol ; < 5,8 %) et le diagnostic du diabète (> 46 mmol/mol ; > 6,4 %) sont si proches que les exigences de qualité ont également augmenté. Pour résoudre ce problème, l'IFCC Task Force dédiée à l'HbA1c a développé un modèle permettant de définir et d'évaluer les objectifs de qualité (Figure 3-7).

Les deux principales sources d'erreur y sont incluses : l'imprécision sur l'axe horizontal et le biais sur l'axe vertical. L'imprécision est provoquée par la non-reproductibilité et s'exprime en tant que coefficient de variation. Le biais, à savoir la différence entre ce qui est mesuré et la valeur réelle, est exprimé en mmol/mol. Il est dû à un mauvais étalonnage. Le critère de qualité est la somme d'imprécision et de biais qui s'exprime en tant qu'erreur totale admissible, définie sur 5 mmol/mol (0,46 %). Ce critère est atteint lorsque le graphique d'imprécision et de biais (point rouge dans la figure) se trouve dans le triangle de la ligne Sigma 2 et des axes horizontal et vertical. La qualité supérieure est atteinte lorsque le point rouge se situe dans les zones colorées, à savoir les passages de couleur or, argent et bronze.



Sigma

2

Or Argent Bronze

Min

Des

Opt 1

2

4

3

(0,37)4

(0,28)3

(0,18)2

(0,09)1

(0,46) (NGSP)

5 IFCC

1(0,01)

2(1,4)

3(2,0)

4(2,7)

5 (3,4)

IFCC(NGSP)

Imprécision du CV en %

Biais

Figure 3-7 : Performances de quatre laboratoires de test présentées sur le modèle d'évaluation de la qualité de l'IFCC Task Force dédiée à l'HbA1c .

La figure 3-7 montre les performances de quatre laboratoires. Le laboratoire 1 réussit de justesse : le biais est excellent, mais l'imprécision plutôt médiocre. Le laboratoire 2 réussit également, mais avec une excellente imprécision et un biais plutôt médiocre. Le laboratoire 3 ne répond pas aux critères : l'imprécision et le biais sont plutôt médiocres. Le laboratoire 4 a un excellent biais et une excellente imprécision, et est récompensé par un niveau argent.

Le modèle peut être appliqué au niveau d'un laboratoire individuel. Le biais est dérivé des programmes d'évaluation de la qualité externe/de test d'aptitude (EQA/PT), et l'imprécision est le CV intra-laboratoire dérivé d'un contrôle de qualité interne du laboratoire. Le modèle peut également être appliqué à un groupe de laboratoires : le biais représente le biais moyen de ce groupe et l'imprécision est le CV inter-laboratoires de ce groupe dans les programmes EQA/PT. Il s'agit là d'une option intéressante qui permet l'obtention de performances réelles de la part des fabricants3-12.

DISCUSSIONPlus de 100 tests commerciaux ont été mis au point en fonction des cinq principes d'analyse. Selon le concept de la chaîne de traçabilité, la méthode de référence de l'IFCC sert de point d'ancrage analytique global pour la normalisation de l'HbA1c. De cette manière, il est possible d'obtenir des résultats équivalents pour tous les tests. La concentration en HbA1c est un paramètre longitudinal ; les patients sont surveillés depuis des années, voire des décennies. Par conséquent, un test fiable avec des résultats extrêmement reproductibles sur une période prolongée est nécessaire. Pour faciliter une discussion clinique immédiate, des mesures précisesd'HBA1c doivent être disponibles pendant la visite du patient chez le médecin.

De plus, l'HbA1c représente un test à volumes élevés qui exige par conséquent efficacité, rendement élevé, fiabilité et rentabilité. La méthode choisie doit aussi correspondre à la structure organisationnelle, à savoir être intégrée dans l'analyseur de chimie générale, un instrument de laboratoire autonome pratique ou un instrument utilisé dans le cabinet du médecin. Les priorités et, par conséquent, le choix d'une méthode spécifique diffèrent en fonction de la situation. La pondération accordée aux points forts et aux points faibles des méthodes doit être prise en compte. Les utilisateurs doivent connaître les limitations du test. Ces dernières sont expressément déclarées par le fabricant sur la notice. Des informations utiles et indépendantes sur les performances des méthodes respectives peuvent être tirées des programmes EQA/PT.



1. L'HbA1c est la fraction de l'hémoglobine dont les molécules de glucose sont fixées à l'extrémité N-terminale (valine) de la chaîne β. La réaction de glycation dépend de la durée de circulation des globules rouges et des taux de glucose ambiants. Les globules rouges ont une durée de vie d'environ :

A 15 jours

B 90 à 120 jours

C 30 jours

D 6 mois

2. La méthode de référence de l'IFCC repose sur le concept de traçabilité métrologique, dans le cadre duquel l'HbA1c et l'HbA0 pures sont mélangées pour préparer les dispositifs d'étalonnage primaires utilisés pour étalonner la méthode de référence de l'IFCC. Les érythrocytes sont lavés et lysés. S'ensuit un clivage enzymatique. Les hexapeptides résultants sont quantifiés à l'aide :

A D'une spectrométrie de masse CLHP

B D'une électrophorèse capillaire CLHP

C D'une électrophorèse sur gel-RMN

D A ou B

3. Les deux principaux réseaux de normalisation de l'HBA1c sont :

A L'IFCC et le NGSP

B Le NGSP et la DCCT

C La DCCT et l'OMS

D L'IFCC et l'OMS

4. Les unités standard de l'IFCC pour l'HBA1c sont :

A mmol/l

B mmol/mol

C % NGSP

D mg/dl

5. Les principes d'analyse permettant de déterminer les concentrations en HbA1c ne comprennent pas :

A La chromatographie d'affinité, l'électrophorèse capillaire

B Les immunoanalyses

C La spectroscopie proche infrarouge

D La chromatographie par échange d'ions

E Les dosages enzymatiques

6. Dans un programme EQA/PT, le fabricant X a un biais de 1,0 mmol/mol (0,09 %) et un CV inter-laboratoires de 2,0 % (1,4 % en cas d'unités NGSP). Comment les performances sont-elles évaluées dans le modèle de l'IFCC relatif aux objectifs de qualité ?

A Échec

B Réussite

C Réussite avec qualité premium bronze

D Réussite avec qualité premium or

QUESTIONS D'ÉVALUATION : SECTION 3Les réponses sont fournies à la fin de ce guide d'apprentissage.

35G U I D E D'A P P R E N T I S S A G E : H É M O G LO B I N E G LYQ U É E E T I N F LU E N C E D E S VA R I A N T E S E T D É R I V É S




• Décrire les différentes hémoglobinopathies, leurs causes et leur prévalence dans le monde

• Expliquer les caractéristiques de mutation de l'hémoglobine

• Identifier l'impact potentiel des variantes d'hémoglobine pour le dosage de l'HbA1c

SECTION 4HÉMOGLOBINE GLYQUÉE ET INFLUENCE DES VARIANTES ET DÉRIVÉS



VARIANTES D'HÉMOGLOBINE, HÉMOGLOBINOPATHIES ET SYNDROMES DE THALASSÉMIEL'hémoglobinopathie est un trouble hématologique dû à une altération de la structure primaire génétiquement déterminée de l'hémoglobine (chaînes α, β, g et/ou d), entraînant souvent une anémie. Les hémoglobinopathies sont généralement héréditaires autosomiques. La plus fréquente et la mieux connue des hémoglobinopathies est l'hémoglobine S, ou HbS (drépanocytose).* En outre, les thalassémies sont des anomalies de production de chaînes de globine, les plus communes étant l'α-thalassémie et la β-thalassémie. Les hémoglobinopathies sont présentes dans toutes les régions du monde (Figure 4-1) et les thalassémies sont particulièrement fréquentes en Méditerranée et en Asie du Sud-Est4-1,4-2.

Hb S

Hb C

Hb E

α et ß-thalassémie

Figure 4-1. Carte générale des formes les plus courantes d'hémoglobinopathies telles que déclarées4-1,4-2 .

L'épidémiologie des hémoglobinopathies aux États-Unis reflète la diversité des génotypes et phénotypes observés dans le monde. Alors que le nombre de naissances touchées par la drépanocytose est resté stable, l'incidence des troubles thalassémiques continue d'augmenter en parallèle avec les changements démographiques de la population américaine4-3. Avec l'augmentation de 2 000 % de l'immigration asiatique au cours des trois dernières décennies, les troubles de l'hémoglobine tels que l'HbH et l'HbE/la β-thalassémie ont développé une signification clinique proportionnellement plus importante dans plusieurs états, notamment la Californie. Ces changements démographiques s'étendent également à la β-thalassémie majeure, avec 60 % des enfants touchés issus de l'immigration asiatique et indienne.

En Europe, la β-thalassémie est le trouble monogénique autosomique récessif le plus courant. À Chypre, 12 % de la population est porteuse de β-thalassémie, avec un couple sur 50 à risque de développement de β-thalassémie4-4.

En Grèce, la fréquence porteuse des hémoglobinopathies est estimée à 16 %, ce qui inclut environ 7 % de β-thalassémie, 8 % d'α-thalassémie et environ 1 % d'anémie drépanocytaire. Selon les calculs, en fonction du taux de natalité annuel, environ 640 grossesses présentent chaque année un risque de β-thalassémie et de syndromes drépanocytaires, et 120 grossesses supplémentaires présentent un risque d'α-thalassémie. (Toutefois, le risque de formes graves de β-thalassémie est faible en Grèce4-5.)

* L'anémie drépanocytaire est la pathologie d'homozygotie pour l'HbS . La drépanocytose est un terme plus général définissant une double hétérozygotie pour l'HbS en association avec d'autres pathologies (HbC, β-thalassémie, HbD et autres) entraînant un syndrome clinique similaire .



La maladie HbH se produit lorsque trois des quatre gènes de globine α sont supprimés ou défectueux. Cette maladie est très répandue dans le sud de la Chine, en Asie du Sud-Est et à Taïwan4-6.

À ce jour, plus de 1 300 variantes d'Hb ont été décrites et une liste détaillée de ces variantes est accessible via le service créé par le professeur T. Huisman4-7. Il est certain que l'HbS est la variante d'hémoglobine la plus courante en Afrique, en Amérique du Nord et en Europe centrale4-8, tandis que l'HbG et l'HbE sont les variantes d'Hb les plus courantes en Asie du Sud-Est4-9. Une synthèse du nombre de variantes d'hémoglobine et de mutations de thalassémie découvertes jusqu'à présent est présentée dans le tableau 4-1.

ENTRÉES DANS LA BASE DE DONNÉES NOMBRE TOTAL DE MUTATIONS

Variantes d'hémoglobine 1 270

Mutations de thalassémie 486

Variantes d'hémoglobine et mutations de thalassémie 50

Mutations du gène α 1 349

Mutations du gène α 2 431

Mutations du gène β 894

Mutations du gène g 131

Mutations du gène d 117

Hémoglobines à haute affinité pour l'oxygène 99

Hémoglobines à faible affinité pour l'oxygène 48

Hémoglobines instables 147

Méthémoglobines 10

Tableau 4-1 : Nombre total de mutations entraînant des hémoglobinopathies et des syndromes de thalassémie4-7 .

Les tests de détection des hémoglobinopathies et des thalassémies sont généralement réalisés pour diagnostiquer un trouble ou pour déterminer si un individu est porteur. Le statut du porteur de certaines hémoglobinopathies et thalassémies est tout particulièrement essentiel dans le cadre de la consultation génétique. Le phénotype de l'hémoglobine du partenaire peut être important en cas de risque d'hémoglobinopathie homozygote ou de thalassémie grave dans le fœtus. Cependant, toutes les variantes d'hémoglobine ne sont pas pathologiques ; la plupart des hémoglobinopathies sont bénignes de nature et n'ont aucune signification clinique. Par exemple, alors que l'hémoglobine S homozygote est une hémoglobinopathie extrêmement significative, le trait drépanocytaire « pur » correspondant (AS, non associé à l'α-thalassémie) est essentiellement bénin. Les traits tels que l'AS, le trait de β-thalassémie et le trait d'α-thalassémie sont particulièrement importants chez les nouveau-nés, chez lesquels il est vital de comprendre la probabilité de maladies graves par rapport à des maladies bénignes.

Actuellement, la plupart des laboratoires dépistent les hémoglobinopathies par chromatographie liquide haute performance (CLHP) ou électrophorèse capillaire (EC). Les anciennes techniques d'électrophorèse alcaline et acide sont toujours utilisées, mais la CLHP et l'EC les remplacent rapidement en tant que technologies de dépistage primaires. D'autres protocoles, tels que la focalisation isoélectrique (FIE), l'électrophorèse de chaînes de globine, les tests de solubilité du diothionite (tests de solubilité de la drépanocytose) et les dosages moléculaires pour les mutations de chaînes de globine α et β doivent être mis à la disposition des laboratoires d'hémoglobinopathie. Toutefois, le plus utile des examens de laboratoire nécessaire pour l'identification correcte d'hémoglobinopathies est un hémogramme bien effectué comportant au moins les globules rouges (GR), l'hémoglobine (Hgb), le volume globulaire moyen (VGM), le corpusculaire moyen en hémoglobine (CMH) et la distribution des globules rouges (DR). Sans ces données, le laboratoire sera considérablement entravé dans sa capacité à identifier l'important indice de distribution des globules rouges de thalassémie (IDR) et certaines des plus importantes hémoglobinopathies4-10.



À l'avenir, la caractérisation d'hémoglobinopathies va probablement s'axer sur deux approches : (1) la CLHP et la spectrométrie de masse en tandem (CL SM/SM) et (2) l'identification moléculaire de mutations de chaînes α et β.

La première approche est la suite logique des séparations de CLHP désormais réalisées par plusieurs fabricants et entraînera une identification « positive » à partir d'une perspective de masse, plutôt que de temps de migration relatifs. Tout en offrant une hausse significative de la spécificité, le coût actuel des instruments et l'expertise nécessaire pour la CL SM/SM peut initialement limiter son utilisation dans les centres d'hémoglobinopathie à rendement élevé ou dans les laboratoires de référence tant que la structure de coûts de ces méthodes n'est pas réduite et que leur fonctionnement n'est pas simplifié. La CL SM/SM aura certainement un rôle central dans la détermination de certaines modifications post-traductionnelles de l'hémoglobine et dans les modifications sur l'hémoglobine produites par des facteurs environnementaux4-11.

La seconde approche, l'identification moléculaire de mutations de chaînes α et β, exige une technologie très onéreuse et ne pourra permettre un déploiement plus large que lorsqu'une solution bon marché et entièrement automatisée verra le jour. Bien entendu, l'analyse des acides nucléiques pour détecter et définir des variantes d'hémoglobine est bien la meilleure approche à adopter dans l'avenir.

Les principales caractéristiques de la plupart des variantes d'hémoglobine sont indiquées dans le tableau 4-2.



NOMACIDE AMINÉ

ADN ÉLECTROPHORÈSE CLHP* STABILITÉ OCCURRENCE AUTRES INFORMATIONS

HbS ß6(A3) GlugVal

GAGgGTG Séparation possible de l'HbA au niveau du pH alcalin et du pH acide

Séparation possible de l'HbA

Stable Hétérozygotes et homozygotes trouvés dans de nombreux groupes ethniques, mais surtout chez les populations à la peau noire et dans certaines tribus indiennes

Quantité en hétérozygotes : 35-40 % ; le pourcentage est plus faible avec la coexistence d'une α -thalassémie ; anémie hémolytique dans l'homozygotie ou dans l'HbSC, l'HbSD, l'HbS/la β-thalassémie (drépanocytose)

HbC ß6(A3) GlugLys

GAGgAAG Séparation possible de l'HbA au niveau du pH alcalin (position de l'HbA2) et du pH acide


Stable Majoritairement chez les populations à la peau noire ; aussi signalée dans de nombreux autres groupes ethniques et/ou raciaux

Quantité en hétérozygotes : 25-45 % ; l'homozygotie est un trouble hémolytique léger ; drépanocytose importante sur le plan clinique

HbD Punjab ß121(GH4) GlugGln

GAAgCAA Séparation possible de l'HbA au niveau du pH alcalin, position similaire à l'HbS


Stable Trouvée principalement dans la Vallée de l'Indus (Punjab, Pakistan) et au nord-ouest de l'Inde ; très répandue en Chine, au Royaume-Uni, aux Pays-Bas, en Australie, en Grèce, dans les pays balkaniques et en Turquie

Quantité en hétérozygotes : environ 40 % ; trouvée en association avec l'HbS, l'HbC, l'HbE, la β-thalassémie, l'α-thalassémie et l'état homozygote ; drépanocytose grave en cas de co-hérédité avec l'HbS ; l'HbD Punjab est aussi connue sous le nom d'HbD Los Angeles

HbE ß26(B8) GlugLys

GAGgAAG Séparation possible de l'HbA au niveau du pH alcalin (position de l'HbA2 ; séparation de l'HbA2 par électrophorèse capillaire)

Séparation possible de l'HbA, éluant avec l'HbA2

Légèrement instable

Très répandue en Extrême-Orient, également en association avec différentes variantes d'Hb et différents allèles de β-thalassémie (majeure)

Quantité en hétérozygotes (avec 4 gènes α) : environ 30 % ; microcytose dans environ 90 % des hétérozygotes ; la microcytose est plus marquée dans les homozygotes, conjointement avec une anémie légère à modérée ; caractéristiques cliniques de la thalassémie intermédiaire dans les hétérozygotes composites HbE/β-thalassémie

HbG Philadelphia

α68(E17) AsngLys

AACgAAA Séparation possible de l'HbA au niveau du pH alcalin, position similaire à l'HbS


Stable Variante de chaînes α la plus courante chez les Afro-américains et les Afro-antillais ; aussi présente dans le nord de l'Italie et en Sardaigne, ainsi que dans quelques familles chinoises

La quantité en hétérozygotes peut varier de 20-25 % à 40-45 % si une α-thalassémie 2 (3,7 kb suppr .) est associée ; l'occurrence avec l'HbS et/ou l'HbC est plutôt courante

HbO Arab β121(GH4) GlugLys

GAAgAAA Séparation possible de l'HbA au niveau du pH alcalin, position similaire à l'HbA2


Stable Trouvée principalement dans les pays balkaniques, la péninsule arabique, en Égypte et dans tout l'hémisphère occidental

Quantité en hétérozygotes : 30-40 % ; trouvée en association avec l'HbS, l'HbC, l'α-thalassémie, la β-thalassémie et dans l'état homozygote ; anémie drépanocytaire sévère en association avec l'HbS

Hb Lepore Boston

dβ hybride (d jusqu'à 87 ; β116)

–– Séparation possible de l'HbA au niveau du pH alcalin, position similaire à l'HbS

Séparation possible de l'HbA, position en chevauchement partiel avec l'HbA2

Stable Italie, Roumanie, pays balkaniques, Grèce, Turquie, Chypre, Jamaïque, Cuba, Royaume-Uni, Australie et Mexique

Quantité en hétérozygotes : 7-13 %, trouvée en association avec l'HbS, l'HbC, la β-thalassémie ; également dans l'état homozygote ; trouble dépranocytaire relativement léger en association avec l'HbS

*Échange de cations

Tableau 4-2 : Principales caractéristiques des variantes d'hémoglobine les plus courantes .



IMPACT POTENTIEL DES VARIANTES D'Hb SUR LE DOSAGE D'HbA1c De manière générale, les interférences dues à la présence d'une variante d'hémoglobine peuvent être fractionnées en plusieurs parties : • L'effet préanalytique, c'est-à-dire l'impact dû à l'effet potentiel que la variante peut avoir sur la physiologie

normale des globules rouges• L'interférence analytique réelle des variantes de l'hémoglobine, telles qu'évaluées par la méthode analytique

spécifique utilisée pour mesurer l'HbA1c• Le problème postanalytique, lié à la communication du résultat de l'HbA1c

De plus, il convient de toujours prendre en compte le fait que, dans le cas d'une homozygotie ou d'une double hétérozygotie d'une variante de l'hémoglobine (comme chez les sujets présentant une anémie drépanocytaire homozygote pour l'HbS, ou avec HbSC), la détermination du taux d'HbA1c n'est pas réalisable, car aucune HbA n'est présente, et d'autres indicateurs de contrôle de la glycémie (comme la détermination de protéines plasmatiques glyquées ou la glycémie à jeun) doivent être utilisés.

Lorsqu'une anémie hémolytique est suspectée ou avérée, la durée de vie des globules rouges peut être réduite et, par conséquent, l'interprétation de la valeur d'HbA1c doit être considérée comme suspecte ; il convient alors d'employer des méthodes alternatives pour confirmer les interprétations cliniques. Chez les porteurs d'HbS et d'HbD Punjab, la durée de vie des globules rouges est généralement normale, tandis que dans l'HbAC hétérozygote, certains cas de réduction de la durée de vie des globules rouges ont été signalés4-12.

Autre point à prendre en compte : les différences possibles dans la cinétique de la glycation entre l'hémoglobine A humaine (le type d'hémoglobine « sauvage ») et l'éventuelle variante d'hémoglobine. Les données sur ce point sont très difficiles à trouver. Toutefois, des découvertes récentes semblent indiquer que, pour des raisons inexpliquées, l'HbS présente une glycation plus élevée par rapport à l'HbA chez les sujets porteurs d'HbA. Ce phénomène a un impact potentiel sur l'utilisation de méthodes basées sur la chromatographie d'affinité dans le cadre de la mesure de l'HbA1c chez des porteurs d'HbS. Davantage d'études sont requises pour déterminer si la portée de la glycation pour d'autres variantes d'hémoglobine courantes, telles que l'HbC et l'HbE, est différente de celle de l'HbA.

Afin de répondre au deuxième point, il est pratique de regrouper les méthodes relatives à l'HbA1c en fonction de leurs différents principes, c'est-à-dire essentiellement comme suit4-14 :

• Méthodes immunochimiques ou enzymatiques : dans les méthodes immunochimiques, les anticorps dirigés contre les 4 à 10 derniers acides aminés des chaînes β sont employés. Pour les méthodes enzymatiques, des produits de clivage de peptide fructosylé sont évalués. Les variantes d'hémoglobine éventuelles ayant des mutations dans la structure primaire qui est analysée (comme l'HbS et l'HbC) peuvent, par conséquent, potentiellement influencer le résultat d'HbA1c. Au contraire, si la substitution d'acides aminés est loin de cette région B-terminale (HbD Punjab, HbE), il est très peu probable que la variante d'hémoglobine interférera avec la détermination de l'HbA1c.

• Méthodes de séparation en fonction de la charge nette : dans cette catégorie, des méthodes CLHP d'échange d'ions (principalement d'échange de cations) sont utilisées, ainsi que les différentes méthodes reposant sur l'électrophorèse, l'électrophorèse capillaire (EC) étant la plus récente. Dans cette catégorie, il existe également diverses autres techniques rarement utilisées (telles que les mini-colonnes à échange d'ions, l'électrophorèse sur gel d'agarose et la focalisation isoélectrique). Toutes les variantes d'hémoglobine avec un point isoélectrique différent de celui de l'HbA (7.20) peuvent être, en théorie, séparées, à l'aide d'une technique basée sur la différence de charge nette. Cette technique produirait, dans le cas de chromatogrammes CLHP, certains pics supplémentaires susceptibles d'interférer avec la détermination de l'HbA1c, en fonction de chevauchements partiaux ou totaux avec les pics d'hémoglobine présents chez des sujets en bonne santé et non porteurs. En fonction de la variante d'hémoglobine, les interférences peuvent provoquer différents effets.

En règle générale, l'HbA1c est exprimée par rapport à l'hémoglobine totale, à savoir :

(HbA1c) % = (HbA1c) x 100/(Hb totale)

Si la variante d'hémoglobine (HbX) et son adduit glyqué (HbX1c) migrent séparément à partir d'HbA et d'HbA1c respectivement, alors la présence d'une certaine quantité d'HbX dans l'échantillon a des effets négligeables sur la quantification d'HbA1c. En effet, la majorité des systèmes de CLHP et EC réels calculent l'abondance relative d'HbA1c selon la formule suivante :* Cette correction est efficace si l'HbX effectue une migration/élution après l'HbA et n'est généralement pas réalisée si l'HbX effectue

la migration/élution avant l'HbA .



(HbA1c)ajustée, % = (HbA1c) x 100/([Hb totale] – [HbX])*

Si, au contraire, l'HbX et/ou l'HbX1c ne se sépare(nt) pas parfaitement de l'HbA et de l'HbA1c, alors la présence de la variante d'hémoglobine peut interférer dans la détermination de l'HbA1c en donnant des valeurs de concentration d'HbA1c élevées ou réduites erronées.

Les variantes d'hémoglobine les plus courantes (HbS et HbC) sont généralement bien séparées et n'interfèrent normalement pas avec la détermination de l'HbA1c4-13. Au contraire, l'HbD et l'HbE peuvent interférer, selon la méthode utilisée4-14.

• Méthodes de chromatographie d'affinité : cette catégorie comprend certaines CLHP et certains systèmes au point d'intervention qui utilisent, par principe, la séparation des résidus de fructose liés à la molécule d'hémoglobine au moyen d'une résine d'aminophényl boronate. En effet, ces méthodes permettent de mesurer l'hémoglobine glyquée totale, et non l'HbA1c. Néanmoins, elles s'alignent généralement bien sur les méthodes normalisées d'HbA1c et sont plus fiables en ce qui concerne l'interférence due à la présence de variantes d'hémoglobine.

Un résumé des interférences analytiques possibles des variantes d'hémoglobine les plus courantes avec les techniques analytiques les plus usitées pour la détermination de l'HbA1c a été communiqué4-15. De plus, il faut également rappeler que l'HbF peut être augmentée de manière variable en association avec divers syndromes thalassémiques et chez les patients atteints d'anémie drépanocytaire. Généralement, les concentrations en HbF < 5 % n'ont aucun effet significatif sur la majorité des méthodes chromatographiques. En outre, les interférences sur les méthodes immunochimiques sont très rares, car les chaînes g d'HbF ont peu voire pas d'immunoréactivité avec la plupart des anticorps utilisés dans ces dosages. Les échantillons à concentration élevée en HbF ne disposent peut-être pas des chaînes β appropriées pour l'évaluation correcte de l'HbA1c dans le cadre des méthodes qui, intentionnellement, ne détectent pas et ne signalent pas la variante d'HbF. Des informations supplémentaires peuvent être récupérées auprès du NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program)4-15.



Enfin, pour traiter le troisième point (le signalement), les indications suivantes, comme souligné dans un document publié en 20114-16, pourraient être appliquées :

1. Ceux qui utilisent des techniques de séparation CLHP ou similaires (EC) doivent inspecter le chromatogramme (électrophérogramme) avec attention afin de rationaliser des tendances inhabituelles dues à la présence d'une variante d'hémoglobine. En présence d'une tendance anormale, il existe deux possibilités :

a) Le laboratoire n'a pas les outils nécessaires pour effectuer des examens plus poussés afin d'élucider la nature de la variante d'hémoglobine. Dans ce cas, nous recommandons fortement de ne pas signaler de valeur d'HbA1c et d'ajouter un commentaire, par exemple : « HbA1c non mesurable en raison de la présence d'une variante d'hémoglobine ; des examens complémentaires sont encouragés pour caractériser la variante ».

b) Le laboratoire est capable de réaliser des tests complémentaires. Si une variante HbS, HbC, HbD, HbE ou HbO Arab est trouvée, alors, en évaluant les informations susmentionnées et les données du tableau 4-2, le résultat d'HbA1c peut être indiqué, mais uniquement en l'absence d'interférences dues à la variante sur la méthode HbA1c. Si la variante appartient à d'autres types plus rares, il est difficile de donner des conseils pratiques si très peu de données sont disponibles sur la comorbidité possible avec une anémie hémolytique ou d'autres troubles. Étant donné la persistance héréditaire de l'Hb fœtale, les échantillons à concentration élevée en HbF doivent être évalués avec précaution lors de l'utilisation de dosages potentiellement impactés tels que des méthodes d'affinité au boronate ou des immunoanalyses.

2. Lorsque la concentration en HbA1c est < 20 mmol/mol (< 4,0 %) ou > 142 mmol/mol (> 15,0 %) ou qu'elle est fortement discordante avec d'autres mesures cliniques ou informations de laboratoire concernant le contrôle de la glycémie, comme la glycémie à jeun, la présence d'une variante d'hémoglobine doit être suspectée.

3. Dans tous les cas où le taux d'HbA1c ne peut être déterminé, des conseils doivent être fournis au clinicien concernant l'utilisation d'autres examens biochimiques pour évaluer l'état glycémique. La détermination de l'albumine glyquée, par l'intermédiaire du dosage enzymatique récemment évalué4-17,4-18, pourrait être utile aux cliniciens.

IMPACT POTENTIEL DE SYNDROMES THALASSÉMIQUES SUR LE DOSAGE DE L'HbA1cIl est bien connu que l'étendue de la formation d'hémoglobine glyquée est liée aux taux de glucose variables dans le sang sur une durée de vie normale des globules rouges. Par conséquent, toute condition susceptible d'altérer la survie des GR peut invalider l'interprétation de l'HbA1c en tant que mesure précise et intégrée du contrôle glycémique sur les 60 à 90 jours précédents. En effet, la présence d'une anémie ferriprive, associée à une survie accrue des globules rouges, peut produire des taux d'HbA1c supérieurs à ceux attendus du contrôle de glycémie moyen4-19. Au contraire, la présence d'anémies hémolytiques peut donner des taux d'HbA1c inférieurs en raison d'une survie réduite des globules rouges4-21.

Dans le cas des syndromes de thalassémie, des anémies sévères peuvent être présentes sous plusieurs formes (thalassémie majeure), et une anémie plus légère peut être présente dans les formes mineures. Il existe peu de données sur la survie des globules rouges en cas de thalassémie mineure, mais, chez des porteurs de β-thalassémie, une réduction significative de la survie des globules rouges a été démontrée4-21. Malgré cela, Polage et coll.4-22 ont été incapables de prouver, chez les sujets non diabétiques ou à forme légère d'hyperglycémie, tout effet de l'état des porteurs de β-thalassémie sur l'hémoglobine glyquée, telle que mesurée via diverses techniques immunochimiques et de séparation. Avec une seule technique (méthodes Synchron), un effet significatif a été observé, probablement lié à une non-linéarité de la mesure d'HbA1c dans la plage d'hémoglobine totale faible. Malheureusement, aucune donnée ne permet de prouver que, chez les patients diabétiques, les porteurs de la β-thalassémie sont susceptibles d'altérer leurs résultats d'hémoglobine glyquée.



DÉRIVÉS DE L'HÉMOGLOBINE ET LEURS INTERFÉRENCES POTENTIELLES SUR LE DOSAGE DE L'HbA1cTrois adduits à l'hémoglobine, essentiellement, peuvent se former en tant que modifications post-traductionnelles de l'hémoglobine humaine : les adduits à l'hémoglobine formés à partir de la réaction de l'hémoglobine humaine à l'acide isocyanique (Hb carbamylée), les adduits avec composés acétyléniques (Hb acétylée) et les adduits formés par réaction de l'hémoglobine au glutathion (Hb glutathionylée) (Figure 4-2).

(Hb) – NH2

+N=C=O

H

(Hb) – NH2

+HO O

O

O

CH3

(Hb) ß93 Cys

SH+

HSO

HOOC

NH2

COOHNH

HN

O

(Hb) – NH

– C – NH2

O

(Hb) – NH

C

O

CH3

HO O

OH

+

(Hb) ß93 Cys

S

SOHOOC

NH2

COOHNH

HN

O

A : Hb carbamylée

B : Hb acétylée

C : Hb glutathionylée

Figure 4-2 : Schémas de réaction de la formation de A : Hb carbamylée ; B : Hb acétylée ; C : Hb glutathionylée .

Hb CARBAMYLÉELes groupes amino sans hémoglobine humaine des chaînes β peuvent réagir à l'acide isocyanique, un produit formé par décomposition spontanée de l'urée ou par oxydation de thiocyanate par la myéloperoxydase4-23. Le schéma de réaction est illustré dans la figure 4-2 et le produit d'une telle réaction est l'hémoglobine carbamylée (cHb). La cHb a été détectée pour la première fois chez des patients urémiques et peut atteindre 2 % de l'hémoglobine totale4-24, augmentant en relation avec le degré d'exposition à des concentrations élevées en urée dans le sang. En effet, il a été auparavant signalé qu'1 mmol/l d'urée est associé à la formation de 0,063 % d'Hb carbamylée in vivo4-25. Certains auteurs ont en effet indiqué que la cHb pourrait être utile pour différencier les patients atteints d'insuffisance rénale aiguë ou chronique4-26. Certains rapports antérieurs ont suggéré une interférence analytique de la cHb sur la détermination de l'HbA1c. Un rapport datant de 2013 a indiqué qu'une cHb élevée n'impliquait aucune différence cliniquement significative sur les méthodes évaluées4-27. Il s'est avéré que le problème d'une réduction marquée de la durée de vie des globules rouges chez les patients présentant une insuffisance rénale devait être pris en compte dans le cadre des résultats d'HbA1c pour ces patients4-28.

Hb ACÉTYLÉELes mêmes groupes amino à extrémité N-terminale réagissant au glucose peuvent réagir à des agents d'acétylation pour former un dérivé d'acide acétyl amino, via le mécanisme illustré à la figure 4-2. L'aspirine (acide



1. L'hémoglobinopathie est un trouble hématologique dû à une altération de la structure primaire génétiquement déterminée de l'hémoglobine (chaînes α, β, g et/ou d), produisant des variantes d'hémoglobine et entraînant souvent une anémie. Les hémoglobinopathies sont généralement héréditaires autosomiques. La variante d'hémoglobine la plus fréquente et la mieux connue, en particulier en Afrique, en Amérique du Nord et en Europe centrale, est :

A L'HbC

B L'HbS

C L'HbD

D L'HbE

2. Les thalassémies sont des anomalies de production de chaînes de globine, les plus courantes étant :

A Les α-thalassémies et β-thalassémies

B L'HbC et l'HbS

C L'HbE

D L'HbA1c

3. La plupart des laboratoires dépistent les hémoglobinopathies par chromatographie liquide haute performance (CLHP) ou électrophorèse capillaire (EC). L'examen de laboratoire le plus utile qui est nécessaire à l'identification correcte d'hémoglobinopathies est un hémogramme bien effectué comportant ce qui suit, sauf :

A GR, Hb

B VGM, TCMH

C IDR

D Coloration cellulaire

4. Les adduits à l'hémoglobine suivants peuvent se former en tant que modifications post-traductionnelles de l'hémoglobine humaine, à l'exception de :

A L'hémoglobine carbamylée

B L'hémoglobine acétylée

C L'hémoglobine glutathionylée

D L'hémoglobine hydroxylée

5. Les interférences dues à la présence d'une variante d'hémoglobine peuvent être divisées en trois parties dont les suivantes, à l'exception des :

A Effets préanalytiques, tels que ceux qui ont un impact sur la physiologie normale des globules rouges

B Interférences analytiques de la variante d'hémoglobine qui ont un impact sur la méthode analytique spécifique utilisée pour mesurer l'HbA1c

C Interférences analytiques dues au volume d'échantillonnage

D Problèmes postanalytiques, liés à la communication du résultat de l'HbA1c

6. L'HbA1c peut être utilisée dans le cadre du diagnostic de patients ayant les pathologies suivantes :

A Diabète de type 1

B Grossesse

C Renouvellement normal des globules rouges

D Fonction rénale anormale

QUESTIONS D'ÉVALUATION : SECTION 4

46G U I D E D'A P P R E N T I S S A G E : N O R M A L I S AT I O N D E L' I F C C E T P R O G R A M M E S D E C E R T I F I C AT I O N D U N G S P




• Décrire l'historique de la normalisation de l'HbA1c

• Expliquer l'IFCC et les programmes NGSP

• Identifier les principaux facteurs influençant l'utilisation de l'HbA1c

• Décrire les variations de performance au fil du temps des dosages d'HbA1c

SECTION 5NORMALISATION DE L'IFCC ET PROGRAMMES DE CERTIFICATION DU NGSP





L'HbA1c LIÉE AUX RÉSULTATS CLINIQUES RELATIFS AU DIABÈTEAvant 1993, l'HbA1c était utilisée de manière générale pour estimer le niveau de contrôle glycémique. Un taux d'HbA1c inférieur impliquait un taux de glucose moyen inférieur, mais aucun objectif thérapeutique spécifique n'existait et tout le monde n'était pas convaincu qu'un contrôle plus strict des taux de glucose permettrait d'améliorer les résultats. Ce n'est qu'à la publication des résultats de la DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) en 1993 que l'importance de l'HbA1c en tant qu'indicateur de glycémie moyenne et des risques correspondants a bien été établie5-1.

La DCCT était une étude prospective randomisée, sur le long terme, qui a définitivement prouvé qu'un contrôle glycémique intensif permet de réduire considérablement le risque de complications du diabète sur le long terme. Elle a permis d'établir des objectifs thérapeutiques HbA1c spécifiques. Peu de temps après la publication des résultats de la DCCT, l'American Diabetes Association (ADA) a recommandé un taux d'HbA1c de 7 % et une limite d'action de 8 % en tant qu'objectif thérapeutique général pour tous les patients diabétiques5-2. Toutefois, en l'absence d'une normalisation, il était difficile pour les prestataires de soins de santé d'exploiter ces objectifs d'HbA1c dans la pratique clinique, puisqu'aucun moyen ne permettait de comparer les résultats des tests de leurs patients et ceux de la DCCT. Les résultats des tests d'aptitude de 1993 ont montré l'existence d'une variabilité considérable au sein des méthodes et entre ces dernières, ainsi que des différences dans les analytes signalés (HbA1c, HbA1 ou gHb totale). Par exemple, un résultat de 7 % obtenu via une méthode pouvait s'élever à 9 % via une autre.

En raison de l'impact positif qu'aurait la normalisation des déterminations de l'HbA1c sur la prise en charge des patients diabétiques, le comité de normalisation de l'AACC a établi en avril 1993 un sous-comité de normalisation de l'HbA1c. L'objectif de ce sous-comité était d'établir un plan de normalisation de l'HbA1c qui permettrait in fine aux laboratoires cliniques individuels de relier leurs résultats de dosages d'HbA1c à ceux de la DCCT, dans le cadre desquels des liens entre les valeurs d'HbA1c et, d'un côté, les taux de glucose moyens et, de l'autre, les risques de développement de complications chroniques liées au diabète avaient été établis.

Bien que la DCCT ait été menée à bien en 1993, les systèmes de dosage d'HbA1c de l'étude étaient appelés à rester en place dans le cadre d'une autre étude sur le diabète à long terme parrainée par le National Institutes of Health : l'étude EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), qui continue de suivre les sujets de la DCCT5-3. Afin de lancer un programme de normalisation dans les délais, le sous-comité a recommandé que la méthode de référence de la DCCT soit utilisée comme méthode de comparaison désignée pour la normalisation lors de la réalisation d'études afin d'évaluer les méthodes de référence candidates et de développer des normes épurées en matière d'HbA1c. La normalisation des résultats de l'HbA1c par rapport aux valeurs DCCT allait permettre aux laboratoires cliniques individuels de fournir, aux patients diabétiques et à leurs prestataires de soins de santé, des résultats de tests qui pourraient être directement associés aux risques de développement et/ou de progression de complications chroniques liées au diabète. Bien que la DCCT n'inclût que les patients atteints de diabète de type 1, les résultats d'une étude similaire des patients atteints de diabète de type 2, l'UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)5-4, ont également mis en évidence une relation directe entre le contrôle glycémique (mesuré par l'HbA1c) et le risque de complications. Heureusement, les résultats de la DCCT et de l'UKPDS ont été corrélés à la même méthode de comparaison désignée.

Il a été reconnu que les résultats de l'HbA1c communiqués par cette méthode de comparaison désignée n'étaient pas les « vraies » valeurs, étant donné que l'on était conscient de l'existence d'une certaine non-spécificité dans la mesure. Néanmoins, la rapidité, la cohérence au fil du temps et la relation directe avec les résultats cliniques ont été considérés comme étant d'une importance capitale. La stabilité à long terme de cette méthode est illustrée dans la figure 5-1.



12,0

11,0

10,0

9,0

8,0

7,0

6,0

5,0

4,0

Moy

enne

%H

bA1c

, %

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990 1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

CQLTCLPH CQ basCLPH CQ moyCLPH CQ hautCN CQ bleuCN CQ rougeCQ 95 basCQ 95 hautCQ 95 moy

Figure 5-1 : Taux d'HbA1c moyen mesuré par le CPRL pour 9 échantillons de CQ différents (chaque couleur) . Chaque point représente la moyenne de 34 à 653 mesures au cours de chaque année d'utilisation . Pour chaque point, le CV était < 3 % . (R . Little)

Les premiers efforts visant à normaliser les résultats d'HbA1c entre les laboratoires cliniques à l'aide d'un « dispositif d'étalonnage universel » se sont avérés réalisables avec certaines méthodes de dosage5-5. Cependant, des études ultérieures ont montré qu'une telle approche, bien que simple, ne fonctionnait pas pour un certain nombre de méthodes existantes en raison des effets de matrice résultant de l'utilisation de matériaux traités5-6. Étant donné que l'un des objectifs clés était la normalisation de la plupart des méthodes de dosage existantes et futures, il a été proposé que la normalisation par rapport aux résultats de la DCCT soit effectuée au niveau du fabricant, là où les matériaux et le format de normalisation les plus appropriés pour chaque méthode pouvaient être déterminés. Il a également été proposé que la vérification de la normalisation des méthodes repose sur des comparaisons d'échantillons frais avec la méthode de comparaison désignée, afin d'éviter tout effet de matrice en raison de l'utilisation de matériaux traités.

LE RÉSEAU ET LE PROCESSUS DE CERTIFICATION NGSPLe NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program) a débuté en 1996 pour appliquer les recommandations du sous-comité de l'AACC. L'approche NGSP de la normalisation du dosage de l'HbA1c a été modélisée d'après le programme du réseau de laboratoires américain Cholesterol Reference Method Laboratory Network5-7. Ce programme reposait sur la réalisation de comparaisons d'échantillons divisés à l'aide de la méthode de référence du cholestérol, et a ainsi permis aux fabricants d'établir une traçabilité par rapport au système américain National Reference System for Cholesterol. Pour la normalisation de l'HbA1c, un réseau de laboratoires de référence est étalonné en fonction des valeurs de référence de la DCCT.

Le réseau et le processus NGSP sont illustrés dans la figure 5-2. Le NGSP se compose d'un comité de pilotage et d'un réseau de laboratoires de référence, dont le laboratoire de référence principal central (CPRL, Central Primary Reference Laboratory), les laboratoires de référence principaux de secours (PRL, Primary Reference Laboratories) et les laboratoires de référence secondaires (SRL, Secondary Reference Laboratories). Le comité de pilotage travaille avec le réseau de laboratoires pour mettre en œuvre le programme de normalisation de l'HbA1c en fonction du protocole. Le comité est chargé de réviser les modifications apportées à la politique/au protocole et les rapports trimestriels soumis par le réseau de laboratoires.

Le réseau NGSP se compose d'un noyau administratif (NETCORE), d'un CPRL, de deux PRL (un aux États-Unis et un en Europe) et de huit SRL (trois aux États-Unis, quatre en Europe et un en Asie). NETCORE coordonne le processus de certification et communique directement avec le comité de pilotage. Ce noyau administratif analyse toutes les données de certification et de surveillance réseau, envoie les rapports au comité de pilotage et émet des certificats aux laboratoires et aux fabricants. La répartition des laboratoires du réseau NGSP est illustrée dans la figure 5-3.



Comité de pilotage du NGSP

Noyau administratif

CPRL

NGSPLaboratoryNetwork

PRL PRL

SRL SRL

SRL SRLSurveillance

réseau du NGSP(mensuelle)

IFCCLaboratoryNetwork

Surveillanceréseau du

IFCC/NGSP(2 fois/an)

Certification Vérification descompétences

Sang frais Sang frais Sang frais

Certification (niveaux I et II) dufabricant et du laboratoire

Laboratoire clinique de routine

21Calibration

3

NGSP = Programme national de normalisation de la glycohémoglobine (National Glycohemoglobin Standardization Program)CPRL = Laboratoire de référence principal central PRL = Laboratoire de référence principal SRL = Laboratoire de référence secondaire

Figure 5-2 : Réseau et processus NGSP .

= NGSP PRL

= NGSP SRL

= Approuvé par l'IFCC

= Candidat IFCC

Columbia, MO, États-UnisMinneapolis, MN, États-Unis

Atlanta, GA, États-Unis

Boston, MA, États-Unis

Norwood, MA, États-Unis

Milan, ItalieBonne, Allemagne

Reims, FranceZwolle, Pays-Bas Winterswijk, Pays-Bas

Dusseldorf, AllemagnePenzberg, Allemagne

Chungcheongbuk-do, Corée du Sud

Calcutta, Inde

Pékin, Chine

Shanghai, Chine

Tokyo, JaponKawasaki, JaponKanagawa, Japon

São Paulo, Brésil

Figure 5-3 : Carte indiquant la répartition des laboratoires des réseaux NGSP et IFCC .



Le CPRL et les PRL analysent l'HbA1c en utilisant la même méthode de dosage échangeuse de cations Bio-Rex 70 ; le CPRL se situe dans le laboratoire de référence de la DCCT d'origine. Le CPRL a établi l'étalonnage initial pour le programme de normalisation en fonction du « point de réglage » utilisé dans la DCCT. Ainsi, les résultats cliniques pouvaient correspondre à ceux indiqués dans la DCCT/l'EDIC et l'UKPDS, ce qui allait faciliter l'utilisation des objectifs thérapeutiques recommandés par l'ADA. Les PRL servent de laboratoires de secours du CPRL, veillant au fonctionnement continu du CPRL dans le cas où celui-ci ne pourrait plus répondre aux besoins du programme. Les PRL et SRL étalonnent leurs dosages pour que les résultats issus d'échantillons sanguins frais correspondent à ceux du CPRL. Le CPRL administre un programme de surveillance mensuel pour tous les laboratoires du réseau NGSP à l'aide de groupes de sang total congelé. Les SRL travaillent directement avec les fabricants pour les aider à étalonner leurs méthodes et à fournir des données permettant la certification de la traçabilité en fonction de la DCCT. Les SRL utilisent des méthodes commerciales très précises qui recourent à différents principes méthodologiques (y compris la CLHP d'échange d'ions, la CLHP d'affinité au boronate, l'immunoanalyse et l'électrophorèse capillaire), mais utilisent un schéma d'étalonnage différent de celui fourni par le fabricant. Les critères spécifiques de certification et de surveillance du réseau sont décrits sur le site Web du NGSP5-8.

Les trois principaux processus du NGSP sont également illustrés dans la figure 5-2. Les laboratoires du réseau NGSP peuvent aider les fabricants avec l'étalonnage de leurs méthodes. Une fois étalonnées, les méthodes peuvent être certifiées par le fabricant. La procédure de certification consiste en un échange de 40 échantillons de sang total frais ou congelés, représentant une plage spécifique de valeurs d'HbA1c, entre un fabricant et un SRL NGSP. Un fabricant obtient un certificat de traçabilité si 37 résultats individuels sur 40 sont dans la limite de 6 % des valeurs moyennes en double du SRL. Chaque certificat est valable un an ; pour maintenir une certification continue, le processus de certification doit donc être renouvelé chaque année. Un résumé des critères de certification et de surveillance du NGSP est présenté dans le tableau 5-1.

TYPE DE CERTIFICATION

NOMBRE D'ÉCHANTILLONS

COMPARÉS

CRITÈRES DE CERTIFICATION

SURVEILLANCE (OUI/NON)

PROTOCOLE DE SURVEILLANCE

Fabricant 40 37 à 40 résultats dans la limite de ± 6 % Non –

Laboratoire de niveau I 40 38 à 40 résultats dans

la limite de ± 6 % Oui 10 échantillons par trimestre

Laboratoire de niveau II 40 37 à 40 résultats dans

la limite de ± 6 % Non –

Tableau 5-1 : Critères des programmes de certification et de surveillance du NGSP .

Depuis les débuts du NGSP, les critères de la certification et de la surveillance ont été renforcés au cours des années, et ont été fixés à ± 6 % en 2014. Des laboratoires individuels peuvent être certifiés s'ils le choisissent. Généralement, ces laboratoires participent à des essais cliniques ou procèdent à des tests traitant des volumes importants. Le processus de certification pour les laboratoires est identique à celui pour les fabricants, mais il existe deux niveaux de certification de laboratoire. Les critères de certification de niveau II sont les mêmes que ceux destinés aux fabricants. La certification de niveau I est plus stricte : 38 résultats individuels sur 40 doivent être dans la limite des 6 % de la moyenne du SRL. Les laboratoires de niveau I font également l'objet d'un suivi trimestriel via le même processus et les mêmes critères que ceux de la surveillance mensuelle des laboratoires du réseau NGSP.

Le troisième composant du processus NGSP est la surveillance des données d'aptitude HbA1c CAP. Ce processus est essentiel pour la surveillance de la réussite du NGSP. Il veille à ce que les laboratoires cliniques de routine (pas seulement les grands laboratoires certifiés) fournissent des résultats traçables par rapport aux données des résultats cliniques et aux recommandations. L'étude CAP GH-2 est réalisée deux fois par an, environ 3 000 laboratoires ayant participé en 2013. À partir de 1998, des échantillons de sang total frais ont été utilisés et des valeurs cibles affectées en fonction de la moyenne des SRL du NGSP. Depuis 2007, le classement repose sur l'exactitude et les critères d'acceptation ont depuis été progressivement durcis pour finalement atteindre la limite de ± 6 % de l'objectif NGSP en 2013. En conséquence, les laboratoires et les fabricants s'emploient davantage à améliorer la qualité des tests d'HbA1c tandis que nous nous dirigeons vers des résultats de tests plus précis.



LE RÉSEAU DE L'IFCC OFFRE UN POINT D'ANCRAGE MONDIAL En 1995 s'est formé le groupe de travail de l'IFCC (International Federation of Clinical Chemistry) dédié à la normalisation de l'HbA1c, qui comptait des membres du comité de pilotage du NGSP et des personnes impliquées dans d'autres initiatives nationales de normalisation (Suède et Japon). Le groupe a été initié dans le but de développer une méthode et des supports de référence d'ordre supérieur qui répondraient aux exigences de la Directive européenne relative aux dispositifs DIV concernant l'affichage de la traçabilité en fonction de méthodes de référence d'ordre supérieur5-9. La méthode de l'IFCC serait très spécifique à l'HbA1c et fournirait donc une estimation précise des « vraies » valeurs, avec une traçabilité documentée et intacte conformément à des supports de référence purs. L'IFCC a établi un réseau de laboratoires comprenant 19 laboratoires/méthodes au moment de ce rapport.

La répartition des laboratoires du réseau candidats et approuvés par l'IFCC est illustrée dans la figure 5-3, tout comme la répartition des laboratoires NGSP. Chaque laboratoire du réseau IFCC utilise une des deux méthodes approuvées par l'IFCC, ou les deux : la spectrométrie de masse CLHP et l'électrophorèse capillaire CLHP5-10,5-

11. Les résultats des deux méthodes sont essentiellement identiques, car elles utilisent les mêmes supports de référence primaires pour l'étalonnage. Bien que les méthodes de l'IFCC et du CPRL du NGSP soient répertoriées comme méthodes de référence dans la base de données du JCTLM (Joint Committee on Traceability in Laboratory Medicine)5-12, la méthode de l'IFCC constitue la méthode de référence d'« ordre supérieur ». Dans le but d'établir et de vérifier la traçabilité, l'IFCC propose également aux fabricants des supports appropriés à la matrice (sang total congelé) avec des valeurs attribuées par le réseau de l'IFCC5-13.

La méthode de référence de l'IFCC pour l'HbA1c a été approuvée par les membres nationaux de l'IFCC en 2001. Cependant, un obstacle majeur se dressait contre la mise en œuvre du programme de l'IFCC, en raison d'un écart entre les résultats du NGSP et ceux de l'IFCC ; même si les résultats issus des deux systèmes étaient fortement corrélés, les résultats de l'IFCC présentaient une HbA1c inférieure de 1,5 à 2,0 % à celle des résultats du NGSP sur la plage de mesure. Malgré le fait que le réseau et le processus de l'IFCC offraient une traçabilité selon une « valeur réelle » et que la méthode de l'IFCC allait devenir le point d'ancrage de la normalisation internationale, le NGSP et des organisations cliniques majeures faisaient part de leurs inquiétudes concernant le fait que la modification des chiffres indiqués lors de pratiques de routine pourrait être source de confusion. Un jeu de résultats pourrait être confondu avec l'autre, entraînant une mauvaise interprétation susceptible de nuire à la prise en charge des patients. En outre, il n'était pas prouvé qu'un changement des résultats déclarés du NGSP à l'IFCC améliorerait la qualité des soins au patient. Ces inquiétudes ont entraîné de longues années de débat sur les chiffres devant être communiqués dans la pratique clinique.

En 2007, l'IFCC, l'ADA, l'EASD et l'IDF (International Diabetes Federation) ont émis une déclaration de consensus sur la normalisation mondiale de l'HbA1c5-14. Elle reconnaissait que le système de référence de l'IFCC devait constituer le point d'ancrage de la normalisation mondiale, tout en recommandant que l'HbA1c soit communiquée à la fois en unités IFCC et NGSP. Pour éviter toute confusion, les résultats de l'IFCC devaient être signalés en mmol/mol. Les chiffres de l'IFCC en mmol/mol seraient désormais environ 10 fois plus élevés que les résultats du NGSP, qui continueraient d'être communiqués sous la forme d'un pourcentage. Il a également été convenu que les valeurs pourraient être communiquées en tant que glycémie moyenne estimée (GME), comme précédemment recommandé par plusieurs organisations cliniques, si le résultat d'une étude à venir sur la relation entre la glycémie moyenne et le taux d'HbA1c démontrait que cet objectif était réalisable.

Bien que la publication ultérieure des résultats de cette étude ait établi une relation linéaire entre la glycémie moyenne et le taux d'HbA1c et qu'il ait été déclaré que les résultats d'HbA1c pouvaient être communiqués en tant que GME5-15, de nombreux experts considéraient que la variabilité dans la relation HbA1c/glucose était trop importante et que la GME ne devait pas être prise en compte5-16. Des déclarations actualisées reposant sur des réunions de consensus en 2009 et 2011 n'incluaient plus la recommandation de communication de la GME. Cependant, ces plus récentes déclarations recommandaient vivement aux revues d'exiger que les manuscrits présentés communiquent le taux d'HbA1c à la fois en unités SI (IFCC, mmol/mol) et NGSP/DCCT (%), et que les tables de conversion soient facilement accessibles à la communauté du diabète5-17–5-19.



Une vue schématique du processus de l'IFCC est illustrée dans la figure 5-4. L'IFCC offre aux fabricants des supports de référence secondaires (groupes de sang total) avec des valeurs d'HbA1c attribuées par l'IFCC. Elle fournit un programme de surveillance pour les fabricants, composé de 24 échantillons de sang total par an, dans le cadre duquel les participants soumettent un résultat toutes les deux semaines. L'IFCC fournit également des attributions de valeur aux échantillons des fabricants, ainsi qu'une évaluation de la qualité externe (EQA). Cette évaluation permet aux laboratoires cliniques de comparer leurs résultats aux valeurs attribuées par l'IFCC pour s'assurer qu'ils communiquent des résultats en conformité avec les directives cliniques.

Patients

Cliniciens

Laboratoire clinique

IFCC Laboratory Network Attribution de valeur

Vérification descompétencesCalibrateurs en kit

Matériaux de référencesecondaires IFCC

Fabricant Organiseur AEQ/PT

Recommandationscliniques

Figure 5-4 : Vue schématique du processus de chaîne de qualité de l'IFCC .

UNITÉS DE RAPPORTMalgré les recommandations des déclarations consensuelles, chaque pays décide de la manière dont les résultats d'HbA1c seront communiqués. Actuellement, certains pays ont décidé de communiquer l'HbA1c en % NGSP, d'autres en mmol/mol IFCC et encore d'autres dans les deux unités, tandis que certains n'ont pas encore décidé. Seuls les États-Unis ont recommandé de présenter la GME avec le taux d'HbA1c et ils prévoient de continuer à communiquer l'HbA1c en % NGSP.

Bien qu'un manque de consensus mondial se fasse encore ressentir en matière de communication de l'HbA1c, il existe à présent une méthodologie claire pour relier les différents résultats indiqués. Grâce à l'utilisation d'une équation maîtresse, (NGSP=[0,09148 IFCC]+2,152), reposant sur de nombreuses années de comparaisons de réseau à réseau entre le NGSP et l'IFCC, les unités NGSP et IFCC peuvent désormais être facilement converties. Plusieurs sites Web, dont celui du NGSP, disposent désormais d'outils facilitant la conversion entre les unités. Un taux d'HbA1c de 48 mmol/mol en unités IFCC se traduit par 6,5 % d'HbA1c en unités NGSP. L'équation maîtresse fait l'objet d'une surveillance permanente via des comparaisons d'échantillons continues pour veiller à ce que la relation entre les « vraies valeurs » (IFCC) et les objectifs thérapeutiques/études cliniques (NGSP/DCCT) reste stable. La prudence est de mise lors de la comparaison de valeurs entre les unités, en particulier en termes d'imprécision. Les valeurs relatives au coefficient de variation en pourcentage (% CV) ne se traduisent pas directement, de telle manière qu'un CV de 2 % en unités NGSP n'est pas identique à un CV de 2 % en unités IFCC.



ÉTAT ACTUEL DE LA MESURE DE L'HbA1cDepuis les débuts du NGSP en 1996, une augmentation constante du nombre de méthodes et de laboratoires ayant été certifiés a été observée (Figure 5-5). Environ 170 méthodes et 140 laboratoires ont été certifiés entre septembre 2012 et août 2013. Cette augmentation continue de la certification prouve la capacité des fabricants à constamment améliorer leurs méthodes avec un durcissement progressif des critères de certification. L'augmentation des certifications à la fois des fabricants et des laboratoires reflète également la demande continue de méthodes et de laboratoires capables de répondre aux besoins des équipes soignantes, de la recherche clinique et des études cliniques spécialisées dans le diabète. Les objectifs relatifs à la précision et au biais du dosage de l'HbA1c doivent être stricts, de manière à répondre aux attentes diagnostiques et cliniques. Une liste de méthodes et laboratoires certifiés par le NGSP (mise à jour tous les mois) est disponible sur le site Web du NGSP5-20.

140130120110

1009080706050403020100

Nom

bre c

ertifi

é

1996-97

1997-98

1998-99

1999-00

2000-01

2001-02

2002-03

2003-04

2004-05

2005-06

2006-07

2007-08

2008-09

2009-10

2010-11

2011-12

2012-13

Méthodes Laboratoires (États-Unis) Laboratoires (hors des États-Unis)

Figure 5-5 : Augmentation du nombre de méthodes et de laboratoires (au sein et en dehors des États-Unis) certifiés chaque année, de décembre 1996 (première certification NGSP) à novembre 2012 .

Le NGSP utilise des données issues du programme de test d'aptitude HbA1c CAP pour évaluer la réussite de la normalisation et l'amélioration de la mesure de l'HbA1c. La figure 5-6 illustre les données CAP issues d'études sur l'HbA1c en 1993, 1999, 2004 et 2013. À partir de 2004, pratiquement tous les résultats aux États-Unis ont été communiqués sous la forme d'un pourcentage d'HbA1c. Il est clair qu'en dépit de tous les obstacles à une meilleure mesure du taux d'HbA1c, des progrès considérables ont été réalisés depuis 1993, date de fin de la DCCT. Par exemple, le CAP a adopté un classement basé sur l'exactitude dans le cadre de l'étude GH2 menée en 2007. Les limites d'acceptation initiales de ± 15 % ont été progressivement durcies jusqu'à atteindre ± 6 % en 2013. Les résultats 2013 du CAP ont montré que la plupart des moyens méthodologiques étaient proches de l'objectif du NGSP, bien que quelques-uns présentent encore un biais important. La variabilité au sein d'une méthode était très faible pour certaines méthodes, plus élevée pour d'autres.

Il convient de noter que la certification du NGSP est réalisée par le fabricant, généralement à l'aide d'un seul lot de réactifs et de dispositifs d'étalonnage, tandis que l'étude CAP implique des laboratoires individuels qui peuvent utiliser de nombreux lots de réactifs et/ou de dispositifs d'étalonnage. Cette différence pourrait expliquer les performances sous-optimales de certaines méthodes, même si ces dernières étaient certifiées par le NGSP au moment de l'étude. Les taux de réussite cumulés pour l'ensemble des laboratoires lors de la première étude CAP de 2013 se situaient entre 93,4 % et 95,3 % pour chacun des trois échantillons, indiquant que la majorité des laboratoires utilisent des méthodes efficaces.



CHAÎNE DE QUALITÉ8,0

7,5

7,0

6,5

6,0

5,5

5,0

4,5

4,0

3,5

3,0

2,5

Groupes de méthodes

Cible de DCCT/NGSP

%HbA

1c1993 1999 2004 2014 HbA1c

HbA1

GHb totale

Figure 5-6 : Chaque méthode comparée à l'objectif NGSP/DCCT (lignes en pointillés) en 1993, 1999, 2004 et 2014 en fonction de données d'étude GH2 CAP . Les symboles représentent la moyenne de chaque groupe de méthodes ; les barres d'erreur sont à ± 2 ÉT .

Les directives récentes concernant l'analyse de laboratoire dans le diagnostic et la prise en charge du diabète recommandent que le CV intra-laboratoire soit idéalement inférieur à 2 % et que le CV inter-laboratoires soit inférieur à 3,5 %5-21. Il est encourageant de noter que la plupart (mais certainement pas la totalité) des participants à l'étude CAP utilisent des méthodes capables de fournir des CV intra-laboratoire < 2 %, et que la plupart des laboratoires utilisent des méthodes offrant des CV inter-laboratoires pour une même méthode < 3,5 %.

La figure 5-7 présente les CV globaux (résultats combinés de toutes les méthodes) pour chaque échantillon individuel CAP de 2000 à 2013, séparés en trois catégories en fonction du taux d'HbA1c (4-6 %, 6-8 %, 8-10 %). Ces données montrent que les CV de l'ensemble des méthodes ont diminué depuis 2000 et que certains CV des dernières études menées sont < 3,5 %. L'objectif de CV de 3,5 % pour les résultats de toutes les méthodes à tous les taux d'HbA1c est proche d'être atteint.



2000

A20

00B

2001

A20

01B

2002

A20

02B

2003

A20

03B

2004

A20

04B

2005

B20

06A

2007

A20

08A

2008

B20

09A

2010

A20

10B

2011A

2012

A20

12B

2013

A

8

7

6

5

4

3

2

1

0

% CV

Étude

y = –0,1394x + 6,6571

R2 = 0,7365

A : HbA1c 4–6 %

2002

A20

03B

2005

A20

05A

2006

B20

07A

2007

B20

08B

2009

A20

10A

2010

B20

11A20

11B20

11B20

12A

2013

A

8

7

6

5

4

3

2

1

0

% CV

Étude

y = –0,099x + 5,065

R2 = 0,7333

B : HbA1c 6–8 %

2000

A20

00B

2001

A20

01B

2002

B20

03A

2003

B20

04A

2004

B20

05B

2006

A20

07B

2008

A20

09A

2010

A20

10B

2011A

2011B

2012

A20

12B

2013

A

8

7

6

5

4

3

2

1

0

% CV

Étude

y = –0,0936x + 5,53

R2 = 0,6333

C : HbA1c 8–10 %

Figure 5-7 : CV pour tous les résultats d'HbA1c dans le cadre des études GH2 CAP entre 2000 et 2013, pour des échantillons avec des taux d'HbA1c de A : 4-6 %, B : 6-8 % et C : 8-10 % . La ligne pleine en gras représente la courbe de tendance .



DISCUSSIONLes réseaux du NGSP et de l'IFCC servent des fins différentes mais complémentaires, le premier appliquant des limites acceptables définies pour des performances méthodologiques basées sur des besoins cliniques, tandis que le second assure la traçabilité en se fondant sur l'exactitude. Les comparaisons continues entre les réseaux permettent de garantir des résultats cohérents au fil du temps. Des questions demeurent toujours sans réponse quant à l'impact des passages d'une échelle de mesure à l'autre sur la normalisation internationale de l'HbA1c et les soins prodigués au patient.

Certaines données indiquent qu'un changement de l'échelle des résultats d'HbA1c peut influer sur le contrôle de la glycémie des patients. Cet effet psychologique a été signalé en Suède où l'étalonnage Mono-S suédois a été remplacé par des chiffres comparables à ceux de la DCCT (après ajustement par rapport à l'étalonnage de dosage DCCT le plus élevé) : les résultats d'HbA1c ont affiché une baisse significative, indiquant une amélioration du contrôle de la glycémie5-22. À l'inverse, quand le laboratoire est revenu à son étalonnage Mono-S, le contrôle de la glycémie des patients s'est aggravé. Bien que le changement par l'IFCC d'une valeur en pourcentage à une valeur en mmol/mol augmente les résultats d'HbA1c des patients, il est difficile de prévoir l'effet d'une telle augmentation (multipliée par presque dix dans le cas du changement d'unités NGSP à unités IFCC) sur la prise en charge du patient. Jusqu'à présent, une seule étude menée au Royaume-Uni a indiqué qu'un changement de communication de l'HbA1c en unités SI n'a pas entraîné de détérioration marquée à court terme sur la glycémie des patients présentant un contrôle glycémique initial médiocre5-23. La suite dépendra grandement de la manière dont les changements sont mis en œuvre par les différents pays ; l'éducation des professionnels de santé et des patients sera essentielle pour éviter un impact négatif sur la prise en charge des patients.

Les fabricants ont répondu au besoin de meilleures méthodes. Plus de 93 % des laboratoires participant à l'étude GH2 CAP, avec différentes méthodes, ont communiqué des résultats compris dans les 6 % des valeurs attribuées par le NGSP, et les CV de tous les résultats de l'enquête sont inférieurs ou proches des 3,5 %. Cette amélioration est essentielle à un diagnostic précis du diabète, ainsi qu'à une prise en charge optimale des patients diabétiques.



1. L'UKPDS et la DCCT étaient des études importantes qui :

A Ont déterminé l'impact clinique d'un mauvais contrôle du glucose sur la fonction hépatique

B Ont établi des méthodes de normalisation de l'HbA1c

C Ont montré une relation directe entre le contrôle glycémique (mesuré par l'HbA1c) et le risque de complications associées

D Ont démontré que l'HbA1c était plus adapté que le glucose à la surveillance du diabète

2. Les améliorations apportées à la mesure et à la normalisation de l'HbA1c sont reflétées dans les résultats de l'étude CAP. Le classement actuel de l'étude d'aptitude CAP est :

A Comparé au sein de groupes de pairs

B Comparé au sein de groupes de pairs avec une limite de ± 6 %

C Basé sur l'exactitude avec l'attribution de valeurs par le NGSP et une limite de ± 6 %

D Basé sur l'exactitude avec l'attribution de valeurs IFCC en millimoles par mole

E Basé sur des limites de ± 10 %

3. Les directives récentes concernant l'analyse en laboratoire de l'HbA1c pour le diagnostic et la surveillance du diabète recommandent les CV intra-laboratoire et inter-laboratoires suivants :

A Inférieur à 2 % pour les deux

B Inférieur à respectivement 2 % et 3,5 %

C Inférieur à la variabilité biologique de l'HbA1c

D Inférieur à 3,5 % pour les deux

4. L'objectif du NGSP est le suivant :

A Développer un plan de normalisation mondiale et convertir les mesures en unités de millimoles par mole

B Développer et mettre en œuvre un plan permettant aux laboratoires cliniques de relier leur taux d'HbA1c aux résultats d'études cliniques

C Normaliser l'HBA1c par rapport à une « valeur réelle »

D Afficher la traçabilité par rapport à une méthode d'ordre supérieur

5. La certification du NGSP inclut :

A Une comparaison par rapport au réseau de la méthode de référence IFCC

B Une comparaison des résultats de 40 échantillons individuels par rapport à un laboratoire de référence secondaire (SRL) du NGSP

C Une certification de la traçabilité par rapport à une vraie valeur en pourcentage

D Des études sur les interférences de variantes d'Hb courantes

6. L'HbA1c est actuellement communiquée dans le monde :

A Uniquement sous forme de pourcentage

B Uniquement en millimoles par mole

C Sous la forme d'un pourcentage et/ou en millimoles par mole

D En millimoles par litre

7. Une méthode peut être à la fois conforme à l'IFCC et certifiée par le NGSP :

A Vrai

B Faux


58 R E TO U R A U S O M M A I R EG U I D E D'A P P R E N T I S S A G E : P R AT I Q U E C L I N I Q U E E T R E C O M M A N D AT I O N S R E L AT I V E S À L'U T I L I S AT I O N D E S T E S T S HbA 1c



• Décrire la molécule d'HbA1c et ce qui influe sur sa physiologie

• Énoncer les intervalles de référence recommandés pour l'HbA1c

• Identifier les utilisations de l'HbA1c dans le cadre de diagnostics et les limitations de ce marqueur

• Reconnaître les méthodes d'utilisation de l'HbA1c à des fins de diagnostic

SECTION 6PRATIQUE CLINIQUE ET RECOMMANDATIONS RELATIVES À L'UTILISATION DE TESTS D'HbA1c

59G U I D E D'A P P R E N T I S S A G E : P R AT I Q U E C L I N I Q U E E T R E C O M M A N D AT I O N S R E L AT I V E S À L'U T I L I S AT I O N D E S T E S T S HbA 1c


MESURE DE L'HÉMOGLOBINE A1c (HbA1c) DANS LE SANGLa mesure de l'hémoglobine A1c (HbA1c) dans le sang est l'évaluation la plus utilisée du contrôle glycémique à long terme et constitue un composant essentiel de la prise en charge des patients souffrant de diabète sucré. Son rôle dans le diagnostic du diabète de type 2 a plus récemment été reconnu. L'HbA1c est formée lorsque le glucose se fixe de manière post-traductionnelle non enzymatique à l'acide aminé à extrémité valine N-terminale de la chaîne β de la molécule d'hémoglobine (Hb). La quantité d'HbA1c formée dépend des taux de glucose ambiants et de la durée d'exposition au glucose de l'Hb. Les globules rouges restent dans le sang pendant environ 120 jours6-1. Il n'existe pas, cependant, de simple relation mathématique entre la glycémie moyenne et le taux d'HbA1c ; cette relation doit plutôt être considérée comme un index « pondéré dans le temps » de la glycémie moyenne. Les modèles mathématiques et données cliniques montrent que la glycémie moyenne au cours des 30 jours précédant immédiatement un échantillonnage sanguin contribue à environ 50 % du résultat final, tandis que les 90 à 120 jours précédents contribuent seulement à environ 10 %6-2–6-5, comme l'illustre la figure 6-1.

INFLUENCE CUMULÉE PAR MOIS SUR UN PRÉLÈVEMENT SANGUIN EFFECTUÉ EN MAI (EN SUPPOSANT UNE DURÉE DE VIE DES GR DE QUATRE MOIS)

0

10

20

30

40

50

60

6

15

27

52

Février Mars Avril Mai

Influence cumulée des GR et du taux plasmatique de glucose

Figure 6-1 : Effet du temps sur le taux d'HbA1c à partir de cellules sanguines produites chaque mois .

En outre, les modèles mathématiques et les données cliniques montrent qu'un grand changement de la glycémie moyenne se reflète par un changement plutôt rapide (à savoir, 1 à 2 semaines plutôt que 3 à 4 mois) du taux d'HbA1c. Quel que soit le taux d'HbA1c initial, le temps nécessaire pour atteindre un point médian entre le niveau initial et le nouveau taux stationnaire est relativement constant, de l'ordre de 30 à 35 jours. Par conséquent, il est difficile de définir avec précision sur quelle période de temps l'HbA1c reflète le mieux la glycémie moyenne. Il doit y avoir un équilibre dans la fréquence des tests afin d'obtenir l'évaluation la plus précise de la glycémie d'un patient. Aucune donnée probante ne vient soutenir un calendrier de test particulier.



L'HÉMOGLOBINE A1c À DES FINS DE SURVEILLANCEDifférentes organisations ont élaboré des recommandations relatives aux valeurs d'HbA1c cibles chez les patients. De nombreuses recommandations utilisées aujourd'hui reposent sur les résultats des études DCCT6-6 et UKPDS6-7. Ces études documentaient la valeur de l'HbA1c pour la prédiction du risque de développement de complications microvasculaires (Tableau 6-1). Plus récemment, plusieurs organisations, dont l'ADA6-8 et l'OMS6-9, ont approuvé l'HbA1c à des fins de diagnostic du diabète. Malgré l'adoption presque universelle de l'HbA1c, des inquiétudes ont été exprimées quant aux déficiences de la mesure du taux d'HbA1c, notamment en termes d'inexactitude de la mesure et d'impossibilité à l'utiliser en cas de grand sous-ensemble d'individus. Ces sujets sont traités ci-dessous.

DIRECTIVES D'INTERVENTION IFCC (mmol/mol) NGSP

Plage de référence normale 20-42 4,0-6,0 %

Traitement cible 53 7,0 %

Thérapie à modification de limite (ancienne recommandation de l'ADA)

64 8,0 %

Tableau 6-1 : Directives thérapeutiques relatives à l'HbA1c .

QUELLE DOIT ÊTRE L'EXACTITUDE DE L'HbA1c ?Des études portant sur la variation biologique ont indiqué une variation intraindividuelle et interindividuelle chez les non-diabétiques de respectivement 1,7 % et 4,0 %, en unités NGSP6-10. Une autre étude a mis en évidence une variation intraindividuelle du taux d'HbA1c de l'ordre de 1,2 % chez les non-diabétiques, avec un taux de 1,75 % chez les patients souffrant d'un diabète de type 1. Fait intéressant, les chiffres respectifs pour la glycémie à jeun étaient de 5 % et 30 %6-11. Cela illustre l'une des caractéristiques attrayantes de l'utilisation de la mesure du taux d'HbA1c dans le cadre du dépistage et de la prise en charge du diabète : une variabilité intraindividuelle et interindividuelle moindre pour l'analyte. Une évaluation plus récente de la variation biologique de l'HbA1c chez des personnes en bonne santé, à l'aide d'un dosage étalonné par l'IFCC, a révélé une variation intraindividuelle et interindividuelle de respectivement 2,5 % et 7,1 %. Les auteurs de l'évaluation ont utilisé ces données pour calculer les objectifs analytiques souhaitables suivants pour l'imprécision, le biais et l'erreur totale : respectivement 1,3 %, 1,9 % et 3,9 % (unités IFCC)6-12.

Les directives de l'ADA/EASD6-13 et du NICE (National Institute for Clinical Excellence)6-14 recommandent que les schémas thérapeutiques soient évalués en fonction d'une modification mesurée de l'HbA1c d'au moins 0,5 % en unités NGSP (par ex., de 8 à 7,5 %). En 2010, 80 % des laboratoires utilisaient une méthode d'HbA1c capable de distinguer avec précision une modification de < 0,5 % de l'HbA1c6-15. Les méthodes de mesure de l'HbA1c continuent de s'améliorer et il est probable que la variabilité diminue encore.



L'HÉMOGLOBINE A1c AU COURS DE LA GROSSESSELes débats sont nombreux autour de la valeur de l'HbA1c pendant la grossesse. Elle est indubitablement très importante dans la prise en charge prénatale des femmes atteintes de diabète, mais les avis sont partagés quant à sa valeur pendant la grossesse en général. Au Royaume-Uni, la directive du NICE relative au diabète pendant la grossesse (National Collaborating Centre) recommande que l'HbA1c ne soit pas systématiquement utilisée pour évaluer le contrôle glycémique au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse6-16. La directive générale de l'IDF sur la grossesse et le diabète recommande de ne pas utiliser de mesure de routine de l'HbA1c pour la prise en charge du diabète gestationnel (DG)6-17.

Une revue systématique de l'HbA1c ante-partum, des résultats du diabète maternel et des résultats sur les enfants sélectionnés6-18 a déterminé que l'HbA1c lors du diagnostic du diabète gestationnel (DG) était positivement associée à une glycémie anormale post-partum. Les femmes présentant un diabète de type 2 ou une intolérance au glucose post-partum avaient un taux d'HbA1c moyen au moment du diagnostic de DG plus élevé que les femmes à glycémie post-partum normale (P ≤ 0,002), et une augmentation de 1 % du taux d'HbA1c au moment du diagnostic de DG a été associée à un rapport de cotes 2,36 fois plus élevé de la glycémie post-partum anormale six semaines après l'accouchement (intervalle de confiance de 95 % de 1,19, 4,68). L'association de l'HbA1c et du poids à la naissance variait considérablement entre les études, avec des coefficients de corrélation allant de 0,11 à 0,51. D'autres études récemment publiées ont mis en évidence des relations conflictuelles entre les taux d'HbA1c et les résultats sur les nourrissons, mais une certaine corrélation avec les résultats maternels6-19–6-21.

L'HÉMOGLOBINE A1c DANS LE CADRE D'UN DIAGNOSTICAu fil de l'évolution de notre compréhension du diabète ces 50 dernières années, les critères diagnostiques du diabète ont changé. Depuis toujours, le diagnostic du diabète a été défini comme le seuil glycémique de l'évolution vers les maladies microvasculaires, principalement la rétinopathie. Dans les années 1960, l'HGPO est devenue le moyen d'identification du diabète de type 2, mais des incohérences existaient quant à la méthode de réalisation du test, la quantité de glucose devant être ingérée et les valeurs seuils diagnostiques de la glycémie. Ces critères ont été normalisés par l'OMS en 19806-22 et ont évolué depuis, la valeur de la glycémie à jeun (GJ) se plaçant plus au cœur du diagnostic aux États-Unis6-23. Deux rapports ont recommandé l'intégration de l'HbA1c dans les critères diagnostiques actuels6-8, 6-24.



RÉSUMÉ• Le rapport de l'International Expert Committee sur le rôle du dosage de l'HbA1c dans le diagnostic du diabète

prônait l'utilisation de l'HbA1c pour diagnostiquer le diabète.

• Ce comité international concluait que la valeur seuil pour le diagnostic du diabète devait être un taux d'HbA1c ≥ 6,5 % (48 mmol/mol). Les personnes présentant un taux d'HbA1c de 6,0 à 6,4 % ne devaient pas être considérées comme présentant un risque élevé d'évolution vers un diabète, mais cette plage ne devait pas être considérée comme un seuil absolu à partir duquel initier des mesures préventives.

• En 2010, l'ADA adoptait le taux d'HbA1c ≥ 6,5 % pour le diagnostic du diabète et celui de 5,7 à 6,4 % pour l'identification d'une catégorie de risque accru de diabète futur (Tableau 6-2).

ÉTAT HbA1c IFCC HbA1c NGSP/DCCT

Diabète ≥ 48 mmol/mol ≥ 6,5 %

Risque de diabète 39-46 mmol/mol 5,7-6,4 %

Faible risque/normal < 39 mmol/mol < 5,7 %

Tableau 6-2 : Valeurs seuils diagnostiques de l'HbA1c .

Le rapport de l'ADA résume les directives veillant à garantir la normalisation nationale du diagnostic du diabète. Il ne remplace pas une évaluation clinique individuelle du patient. Il a notamment été observé que le diagnostic d'un diabète de type 1 ne doit pas être fonction du taux d'HbA1c ; il s'agirait probablement d'un mauvais indicateur, car les patients peuvent présenter une augmentation si rapide de la glycémie que l'HbA1c n'est pas initialement élevée. La priorité chez ces patients est d'éviter l'acidocétose diabétique grâce à un diagnostic et un traitement insulinique rapides.

Plus récemment, l'Organisation mondiale de la Santé6-9 a déclaré :

Le test d'HbA1c peut être utilisé comme test diagnostique du diabète sous réserve que des tests d'assurance qualité rigoureux soient en place, que les dosages soient normalisés en fonction de critères alignés sur des valeurs de référence internationales et qu'il n'y ait aucune condition empêchant sa mesure précise.

Un taux d'HbA1c de 48 mmol/mol (6,5 %) est recommandé comme valeur seuil pour le diagnostic du diabète. Une valeur inférieure à 48 mmol/mol ne permet pas d'exclure le diabète diagnostiqué à l'aide de tests de glucose.

Il est largement reconnu que le risque cardiovasculaire au sein de la population augmente avec un taux d'HbA1c accru. L'OMS et d'autres organisations utilisent l'émergence de la rétinopathie diabétique comme moment où le diabète est diagnostiqué. Pendant de nombreuses années, des discussions ont eu lieu concernant la mesure la plus adaptée au diagnostic du diabète ; la mesure du glucose plasmatique a été le principal déterminant, que ce soit avec un jeûne ou après une épreuve d'hyperglycémie. Cependant, avec l'amélioration de la normalisation de l'HbA1c et une bonne assurance qualité, cet analyte vient d'être préconisé pour le diagnostic du diabète de type 2.



La recommandation de l'OMS et celle donnée par l'ADA présentent une différence importante : l'OMS ne donne qu'une seule limite, à 48 mmol/mol (6,5 %), au-dessus de laquelle elle stipule que l'individu présente un diabète. Elles ne donnent aucune directive concernant les valeurs inférieures à cette limite, indiquant seulement que les patients dont le taux d'HbA1c est inférieur à 48 mmol/mol (6,5 %) peuvent encore remplir les critères relatifs au glucose de l'OMS concernant le diagnostic du diabète. La limite unique a été adoptée dans certains pays, par exemple, et un algorithme diagnostique simple a été développé, n'incluant pas le glucose plasmatique (Figure 6-2), tandis que des pays comme le Japon disposent d'un algorithme complexe qui inclut l'HbA1c et le glucose plasmatique (Figure 6-3).

AUCUNE MALADIE PHYSIQUE OU MENTALE, DIABÈTE DE TYPE 1 PEU PROBABLE, AUGMENTATION RAPIDE DU GLUCOSE PEU PROBABLE :

Peuvent présenter des symptômes du diabète pendant deux mois mais, même sans symptômes, sont à risque de diabète

HbA1c ≥ 48 mmol

Sonde diabétiqueRépéter le test

HbA1c ≥ 48 mmol

DIABÈTE*

Risque de diabète élevéÉvaluer et surveiller le mode

de vie au moins une fois par an

Pas de diabète, mais présenteun risque élevé de diabète

Mode de vie et surveillanceselon les indications cliniques

HbA1c 42–47 mmol/mol HbA1c < 42 mmol/mol

HbA1c veineuse en laboratoire

*Les taux d'HbA1c > 120 mmol/mol indiquent probablement une hyperglycémie marquée, qui peut nécessiter une évaluation en urgence .

Figure 6-2 : Situations non urgentes chez les adultes de plus de 18 ans6-7, 6-23 .



DIAGNOSTIC DU DIABÈTE AU JAPON

GJuniquement

GJ+HbA1c

HbA1cuniquement

Systèmes types ou rétinopathie

diabétique

Répéter l'examen dans

1 mois, GJ critique

Diabètediagnostiqué


Suspicionde diabète

GJ+HbA1c

GJuniquement

HbA1cuniquement

Aucune


Suspicionde diabète

GJ+HbA1c

GJuniquement

HbA1cuniquement

Aucuneoui

non Répéter l'examen, de préf.

dans 1 mois

Retester GJ et HbA1c dans les

3 à 6 mois

Diabète :• Glycémie à jeun (GJ) ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl)• HbA1c ≥ 48 mmol/mol (6,5 %)• HGPO 2 heures ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl)• Glycémie modérée ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl)

Figure 6-3 : Diagnostic avec l'HbA1c et le glucose plasmatique au Japon6-25 .

ÉLÉMENTS À PRENDRE EN COMPTE LORS DE L'UTILISATION DE L'HbA1c À DES FINS DE DIAGNOSTICLors de l'utilisation de l'HbA1c à des fins de diagnostic, il est important de comprendre que les individus diagnostiqués peuvent être différents de ceux identifiés grâce au glucose plasmatique ( jeûne ou épreuve d'hyperglycémie). Cependant, nous savons qu'il n'existe pas de mesure unique liée à l'hyperglycémie qui puisse être considérée comme la référence ultime dans sa relation au risque accru de complications macrovasculaires ou microvasculaires6-3. Certaines études suggèrent que l'utilisation d'un taux d'HbA1c ≥ 6,5 % maintiendrait une prévalence similaire du diabète par rapport aux critères diagnostiques actuels, mais que seulement la moitié environ serait diagnostiquée à l'aide des deux critères. En revanche, des études du Royaume-Uni suggèrent que l'utilisation d'un taux d'HbA1c ≥ 6,5 % pourrait augmenter ou diminuer la prévalence du diabète par rapport à l'utilisation d'une épreuve d'hyperglycémie provoquée par voie orale, ce qui suggère une variation régionale éventuelle dans cette relation6-25,6-26. De plus, il a été clairement démontré que la relation entre la glycémie à jeun/les deux heures après une charge de glucose et le taux d'HbA1c dans la plage de référence non diabétique n'était pas aussi étroite qu'en cas d'inclusion de patients diabétiques (R au carré = 0,26 pour la GJ et 0,14 pour les deux heures)6-27. Par conséquent, jusqu'à la moitié des sujets diagnostiqués actuellement à l'aide du glucose ne seraient pas diagnostiqués via un test d'HbA1c, et la moitié de ceux recourant au test d'HbA1c ne seraient actuellement pas diagnostiqués via un test de glycémie6-27.

La superposition de l'effet de l'origine ethnique et du vieillissement a une influence marquée sur ces proportions. Les données Whitehall II du Royaume-Uni ont montré que, bien que 91 % des sujets blancs avec un taux d'HbA1c ≥ 6,5 % présentaient un diabète via l'épreuve d'hyperglycémie provoquée, les valeurs plus élevées normalement obtenues chez les sujets asiatiques et à la peau noire indiquaient que seuls 61 % et 50 %, respectivement, présentaient également un diabète diagnostiqué par test de glycémie6-25. L'augmentation du taux d'HbA1c qui se produit normalement avec l'âge est probablement responsable de seulement 15 % des personnes âgées présentant un taux d'HbA1c ≥ 48 mmol/mol (≥ 6,5 %) dans l'étude Rancho Bernardo avec un diabète défini par glycémie, et un tiers est en réalité complètement normoglycémique au-dessus de ce taux d'HbA1c6-28.



CAS DE NON-UTILISATION DE L'HbA1c À DES FINS DE DIAGNOSTICSur la base des recommandations de l'ADA et de l'OMS, il est reconnu que l'HbA1c ne doit pas être utilisée à des fins de diagnostic du diabète dans les situations suivantes. Le taux d'HbA1c doit être mesuré chez ces patients dans le cadre d'une évaluation clinique, mais une valeur < 48 mmol/mol (6,5 %) ne permet pas d'exclure le diabète.

• Tous les enfants et les jeunes

• Grossesse, actuelle ou récente (< 2 mois)

• Diabète de type 1, quel que soit l'âge

• Symptômes de diabète sur une courte durée

• Patients à haut risque de diabète qui souffrent d'affections aiguës (le taux d'HbA1c ≥ 48 mmol/mol confirme un diabète préexistant, mais une valeur < 48 mmol/mol ne l'exclut pas, et ces patients doivent faire l'objet de nouveaux tests une fois l'épisode aigu résolu)

• Patients prenant des médicaments susceptibles de provoquer une rapide augmentation du glucose, par ex., des corticoïdes ou des antipsychotiques (si la prise a commencé récemment) — l'HbA1c peut être utilisée chez les patients prenant ce type de médicament sur le long terme (à savoir, > 2 mois) et qui n'ont pas de pathologie clinique

• Lésions aiguës du pancréas ou chirurgie du pancréas

• Insuffisance rénale

• Infection par le VIH

Un jugement clinique est nécessaire pour chaque patient lorsqu'il s'agit d'étudier la possibilité d'affections pouvant entraîner une exclusion ou inclusion inappropriée de/dans la catégorie à diagnostic de diabète.

FACTEURS À PRENDRE EN COMPTE

HÉMOGLOBINES ANORMALES (VARIANTES D'HÉMOGLOBINE)La mesure du taux d'HbA1c dépend du fait que l'hémoglobine en circulation est principalement l'HbA ou non. La présence et la prévalence d'hémoglobinopathies (non HbA) varient d'une origine ethnique à l'autre et d'un pays à l'autre. À titre d'exemple, des données obtenues aux États-Unis estiment qu'au moins 10 % des 26 millions de citoyens à la peau noire du pays ont soit un trait d'HbS, soit un trait d'HbC6-26. La capacité d'identification et de justification des hémoglobines anormales dépend de l'instrument HbA1c spécifique utilisé, la plupart des instruments étant capables de déceler certaines hémoglobinopathies, mais pas tous6-29,6-30. Certains n'indiqueront pas la présence d'hémoglobinopathies lors de la production d'un résultat6-28. Les patients atteints d'hémoglobinopathies peuvent aussi présenter une altération de la survie des globules rouges, ce qui influera sur toutes les mesures d'HbA1c.

ANÉMIEIl est largement reconnu qu'une anémie hémolytique, de quelque cause que ce soit, peut être la source de taux d'HBA1c inférieurs aux valeurs attendues du fait d'une diminution de la survie des globules rouges. Toutefois, l'anémie ferriprive peut entraîner une augmentation inadaptée des taux d'HbA1c de 11 à 16 mmol/mol (1-1,5 %), qui chute après l'administration de fer6-31. Cette pathologie fréquente, qui touche plus de trois millions de femmes aux États-Unis6-32, semble également influencer le taux d'HbA1c de personnes non diabétiques, bien que d'une manière sans doute moins marquée que chez les diabétiques6-33. Une carence en fer pourrait par conséquent engendrer un surdiagnostic. Les patients en insuffisance rénale peuvent présenter à la fois une carence en fer et une anémie hémolytique, ce qui a un effet imprévisible sur le résultat de l'HbA1c.



ALTÉRATION DE LA DURÉE DE VIE DES GLOBULES ROUGESLe commencement récent d'un traitement par érythropoïétine se traduira par une diminution du taux d'HbA1c en raison de l'augmentation de la production des globules rouges et, par conséquent, la réduction de la durée de vie moyenne des globules rouges. Une diminution de la durée de vie des globules rouges se produira avec certaines hémoglobinopathies, la polyarthrite rhumatoïde ou des médicaments tels que des antirétroviraux, la ribavirine et la dapsone. Une augmentation du taux d'HBA1c implique une hausse de la durée de vie des globules rouges, comme dans le cas d'une splénectomie.

ORIGINE ETHNIQUELes résultats du DPP (Diabetes Prevention Program), programme regroupant 3 819 personnes de 25 ans présentant une intolérance au glucose (IGT), indiquent que l'origine ethnique constitue un facteur indépendant du taux d'HbA1c. « Avec l'ajustement de la concentration en glucose et une série d'autres facteurs, les taux moyens d'HbA1c étaient de 5,78 % chez les Blancs, 5,93 % chez les Hispaniques, 6,00 % chez les Asiatiques, 6,12 % chez les Amérindiens et 6,18 % chez les populations à la peau noire (P < 0,001). »6-34

Dans le cadre d'une méta-analyse des données obtenues à partir de six différentes études de population, une comparaison entre des populations à la peau blanche, noire, africaines et indiennes a affiché des différences significatives en corrélation entre les diagnostics avec un taux d'HbA1c de 48 mmol/mol et une HGPO. Dans deux des trois populations blanches, plus de 90 % des personnes ayant un diagnostic de diabète par HGPO avaient également un taux d'HbA1c ≥ 48 mmol/mol, mais ces chiffres chutaient à 50 % et 62 % dans les populations à la peau noire africaines et indiennes, respectivement6-26.

Bien qu'il n'existe pas de directives actuelles sur l'interprétation des taux d'HbA1c par rapport à la race ou à l'origine ethnique, les preuves suggèrent qu'il s'agit d'un domaine justifiant une enquête plus poussée.

ÂGEIl est reconnu que les taux de glycémie évoluent avec l'âge. Une méta-analyse des données de la Framingham Offspring Study et de la National Health and Nutrition Examination Survey a révélé que, chez les patients non diabétiques, une hausse d'environ 7 mmol/mol d'HbA1c (0,6 % NGSP) apparaît entre l'âge de 40 et 70 ans6-35. L'étude a inclus une délimitation de groupes d'étude de manière à exclure les individus ayant une glycémie à jeun anormale (IFG) et/ou une IGT.

SEXEBien qu'il n'y ait pas de différence entre les valeurs d'HbA1c moyennes chez l'homme et chez la femme, la variation intraindividuelle est supérieure chez la femme, même si elle ne semble pas significative6-12.



MÉTHODES HbA1c PLUS ANCIENNESDes méthodes plus récentes ont résolu certaines des interférences autrefois sources de problèmes, mais il reste important de garder à l'esprit les interférences dès qu'un résultat produit ne correspond pas au tableau clinique. Les interférences sont les suivantes :

Jaunisse et hyperlipidémie

Les échantillons très ictériques peuvent donner des valeurs faussement élevées d'HbA1 avec des méthodes reposant sur une séparation de charge en cas d'utilisation d'hémolysats de sang total, étant donné que la bilirubine migre avec l'hémoglobine rapide et absorbe à la longueur d'onde de détection. Une hyperlipidémie peut également être à l'origine d'une fausse augmentation du taux d'HbA1, car la latence élue dans la première fraction d'HbA1 et absorbe à 415 nm. Le problème peut être amplifié si l'analyse est effectuée sur des échantillons post-prandiaux. Étant donné que l'hyperlipidémie est relativement fréquente chez les diabétiques, cette limitation doit être prise en compte.

Acétylation par l'aspirine

L'aspirine modifie plusieurs sites, vraisemblablement des lysines, à la fois sur les chaînes α et β d'HbA. L'acétylation des résidus de lysine avec l'aspirine confère une charge négative sur la protéine modifiée. L'hémoglobine modifiée a des propriétés d'électrophorèse et de chromatographie (échange d'ions) altérées, migrant avant l'HbA0 comme l'HbA1. Les patients suivant un traitement à l'aspirine à long terme et à dose élevée peuvent présenter un doublement de l'hémoglobine modifiée. Par ailleurs, une augmentation linéaire de l'HbA1 a été démontrée avec l'augmentation de la concentration en aspirine et de la durée d'incubation des globules rouges, de l'hémolysat ou de l'HbA0 purifiée. Par conséquent, il est probable que les patients ayant reçu une forte dose d'aspirine présentent une augmentation du taux d'HbA1.

Carbamylation par urémie en cas d'insuffisance rénale

Des taux élevés d'HbA1 et d'hémoglobines semblables à l'HbA1c ont été signalés chez des patients atteints d'urémie due à une insuffisance rénale. En situation d'insuffisance rénale, un nombre important de patients présentent une intolérance au glucose, et ceux sous dialyse sont généralement dialysés en fonction d'un liquide à haute teneur en glucose. Il est probable qu'une augmentation du taux d'HbA1 se produise en raison de la présence d'une concentration accrue en glucose (bien que la survie des globules rouges des patients présentant une insuffisance rénale ait tendance à être raccourcie). Par conséquent, chez les patients urémiques, les résultats d'HbA1c obtenus via des méthodes se fondant sur une séparation de charge doivent être interprétés avec précaution. Il convient également de noter que les patients en insuffisance rénale sont souvent prédisposés à une anémie avec survie altérée des globules rouges, ce qui, comme indiqué ci-dessus, aura également un impact sur le taux d'hémoglobine glyquée.

DISCUSSIONAlors qu'il peut s'avérer impossible d'arrêter l'inexorable mouvement vers des taux pandémiques de diabète, un traitement approprié peut avoir une incidence sur le contrôle de la glycémie de ces patients et ainsi limiter les complications à long terme et la charge associée qui pèse sur l'économie de la santé. Afin d'obtenir un bon contrôle, des moyens précis et fiables doivent être mis en place pour évaluer l'état glycémique des patients.

L'hémoglobine A1c a longtemps été reconnue comme essentielle à l'atteinte d'un contrôle adéquat de la glycémie, mais les variations dans sa communication dans le monde a limité l'adoption universelle d'objectifs dans tous les pays. Pour limiter l'effet global du diabète et sa charge financière, un accord sur un système de normalisation mondialement accepté dans le cadre de la mesure du taux d'HbA1c est vital. Il permettra d'adopter une approche internationale pour la formulation et la mise en œuvre de directives concernant le diagnostic et la surveillance du diabète.



1. L'HbA1c est formée lorsque le glucose se fixe de manière post-traductionnelle non enzymatique à :

A La valine N-terminale de la chaîne β de l'hémoglobine

B Le dextrose dans le plasma

C Des protéines libres dans le plasma

D La sérine N-terminale de l'hémoglobine

2. La quantité d'HbA1c formée dépend des taux de glucose ambiants et de la durée d'exposition au glucose de l'Hb. Même si la concentration en HbA1c est influencée par la durée de vie moyenne de 90 à 120 jours des globules rouges, de grandes modifications du glucose dans le nombre de jours ci-dessous qui précèdent l'analyse d'échantillons d'HbA1c peut influencer la concentration en HbA1c :

A 2 jours

B 10 jours

C 30 jours

D Environ 90-100 jours

3. Nommez deux études importantes qui ont mis en évidence une relation directe entre le contrôle glycémique (mesuré par l'HbA1c) et le risque de complications.

A CALIPER + UKPDS

B DCCT + OMS

C DCCT + UKPDS

D WHO + CALIPER

4. Les mesures d'HbA1c doivent être précises, car une modification aussi petite que ____ indique la nécessité d'une modification du traitement.

A 0,1 % NGSP

B 0,5 % NGSP

C 1,0 % NGSP

D 2,0 % NGSP

5. Selon les recommandations de l'ADA et de l'OMS, il est reconnu que le test d'HbA1c ne doit pas être utilisé pour le diagnostic du diabète dans les cas suivants :

A Avec des enfants

B Au cours de la grossesse

C En cas de suspicion de diabète de type 1 ou de conditions de modification rapide des taux de glucose

D En cas de conditions cliniques de modification du renouvellement des globules rouges


6. L'utilisation du test d'HbA1c à des fins de diagnostic du diabète a récemment été soutenue par plusieurs groupes y compris l'ADA. La concentration seuil d'HbA1c recommandée pour le diagnostic du diabète est :

A > 5,7 % NGSP (39 mmol/mol)

B > 6,0 % NGSP (42 mmol/mol)

C > 6,5 % NGSP (48 mmol/mol)

D Environ 7 % NGSP (53 mmol/mol)

7. Les facteurs à prendre en compte lors de l'utilisation du test d'HbA1c dans le cadre du diagnostic du diabète et de la surveillance de patients souffrant de diabète sont les suivants :

A Origine ethnique et hémoglobine anormale potentielle

B Anémie et facteurs impactant le renouvellement des globules rouges

C Âge et sexe du patient

D Variantes d'Hb potentielles




ANNEXEANNEXE A : GLOSSAIRE DES TERMES UTILISÉS

ANNEXE B : RÉFÉRENCES

ANNEXE C : CORRECTIONS DES RÉPONSES AUX QUESTIONS

69G U I D E D'A P P R E N T I S S A G E : A N N E X E R E TO U R A U S O M M A I R E


ANNEXE A : GLOSSAIRE DES TERMES UTILISÉSα-thalassémie : Les thalassémies sont des troubles sanguins héréditaires autosomiques récessifs dus à l'affaiblissement et la destruction des globules rouges. Les α-thalassémies impliquent les gènes HBA1 et HBA2, et sont également liées à la suppression du chromosome 16p. Les α-thalassémies provoquent une diminution de la production de globine alpha avec moins de chaînes de globine alpha, entraînant un excès de chaînes β chez l'adulte et un excès de chaînes g chez les nouveau-nés. Des courbes de dissociation de l'oxygène anormale sont observées en raison de l'excès de chaînes β qui forment des tétramères instables (hémoglobine H ou HbH de quatre chaînes bêta).

Acidocétose diabétique : L'acidocétose diabétique (AD) est une complication susceptible de mettre en danger la vie des patients souffrant de diabète sucré, survenant principalement chez les patients présentant un diabète de type 1. L'AD peut survenir chez les patients atteints de diabète de type 2 dans certaines circonstances, étant donné qu'elle résulte d'une pénurie d'insuline. En l'absence d'insuline, l'organisme se met à brûler les acides gras et à produire des corps cétoniques acides qui provoquent la plupart des symptômes et des complications.

American Diabetes Association (ADA) : L'American Diabetes Association est une association américaine qui lutte contre les conséquences du diabète et aide les personnes touchées par le diabète. L'ADA subventionne des recherches dans le but de gérer, guérir et prévenir le diabète. L'ADA fournit des services à des centaines de communautés, communique des informations destinées aux patients et aux professionnels de santé et intervient en faveur des personnes souffrant de diabète.

Anémie : L'anémie peut être caractérisée comme une diminution du nombre de globules rouges (GR) ou une quantité d'hémoglobine dans le sang inférieure à la normale.

Athérosclérose : Maladie évolutive qui se caractérise par l'épaississement de la paroi artérielle en raison du dépôt de matériaux gras.

β-thalassémie : La thalassémie est provoquée par des gènes variants ou manquants affectant la façon dont le corps fabrique l'hémoglobine, et les β-thalassémies sont dues à des mutations du gène HBB sur le chromosome 11, où le niveau de gravité de la maladie dépend de la nature de la mutation. Les mutations sont caractérisées si elles empêchent toute formation de chaînes β (thalassémie majeure) ou si elles permettent une certaine formation de chaînes β (thalassémie intermédiaire), mais, dans un cas comme dans l'autre, il existe un excès relatif de chaînes β sans formation de tétramères.

Bilirubine : La bilirubine est le produit jaune de dégradation du catabolisme normal de l'hème, portant auparavant le nom d'hématoïdine. L'hème est présent dans l'hémoglobine, un composant principal des globules rouges. La bilirubine est excrétée dans la bile et l'urine, où des taux élevés peuvent indiquer certaines pathologies. Elle est responsable de la couleur jaune des ecchymoses et de la couleur jaune paille de l'urine.

Chaîne de traçabilité de la méthode de référence de l'IFCC : L'IFCC et le groupe de travail dédié à la normalisation de l'HbA1c ont développé deux méthodes de référence, la spectroscopie de masse et l'électrophorèse capillaire, pour l'analyse des taux d'HbA1c avec un réseau de laboratoires. Ces deux méthodes de référence utilisent chacune des mélanges préparés d'hémoglobine A1c et d'HbA0 purifiées en tant que dispositifs d'étalonnage dans le cadre des pratiques de laboratoire.

Chromatographie liquide par spectrométrie de masse en tandem (CL SM/SM) : La CL SM/SM en tandem implique une chromatographie liquide couplée à plusieurs étapes de sélection et détection de spectrométrie de masse. La SM en tandem est effectuée soit dans l'espace, impliquant la séparation physique des composants de l'instrument, soit dans le temps, avec l'utilisation d'un piège à ions.

CLHP d'affinité au boronate : Séparation des protéines glyquées de protéines non glyquées due à l'affinité des cis-diols 1,2 des sucres présents dans les protéines glyquées de la matrice de boronate.

CLHP d'échange d'ions : La chromatographie liquide d'échange d'ions à haute performance (ou chromatographie ionique) est la séparation des ions et des molécules polaires en fonction de leur affinité pour la résine échangeuse d'ions. Cette méthode peut être utilisée pour les protéines de grande taille, les nucléotides de petite taille, les acides aminés ou n'importe quel type de molécule chargée.

Conditions préanalytiques : Parmi les conditions préanalytiques des échantillons diagnostiques figurent les facteurs de prélèvement des échantillons, tels que l'influence des agents des tubes Vacutainer, les conditions de séparation du plasma, ainsi que la température de stockage et la durée de stockage avant et après la séparation du plasma.

DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) : Le Diabetes Control and Complications Trial était une étude médicale marquante menée par l'institut américain NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) à la fin des années 1990. La DCCT a considérablement fait évoluer les principes de prise en charge du diabète, montrant qu'un traitement intensif avec l'objectif de maintenir des taux de glucose sanguin proches de la plage normale pourrait diminuer la fréquence et la gravité des complications liées au diabète.


Diabète auto-immun latent de l'adulte (LADA) : Le LADA se caractérise par la présence d'anticorps associés au diabète. Les adultes atteints de LADA peuvent d'abord être diagnostiqués comme ayant un diabète de type 2, selon leur âge et certains facteurs de risque du diabète de type 2, comme des antécédents familiaux et/ou une obésité important(e)s. La méthode diagnostique la plus fréquente est la détection d'anticorps anti-acide glutamique décarboxylase (GADA) ; toutefois, les anticorps anti-îlots (ICA) sont aussi courants.

Diabète cétonurique (KPD) : Le diabète cétonurique est une forme intermédiaire de diabète avec certaines caractéristiques des diabètes de type 1 et 2. Son diagnostic est facilement posé à partir d'une seule caractéristique, l'acidocétose. Ce diabète prend quatre formes, en fonction de la présence ou l'absence d'auto-anticorps β (A+ ou A−) et de la réserve fonctionnelle des cellules β (β+ ou β−).

Diabète de type 2 : Le diabète de type 2 commence par une résistance à l'insuline, état dans le cadre duquel les cellules ne réagissent pas correctement à insuline. Au fil de la progression de la maladie, un manque d'insuline peut également se développer. Le diabète de type 2 était auparavant désigné sous le nom de « diabète non insulinodépendant » (DNID) ou « diabète de l'adulte ». Les principales causes sont une masse corporelle excessive et un manque d'exercice physique.

Diabète de type 1 : Le diabète de type 1 est dû à une défaillance de l'organisme à produire suffisamment d'insuline, la cause exacte étant inconnue. Cette forme de diabète était auparavant désignée sous le nom de « diabète insulinodépendant » (DID) ou « diabète juvénile ». Le diabète auto-immun de type 1 est associé à d'autres maladies auto-immunes (telles que la thyroïdite auto-immune et la maladie cœliaque), qui montrent également une prédisposition génétique, essentiellement médiée par les gènes HLA du chromosome 6.

Diabète de type 1 : Maladie chronique dans le cadre de laquelle le pancréas produit peu ou pas d'insuline, en raison de divers facteurs tels que la génétique ou une exposition à certains virus. Le diabète de type 1 apparaît généralement au cours de l'enfance ou de l'adolescence, mais peut également se développer chez les adultes. Il était autrefois connu sous le nom de diabète juvénile ou diabète insulinodépendant.

Diabète de type 2 : Maladie chronique affectant la manière dont l'organisme métabolise le glucose : soit l'organisme résiste aux effets de l'insuline, soit il ne produit pas assez d'insuline pour maintenir un taux de glycémie normal. Le diabète de type 2 était autrefois connu sous le nom de diabète de l'adulte ou diabète non insulinodépendant.

Diabète gestationnel : Le diabète gestationnel est la troisième principale forme de diabète, survenant lorsque les femmes enceintes sans antécédents de diabète développent une glycémie élevée.

Diabète sucré (DS) : Le diabète sucré, ou simplement diabète, est un groupe de pathologies métaboliques impliquant une hyperglycémie sur une période prolongée, provoquant des symptômes de mictions fréquentes, d'augmentation de la soif et de faim accrue. Lorsque le diabète n'est pas traité, il peut provoquer beaucoup de complications aiguës, dont l'acidocétose diabétique et le coma hyperosmolaire non cétosique. Parmi les complications graves à long terme figurent les cardiopathies, les AVC, les insuffisances rénales, les ulcères du pied et les lésions oculaires. Le diabète est dû soit au pancréas ne produisant pas suffisamment d'insuline, soit aux cellules de l'organisme ne répondant pas correctement à l'insuline produite.

EASD (European Association for the Study of Diabetes) : L'EASD est une association académique à but non lucratif fondée en 1999 pour faire avancer la recherche sur le diabète via différentes méthodes.

Électrophorèse capillaire (EC) : L'électrophorèse capillaire est un groupe de méthodes de séparation électrocinétique effectuées dans les capillaires submillimétriques et les canaux microfluidiques et nanofluidiques. L'EC fait fréquemment référence à l'électrophorèse capillaire de zone (CZE), mais également à d'autres techniques d'électrophorèse, y compris l'électrophorèse capillaire sur gel (CGE) et la focalisation isoélectrique capillaire (CIEF), entre autres méthodes de cette classe. Dans le cadre de ces méthodes, les analytes migrent à travers des solutions électrolytiques sous l'influence d'un champ électrique avec séparation en fonction de la mobilité ionique, et peuvent être concentrés à l'aide de gradients de conductivité et de pH.

Épreuve d'hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) : L'épreuve d'hyperglycémie provoquée par voie orale, ou HGPO, est un test médical dans le cadre duquel du glucose est administré par voie orale et des échantillons de sang sont prélevés pour déterminer la rapidité à laquelle le glucose est éliminé du sang. Elle est généralement utilisée pour tester le diabète, le diabète gestationnel, la résistance à l'insuline et parfois l'hypoglycémie réactive. Ce test est généralement réalisé avec une grande dose de glucose (environ 75 g) ingéré par voie orale et les taux sanguins sont vérifiés pendant deux heures.

Globules rouges (GR) : Les globules rouges (érythrocytes) représentent le type le plus courant de cellules sanguines et le principal véhicule de transport de l'oxygène (O2) jusqu'aux tissus corporels via la circulation sanguine à travers le système circulatoire dans les organismes vertébrés. Les GR absorbent l'oxygène dans les poumons ou les branchies et le relâchent dans les tissus à l'aide des capillaires de l'organisme.

Gluconéogenèse : La gluconéogenèse est une voie métabolique qui aboutit à la génération de glucose à partir de substrats carbonés non glucidiques tels que le pyruvate, le lactate, le glycérol, les acides aminés glucoformateurs et les acides gras. La gluconéogenèse est l'un des deux principaux mécanismes que l'homme et de nombreux autres animaux utilisent pour empêcher une chute trop importante du taux de glycémie (hypoglycémie). Elle est présente dans les plantes, les animaux, les champignons, les bactéries et d'autres micro-organismes. Elle a lieu principalement dans le foie et, dans une moindre mesure, dans le cortex des reins. La dégradation du glycogène (glycogénolyse) permet également de maintenir le niveau de glycémie.

GLOSSAIRE DES TERMES UTILISÉS, SUITE


Glucose : Le glucose est une molécule de 6 carbones produite par gluconéogenèse dans le foie sous forme de combinaison de deux molécules de 3 carbones telles que le glycérol. Le glucose est également produit par glycogénolyse dans le foie et les muscles. Il constitue la principale source de glucides pour les humains.

Glycémie moyenne estimée (GME) : L'HbA1c est un indice de glycémie moyenne (GM) sur les semaines ou mois précédent(e)s, dépendant en partie de la durée de vie des globules rouges, qui tourne en moyenne autour de 120 jours, et de la moyenne pondérée du taux de glycémie au cours des 120 jours précédents. Le taux de glycémie sur les 30 jours précédents contribue considérablement plus au taux d'HbA1c que les taux de glycémie sur les 90 à 120 jours antérieurs. La GM estimée (GME) est utilisée comme mesure plus familière de la glycémie. Lors d'une étude récente, elle a été calculée en combinant les résultats pondérés d'au moins deux jours de surveillance continue de la glycémie réalisée quatre fois, avec une autosurveillance quotidienne en sept points de la glycémie capillaire réalisée au moins trois jours par semaine. La relation entre la GME et l'HbA1c sur la base d'une analyse de régression linéaire a été mise en évidence comme suit : GME (mg/dl) = (28,7 HbA1c) – 46,7, r2 = 0,84 (Diabetes Care. 2008;31:1-6).

Glycémie : La glycémie est la présence ou la concentration de glucose dans le sang ; elle inclut l'hypoglycémie (faible taux de glucose), l'euglycémie (taux normal de glucose) et l'hyperglycémie (taux de glucose élevé).

Glycogène : Le glycogène est un polysaccharide multi-branche de glucose qui constitue une forme de stockage d'énergie chez les animaux et dans les champignons. Chez l'homme, le glycogène est le principal polysaccharide de glucose à stockage à long terme, fabriqué et stocké principalement dans les cellules du foie et des muscles.

Glycolyse : Dérivé des mots grecs glykys (sucré) et lysis (dissolution), la glycolyse est la voie métabolique qui convertit le glucose en pyruvate. Le processus libère de l'énergie libre servant à former les composés très énergétiques ATP (adénosine triphosphate) et NADH (nicotinamide adénine dinucléotide réduit).

Glycosurie : La glycosurie est l'excrétion de glucose dans l'urine, où généralement l'urine ne contient pas de glucose étant donné que les reins sont capables de récupérer tout le glucose filtré pour le restituer dans le sang. Une glycosurie est presque toujours provoquée par un taux de glycémie élevé et elle est le plus souvent due à un diabète sucré non traité.

HbS (drépanocytose) : Dans le cadre de la drépanocytose, l'HbS est la forme d'anémie drépanocytaire qui présente une homozygotie pour la mutation de l'hémoglobine. L'anémie drépanocytaire peut également être appelée hémoglobinose S, sicklémie ou anémie à cellules falciformes. Chez les individus hétérozygotes disposant d'un seul gène drépanocytaire et d'un gène d'hémoglobine adulte normal, la pathologie est appelée HbAS ou trait drépanocytaire. Il existe des états hétérozygotes, qui sont d'autres formes plus rares de drépanocytose.

Hémoglobine glyquée (HbA1c) : L'hémoglobine glyquée ou hémoglobine A1c est une forme d'hémoglobine mesurée principalement dans le but d'identifier la concentration moyenne en glucose plasmatique sur de longues périodes. L'HbA1c est formée dans une voie de glycation non enzymatique via l'exposition de l'hémoglobine au glucose plasmatique. Des niveaux de glucose normaux produisent une quantité normale d'hémoglobine glyquée, mais comme la quantité moyenne de glucose plasmatique augmente, la fraction d'hémoglobine glyquée augmente également de manière prévisible, l'influence étant la plus grande durant les semaines précédant le prélèvement d'échantillons. Par conséquent, l'HbA1c sert de marqueur aux taux de glycémie moyens au cours des trois derniers mois. Une quantité supérieure d'hémoglobine glyquée indique un contrôle plus médiocre du taux de glycémie.

Hémoglobinopathie : L'hémoglobinopathie est une structure anormale de l'une des chaînes de globine de la molécule d'hémoglobine, due à une anomalie génétique. Elle est héritée génétiquement en tant que trouble monogénique et, dans la plupart des cas, est héritée comme trait autosomique codominant.

Hémogramme : Un hémogramme est une série de tests offrant des informations sur les globules rouges et blancs dans la numération globulaire d'un patient. Il comporte généralement au moins les globules rouges (GR), l'hémoglobine (Hgb), le volume globulaire moyen (VGM), le corpusculaire moyen en hémoglobine (CMH) et la distribution des globules rouges (DR).

Hémolyse : Une hémolyse est la rupture des globules rouges à la libération de leur contenu cytoplasmique dans le liquide plasmatique environnant. L'hémolyse peut avoir lieu avant (in vivo) ou après (in vitro) un prélèvement d'échantillon sanguin.

Hyperglycémie : L'hyperglycémie est une pathologie dans le cadre de laquelle une quantité excessive de glucose circule dans le plasma sanguin, généralement supérieure à 11,1 mmol/l (200 mg/dl). Comme c'est le cas avec l'hypoglycémie, les symptômes cliniques peuvent ne pas être manifestes jusqu'à ce que des valeurs encore plus élevées soient visibles.

Hyperlipidémie : L'hyperlipidémie implique des niveaux anormalement élevés d'un ou de tous les lipides et/ou lipoprotéines dans le sang qui, dans la forme la plus fréquente, constituent une dyslipidémie ou tout taux de lipides anormal. Ces molécules liposolubles sont transportées dans une lipoprotéine qui détermine sa densité. La densité de la lipoprotéine et le type d'apolipoprotéines qu'elle contient détermine le devenir de la particule et son influence sur le métabolisme. Les hyperlipidémies sont généralement divisées en sous-types primaires et secondaires.



Hypoglycémie : L'hypoglycémie est une urgence médicale qui implique une concentration anormalement faible de glucose dans le sang. Elle peut produire différents symptômes et effets, mais les principaux problèmes découlent d'un apport insuffisant en glucose dans le cerveau, qui produit des troubles fonctionnels. Des épisodes répétés d'hypoglycémie peuvent déboucher sur des pathologies asymptomatiques.

IDF (International Diabetes Federation) : L'IDF est une organisation mondiale dont le rôle est d'améliorer la vie des personnes diabétiques et des sujets à risque. Elle opère dans le monde entier et au niveau local pour suivre les questions décrites dans son plan mondial sur le diabète intitulé « Global Diabetes Plan ».

IFCC (International Federation of Clinical Chemistry) : Le groupe de travail de l'IFCC dédié à la normalisation de l'HbA1c a développé des méthodes de référence pour l'analyse de l'HbA1c et établi un réseau de laboratoires pour exécuter ces méthodes. Les deux méthodes de référence sont la spectroscopie de masse et l'électrophorèse capillaire. Chaque laboratoire du réseau utilise des mélanges préparés d'hémoglobine A1c et d'HbA0 purifiées en tant que dispositifs d'étalonnage. Ces deux méthodes de référence ont été développées spécifiquement pour mesurer le résidu N-terminal glyqué de la chaîne . L'hémoglobine est tout d'abord clivée en peptides par une enzyme protéolytique, à la suite de quoi a lieu une CLHP avec spectrométrie de masse ou électrophorèse capillaire des peptides glyqués et non glyqués spécifiques de la région N-terminale.

IMC (indice de masse corporelle) : L'IMC, ou indice de Quételet, est une mesure de poids relatif basée sur la masse et la taille d'un individu, sa valeur étant universellement exprimée en unités de kilogrammes par mètre carré.

Insuline : L'insuline est une hormone nécessaire à la pénétration du glucose dans les cellules à des fins de production d'énergie. Elle existe sous la forme d'une prohormone appelée pro-insuline, dans laquelle un peptide C de liaison maintient la structure.

Insulite : Cette affection se caractérise par l'invasion des îlots pancréatiques de Langerhans par des lymphocytes qui produisent une réponse inflammatoire ou auto-immune, ce qui entraîne la destruction des cellules bêta du pancréas.

Jaunisse : La jaunisse, du grec icteric, est observée comme une pigmentation jaunâtre de la peau, des membranes situées sur la sclère de l'œil et d'autres membranes muqueuses. Elle est due à une hyperbilirubinémie dans le sang et le liquide extracellulaire.

Macroangiopathie et complications macrovasculaires : Cette maladie est une série de complications découlant de l'élévation répétée du glucose dans l'organisme des diabétiques. Un mécanisme pathologique est le processus de l'athérosclérose, qui conduit à un rétrécissement des parois artérielles dans tout le corps, ce qui se traduit par une inflammation chronique et des lésions aux parois artérielles dans le système vasculaire périphérique ou coronaire. Parmi les complications supplémentaires figurent la néphropathie diabétique conduisant à une insuffisance rénale, comme observé dans la protéinurie ou la microalbuminurie, ainsi qu'un dysfonctionnement des nerfs périphériques. La macroangiopathie diabétique est associée à des pathologies cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques, qui peuvent engendrer des affections cliniques telles que des accidents vasculaires cérébraux, des angines et des cardiopathies.

Maladie cardiovasculaire : Spectre de pathologies du cœur et du système vasculaire, dont le rétrécissement des vaisseaux sanguins du cœur (artériosclérose).

Maladie microvasculaire et complications microvasculaires : Cette maladie est une série de complications microvasculaires découlant de l'élévation répétée du glucose dans l'organisme des diabétiques. La rétinopathie diabétique peut être l'affection la plus courante, responsable de milliers de nouveaux cas de cécité chaque année rien qu'aux États-Unis. Selon l'étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), le développement de la rétinopathie diabétique chez les patients atteints d'un diabète de type 2 semble lié à la fois à la gravité de l'hyperglycémie et à la présence d'une hypertension. La plupart des patients atteints d'un diabète de type 1 développent des signes de rétinopathie dans les 20 ans qui suivent le diagnostic.

Méthodes de chromatographie d'affinité : La chromatographie d'affinité sépare les protéines sur la base d'une interaction réversible entre une protéine ou un groupe de protéines et un ligand spécifique qui a été couplé à une matrice de chromatographie. Cette technique est idéale pour la capture de produits intermédiaires ou finaux dans un protocole de purification à chaque fois qu'un ligand approprié est disponible pour la/les protéine(s) d'intérêt.

Méthodes enzymatiques : Une méthode enzymatique pour l'analyse du taux d'HbA1c implique généralement une première réaction au cours de laquelle une protéase clive le dipeptide glyqué des chaînes de la région N-terminale de l'HbA1c. S'ensuit une deuxième réaction au cours de laquelle le dipeptide glyqué réagit avec l'oxydase de peptide fructosylé. Du peroxyde d'hydrogène est ainsi généré, réagissant en présence de peroxydase avec un réactif de couleur pour générer un chromogène qui peut être mesuré. La modification de l'absorbance est mesurée de manière à déterminer la concentration en HbA1c, et est combinée à la mesure de l'hémoglobine pour calculer la quantité d'HbA1c par rapport à la concentration en hémoglobine totale.



Méthodes immunochimiques : Les immunoanalyses sont des méthodes analytiques qui détectent les interactions entre les anticorps et les antigènes, utilisées à l'origine pour détecter de grandes molécules biologiques. Ces dosages recourent à la détection immunochimique à des fins de mesure de composés ou métabolites dans le sang et les tissus. La nouvelle génération de ces dosages basés sur les anticorps peut détecter les petits composés synthétiques. En conséquence, parmi les applications récentes figurent les biomarqueurs d'exposition et d'effets sur les substances chimiques répandues au niveau environnemental.

NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program) : Le NGSP est un organisme international dont le rôle est de normaliser les résultats des tests d'hémoglobine A1c de laboratoire par rapport à ceux de la DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) et de l'UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Le NGSP et le comité de pilotage associé sont organisés autour d'un laboratoire de référence principal central (CPRL, Central Primary Reference Laboratory), de laboratoires de référence principaux de secours (PRL, Primary Reference Laboratories) et de laboratoires de référence secondaires (SRL, Secondary Reference Laboratories) dans le but de mettre en œuvre les tests de certification de laboratoire.

NICE (National Institute for Clinical Excellence) : Le NICE est un organisme international qui travaille à l'amélioration des normes sur les soins de santé en offrant conseils et assistance pour encourager l'utilisation de traitements économiques et efficaces sur le plan clinique. Il fonctionne sur une base non lucrative de paiement à l'acte et mène à bien des activités de recherche, telles que la génération d'études de cas, la préparation d'outils d'aide à l'analyse des données et l'encouragement d'un apprentissage partagé via des réunions internationales.

Organisation mondiale de la Santé (OMS) : Partie intégrante des Nations Unies, l'OMS constitue l'autorité directrice et coordinatrice dans le domaine de la santé à l'échelle mondiale. L'OMS façonne le programme de recherche sur la santé en définissant des normes et standards, et en offrant une assistance technique aux pays en matière de besoins et tendances relatifs à la santé.

Polyurie : La polyurie se définit généralement comme une production ou un écoulement d'urine en excès ou anormalement élevé(e). La production et l'écoulement accrus d'urine peuvent également porter le nom de diurèse et apparaissent souvent avec une augmentation de la soif (polydipsie).

Programme américain CRMLN (Cholesterol Reference Method Laboratory Network) : Le programme CRMLN valide des systèmes de test qui respectent la référence en matière d'exactitude et de reproductibilité. Le processus et les exigences ont été élaborés par les centres pour le contrôle et la prévention des maladies (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) pour mesurer le cholestérol total et le cholestérol HDL à l'aide d'objectifs analytiques cohérents avec le programme national de sensibilisation au cholestérol (NCEP, National Cholesterol Education Programme).

Programmes EQA/PT : Ces programmes d'évaluation de la qualité externe et de tests d'aptitude sont utilisés au niveau international pour évaluer et surveiller la qualité des performances analytiques de dosages utilisés dans les laboratoires cliniques. Les résultats font l'objet d'évaluations par des pairs ou de comparaisons avec des valeurs cibles d'une méthode de référence.

Rétinopathie diabétique : La rétinopathie diabétique est une pathologie provoquée par des complications liées au diabète dans le cadre de laquelle se produit une lésion de la rétine susceptible de provoquer la cécité. Il s'agit d'une manifestation oculaire du diabète affectant jusqu'à 80 % des patients qui souffrent du diabète depuis au moins 10 ans.

Sulfonylurées : Classe antidiabétique de médicaments pour la prise en charge du diabète sucré de type 2, qui agissent pour augmenter la libération d'insuline dans les cellules bêta du pancréas.

Syndrome métabolique : Le syndrome métabolique est un ensemble de pathologies dont l'hyperglycémie, l'obésité, l'hypertension, un cholestérol HDL faible et des triglycérides et un cholestérol élevés.

Traitement par érythropoïétine : L'érythropoïétine est une hormone qui stimule la production de globules rouges et d'hémoglobine dans la moelle osseuse, et qui est synthétisée en réponse à de faibles niveaux d'oxygène dans les tissus. Les agents stimulant l'érythropoïétine traitent l'anémie en augmentant le nombre de nouveaux globules rouges fabriqués par l'organisme, réduisant le besoin de transfusions sanguines.

UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) : L'UKPDS était une étude multicentrique et randomisée de traitements glycémiques impliquant plus de 5 100 patients atteints d'un diabète de type 2 récemment diagnostiqué. Elle s'est étalée de 1977 à 1997, dans 23 sites cliniques du Royaume-Uni. L'étude a démontré de manière convaincante que les complications liées au diabète de type 2 pouvaient être réduites en améliorant le contrôle de la glycémie et/ou de la pression artérielle.



ANNEXE B : RÉFÉRENCESSECTION 11-1 World Health Organization. Use of glycated haemoglobin (HbA1c) in the diagnosis of diabetes mellitus. Abbreviated

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RÉFÉRENCES, SUITE


ANNEXE C : CORRECTIONS DES RÉPONSES AUX QUESTIONSSECTIONS 1 ET 21. B, 2. C, 3. D, 4. E, 5. E, 6. A, 7. D, 8. C

SECTION 3 1. B, 2. D, 3. A, 4. B, 5. C, 6. C

SECTION 4 1. B, 2. A, 3. D, 4. D, 5. C, 6. C

SECTION 5 1. C, 2. C, 3. B, 4. B, 5. B, 6. C, 7. A

SECTION 6 1. A, 2. C, 3. C, 4. B, 5. E, 6. C, 7. E

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