Farmácia Galénica e Tecnologia Farmacêutica UP7 24. Formas ...
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1 Farmácia Galénica e Tecnologia Farmacêutica UP7 24. Formas farmacêuticas de libertação modificada (FFLM) sólidas orais 24.1. Distinguir entre libertação convencional, modificada, prolongada, retardada, e sequencial segundo a farmacopeia portuguesa, e enumerar e distinguir outras formas de libertação modificada ou modos de a classificar e designar (reconhecendo os problemas de nomenclatura) Segundo a farmacopeia europeia, o grupo de formulações de libertação modificada engloba formas de libertação prolongada, retardada e pulsátil, enquanto que a farmacopeia americana distingue libertação prolongada de libertação retardada. Assim forma farmacêutica de libertação modificada pode ser vista como sinónimo para qualquer sistema fármaco-entrega com um mecanismo de libertação que modifica o perfil farmacocinético Libertação modificada Formas farmacêuticas cujas características de curso e/ou localização da libertação de fármacos são escolhidas para satisfazer objectivos terapêuticos ou de conveniência não oferecidos pelas formas convencionais Libertação prolongada Indica que o fármaco é disponibilizado para a absorção por um período de tempo mais prolongado do que a partir de uma forma farmacêutica convencional. Entretanto fica implícito que o inicio de acção é retardado, por causa da velocidade de libertação global mais lenta a partir da forma farmacêutica. Libertação retardada Indica que o fármaco não é libertado imediatamente após a administração, mas um tempo depois, por exemplo, comprimidos com revestimento entérico e cápsulas de libertação pulsátil. Libertação sequencial Tipo especial de forma farmacêutica de libertação modificada que se caracteriza por uma libertação sequencial das substâncias activas. A libertação sequencial resulta de uma formulação específica e/ou de um método de fabrico especial.
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Farmácia Galénica e Tecnologia Farmacêutica
UP7
24. Formas farmacêuticas de libertação modificada (FFLM) sólidas orais
24.1. Distinguir entre libertação convencional, modificada, prolongada, retardada, e
sequencial segundo a farmacopeia portuguesa, e enumerar e distinguir outras
formas de libertação modificada ou modos de a classificar e designar (reconhecendo
os problemas de nomenclatura)
Segundo a farmacopeia europeia, o grupo de formulações de libertação
modificada engloba formas de libertação prolongada, retardada e pulsátil, enquanto
que a farmacopeia americana distingue libertação prolongada de libertação retardada.
Assim forma farmacêutica de libertação modificada pode ser vista como
sinónimo para qualquer sistema fármaco-entrega com um mecanismo de libertação
que modifica o perfil farmacocinético
Libertação modificada
Formas farmacêuticas cujas características de curso e/ou localização da
libertação de fármacos são escolhidas para satisfazer objectivos terapêuticos ou de
conveniência não oferecidos pelas formas convencionais
Libertação prolongada
Indica que o fármaco é disponibilizado para a absorção por um período de
tempo mais prolongado do que a partir de uma forma farmacêutica convencional.
Entretanto fica implícito que o inicio de acção é retardado, por causa da velocidade de
libertação global mais lenta a partir da forma farmacêutica.
Libertação retardada
Indica que o fármaco não é libertado imediatamente após a administração, mas
um tempo depois, por exemplo, comprimidos com revestimento entérico e cápsulas
de libertação pulsátil.
Libertação sequencial
Tipo especial de forma farmacêutica de libertação modificada que se
caracteriza por uma libertação sequencial das substâncias activas. A libertação
sequencial resulta de uma formulação específica e/ou de um método de fabrico
especial.
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24.2. Enumerar e descrever as vantagens e limitações da utilização de FFLM sólidas
orais relativamente às formas farmacêuticas convencionais
As vantagens das FFLM sólidas orais são:
Melhor precisão terapêutica
Redução da frequência da dose
Redução do risco de overdose
Níveis plasmáticos mais controlados
Uma resposta farmacodinâmica melhor e mais uniforme
Menos incidência de efeitos laterais
Reduzir o fardo total do fármaco
Aumentar biodisponibilidade
Melhorar a compliance
As limitações das FFLM sólidas orais são:
Factores fisiológicos variáveis (pH GI, enzimas, etc.)
Velocidade de trânsito de produtos perorais de libertação modificada
Produtos de libertação modificada tendem a ficar intactos, podendo ficar
alojados em algum local ao longo do tracto GI e causar alta concentração
localizada
Restrições no tipo de fármacos que são candidatos adequados para a
incorporação em formulações perorais de libertação modificada
Contêm uma quantidade de fármaco maior que uma dose única de
administração convencional – risco de sobredosagem
São mais caras
24.3. Descrever as características ideais de um fármaco para incorporação numa
FFLM sólida oral
Os fármacos mais adequados para a incorporação em um produto de libertação
modificada têm as seguintes características:
Exibem velocidade de absorção e de excreção nem muito lenta nem muito
rápida
o Os fármacos com ambas, absorção e excreção lentas não requerem
libertação prolongada
o Fármacos com meia-vida curta (menos de 2h) são fracos candidatos
porque seriam requeridas grandes quantidades
o Medicamentos que agem afectando enzimas podem ter acção mais
longa que a indicada pela meia-vida
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São uniformemente absorvidos no tracto GI
o Boa solubilidade aquosa e manter o tempo de residência adequado no
tracto GI
o Os pouco absorvidos ou de velocidades imprevisíveis não são bons
candidatos
São administrados em doses relativamente pequenas
o Fármacos cujas doses são grandes são inaceitáveis pois o comprimido
ou cápsula seria muito grande
Apresentam margem de segurança
o Medida pelo índice terapêutico (dose toxica mediana a dividir por dose
eficaz mediana)
o Os que são administrados em doses muito pequenas ou com índices
terapêuticos estreitos são maus candidatos
São utilizados preferencialmente no tratamento de doenças crónicas que
agudas
o Fármacos para o tratamento de condições agudas requerem maior
ajuste de dose pelo médico do que os produtos de libertação
modificada
24.4 Descrever algumas considerações clínicas referentes à administração de FFLM
orais
Algumas considerações clinicas referentes à administração de FFLM são:
Advertir os doentes da dose e frequência de administração e orienta-los para
não os utilizar concomitantemente ou troca-los pelas formas de libertação
imediata do mesmo fármaco
Advertir os doentes que os comprimidos e cápsulas de LM não devem ser
triturados ou mastigados, pois isso compromete as suas características de
libertação
Os doentes devem ser avisados que as matrizes plásticas não-erosiveis e
comprimidos osmóticos permanecem intactos durante o transito
gastrointestinal, e os invólucros vazios ou restos dos comprimidos osmóticos
podem ser visualizados nas fezes. Os doentes devem ser tranquilizados acerca
desse evento e garantir-lhes que o fármaco foi absorvido.
24.5. Enumerar e distinguir sistemas de libertação modificada quanto ao número de
unidades de libertação, tipos de formas farmacêuticas de cada uma dessas classes, e
distinguir e descrever as tecnologias de libertação
Em relação ao tipo de fórmula farmacêutica, as formulações farmacêuticas
sólidas orais podem constituir:
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Sistemas monolíticos
o A unidade funcional de liberação é única (comprimido ou cápsula)
o A dose não está dividida
Sistemas multiparticulados
o Contêm o fármaco dividido em várias subunidades funcionais de
liberação, que podem ser grânulos, pelets ou minicomprimidos
(comprimidos com diâmetro inferior a 3 mm)
o Essas subunidades (grânulos, pelets ou minicomprimidos), por sua vez,
são veiculadas em cápsulas gelatinosas duras ou em comprimidos que
desintegram rapidamente após a administração, liberando as mesmas
no TGI
Quanto às tecnologias disponíveis para sustentar a liberação de fármacos a
partir de FFSO (formas farmacêuticas sólidas orais), destacam-se:
Sistemas matriciais
o As matrizes são dispersões ou soluções de um fármaco em uma
ou mais substâncias capazes de modular a sua liberação,
geralmente polímeros de natureza hidrofílica ou inerte
o Essas matrizes podem ser elaboradas sob as formas de
comprimidos, cápsulas gelatinosas, grânulos, pelets ou
minicomprimidos
o A liberação do fármaco pode envolver processos de
intumescimento do polímero, difusão do fármaco e erosão da
matriz
o Em alguns casos, o fármaco pode estar ligado quimicamente à
cadeia polimérica e ser libertado pela quebra hidrolítica ou
enzimática dessa ligação
Sistemas reservatório
o Um reservatório (núcleo) contendo o fármaco é revestido por
uma membrana polimérica
o O núcleo pode ser um comprimido, um grânulo, um pelet ou um
minicomprimido
o O fármaco é liberado por difusão através da membrana de
revestimento, que pode ser microporosa ou não apresentar
poros
Sistemas osmóticos
o Bombas osmóticas são sistemas que utilizam pressão osmótica
para modular a libertação do fármaco
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24.5.1. Nos sistemas matriciais, além do especificado acima, classificar e exemplificar
os diferentes tipos de matrizes e descrever os respectivos mecanismos de liberação
do fármaco
Tipos de matrizes:
Matrizes insolúveis
o Constituídas por:
Ceras (matrizes hidrofóbicas)
Polímeros insolúveis em água (matrizes inertes)
o O fármaco é liberado essencialmente por difusão (para matrizes
hidrofóbicas, pode haver um mecanismo de erosão associado)
o Em decorrência de sua insolubilidade, a matriz ou parte dela pode ser
eliminada nas fezes, mas isso não significa que não houve liberação
total do fármaco no TGI
o O fármaco é granulado com um material plástico inerte, como o
polietileno, acetato de polivinilo ou polimetacrilato e os grânulos são
comprimido
Matrizes hidrofílicas
o Polímero celulósicos hidrofílicos são comumente usados como
excipientes em sistemas matriciais na forma de comprimidos um
aumento da proporção do polímero provoca aumento da viscosidade do
gel resulta na redução da velocidade de difusão e libertação do
fármaco
o A liberação é regulada pelos processos de intumescimento, difusão e
erosão
o Quando a forma farmacêutica entra em contacto com os fluidos
gastrointestinais, o polímero na sua superfície é hidratado e intumesce,
formando uma camada gelificada
o A camada gelificada é posteriormente dissolvida, promovendo a erosão
do comprimido.
o Outras camadas de gel são formadas e dissolvidas sucessivamente na
superfície da FF.
o O fármaco é libertado por difusão através dessas camadas gelificadas
e/ou erosão da matriz
Comprimidos
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o Quando a cápsula é ingerida, a água penetra no invólucro, entra em
contacto com o conteúdo, hidrata a camada externa de pó e forma uma
camada de gel na qual o conteúdo de fármaco se difunde gradualmente
à medida que a hidratação prossegue e a camada de gel se dissolve
24.5.2. Descrever igualmente os mecanismos de libertação do fármaco nos sistemas
reservatório e bombas osmóticas
Sistemas reservatório
O fármaco é liberado por difusão através da membrana de revestimento, que
pode ser:
Microporosa
o A difusão do fármaco no meio que estiver preenchendo os poros
determinará o processo de liberação
Não apresentar poros
o A liberação é governada pela difusão da substância activa através do
polímero
o Libertação pode ser modulada pela selecção de um polímero no qual
ela apresente a difusividade adequada.
Outra forma de se obter liberação prolongada mediante o uso de um sistema
de reservatório é preparar uma FFSO que contenha camadas alternadas de composto
activo e de um polímero hidrossolúvel. O fármaco será liberado gradualmente à
medida que cada camada de polímero dissolver, sendo que a velocidade do processo
estará condicionada pela velocidade de dissolução do filme polimérico e dependerá da
sua espessura e do tipo de polímero empregado.
Bombas osmóticas
A forma farmacêutica é constituída por um núcleo (comprimido, cápsula
gelatinosa dura ou mole) revestido com uma membrana semipermeável, que possui
um orifício feito a laser. O núcleo contém um agente osmótico, que pode ser a
substância activa ou outro material.
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Após a administração da forma farmacêutica, o solvente penetra no núcleo
(atraído pelo agente osmótico), aumentando a pressão interna, o que resulta na
liberação do fármaco dissolvido ou disperso, através do orifício na membrana
Alguns sistemas osmóticos possuem dois compartimentos: um contém a
substância activa, e outro contém um polímero hidrofílico (agente osmótico). Quando
o solvente penetra na forma farmacêutica, o polímero é hidratado e intumesce,
impulsionando o fármaco junto com o solvente para fora, através do orifício no
revestimento. Esses sistemas são chamados de “pushpull”.
24.6. Enumerar e descrever/discutir as vantagens (e desvantagens) dos sistemas
multiparticulados relativamente aos monolíticos.
Vantagens dos sistemas multiparticulados relativamente aos monolíticos são:
Possibilidade de revestimento
o Permite a modulação da liberação e a protecção de fármacos instáveis
o A coloração das subunidades da forma farmacêutica torna-a mais
elegante e facilita a sua identificação
Possibilidade de veicular substâncias incompatíveis
o Permite a incorporação de substâncias incompatíveis numa mesma
forma farmacêutica
o Para isso, são produzidas subunidades de cada um dos fármacos, que
são associadas na forma farmacêutica final, sem o contacto entre os
mesmos
Facilidade na obtenção de dosagens diferentes para o mesmo produto
o A forma farmacêutica é composta por subunidades contendo o fármaco
e subunidades inertes
o As várias dosagens do produto são obtidas apenas pela modificação da
proporção existente entre as subunidades com e sem composto activo,
não havendo necessidade de se proceder a alterações na formulação
24.7 Explorar e descrever o exemplo das partículas/micropartículas com base em
alginato de cálcio, nomeadamente. Nomeadamente descrever sumariamente
métodos de preparação de esferas e microesferas de alginato de cálcio e a variante
na forma de microcápsulas, com ênfase no método gelificação ionotrópica incluindo
variáveis que influenciam a gelificação ionotrópica e descrever o interesse de alguns
revestimentos aplicados a micropartículas de alginato de cálcio
Alguns métodos de preparação de esferas e microesferas são:
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Gelificação ionotrópica
o Consiste na capacidade dos polielectrólitos fazerem ligações
cruzadas na presença de contra-iões para formarem esferas de
hidrogel
o As geliesferas são entidades polimericas hidrofílicas capazes de
incharem em fluidos biológicos e libertarem o fármaco através delas
de modo controlado por relaxamento dos polímeros
o Colocar gota a gota através de uma seringa uma solução aquosa de
alginato numa solução de CaCl2, que leva à formação imediata de
um hidrogel com a forma esférica
o Factores que influenciam a gelificação ionotrópica são
Concentração de polímero e de electrólito de ligação cruzada
Temperatura
pH da solução de ligação cruzada
Concentração do fármaco
Concentração de agentes formadores de gás
Gerador electroestático de microesferas
o É aplicado um campo electroestático entre a agulha e a solução para
remover a tensão superficial das gotas
o Puxa as gotas imaturas da ponta da seringa para a solução formando
microesferas com tamanho micrométrico
Técnica de emulsificação
o Gotas são dispersas num solvente orgânico imiscível com água
o Os iões de cálcio são então adicionados como CaCl2 dissolvido em
água
Equipamentos
o Junção-T
o Microfluidico
Enumerar e descrever o interesse de alguns revestimentos aplicados a
micropartículas de alginato de cálcio
Alguns dos revestimentos aplicados a micropartículas de alginato de cálcio são:
Chitosan
o Características anti-ácido e anti-úlcera, previne irritação no estomago
o Imobilização e estabilização de enzimas bioactivas, como a glucose
oxidase
Poli-L-lisina e poli-L-ornitina
o Reforçar a camada externa das esferas, obtendo sistemas de entrega de
fármacos com permeabilidade controlada
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o Com adição de EDTA, há destruição da parte interna das microesferas
ficando apenas o revestimento externo
o Mais resistência a pH acídicos
Camada-por-camada
o Permite uma libertação pulsátil
24.8. Descrever o ensaio de dissolução das formas sólidas (2.9.3 na Farmacopeia
Portuguesa, em grande parte uniformizado com o respetivo ensaio USP),
nomeadamente:
24.8.1 Enumerar e descrever sucintamente os aparelhos oficiais
Há 4 aparelhos oficiais na FP IX:
Aparelho 1 (aparelho com cesto de rede)
o O aparelho é constituído pelos seguintes elementos
Um recipiente de vidro ou de outro material transparente inerte
Um motor
Um agitador
Um cesto cilíndrico
o O recipiente é parcialmente imerso num banho de água termostatado,
ou aquecido por um dispositivo apropriado, como uma resistência de
aquecimento
o Nenhum dos elementos do aparelho provoca movimento de agitação
o O recipiente é cilíndrico, de fundo hemisférico e com a capacidade de 1
litro
o A parte superior do recipiente forma um rebordo ao qual se pode
adaptar uma tampa que evita a evaporação
o O aparelho está equipado com um dispositivo que permite regular a
velocidade de rotação da haste
o A haste e o cesto que constituem o agitador são de aço inoxidável
Aparelho 2 (aparelho com pá agitadora)
o Configuração idêntica à do aparelho 1, à excepção do agitador que,
neste caso, é constituído por uma haste vertical que na extremidade
inferior tem fixada uma pá
o A pá insere-se no centro da haste de tal modo que os, seus eixos
coincidam e que a base fique exactamente ao nível da extremidade da
haste
o A pá e a haste são de metal, ou doutro material rígido e inerte
apropriado, e formam uma só peça
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o No entanto, pode utilizar-se um sistema apropriado constituído por 2
partes destacáveis, desde que as 2 peças permaneçam unidas durante
todo o ensaio
o A pá e a haste podem ser cobertas por um revestimento apropriado que
permite torná-las inertes
o Deixa-se cair a amostra até ao fundo do recipiente antes de pôr a pá em
funcionamento.
Aparelho 3 (aparelho de pistões)
o O aparelho é constituído por
Um conjunto de tubos cilíndricos de vidro
Um conjunto de pistões tubulares de vidro
Ligações inertes e tamises
Um motor e um sistema mecânico que permite imprimir aos
pistões um movimento vertical alternativo no interior dos tubos
o Os recipientes são parcialmente imersos num banho de água
termostatado
o Nenhum dos elementos do aparelho provoca movimento de agitação
o O aparelho está equipado com um dispositivo que permite seleccionar a
frequência do movimento alternativo
o Cada recipiente está equipado com uma tampa que evita a evaporação
e permanece tapado durante todo o ensaio
Aparelho 4 (aparelho de fluxo contínuo)
o O aparelho é constituído por
Um reservatório e uma bomba que garantem a circulação do
líquido de dissolução
Uma célula de fluxo contínuo
Um banho de água termostatado
o A bomba propulsiona o meio de dissolução no sentido ascendente
através da célula de fluxo contínuo
o A célula de fluxo contínuo é de material inerte e transparente
o É montada verticalmente e munida de um filtro, na parte superior, para
que as partículas não dissolvidas fiquem retidas na célula
o A parte inferior da célula é cónica e encontra-se geralmente cheia de
pequenas esferas de vidro
o No fundo do cone coloca-se uma esfera maior, para proteger a entrada
do tubo
o A célula é imersa num banho de água termostatado
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o A bomba está separada da unidade de dissolução, para que esta esteja
isolada das vibrações provocadas pela bomba, e não deve ser instalada
a um nível superior ao dos reservatórios
o O comprimento dos tubos de ligação é o mais curto possível
o Convém utilizar tubos de material inerte e sistemas de ligação
quimicamente inertes.
24.8.2 Descrever o procedimento com os aparelhos 1 e 2 para formas de libertação
prolongada e retardada, (em comparação com as formas de libertação convencional)
Libertação convencional (aparelho 1 e 2)
Introduza no recipiente do aparelho o volume de líquido de dissolução
Monte o aparelho
Ajuste a temperatura do meio de dissolução para 37°C.
Coloque 1 unidade da preparação em análise no aparelho, tomando as
precauções necessárias para evitar a formação de bolhas gasosas à superfície
da amostra, e ponha o aparelho imediatamente em funcionamento à
velocidade prescrita
No intervalo de tempo especificado ou em cada um dos tempos indicados,
retire uma amostra duma zona situada a meia distância entre a superfície do
líquido de dissolução e o cimo da pá ou do cesto e a, pelo menos, 1 cm da
parede do recipiente
Compense o volume retirado
Mantenha o recipiente tapado durante todo o ensaio e verifique a temperatura
do meio de dissolução em intervalos de tempo apropriados
Proceda à análise da amostra por um método de doseamento apropriado
Repita o ensaio noutras unidades da preparação em análise.
Libertação prolongada
O procedimento é igual ao da libertação convencional, mudando apenas os
tempos de recolha.
Libertação retardada
Há 2 métodos o A e o B:
Método A
o Período em meio ácido
Introduza ácido clorídrico no recipiente e monte o aparelho
Deixe equilibrar o meio a 37°C
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Coloque 1 unidade da preparação em análise no aparelho, tape
o recipiente e ponha o aparelho em funcionamento à velocidade
prescrita
Após 2 h de agitação retire uma amostra do meio e prossiga
imediatamente como se indica em Período em meio tamponado
Proceda à análise da amostra por um método de doseamento
apropriado.
o Período em meio tamponado
A junção do tampão e o ajuste do pH devem ser efectuados em
menos de 5 min
Com o aparelho em funcionamento à velocidade prescrita, junte
ao meio contido no recipiente solução de fosfato trissódico
dodeca-hidratado a 37°C
Ajuste, se necessário, para pH 6,8 com ácido clorídrico ou com
hidróxido de sódio
Mantenha a agitação durante 45 min ou durante o tempo
prescrito, retire em seguida uma amostra do meio e proceda à
análise por um método de doseamento apropriado
Método B
o O procedimento é o mesmo que o A mudando apenas as quantidades
de ácido e de tampão (de 750/250mL para 1/1L)
24.8.3 Descrever as recomendações apresentadas pela FP, a título informativo, a
propósito das condições operatórias e das especificações de dissolução das formas
orais.
O funcionamento dos aparelhos com pá, com cesto e com movimento
alternativo fundamenta-se geralmente na utilização de condições de imersão
escolhidas de modo que o produto dissolvido não origine modificações
significativas da velocidade de dissolução do produto remanescente. Estas
condições são normalmente obtidas quando o volume do meio de dissolução
representa, pelo menos, 3 a 10 vezes o volume de saturação.
Em regra, utiliza-se um meio de dissolução aquoso. A composição do meio é
escolhida em função das características físico-químicas da(s) substância(s)
activa(s) e do(s) excipiente(s) e é condicionada pelas condições a que a forma
farmacêutica é exposta após a administração, o que se aplica nomeadamente
ao pH e à força iónica do meio de dissolução.
O pH do meio de dissolução está habitualmente compreendido entre 1 e 8. Em
certos casos justificados, pode ser necessário recorrer a um pH mais elevado.
Só é recomendável utilizar água como meio de dissolução quando se verificou
que as variações de pH não afectam as características de dissolução.
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Em certos casos, os meios de dissolução podem conter enzimas, agentes
tensioactivos ou outras substâncias orgânicas ou inorgânicas. Para a análise de
preparações contendo substâncias activas pouco solúveis em água, pode ser
necessário modificar o meio de dissolução. É recomendável usar então um
agente tensioactivo em baixa concentração; não é aconselhável utilizar
solventes orgânicos.
A presença de gases dissolvidos no meio de dissolução pode afectar os
resultados do ensaio, em especial no caso do aparelho de fluxo contínuo, em
que é necessário desgaseificar o meio para evitar a formação de bolhas na
célula.
Para os aparelhos com pá e com cesto, o volume de meio de dissolução
utilizado é normalmente de 500 a 1000 ml e a velocidade de rotação aplicada é
de 50 r/min a 100 r/min; não deve exceder 150 r/min.
Para o aparelho de fluxo contínuo, o débito é normalmente ajustado para um
valor compreendido entre 4 ml/min e 50 ml/min.
24.8.4. Saber concluir acerca do cumprimento, ou não, das exigências relativamente
ao ensaio de dissolução, seguindo as indicações de interpretação dos resultados
descritas no mesmo ensaio.
A validação dos sistemas automatizados, quer incida apenas na amostragem e
na análise, quer inclua também a preparação dos meios de dissolução e a realização do
ensaio, deve abranger a exactidão, a fidelidade e a eliminação de riscos de
contaminação no decurso das operações de diluição, de transferência, de limpeza e de
preparação das amostras ou dos solventes.
Uma especificação de dissolução é a quantidade Q de substância activa,
expressa em percentagem do teor indicado no rótulo, que se dissolve num intervalo de
tempo prescrito.
Formas de libertação convencional
o Salvo indicação em contrário, o valor de Q é 75%
o Na maior parte dos casos, em condições operatórias aceitáveis e
justificadas, a quantidade de substância activa libertada é, pelo menos,
75% em 45 minutos
o É usual especificar um limite único que procura garantir que a maior
parte da substância activa se dissolve no intervalo de tempo definido
o Quando se apresenta uma justificação para um tempo de libertação
superior ao acima indicado, podem ser prescritos limites com 2 tempos
Formas de libertação prolongada
o Para as formas de libertação prolongada, a especificação de dissolução
estabelecida pelo fabricante refere normalmente 3 pontos ou mais
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Com o primeiro ponto procura-se controlar uma libertação
demasiado rápida da substância activa («dose dumping»)
O tempo escolhido corresponde, em regra, a uma taxa de
dissolução de 20% a 30%
O segundo ponto define o perfil de dissolução e corresponde a
uma taxa de libertação de cerca de 50%
O último ponto serve para verificar que a libertação da
substância é praticamente total, pelo que será, de acordo com o
critério de aceitação mais vulgar, superior a 80%
Formas de libertação retardada
o Consoante o modo como foram formuladas, as formas de libertação
retardada podem libertar a(s) substância(s) activa(s) fraccionadamente
ou na totalidade, quando são ensaiadas em meios de dissolução
diferentes
o As especificações de dissolução são então estabelecidas caso a caso.
o As formas gastrorresistentes requerem pelo menos especificações de
dois pontos no caso de um ensaio sequencial, e 2 especificações
diferentes no caso de um ensaio em paralelo
No ensaio sequencial
O primeiro ponto corresponde a uma exposição de 1 h ou
2 h em meio ácido
O segundo ponto a um tempo de permanência pré-
definido numa solução tampão apropriada (de
preferência de pH 6,8).
o Salvo indicação em contrário, o valor de Q é 75%
24.9. Enumerar os factores relacionados ao trato gastro-intestinal que podem
condicionar a libertação e absorção de fármacos em FFLM e originar variabilidade
intra- e inter-individual
Os factores do tracto gastrointestinal que podem condicionar a libertação e
absorção de fármacos em FFM são:
Composição, propriedades físico-químicas e volumes dos fluidos nos diferentes
segmentos do tracto GI
A presença de enzimas e/ou bactérias
Os tempos de permanência das formas farmacêuticas nos diferentes
segmentos do tracto GI
A acção de forças mecânicas causadas pela motilidade
Stress (mecânico/hidrodinâmico)
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Outros factores que podem condicionar os anteriores:
Ingerir alimentos
Diferentes condições de dosagem
24.10 Descrever a importância de ensaios in vitro capazes de prever o
comportamento in vivo no desenvolvimento e controlo de qualidade de formas
farmacêuticas de libertação modificada
Meios para simular as condições do tracto GI
o Para um conjunto de formulações de LM (p.e. revestimento entérico),
as condições de pH ao longo do lumen são criticas para a libertação do
fármaco
o Para essas formulações, o uso de tampões aquosos que reflectem as
alterações de pH ao longo do tracto GI são normalmente suficientes
para predizer as condições in vivo.
o Os resultados são mais preditivos se os tampões estão adaptados para
representar para além do pH a osmolalidade e a força iónica do
conteúdo GI
o No entanto esses tampões não podem apresentar aspectos chave do
conteúdo GI como a tensão superficial, a viscosidade ou a presença de
alimentos
o Assim, para vários tipos de formulações LM foram desenvolvidos vários
meios biorelevantes que simulam
Estômago cheio/vazio
Intestino delgado/cólon
o Descobertas recentes permitiram melhorar os meios para simularem os
estados pré e pós-prandial
o Há meios que contêm enzimas que hidrolisam cadeias longas de
hidrocarbonatos para simularem melhor as funções dos
microorganismos do cólon
Equipamentos para simular a passagem pelo tracto GI
o Aparelhos de cesto e de pás (aparelho I e aparelho II F.P. IX) com vários
meios tampão de diferentes pH’s
Ambos os aparelhos representam sistemas fechados e usam um
volume fixo de apenas 1 meio, pelo que não são úteis para
simular a passagem da FFLM pelo tracto GI
o Surgiu o aparelho de pistões (aparelho III F.P. IX) como alternativa aos
outros 2, que permitia mimetizar as alterações das condições físico-
quimicas e também de algumas forças mecânicas
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Ele permite mudar vários parâmetros, como as condições
hidrodinâmicas, sendo assim um bom preditivo da libertação in
vivo
o Depois apareceu o aparelho de fluxo contínuo (aparelho IV F.P. IX) que
permitia variar a composição do meio a diferentes taxas durante o
ensaio
Como o teste é contínuo, não há restrição no volume utilizado
É mais caro que o aparelho III
24.11. Enumerar (e descrever sumariamente) estratégias de simulação das condições
do trato gastrointestinal e métodos de dissolução que simulam a variação química e
o stress físico.
As primeiras tentativas de simular as diferentes condições do tracto GI
relevantes à libertação do fármaco, foram os meios de dissolução, o aparelho
de fluxo contínuo ou a combinação destes 2
Mais tarde aumentou o interesse em entrega de fármacos específica ao local
o No entanto os métodos utilizados para simular o tracto GI eram apenas
o aparelho de cesto ou o de pás combinados com tampões, o que
permitia apenas um máximo de 2 alterações de pH
o Com a maioria destes modelos era possível distinguir os diferentes
mecanismos de libertação consoante as diferentes formulações, no
entanto era quase impossível estimar onde é que o fármaco seria
libertado
o Foram realizados testes em paralelo com o aparelho 2 e o 3, e concluiu-
se que o aparelho 3 permitia estimar o local de libertação enquanto que
o aparelho 2 não
o Foi utilizado o aparelho 3 com vários meios biorelevantes para simular a
passagem pelo tracto GI em jejum. Foram obtidos perfis de libertação
em que a quantidade de fármaco libertado podia ser estimada para os
diferentes locais do GI e também distinguir entre diferentes tipos de
formulação
Como a toma de formulações LM não está restrita ao estado em jejum, e
muitas destas formulações são tomadas com alimentos, foi também
importante desenvolver testes biorelevantes para representar o estado apos
alimentação
o O aparelho III simulava a passagem GI de ambas as formas monolíticas e
as multiparticuladas
Enquanto que o mecanismo de libertação de vários pelets e comprimidos de
matriz eram independentes da condição do teste, alguns dos comprimidos
eram sensíveis às condições gástricas (p.e. apos refeição rica em ácidos gordos)
17
o Uso do aparelho III e aparelho IV com meios biorelevantes para simular
pré e pós-prandial
Simulação do stress físico no trato GI
Aparelho I e II não são muito úteis para simular o stress físico
Aparelho III e IV podem simular varias condições, mas não todas
Os stress físicos mais importantes são
o Residência e esvaziamento gástrico
o Passagem ileocecal
o Movimentos de massa no cólon
Foram usados aparelhos que eram utilizados na industria alimentar para avaliar
a digestão e desintegração de comida
Apareceram então métodos mais especializados
o Sistema digestivo artificial
TIM-1 – dinâmica multicompartimental que simula o tracto
digestivo superior
TIM 2 – condições do cólon
o Aparelho do copo rotativo
Para replicar o stress de superfície (erosão)
o Modelo gástrico dinâmico
Simulação do processo gástrico mecânico e enzimático em
alimentos
Impacto dos processos digestivos na libertação
o Dispositivo de teste do stress de dissolução
Simular o impacto do stress mecânico durante a passagem GI na
libertação
24.11.1. Indicar as possíveis vantagens dos aparelhos 3 e 4 nos ensaios de dissolução
das FFLM
Vantagens dos aparelhos 3 e 4:
Maior predição do desempenho in vivo
Dispensa a desgaseificação do meio de dissolução
Permitem avaliar vários pH’s
Permitem alterar vários parâmetros
18
25. Tecnologias de dispersão sólidas
25.1. Descrever o que geralmente se pretende alcançar com dispersões sólidas de
fármacos pouco solúveis, e os mecanismos/características das dispersões sólidas que
permitem alcançá-lo
As dispersões sólidas melhoram a solubilidade, dissolução e biodisponibilidade.
Elas existem no estado amorfo ou cristalino. A solubilidade e molhabilidade dos
fármacos melhora no estado amorfo, que aumenta a taxa de dissolução do fármaco.
As dispersões sólidas funcionam por vários mecanismos. O mecanismos
dependem do tipo de dispersão sólida, da interacção entre o fármaco, transportador e
outros transportadores utilizados para as preparar.
Estado de alta energia metaestável/estado amorfo
Redução do tamanho da partícula a um nível molecular
Presença de transportadores previne a agregação entre partículas do fármaco
O material do transportador também previne o crescimento de cristais
As ligações intermoleculares de hidrogénio entre o fármaco e o transportador
As propriedades de molhabilidade são aumentadas
Co-solventes ou os efeitos de solubilização de transportadores hidrossolúveis
Há vários factores que afectam as características das dispersões solidas, como a
natureza do fármaco, a taxa fármaco/transportador, métodos e processos de
preparação de dispersões sólidas, o tamanho da partícula do fármaco e a dose de
fármaco.
25.2. Definições possíveis de “dispersão sólida”
As várias definições possíveis de “dispersão sólida” são:
Dispersão de um ou mais ingredientes activos numa matriz
transportadora inerte no estado sólido preparados por fusão, solvente
ou pelo método de fusão-solvente
Produto formado pela conversão da combinação de fármaco-
transportador fluido para o estado sólido
Grupo de produtos sólidos que têm pelo menos 2 componentes
diferentes, geralmente uma matriz hidrofilica e um fármaco hidrofóbico.
A matriz pode ser cristalina ou amorfa. O fármaco pode ser dispersado
molecularmente em partículas amorfas ou cristalinas.
19
25.3. Enumerar o estado possível do fármaco numa dispersão sólida, qual o mais
favorável ao aumento de solubilidade, e enumerar e descrever os tipos de dispersões
sólidas possíveis
Tipos de dispersões sólidas possíveis:
Misturas eutécticas simples
o O fármaco e o transportador são completamente miscíveis no estado
liquido mas praticamente insolúveis no estado solido-solido
o O fármaco e o transportador estão ambos no estado cristalino
Soluções solidas
o O fármaco dispersado a nível molecular no transportador cristalino
solido
Soluções sólidas continuas
Soluções solidas descontinuas
Soluções solidas substitucionais
Soluções solidas intersticiais
Soluções e suspensões em vidro
o Fármacos dissolvidos ou suspensos num sistema de vidro
o Dispersões cristalinas ou amorfas do fármaco no transportador amorfo
Precipitações amorfas no transportador cristalino
o Dispersão do fármaco amorfo no transportador cristalino
Compostos ou formação de complexos
20
21
25.4. Classificar os excipientes transportadores segundo a solubilidade e indicar a sua
aplicação, indicar a proporção geralmente necessária de excipiente transportador na
dispersão, e dar exemplos de transportadores solúveis.
A selecção de transportadores é baseada nos seus requerimentos, como os
transportadores hidrossolúveis serem preferidos para o aumento da solubilidade,
biodisponibilidade e taxas de dissolução e os transportadores insolúveis ou polímeros
entéricos serem utilizados para preparar formulações de libertação modificada.
A compatibilidade química e física dos transportadores com o fármaco é
altamente desejável. A dispersão sólida de transportadores hidrofílicos higroscópicos
com fármacos hidrofóbicos resulta na recristalização do fármaco.
Os transportadores devem ser termoestáveis, facilmente hidrossolúveis ou
solúveis en solventes orgânicos, não tóxicos e inertes farmacologicamente. Exemplos
de transportadores hidrossolúveis: polietilenoglicol, hidroxipropil metilcelulose, inulina
e lecitina.
25.5. Descrever dispersões sólidas de 1ª, 2ª e 3ª geração
1ª geração
As dispersões sólidas de 1ª geração incluem misturas eutécticas de sulfatiazole,
conglomerados fundidos de cloranfenicol e ureia transportados por manitol. Todas
estas dispersões foram preparadas utilizando transportadores cristalinos como ureia e
açúcares.
Eles têm a desvantagem de formares dispersões sólidas cristalinas, que são
termodinamicamente mais estáveis e não libertam o fármaco tao rápido como as
amorfas.
2ª geração
Nas dispersões sólidas de 2ª geração as moléculas estão molecularmente
dispersas de forma irregular num transportador amorfo que é habitualmente
polímeros. As dispersões solidas mais comuns utilizam transportadores amorfos em
vez de cristalinos.
De acordo com a interacção molecular do fármaco e do transportador amorfo
nas dispersões solidas, estas podem ser de 3 tipos:
Soluções solidas
Suspensões solidas
Mistura de ambas
22
As dispersões solidas de 2ª geração utilizam polímeros 100% sintéticos e produtos
naturais baseados em polímeros como transportadores.
3ª geração
As dispersões solidas de 3ª geração são preparadas com transportadores que
têm actividade superficial ou propriedades de auto-emulsificação. Estas dispersões
solidas contem um transportador surfactante, misturas de polímeros amorfos e
surfactantes como transportadores.
As dispersões solidas de 3ª geração são utilizadas para atingirem o nível mais
elevado de biodisponibilidade para fármacos puco solúveis e para estabilizar a
dispersão solida, evitando a recristalização do fármaco.
25.6. Enumerar possíveis desvantagens das dispersões sólidas
Desvantagens das dispersões sólidas:
Método de preparação
Reprodutibilidade das propriedades físico-químicas
Formulação nas formas de dosagem
A escala dos processos de produção
Estabilidade física e química do fármaco e do veículo
As dispersões sólidas não são muito utilizadas em produtos comerciais devido aos
problemas de cristalização do estado amorfo durante o processamento (stress
mecânico) ou durante o armazenamento (temperatura e humidade). A humidade pode
aumentar a mobilidade e promover a cristalização.
A separação de fases, o crescimento de cristais ou a conversão para uma estrutura
mais estável da forma metaestavel cristalina durante o armazenamento também são
considerados os maiores desafios para a comercialização das dispersões solidas pois
eles resultam numa diminuição da solubilidade e assim da taxa de dissolução.
25.7. Enumerar e descrever sucintamente os diferentes métodos de preparação de
dispersões sólidas
Métodos para preparação de dispersões sólidas:
Amassar
o A mistura física de fármaco e transportador é triturada para uma paspa
de papel utilizando um pequeno volume de solvente que pode ser
orgânico ou aquoso ou uma mistura de ambos.
23
o A pasta amassada é secada num forno ou forno de vácuo e a massa
secada é pulverizada e guardada no descicador.
o O processo de amassar é económico e rentável mas os resíduos de
solvente podem ser um problema
Secagem por pulverização
o O fármaco e o transportador são dissolvidos ou dispersos num solvente
comum e atomizados numa câmara seca com gases quentes
Molhagem por solvente
o Um fármaco pouco hidrossolúvel é dissolvido num solvente orgânico e a
solução é adicionada gota a gota ao material transportador e misturada
o Apos a mistura o solvente é evaporado e a massa seca é pulverizada
Evaporação do solvente
o O fármaco e o transportador são dissolvidos ou dispersos num solvente
que depois é evaporado com o auxílio de calor, com ou sem vácuo
o A massa sólida é então esmagada, pulverizada e guardada no excicador
Dispersão KinetiSol
o Este tipo de dispersão é um novo processo baseado na fusão onde não
há aplicação de calor externo
o A mistura fármaco-transportador é sujeita a elevadas forças friccionais
por pás rotativas, pelo que derrete
o A massa derretida é ejectada em azoto liquido para arrefecimento
rápido e posta sob vácuo para absorver a humidade
Fusão
o A mistura fármaco-transportador é derretida numa temperatura
próxima do ponto de fusão
o A massa derretida uniforme é arrefecida a temperatura ambiente ou
mais baixa e depois é pulverizada e guardada no excicador
Granulação por agitação
o O fármaco e o liquido de granulação são adicionados ao transportador
ou mistura de transportadores e então a mistura é granulada com
agitação a alta-velocidade num granulador
o Os grânulos resultantes são secados num secador de leito-fluidizante e
tamisados
4-Liquidos de bico de pulverização de secagem
o Este gera partículas de tamanhos mais uniformes comparados com as
pulverizações de secagem normais
o Há duas soluções diferentes que podem ser convertidas em spray ao
mesmo tempo
o A máquina está equipada com 2 vias para a alimentação por gás e 2 vias
para a alimentação por líquidos. O gás e o liquido são instantaneamente
misturados
24
o O liquido no gás é atomizado através da colisão
Extrusora de parafusos gémeos
o A mistura fármaco-transportador é colocada no saltador da máquina,
que depois é levada pelo parafuso de alimentação para o barril e
amassada a altas pressões pelo parafuso de amassar
o A mistura é extrudada, secada, pulverizada e guardada.
Irradiação microondas
o As moléculas polares (dipolos eléctricos) rodam e tentam alinhar-se
com o campo eléctrico alternativo das microondas, atingindo outras
moléculas colocando-as em movimento, resultando numa dispersão de
energia sob a forma de calor
o Pode ser usado para a preparação de dispersões solidas sem solventes
ou para converter um estado cristalino num amorfo
o Após a exposição à radiação, a massa é arrefecida e pulverizada
o Vantagens:
Calor rápido e uniforme
Controlo ambiental
Poupança de energia e baixos custos de operação
Prepara compostos binários, terciários e quaternários sem
solventes
O produto está quase sempre livre de resíduos
Método gota-a-gota
o Para facilitar a cristalização de diferentes químicos e produção de
partículas redondas
o A mistura derretida fármaco-transportador é pipetada e posta gota-a-
gota numa placa onde solidifica numa partícula redonda
o É importante ajustar a temperatura para solidificação imediata
o Transportadores que solidificam à temperatura ambiente podem
auxiliar o processo e são utilizadas placas de aço
o Não utiliza solventes e é rentável. Não é indicado para preparar
dispersões solidas de materiais termolábeis
Congelamento de secagem por aspersão
o Envolve o congelamento do spray numa superfície liquida criogénica ou
no liquido de criogénico, seguida de secagem por congelação
o A maior vantagem é que os materiais termolábeis podem ser
processados por este método
o A maior desvantagem é que este processo é moroso e caro
Secagem por congelação (liofilização)
o A liofilização envolve a congelação, uma secagem primária (sublimação
gelo) e uma secagem secundária (secagem)
25
o Os produtos liofilizados são na maior parte amorfos e sensíveis à
humidade, podendo cristalizar se forem expostos à humidade
o É um método caro e moroso
o Para produtos biológicos e termolábeis
Processo antisolvente supercrítico
o Para preparação de pequenas partículas com melhor fluxo e terem
pouco ou nenhum resíduo de solventes orgânicos
o O processo envolve um liquido supercrítico utilizado como antisolvente
do soluto precipitando-o e solvente do liquido (solvente)
o O liquido supercrítico é uma substância numa fase líquida acima da sua
temperatura crítica e pressão crítica
o Não utiliza solventes tóxicos
Congelamento ultra-rápido
o Produz pequenas partículas com alta área se superfície
o Aumenta a taxa de dissolução e biodisponibilidade de fármacos pouco
hidrossolúveis
o Congela a solução fármaco-transportador numa superfície de um
substrato criogénico, recolher as partículas congeladas e remover o
solvente
o Ela tem o potencial de criar dispersões solidas com melhores
propriedades físico-quimicas
Sistema de secagem de combustão por pulsos, HYPULCON
o São produzidas ondas de choque poderosas por um motor de pulsos
o O ar de combustão e o combustível são inflamados à explosão e
produzem calor e gases de alta-pressão que formam ondas de choque e
vão para o atomizador
o A solução-fármaco é pulverizada pelo atomizador e secadas pelas ondas
de choque, ultra-sónicas, fluxo de gás e temperatura de gás na câmara
o As partículas secas são uniformes em tamanho e têm propriedades de
superfície superiores
Dispersão cheia de líquido
o A mistura homogénea uniforme derretida de fármaco-transportador
serve de enchimento para uma cápsula dura de gelatina
o Bom para fármacos e transportadores que têm baixas temperaturas de
fusão
Método de fusão do solvente
o O fármaco é incorporado no transportador derretido e depois a mistura
e arrefecida. A massa é então seca e pulverizada.
26
26. Preparações nasais
26.1 Definir e identificar os tipos de preparações nasais segundo a respectiva
monografia da Farmacopeia Portuguesa, e as considerações gerais de formulação
e acondicionamento, e ensaio segundo a mesma monografia
As preparações nasais são preparações líquidas, semi-sólidas ou sólidas destinadas a
serem administradas nas cavidades nasais de modo a exercerem uma acção local ou
sistémica. Contém uma ou várias substâncias activas.
Sempre que possível, as preparações nasais não são irritantes nem exercem qualquer
efeito indesejável nas funções da mucosa nasal e dos cílios. Geralmente, as
preparações nasais aquosas são isotónicas e podem conter excipientes destinados, por
exemplo, a ajustar a viscosidade da preparação, a adaptar ou estabilizar o pH, a
aumentar a solubilidade da ou das substâncias activas ou a estabilizar a preparação.
As preparações nasais são acondicionadas em recipientes unidose ou multidose,
eventualmente munidos de um dispositivo de administração apropriado o qual pode
ser desenhado de modo a impedir a penetração de agentes contaminantes.
Salvo casos excepcionais justificados e autorizados, as preparações nasais aquosas
acondicionadas em recipientes multidose contém um conservante antimicrobiano
apropriado em concentração conveniente, com excepção das preparações que já
possuem propriedades antimicrobianas adequadas.
Nos casos apropriados, os recipientes destinados ao acondicionamento das
preparações nasais satisfazem aos requisitos indicados em «Materiais utilizados no
fabrico de recipientes» e «Recipientes».
Podem distinguir-se vários tipos de preparações nasais:
Preparações líquidas para instilação ou pulverização nasal,
Pós nasais,
Preparações nasais semi-sólidas,
Soluções para lavagem nasal,
Lápis nasal.
PRODUÇÃO
Durante o desenvolvimento das preparações nasais em cuja fórmula se incluiu um
conservante antimicrobiano, a eficácia do conservante é demonstrada de modo a
satisfazer à Autoridade competente. O texto «Eficácia da conservação antimicrobiana»
descreve um método de ensaio apropriado e indica critérios de avaliação das
propriedades antimicrobianas da fórmula.
27
Durante o fabrico, o acondicionamento, a conservação e a distribuição de preparações
nasais são tomadas medidas apropriadas para garantir a qualidade microbiológica do
produto; o texto «Qualidade microbiológica das preparações farmacêuticas» contém
recomendações a este respeito.
As preparações nasais estéreis são preparadas com materiais e métodos que permitem
garantir a esterilidade e evitam a introdução de contaminantes e o crescimento de
microrganismos; o texto «Métodos de preparação de produtos estéreis» contém
recomendações a este respeito.
Durante o fabrico de preparações nasais contendo partículas em dispersão, são
tomadas precauções para garantir que o tamanho das partículas é convenientemente
controlado e que é o apropriado ao uso prescrito para a preparação.
ENSAIO
Esterilidade – Quando o rótulo indicar que a preparação é estéril, esta satisfaz ao
ensaio de esterilidade.
CONSERVAÇÃO
Se a preparação for estéril, é conservada em recipiente estéril, estanque e de fecho
inviolável.
ROTULAGEM
No rótulo indica-se: o nome e a concentração de qualquer conservante adicionado,
nos casos apropriados, que a preparação é estéril.
26.2 Identificar os principais aspectos (relacionados com a anatomia e
fisiologia do nariz, bem como factores físico-químicos relacionados ao
fármaco) que condicionam a biodisponibilidade dos fármacos administrados
na mucosa nasal
A região mais externa do nariz é o vestíbulo nasal, que abrange ≈15mm, estendendo-
se das narinas até a válvula nasal. Atrás da válvula nasal encontra-se a cavidade nasal
que chega até à nasofaringe. A cavidade nasal está dividida verticalmente, em quase
toda a sua extensão, pelo septo nasal. Cada parede da cavidade nasal apresenta três
dobras ou recortes denticulares conhecidos como cornetos ou conchas nasais. Essas
dobras fazem com que a cavidade nasal possua uma área superficial relativamente
grande, em comparação ao seu volume, em torno de 160cm2.
28
A elevada área superficial da cavidade nasal e a abundante vascularização subjacente
provocam um rápido aquecimento do ar e a transferência de humidade, dois factores
que tornam a cavidade nasal um bom lugar para a absorção de fármacos.
Mucosa nasal e depuração mucociliar
A maior parte da cavidade nasal é revestida por uma membrana mucóide que contém
uma mistura de células colunares, caliciformes e basais. As células colunares presentes
no terço anterior do epitélio são células não-ciliadas, enquanto as restantes, ciliadas.
Os cílios são pequenas projecções piliformes localizadas sobre a superfície exposta das
células epiteliais. Cada célula contém em torno de 300 cílios, que medem entre 5 e 10
m. Esses cílios ondulam em ritmo uniforme, com uma frequência de 10 Hz. A sua
função é facilitar o movimento do muco, da cavidade nasal para a nasofaringe e,
finalmente, para o tracto gastrointestinal. O efeito combinado desses cílios é
denominado depuração (clearence) mucociliar.
A depuração mucociliar é basicamente uma função de defesa inespecífica, que se
constitui em uma barreira à absorção de fármacos. A camada de muco tem,
normalmente, uma espessura de 5 a 20 m e consiste principalmente em água,
glicoproteínas, iões e outros tipos de proteínas, entre as quais, enzimas e
imunoglobulinas. As glicoproteínas são responsáveis ela característica viscosa do
muco, que possibilita a retenção de partículas estranhas, que são levadas ao tracto GI
e, finalmente, eliminadas do organismo. Actualmente, são reconhecidas duas camadas
diferentes no muco nasal, uma delas de carácter mais aquoso, menos viscosa e mais
próxima à superfície celular. Ela auxilia na depuração por meio da passagem de
lubrificante de muco sobre a superfície celular, facilitando a acção dos cílios. Os cílios
trabalham de modo semelhante a uma catraca, carregando a segunda camada, mais
externa e com características de gel, em direcção à nasofaringe. Em um segundo
momento, esses cílios desembaraçam-se do muco e retornam à sua posição inicial na
camada serosa interna. O tempo estimado total de reposição do muco varia de 10 a 15
minutos, aproximadamente, sendo a meia-vida de depuração mucociliar estimada em
20 minutos.
O muco constitui uma barreira difusional contra a absorção de fármacos. Assim,
qualquer formulação deverá ser capaz de superá-la e, ao mesmo tempo, permanecer
na região por um tempo suficiente, permitindo a liberação e a absorção do fármaco.
Algumas das estratégias destinadas a alcançar esses objectivos são abordadas adiante,
contudo, é essencial que o movimento de depuração mucociliar seja suprimido apenas
de forma mínima ou temporária, tanto pelo fármaco como pelos adjuvantes.
29
Metabolismo nasal
Apesar de a via de administração nasal evitar o metabolismo hepático de primeira
passagem, a mucosa nasal possui actividade enzimática, como um mecanismo de
protecção contra agentes exógenos. Embora esse metabolismo nasal de primeira
passagem ainda não tenha sido estudado profundamente, existe evidência suficiente
sugerindo que seja um factor relevante na absorção de certos fármacos. Por exemplo,
existe um elevado teor de enzimas do citocromo P450. Sabe-se que as
monooxigenases P450 podem oxidar diversos fármacos administrados pela via nasal,
como descongestionantes e anestésicos.
Na mucosa nasal também estão presentes outros tipos de enzimas, que podem agir
sobre os fármacos convencionais. Como exemplos cabe citar: desidrogenases,
hidroxilases, carboxilesterases, anidrase carbónica e diversas enzimas conjugadas daa
fase II. Apesar de essas enzimas terem sido normalmente consideradas por motivos
toxicológicos, também podem afectar a eficiência da absorção de fármacos. Isso é
especialmente verdadeiro no caso de fármacos peptídicos e proteicos, uma vez que
diversas enzimas – como aminopeptidases – podem comprometer de modo
significativo a biodisponibilidade de fármacos. Actualmente, é reconhecido o facto de
que proteínas e peptídeos enfrentam barreiras enzimáticas substanciais, assim como
físicas, para serem absorvidas pelas mucosas.
Em consequência, o desenvolvimento de novas formas farmacêuticas de uso nasal
deve considerar a natureza, a extensão e o local onde ocorre o metabolismo de
fármacos no nariz. Além disso, nem todo metabolismo é indesejado. Certas enzimas,
como as esterases, por exemplo, possibilitam o uso de pró-fármacos como um meio de
melhorar a liberação nasal de fármacos.
FACTORES FÍSICO-QUÍMICOS QUE AFECTAM A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS NA CAVIDADE NASAL
Tamanho e massa moleculares
Mc Martin e colaboradores (1987) compilaram dados da literatura para mais de duas
dúzias de substâncias, com massas moleculares abrangendo de 160 a 34.000 Da.
Sempre que possível, as comparações foram feitas entre a absorção de uma mesma
substância após ter sido administrada pela via nasal, em seres humanos e ratos, e pela
via oral, em seres humanos. Todos esses três modelos mostraram efeitos similares, ou
seja, a absorção de substâncias de pequena massa molecular (cerca de 100 Da) foi
superior em, aproximadamente 80%. Contudo, a absorção mostrou um forte declínio à
medida que a massa molecular aumentou. A absorção nasal de um fármaco com uma
determinada massa molecular foi levemente superior em ratos que em seres
humanos, mas a diferença maior foi observada entre a absorção pelas vias nasal e oral
nos últimos. Para uma mesma substância, a absorção de fármacos após administração
30
nasal foi muito maior do que pela via oral. Assim, a massa molecular crítica, acima da
qual a absorção foi desprezível, foi superior para a via nasal em uma ordem de
magnitude de próxima a dois (especificamente, cerca de 20.000 Da par a via nasal e
cerca de 200 Da para a peroral).
Esses dados, ainda que relativos a apenas um pequeno grupo de substâncias, mostram
a viabilidade da via de administração nasal e também propõem que os fármacos (que
tenderam a ser hidrofílicos) foram absorvidos por difusão inespecífica, por canais
aquosos existentes entre as células, embora outras vias de absorção também possam
ser possíveis. A massa molecular crítica acontece porque apenas moléculas menores
que os canais podem difundir-se por elas. A hipótese que o transporte possa ocorrer
pelos canais aquosos tem sido sustentada por outros estudos que utilizam séries
homólogas de substâncias hidrofílicas, como os polietilenoglicóis e dextranas
marcadas, com massa molecular entre 1.260 e 45.000 Da.
Efeito do pH e do coeficiente de partição
Embora o tamanho molecular seja, sem dúvida, um factor importante de influência na
absorção nasal, a evidência relatada na secção anterior diz respeito a substâncias
solúveis em água. As substâncias mais lipofílicas são transportadas por vias
alternativas, provavelmente por partição pela membrana celular das células da
mucosa nasal e por difusão por essas células, porém, a uma velocidade menor, se
comparada com a dos canais intercelulares. A maioria dos fármacos pode sofrer
ionização e, por isso, o seu coeficiente de partição depende do pH do meio no qual se
encontra (substâncias não-ionizadas terão um coeficiente de partição óleo/água maior
do que as ionizadas).
O pH da superfície das células da mucosa nasal tem sido estabelecido como 7,39. A
camada de muco é levemente ácida, com valores de pH de 5,5 a 6,5. Além disso, cabe
destacar que o pH local pode ser modificado pela formulação nasal. Hirai e
colaboradores (1981) estudaram a absorção no modelo de rato perfundido de dois
tipos de fármacos-modelo, em diferentes valores de pH: um de carácter alcalino
(aminopirina) e outro ácido (ácido salicílico). A velocidade de absorção de ambas
sustâncias foi maior à medida que se encontraram no estado menos ionizado. A
aminopirina foi absorvida mais rapidamente em valores de pH elevados, sendo que as
respectivas curvas de velocidade de absorção versus tempo e de grau de ionização
versus pH mostraram-se bastante próximas uma da outra. Esse facto sugere que a
forma mais lipofílica e menos ionizada do fármaco é absorvida por difusão passiva por
meio das células da mucosa nasal.
O ácido acetilsalicílico também foi bem absorvido na sua forma não-dissociada (em
valores de pH baixos). Contudo, a velocidade de absorção não corresponde ao grau de
31
ionização. Ao contrário, a velocidade de absorção foi maior do que a prevista. Para
esse caso, sugeriu-se a existência de outro mecanismo actuando paralelamente à
difusão, mais lenta, pelas células. É possível que o ácido salicílico actue como promotor
da sua própria absorção. Nesse sentido, cabe destacar que, apesar de ambos
fármacos-modelo serem moléculas pequenas, nesse estudo não foi encontrada
nenhuma proposta em relação à rápida absorção pelos canais intercelulares.
No nariz também estão presentes outros mecanismos de absorção de fármacos. A
absorção do ácido benzóico, por exemplo, diminui à medida que o pH aumenta,
contudo, ainda existe uma absorção considerável em valores de pH nos quais esse
ácido estaria completamente ionizado, o que sugere a existência de dois mecanismos
de absorção. É possível que, em valores de pH baixo, ocorra uma acção directa sobre a
mucosa nasal: a absorção da secretina mostrou-se superior em pH baixo, e o exame
histológico das células epiteliais encontrou alterações em sua estrutura em pH 3.
O efeito do pH em fármaco peptídicos é mais complexo do que nos convencionais,
uma vez que os peptídeos apresentam um número considerável de grupamentos
ionizáveis, com ambos tipos de carga. A caracterização de peptídeos é feita por meio
do seu ponto isoeléctrico, ou seja, o pH no qual não possuem carga líquida e
apresentam, na maioria das vezes, a sua menor solubilidade. A absorção nasal de
insulina em cães (ponto isoeléctrico em pH 5,4), medida por meio da redução no nível
de açúcar no sangue, foi maior quando em solução em pH 3,1 (insulina carga líquida
positiva) e menor em pH 6,1 que é um valor próximo ao do ponto isoeléctrico. Devido
a suas características de tamanho e de estrutura, os mecanismos de absorção dos
peptídeos são complexos, sendo pouco provável que o efeito do pH sobre a absorção
da insulina seja decorrente de um particionamento mais favorável da sua molécula. Ao
contrário, nesse caso, poderiam ter ocorrido efeitos directos sobre as células epiteliais
em pH 3,1.
A função do coeficiente de partição tem sido inferida, desde há muito tempo, a partir
das proporções relativas da forma não-dissociada do fármaco; porém, essa relação não
é marcante. A absorção de uma série de barbituratos foi estudada para um pH de 6,0
no qual eles estariam, em grande parte, na forma não-ionizada. Apesar de os valores
do coeficiente de partição clorofórmio/água terem mostrado uma amplitude de
diferença na ordem de 50, a amplitude de variação para a absorção variou apenas
quatro vezes. Uma pesquisa com uma série de derivados da progesterona, sobre a
dependência da absorção e os respectivos coeficientes de partição octanol/água, levou
a resultados similares, nos quais a absorção aumentou conforme o coeficiente de
partição o fez, porém, em uma proporção nitidamente menor. Estes últimos autores
determinaram os coeficientes de partição na mucosa nasal tamponada, observando
uma correlação muito melhor entre a absorção e os valores de partição obtidos por
meio de um modelo comum óleo/água. A partir desses dados conclui-se que a
32
medição apropriada do coeficiente de partição pode ser utilizada para determinar a
função do particionamento na absorção nasal de fármacos. Em termos gerais,
contudo, parece plausível aceitar que, apenas em poucos casos, o particionamento do
fármaco seja o único factor que controla a absorção nasal.
Outros factores físico-químicos que afectam a absorção nasal
A solubilidade de um fármaco e a sua velocidade de dissolução são factores
importantes, sobretudo se este encontra-se na forma sólida (p.e. na forma de pó), uma
vez que o fármaco deverá ser capaz de atravessar a camada de muco antes de ser
absorvido pelas células epiteliais. Além disso, a morfologia do pó e o tamanho de
partícula também afectam a deposição do fármaco dentro da cavidade nasal. Todos
esses factores deverão ser levados em conta no delineamento da formulação e serão
abordados posteriormente.
26.3 Enumerar e descrever as estratégias para melhorar a
biodisponibilidade de fármacos administrados pela via nasal, sendo capaz de
relacionar as estratégias com os factores que condicionam a
biodisponibilidade
Existem três meios principais para maximizar a biodisponibilidade sistémica de
fármacos administrados pela via nasal.
Aumento do tempo de permanência nasal
O mecanismo de depuração mucociliar actua removendo corpos e substâncias
estranhos na mucosa nasal da forma mais rápida possível. Para retardar a depuração
nasal, pode-se aplicar o fármaco na região anterior da cavidade nasal, efeito
fortemente determinado pelo tipo de forma farmacêutica utilizada. Assim, o
medicamento pode ser formulado com polímeros, como metilcelulose,
hidroxipropilmetilcelulose ou ácido poliacrílico (Carbopol), os quais aumentam a
viscosidade da formulação e actuam como bioadesivos sobre o muco nasal.
O aumento no tempo de permanência não conduz, necessariamente, a um aumento
na absorção do fármaco. Um exemplo consiste nas soluções de insulina, com
viscosidades similares, que contém caboximetilcelulose ou Carbopol. As soluções com
carboximetilcelulose não aumentaram a absorção de insulina, mas as que contém
Carbopol o fizeram. O aumento na viscosidade das soluções acarreta uma diminuição
na velocidade de difusão molecular por meio delas – daí a aparente perda de efeito
quando foi utilizada carboximetilcelulose – porém, o polímero pode ter outras
actividades capazes de promover a absorção, como a de abrir as junções
intercelulares, tal como sugerido para o Carbopol.
33
Uma formulação interessante desenvolvida para prolongar o tempo de permanência é
o uso de microsferas. A absorção de insulina foi aumentada mediante o uso de
microsferas degradáveis preparadas à base de amido, as quais, apesar de insolúveis,
intumescem bem em meio aquoso, formando uma massa bioadesiva. Estudos
posteriores indicaram uma forma de acção mais directa por parte das microsferas,
sobre as células epiteliais, nas quais o intumescimento provoca desidratação e
contracção temporárias das células, o que leva à abertura das apertadas junções
intercelulares.
Promoção da absorção nasal
Promotores de absorção têm a função de aumentar a razão pela qual os fármacos
passam pela mucosa nasal. Muitos actuam alterando, de algum modo, a estrutura das
células epiteliais, porém, sem causar dano ou alterações permanentes. As exigências
gerais para um promotor de absorção ideal, em concentrações normais d uso, são:
Deverá proporcionar um aumento efectivo da absorção do fármaco.
Não deverá ocasionar danos ou alterações permanentes nos tecidos.
Não deverá, de forma alguma, ser irritante ou tóxico, tanto para os tecidos
locais quanto para o restante do organismo.
Deverá ser efectivo em pequenas quantidades.
O efeito promotor deverá ocorrer enquanto a absorção é necessária (i.e. não
deverá ter efeitos demorados).
O efeito deverá ser temporário e reversível.
O promotor de absorção deverá preencher, completamente, todas as outras
exigências relativas aos demais adjuvantes de formulação (p.e. estabilidade e
compatibilidade).
O principal motivo para desenvolver e testar promotores de absorção é aumentar a
absorção de fármacos proteicos e peptídicos, que, devido ao seu tamanho molecular,
tendem a apresentar uma escassa biodisponibilidade. Nesse sentido, existe uma
quantidade considerável de trabalhos de pesquisa relacionada à liberação nasal.
Muitos destes tratam da liberação de peptídeos. Os leitores interessados poderão
encontrar trabalhos de revisão, mais detalhados, sobre os diferentes tipos de
promotores.
Tanto tensioactivos como sais biliares têm recebido uma atenção especial considerável
como promotores e absorção. Hirai e colaboradores (1981), ao estudarem diversos
tipos de tensioactivos, incluindo éteres e esteres não-iónicos, bem como tensioactivos
aniónicos, puderam constatar que os tensioactivos são especialmente eficientes como
promotores de absorção de insulina. Contudo, a melhora da absorção esteve
acompanhada de danos à mucosa nasal, devido ao facto de os tensioactivos
34
interagirem com diversos componentes celulares, como os lípidos e as proteínas de
membrana. Em alguns casos, a interacção foi intensa a ponto de extrair lípidos e
proteínas, com perda de células epiteliais. Por isso, os tensioactivos não são
adequados como promotores de absorção de uso terapêutico, o que não invalida o seu
uso em trabalhos experimentais, como substâncias de referência que, garantidamente,
promovem a absorção, como o sugerem Hinchcliffe e Illum (1999).
Sais biliares possuem um grande potencial como promotores de absorção, sobretudo
por apresentarem uma boa actividade, mas uma menor capacidade de dano potencial
em relação aos tensioactivos (sais biliares possuem alguma actividade superficial e
formam micelas). Usualmente, os estudos com sais biliares incluem colato e
deoxicolato sódicos, glicolato e glicodeoxicolato sódicos, taurocolato e
taurodeoxicolato sódicos, os quais actuam como promotores de absorção em
concentrações de 10 a 20 mM.
Alguns mecanismos têm sido propostos para explicar a acção promotora da absorção
dos sais biliares:
Aumento da permeabilidade da membrana celular, devido à formação
temporária de canais pela estrutura lipídica.
Formação de poros intercelulares aquosos por abertura das apertadas junções
intercelulares.
Aumento da lipofilia de fármacos com carga, formando pares iónicos.
Inibição das enzimas proteolíticas.
O mecanismo mais provável de promoção da absorção de peptídeos é a abertura de
canais intercelulares, mais que o aumento na permeabilidade celular. Esse último
mecanismo requer, provavelmente, uma desorganização maciça das células, antes que
quantidades substanciais de peptídeo possam passar. Embora os sais biliares sejam
considerados mais seguros que os tensioactivos, estes também podem ocasionar dano
às células epiteliais. Aqui, novamente, existe uma correlação positiva entre a
actividade promotora da absorção e o dano celular ocasionado.
Merkus e colaboradores (1993) documentaram o dano potencial de uma série de sais
biliares e tensioactivos, utilizando o índice de dano morfológico e medições da
toxicidade sobre os cílios (em especial, a frequência do ritmo ciliar, FRC). Uma
diminuição na FRC implica dano celular. A medida da FRC tem a vantagem de poder
avaliar, quantitativamente e de modo fácil a toxicidade ocasionada em função do
tempo, inclusive quando o efeito é reversível. A toxicidade nos cílios também permite
uma explicação adicional para o aumento na absorção, uma vez que baixos valores de
FRC indicam um maior tempo de permanência nasal.
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Tauro-24,25-diidrofusidato de sódio (TDHFS) é um promotor da absorção com uma
estrutura química semelhante à dos sais biliares que têm sido amplamente estudado
na absorção de proteínas. Essa substância possui boas características de estabilidade e
solubilidade em água (>10% m/v), além de ser um tensioactivo capaz de formar
micelas, cuja concentração micelar crítica é de 2,5 mM. Em um dos estudos observou-
se um aumento de 10 vezes na biodisponibilidade de dextranas marcadas de 4
(dextrana de 40.000 Da) até 72 vezes (dextrana de 4.000 Da). O grau de penetração
promovido depende da concentração do TDHFS, atingindo um máximo a uma
concentração em torno de 0,3%. Uma vez que esse valor está acima da concentração
micelar crítica, qualquer aumento adicional na concentração de TDHFS será
manifestado por meio de um aumento no número de micelas, mas não no dos
monómeros individuais, responsáveis pela promoção na absorção. Assim, pode-se
concluir que a concentração de monómeros é mais importante na indução da
actividade promotora da absorção que o número de micelas presentes. Os mesmos
autores assinalam que o TDHFS produz um aumento temporário na absorção,
causando um dano celular relativamente pequeno. Contudo, Merkus e colaboradores
(1993) demonstraram que TDHFS é ciliotóxico. Cabe salientar, contudo, que a
ciliotoxicidade depende do modelo utilizado, observando-se uma toxicidade muito
menor em tecidos humanos que nos modelos com animais.
Outro grupo de substâncias com actividade de superfície é o da fosfatidilcollina, como
é o caso da lisofosfatidilcolina. Essas substâncias são semelhantes às que ocorrem
naturalmente como parte constituinte daas membranas celulares, o que leva a crer
que o seu mecanismo de acção esteja relacionado com a desorganização daa estrutura
da membrana celular, o que causa um aumento na sua permeabilidade. As
fosfatidilcolinas também inibem enzimas proteolíticas, sendo a lisofosfatidilcolina
mucolítica. Esse grupo de substâncias é promotor efectivo da absorção de proteínas e,
apesar do seu mecanismo de acção proposto, não ocasiona o esperado dano celular no
revestimento nasal. Dodecanoil-L-α-fosfatidilcolina (DPPC) é um derivado que foi
desenvolvido como promotor da absorção da insulina, que apresenta um perfil de
elevada actividade e baixa toxicidade. Os primeiros estudos mostraram que DPPC
aumenta a absorção da insulina humana, com pouca ou nenhuma irritação nasal,
embora tenha sido demonstrado que a quantidade de insulina absorvida por essa via é
terapeuticamente útil.
Ciclodextrinas (CD) são estruturas moleculares cilíndricas e ocas, formadas por
unidades de glicose dispostas segundo um arranjo cíclico: α-CD é composta por 6
unidades de glicose, -CD por 7, e -CD por 8 dessas unidades. Essas substâncias têm
uma ampla variedade de aplicações farmacêuticas, como solubilizante e agente para
mascarar o sabor, entre outras, devido a sua capacidade de formar “complexos de
inclusão” com diversas substâncias. Nestes, uma parte da molécula do fármaco ou a
sua totalidade, encaixa-se dentro da cavidade central da molécula de ciclodextrina. O
36
fármaco complexado adquire algumas das propriedades FQ da molécula de
ciclodextrina. Para modificar essas propriedades, também é possível utilizar derivados
de ciclodextrinas. As ciclodextrinas apresentam uma superfície externa polar e uma
interior menos polar, de modo que se tornam solúveis em água, mas com a capacidade
de incorporar moléculas hidrofóbicas como parte do complexo de inclusão. O
resultado final é um aumento na solubilidade em água das espécies assim incluídas
dentro da CD.
As ciclodextrinas aumentam a biodisponibilidade de substâncias lipofílicas, mediante o
aumento da sua solubilidade em água e, consequentemente, da sua disponibilidade na
superfície do epitélio nasal. Como exemplo, dimetil--ciclodextrina (DMCD) permite
obter biodisponibilidade absolutas, para o estradiol, de 95% em ratos e 67% em
coelhos, o que significa um incremento de 3 a 5 vezes se comparado com uma
preparação-controle. Isso é comprovado por dados clínicos obtidos em seres humanos,
que mostram que o estradiol administrado pela via nasal é efectivo na terapia de
reposição estrogénica em mulheres pós-menopáusicas ovariectomizadas.
Existem dados disponíveis que demonstram o aumento na absorção de diversos
fármacos lipofílicos, assim como fármacos hidrofílicos, por meio de ciclodextrinas. Ente
os fármacos hidrofílicos, cuja absorção foi melhorada, estão peptídeos e proteínas. A
biodisponibilidade da insulina, por sua vez, não foi aumentada a níveis
terapeuticamente viáveis. O mecanismo pelo qual a absorção de fármacos hidrofílicos
é aumentada por meio de ciclodextrinas ainda não foi completamente elucidado,
sendo provável que se dava mais a uma acção directa sobre o epitélio nasal que à
própria modificação nas propriedades FQ do fármaco.
Uma das principais vantagens no uso de ciclodextrinas, segundo Merkus e
colaboradores (1999), é a ausência da toxicidade, expressa como dano directo nas
células nasais, ou de ciliotoxicidade ou outros efeitos sistémicos. -ciclodextrinas
metiladas são particularmente úteis por exibirem elevada actividade e baixa
toxicidade.
Os promotores de absorção mencionados actuam directamente sobre o epitélio nasal
com o consequente risco de irritação e dano celular. Algumas moléculas alternativas,
como quitosana (um polissacarídeo obtido de carapaças de crustáceos), que possuem
mecanismos de liberação diferentes, têm sido também objecto de estudo.
É pouco provável que exista um único promotor de absorção universal, sendo que
alguns mais activos, que actualmente estão em uso, são capazes de ocasionar dano
nasal. Apesar disso, o volume de pesquisa e de trabalhos em desenvolvimento sobre
esses promotores de absorção podem transformar a via de administração nasal de
fármacos uma via possível.
37
Modificação da estrutura do fármaco
As modificações estruturais na molécula de um fármaco são, usualmente, realizadas
com o intuito de conferir-lhe propriedades FQ mais favoráveis, p.e., aumentando a sua
solubilidade em água ou melhorando as características de particionamento.
Ciclodextrinas podem realizar uma parte dessas funções, embora não alteram, de
facto, a estrutura do fármaco. Algumas modificações estruturais permanentes podem
ser introduzidas por meio da substituição de grupos químicos na molécula ou da
utilização de diferentes formas de sal. Contudo, corre-se o risco de alterar também os
perfis toxicológicos e terapêuticos do fármaco e, assim, precisar da aprovação por
parte de órgãos regulatórios, o que implica custos adicionais e estudos demorados.
Uma alternativa é o uso de um pró-fármaco, segundo o qual essa medicação deverá
apresentar melhores propriedades de absorção ao ser transformada na forma activa
do fármaco, no momento de atravessar o epitélio nasal. Um exemplo disso é o uso de
ésteres (neste caso, aumentando a lipofilia do fármaco), que podem ser metabolizados
pelas esterases presentes na mucosa nasal, gerando a forma activa. Peptídeos e
proteínas estão entre os fármacos particularmente beneficiados pela utilização como
pró-fármacos.
26.4 Descrever as preparações líquidas nasais e as formas de instilação ou
pulverização mais comuns
Da mesma forma que outros tipos de formulação, as formas farmacêuticas de uso
nasal devem possuir uma série de funções, entre as quais:
Efectivas;
Segurança e estabilidade aceitáveis, tanto do ponto de vista químico quanto
microbiológico;
Aceitabilidade perante o paciente, assegurando a sua adesão ao tratamento.
Se a formulação é líquida deverá normalmente conter:
Conservantes antimicrobianos (como cloreto de benzalcónio);
Antioxidantes (como butilidroxitolueno);
Agentes solubilizantes e co-solventes (como derivados de glicose);
Sais para ajustar o pH e a tonicidade;
Humectantes para minimizar a irritação nasal (como glicerina);
Agentes espessantes (como metilcelulose);
Promotores de absorção.
Existem três mecanismos principais de deposição sobre o revestimento nasal das
partículas inaladas:
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Colisão
Decorre de uma alteração na direcção do fluxo de ar, como acontece quando o ar
inspirado passa pela válvula nasal, fazendo com que as partículas maiores ou com
maior velocidade sejam desviadas da sua trajectória original. Este é normalmente o
meio principal de deposição de partículas em zonas turbulentas, ocasionado por fluxos
de ar com elevada velocidade ou com partículas > 0,5 a 1 m. Esse tipo de deposição
pode ser afectado pelo formulador por dois modos distintos: pela variação da razão de
fluxo de um dispositivo ou pela variação do diâmetro aerodinâmico da partícula.
Sedimentação
Ocorre quando o ar inspirado em movimento lento, fazendo com que as partículas
sedimentam lentamente sob efeito da força gravitacional. Esse modo de deposição é
descrito pela equação de Stokes. O único controle possível ao formulador é o de
garantir uma baixa velocidade de fluxo mediante modificação do tamanho da partícula
do fármaco ou do tamanho do gotícula da formulação.
Difusão
Decorre do movimento browniano e, por isso, está restrito a patículas de tamanho
muito pequeno (<0,5m). A difusão normalmente não é importante, uma vez que as
partículas aspiradas são de tamanho bem maior.
Formas farmacêuticas de uso nasal
São, em geral, formuladas de modo a conter o fármaco na forma líquida ou de pó, que
é liberado mediante pressão ou por meio de um sistema de bombeamento.
As formulações líquidas são normalmente soluções aquosas do fármaco e, por isso,
apresentam as mesmas vantagens e desvantagens das demais soluções farmacêuticas.
O desenvolvimento e a preparação dessas preparações líquidas são relativamente
simples, se comparados com os daas formas farmacêuticas sólidas. Além disso, muitas
vezes as suas estabilidades microbiológica e química são menores, exigindo o emprego
de diversos conservantes.
Essas formulações líquidas podem trazer alívio à mucosa nasal; contudo, cabe salientar
que os adjuvantes de formulação utilizados podem ter um efeito contrário, como é o
caso de alguns conservantes, que podem ocasionar irritação ou ciliotoxicidade. As
gotas nasais constituem o método mais simples de administração de uma formulação
líquida. Contudo, vantagens como preço acessível e comodidade de uso podem ser
sobrepostas pela imprecisão no volume administrado e pela probabilidade de uma
depuração rápida demais, devido à passagem directa do líquido para dentro do
esófago. A precisão da dose pode ser melhorada pelo uso de embalagens contendo um
39
volume predeterminado, mas a administração do líquido no local correcto ainda
depende de uma certa habilidade e destreza por parte do usuário.
FRASCOS ATOMIZADORES
Utilizados com frequência para descongestionantes nasais e funcionam mediante
aspersão de um jacto de líquido, parcialmente atomizado, para dentro da cavidade
nasal. Proporcionam uma melhor absorção do fármaco ao disponibilizá-lo
directamente na parte anterior da cavidade nasal e sobre a maior parte da superfície
da mucosa nasal. A deposição e o volume ainda estão sujeitos à técnica utilizada pelo
doente – p.e., se este aperta o frasco com suavidade ou o faz vigorosamente, gerando
uma série de esguichos líquidos. Esse tipo de sistema de liberação, no qual a
formulação é expelida por um orifício simples, sem intervenção de nenhum sistema de
válvula, está sujeito à contaminação microbiana, devido à aspiração de retorno que se
segue ao accionamento por pressão, que puxa para dentro do frasco matéria externa.
SISTEMAS COM BOMBA DOSEADORA
Esses sistemas oferecem um maior controle sobre a quantidade de fármaco que os já
vistos. Mediante estes sistemas, podem ser administradas soluções, suspensões ou
emulsões, em volumes predeterminados de 25 a 200 L, o que possibilita a deposição
de fármaco sobre uma superfície maior. Por meio do auste de diversos factores, é
possível ao formulador fazer com que esses sistemas possuam um elevado grau de
controle sobre a quantidade de dose e o local onde é depositada no nariz. Entre esses
factores, cabe mencionar características reológicas e de tensão superficial da
formulação e características de desenho e de geometria do sistema de bombeamento.
A forma como esses factores interagem é bastante complexa, sendo necessário um
exemplo para mostrar o tipo d controle possível de ser alcançado. O ângulo de saída
do líquido aspergido a partir do bocal (ângulo do cone de aspersão) determina o local
onde a formulação será depositada. Um ângulo de cone pequeno (cerca de 35º) tende
a depositar a formulação nas regiões posteriores da cavidade nasal, enquanto ângulos
de cones maiores (que tendam a 90º) a depositarão nas regiões anteriores da cavidade
nasal.
Sistemas com bomba doseadora também existem na forma de produtos pressurizados.
Estes permitem a liberação de preparações com particulados sólidos e apresentam
desafios de formulação intrínsecos, devido à necessidade de obter o fármaco na forma
de dispersões estáveis no sistema propelente. Sistemas doseadores pressurizados
proporcionam uma boa distribuição da formulação dentro da cavidade nasal; contudo,
há evidências de que essa distribuição não é tão uniforme como a observada para
sistemas com bomba doseadora.
40
O tamanho de partícula e a quantidade da dose são dois factores importantes no
controle da liberação a partir de sistemas doseadores. O tamanho de partícula ideal
para deposição na cavidade nasal é 10m. Além disso, as formulações particuladas
tendem a apresentar tempos de permanência na cavidade nasal mais longos, devido
ao facto de os mesmos serem removidos lentamente pelo sistema de depuração
mucociliar.
O volume de formulação que pode ser administrado é, por motivos evidentes, limitado
pelo tamanho da cavidade nasal, sendo que os volumes maiores, apesar de cobrirem
uma superfície maior, tendem a ser eliminados com mais rapidez. Uma absorção maior
melhor é frequentemente obtida por meio da administração de duas doses, uma em
cada narina, em vez de uma dose única maior.
26.5 Exemplificar classes terapêuticas administradas na mucosa nasal para
acção local, e medicamentos/classes de fármacos que existem
comercializados como preparações nasais com acção central ou
sistémica
ACÇÃO LOCAL
14.1.1 Descongestionantes
14.1.3 Anti-histamínicos
ACÇÃO GERAL OU NO SNC
9.6.1 Calcitonina (peptideo) (na osteoporose pós-menopáusica)
8.1.2 Lobo posterior da hipófise (na diabetes insípida central)
2.12 Analgésicos estupefacientes
2.13.3 Medicamentos para tratamento da dependência de drogas (Nicorette [Nicotina]
spray nasal)
41
8.1.2 Lobo posterior da hipófise (estimulação da expulsão do leite)
2.11 Medicamentos usados na enxaqueca
26.6 Descrever vias possíveis de distribuição da mucosa nasal para o SNC e
justificar a passagem directa (contornando a barreira
hematoencefálica)
A distribuição intranasal do fármaco para o SNC é uma grande área de interesse
porque a região olfactiva da mucosa nasal tem conexão directa entre o nariz e o
cérebro e pode ser explorado para fármacos actuando no SNC. Melhoria na
biodisponibilidade de certos fármacos e peptídeos e proteínas terapêuticas tem sido
relatado. Para a distribuição nariz para cérebro, os fármacos têm que penetrar a
barreira hematoencefalica a partir da circulação. Para conseguir isso, o fármaco ou
pró-fármaco tem que ser absorvido através de transporte activo ou passivo para
atravessar as junções apertadas da BHE. Nasalmente aplicado, o fármaco atinge
directamente o cérebro ou por transporte directo desde a região olfactiva para o
cérebro ou pelo sangue até o cérebro ou líquido cerebroespinhal (LCR). As vias pelas
quais os fármacos administrados por via nasal podem atingir o LCR, o qual rodeia o
cérebro e tecidos cerebrais, são apresentadas na figura 1.
A região olfactiva, ao lado da região respiratória, é o local mais importante de onde o
fármaco pode ser absorvido directamente no cérebro por diferentes mecanismos,
incluindo o intracelular, paracelular e vias neurais olfactivas e trigeminal. A região
olfactiva da mucosa nasal contém células olfactivas, que se estendem atá a cavidade
craniana. A formulação do fármaco na instalação nasal entra em contacto com a
mucosa e é rapidamente transportada directamente para o cérebro, ignorando a BHE
e atingindo níveis muito rápido de LCR. Uma certa quantidade de fármaco
administrado atinge a circulação sistémica pela região respiratória e uma pequena
quantidade é perdida para os tecidos linfóides nasais.
42
A maioria das moléculas lipossolúveis podem entrar facilmente no fluxo de sangue a
partir da mucosa nasal e, consequentemente alcançar o SNC atravessando a BHE. Mas
a maior parte das moléculas de fármaco são hidrofílicas, o que constitui uma barreira
de limitação para o alvo do fármaco, como as moléculas de fármaco altamente
lipossolúveis mostram mais fácil e melhor capacidade de direccionamento devido ao
coeficiente de partição maior. Agentes hidrofílicos podem também atravessar a
mucosa nasal quando a mucosa nasal quebra devido a lesões locais. Nos últimos anos,
vários fármacos como peptídeos têm sido distribuídos efectivamente usando a via
intranasal. A distribuição do cloridrato de buspirona como formulação mucoadesiva
utilizando quitosano e hidroxipropil--ciclodextrina apresentam maior concentração
no cérebro após administração intranasal em ratinhos. Do mesmo modo, uma
microemulsão intranasal mucoadesiva de sumatriptano mostrou melhor concentração
cerebral e redução da enxaqueca. Em adição para melhoria no direccionamento, os
efeitos colaterais periféricos associados com o tratamento do tumor cerebral podem
também ser minimizados pelo sistema de distribuição de fármaco por via nasal. Vários
relatórios de pesquisa sobre a distribuição nasal para cérebro descrevem uma
melhoria na biodisponibilidade na ordem dos 100%.
27. Preparações para inalação
27.1 Definir preparações para inalação, respectivos subtipos e rotulagem
(saber também a definição de vapor e aerossol) segundo a respectiva
monografia da Farmacopeia Portuguesa e relacionar com os respectivos
diapositivos de administração
As preparações para inalação são preparações líquidas ou sólidas destinadas a serem administradas nos pulmões sob a forma de vapores ou aerossoles, tendo em vista uma acção local ou sistémica. Contêm uma ou várias substâncias activas que podem estar dissolvidas ou dispersas num excipiente apropriado.
43
Consoante a sua natureza, as preparações para inalação podem conter gases propulsores, cossolventes, diluentes, conservantes antimicrobianos, solubilizantes, estabilizantes, etc. Estes excipientes não exercem nenhum efeito indesejável nas funções da mucosa do tracto respiratório e dos seus cílios. As preparações para inalação são acondicionadas em recipientes multidose ou unidose. Quando são acondicionadas em recipientes pressurizados, satisfazem às exigências da monografia “Preparações farmacêuticas pressurizadas” As preparações que são convertidas em aerossoles (dispersões de partículas sólidas ou líquidas num gás) são administradas com um dos dispositivos seguintes:
Nebulizador;
Inalador pressurizado com válvula doseadora;
Inalador de pó seco. Rotulagem: No caso das preparações com dose pré-medida, no rótulo indica-se:
A dose dispensada, excepto nos casos em que a dose foi estabelecida como dose pré-medida, ou dose pré-acondicionada
Nos casos apropriados, o número de descargas que corresponde à dose mínima recomendada
O número de descargas por inalador. No rótulo indica-se, nos casos apropriados, o nome de qualquer conservante antimicrobiano adicionado. Preparações líquidas para inalação:
1. Preparações destinadas a serem convertidas em vapor: são soluções, dispersões ou preparações sólidas. São geralmente adicionadas à água quente e os vapores libertados são inalados;
2. Líquidos dispensados por meio de nebulizadores: as preparações líquidas para inalação destinadas a serem convertidas em aerossoles, por meio de nebulizadores operando em contínuo ou de nebulizadores com válvula doseadora, são soluções, suspensões ou emulsões. Para aumentar a solubilidade das substâncias activas podem ser cossolventes ou solubilizantes apropriados.
As preparações líquidas apresentadas na forma concentrada para serem administradas por meio de nebulizadores operando em contínuo são diluídas até ao volume prescrito com o líquido indicado, antes do emprego. As preparações líquidas dispensadas por meio de nebulizadores podem ser igualmente preparadas a partir de pós.
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O pH das preparações líquidas dispensadas por meio de nebulizadores operando em contínuo é de 3 - 8.5. As suspensões e as emulsões são facilmente dispersíveis por agitação e permanecem suficientemente estáveis para que seja fornecida uma dose correcta. As preparações aquosas dispensadas por meio de nebulizadores que são apresentadas em recipientes multidose podem conter um conservante antimicrobiano apropriado, numa concentração adequada, se a preparação não possuir, ela própria, propriedades antimicrobianas adequadas.
3. Líquidos dispensados por meio de inaladores pressurizados com válvula
doseadora: são soluções, suspensões ou emulsões acondicionadas em recipientes que têm uma válvula doseadora e que são mantidas sob pressão com um gás ou mistura de gases propulsores liquefeitos apropriados que podem igualmente actuar como solventes. Podem ser utilizados cossolventes, solubilizantes e estabilizantes apropriados. A dose libertada é a quantidade que o doente recebe do inalador. Nalgumas apresentações, a dose é estabelecida como dose pré-medida. Esta é determinada por adição da dose libertada e da quantidade de preparação que se depositou no dispositivo. Pode também ser determinada directamente.
As preparações líquidas para inalação são soluções ou dispersões. As dispersões são facilmente dispersíveis por agitação e permanecem suficientemente estáveis para que seja fornecida uma dose correcta. Podem ser utilizados excipientes apropriados. Pós para inalação: Os pós para inalação são apresentados na forma de pó para unidose ou de pó para multidose. As substâncias activas podem estar combinadas com um excipiente apropriado destinado a facilitar a utilização. São geralmente administrados por meio de inaladores de pó. No caso dos sistemas com doses pré-medidas, o inalador é carregado com unidades de toma, como cápsulas ou outras formas farmacêuticas apropriadas. No caso dos sistemas contendo um reservatório de pó, a libertação das doses unitárias é efectuada devido a um sistema doseador integrado no inalador. A dose libertada é a dose que o doente recebe do inalador. Nalgumas preparações, a dose é estabelecida como a dose pré-medida ou de dose pré-acondicionada. Esta é determinada por adição da dose libertada e da quantidade de preparação que se depositou no inalador. Pode também ser determinada directamente.
45
Preparações nasais:
Preparações líquidas, semi-sólidas ou sólidas;
Acção local ou sistémica;
Não são irritantes para a mucosa nasal e cílios;
Geralmente são isotónicas;
Podem ter excipientes para ajustar o pH, a viscosidade e a solubilidade;
Podem ser acondicionados em unidose ou multidose;
Quando acondicionados em multidose é necessário adicionar conservantes antimicrobianos;
Existem vários tipos:
Preparações líquidas para instilação ou pulverização nasal; Pós nasais; Preparações nasais semi-sólidas; Soluções para lavagem nasal; Lápis nasal.
Produção: Durante o desenvolvimento das preparações nasais em cuja fórmula se inclui um conservante antimicrobiano, a eficácia do conservante é demonstrada de modo a satisfazer à Autoridade competente. Durante o fabrico, o acondicionamento, a conservação e a distribuição de preparações nasais são tomadas medidas apropriadas para garantir a qualidade microbiológica do produto; As preparações nasais estéreis são preparadas com materiais e métodos que permitem garantir a esterilidade e evitam a introdução de contaminantes e o crescimento de micoorganismos. Durante o fabrico de preparações nasais contendo partículas em dispersão, são tomadas precauções para garantir que o tamanho das partículas é convenientemente controlado e que é o apropriado ao uso prescrito para a preparação. Ensaio: Esterilidade: Quando o rótulo indicar que a preparação é estéril, esta satisfaz ao ensaio de esterilidade. Conservação: Se a preparação for estéril, é conservada em recipiente estéril, estanque e de fecho inviolável. Rotulagem: No rótulo indica-se:
46
Nome e a concentração de qualquer conservante adicionado;
Nos casos apropriados, que a preparação é estéril.
Preparações líquidas para instilação ou pulverização nasal: As preparações líquidas para instilação ou pulverização nasal são soluções, emulsões ou suspensões destinadas a serem instiladas ou pulverizadas nas cavidades nasais. As emulsões podem apresentar sinais de separação de fazes que se redispersam facilmente por agitação. As suspensões podem apresentar sedimento, que se dispersa facilmente por agitação de modo a originar uma suspensão suficientemente estável para permitir a administração da dose pretendida. As preparações líquidas para instilação nasal são geralmente acondicionadas em recipientes multidose com dispositivo de administração apropriado. Os líquidos para pulverização nasal são acondicionados em recipientes com nebulizador, ou em recipientes pressurizados munidos de válvula doseadora, satisfazendo às exigências da monografia “Preparações farmacêuticas pressurizadas” O tamanho das gotículas pulverizadas é tal que o seu depósito fique localizado na cavidade nasal. Pós nasais: Os pós nasais são pós destinados a serem insuflados nas cavidades nasais com um dispositivo apropriado. Os pós nasais satisfazem às exigências da monografia “Pós cutâneos”. O tamanho das partículas dos pós nasais é escolhido de modo a que a sua deposição ocorra na cavidade nasal; é avaliado por métodos adequados à determinação do tamanho das partículas. Preparações nasais semi-sólidas: As preparações nasais semi-sólidas satisfazem às exigências da monografia “Preparações semi-sólidas cutâneas” Soluções para lavagem nasal: As soluções para lavagem nasal são geralmente soluções aquosas isotónicas destinadas à lavagem das fossas nasais. As soluções para lavagem nasal destinadas a serem aplicadas numa parte lesada ou a serem utilizadas antes de uma intervenção cirúrgica são estéreis.
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Lápis nasais: Os lápis nasais satisfazem às exigências da monografia “Lápis”
27.2 Enumerar, descrever de forma breve e interpretar os ensaios de
controlo de
qualidade descritos na respetiva monografia da Farmacopeia
Portuguesa
Nota: Está nos slides da professora
27.3 Enumerar as vantagens da utilização de preparações para inalação
Os fármacos são geralmente libertados no tracto respiratório visando o tratamento ou a profilaxia de doenças das vias respiratórias, tais como a asma brônquica e a fibrose cística.
Possuem um rápido início de actividade, a qual pode ser muito desejada, por exemplo, na libertação de fármacos broncodilatadores destinados ao tratamento da asma;
Podem ser administradas localmente doses menores reduzindo o potencial de i1ncidência de efeitos sistémicos;
A via pulmonar é útil também nos casos em que um fármaco é pouco absorvido por via oral (ex: cromoglicato sódico), ou quando o fármaco é rapidamente metabolizado pela via oral (ex: isoprenalina);
O pulmão pode ser utilizado como via de libertação sistémica, devido à sua grande área superficial, abundância de capilares e escassa espessura da barreira ar-sangue.
27.4 Enumerar (e descrever) os factores que condicionam a deposição dos
fármacos inalados na forma de aerossol
Nota: Falta a parte do Muchão and Filho 2010 pág 368 ( A prof. Diz que
está melhor explicado nesse livro)
Aerossol: sistema bifásico de partículas sólidas ou gotículas líquidas, dispersas no ar ou numa fase gasosa, as quais possuem um tamanho suficientemente pequeno que lhes proporcione uma estabilidade considerável, semelhante a uma suspensão. A deposição de um aerossol nas vias respiratórias depende de:
Propriedades físico-químicas do fármaco;
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Formulação;
Dispositivo de cedência ou de libertação;
Doente (padrões de respiração e estado clínico). A propriedade físico-química mais fundamental de um aerossol para inalação é o tamanho da partícula. Este tamanho normalmente é padronizado para o cálculo do seu diâmetro aerodinâmico (diâmetro físico de uma esfera de densidade unitária, que sedimenta no ar com uma velocidade igual à partícula sob análise). Os aerossóis de uso terapêutico são heterodispersos (polidispersos) e a distribuição de tamanhos das partículas geralmente é representada pelo desvio-padrão geométrico, quando o tamanho possui uma distribuição normal logarítmica.
27.4.1 Relativamente ao diâmetro aerodinâmico ou tamanho da
partícula, compreender a influência da humidade, nomeadamente
em partículas sólidas hidrossolúveis ou higroscópicas
Quando uma partícula penetra nas vias respiratórias, a mudança para um ambiente de elevada humidade relativa (aprox. 99%) resulta na condensação da água sobre a superfície da partícula, processo que continua até que a pressão de vapor de água iguale a da atmosfera circundante. Para substâncias insolúveis em água, isto resulta na formação de uma película extremamente fina. Com substâncias solúveis em água, porém, forma-se uma solução sobre a superfície da partícula. Uma vez que a pressão e o vapor da solução são menores que a do meio solvente puro, à mesma temperatura, a água continuará a condensar-se até que se estabeleça um equilíbrio entre as pressões de vapor, ou seja, a partícula aumentará d tamanho. O diâmetro final no equilíbrio é limitado pelo efeito Kelvin. Isto significa que a pressão de vapor de uma gotícula de solução é maior do que a constatada numa superfície plana, e isto depende do diâmetro da partícula originar. O crescimento higroscópico afectará a deposição das partículas, resultando numa maior deposição no tracto respiratório do que a prevista a partir das medições do tamanho originar da partícula.
27.4.2 Enumerar/identificar os mecanismos de deposição da fase
dispersa nas vias respiratórias em relação com o tamanho das
mesmas
A eficácia dos aerossóis de uso clínico depende da sua capacidade de penetração no tracto respiratório.
Para penetrar nas regiões periféricas (respiráveis), os aerossóis requerem um tamanho de partícula de aprox. 5-6 µm;
Com menos de 2 µm, as partículas sofrerão, potencialmente, deposição na região alveolar. Os valores encontrados na literatura para tamanhos respiráveis variam, e devem ser considerados em conjunto as variações de tamanho
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devidas às condições ambientais, antes descritas, e a natureza heterodispersa da distribuição de tamanho de partículas nos aerossóis de inalação.
Partículas ou gotículas maiores depositam-se nas partes superiores do tracto respiratório e são rapidamente depuradas do pulmão pela acção mucociliar, fazendo com que o fármaco se torne disponível para absorção sistémica, o que pode causar potenciais efeitos adversos.
Os esteróides em aerossol com tamanho de partícula suficientemente grande podem depositar-se na boca e na garganta, com o potencial risco de causar candidíase oral. O tamanho dos fármacos veiculados em aerossóis pode ser de particular importância no tratamento de certas situações, nas quais a penetração nas vias respiratórias periféricas é especificamente requerido (ex: tratamento e profilaxia de infecções alveolares e pneumonias provocadas por P. carinii.
Mecanismos responsáveis pela deposição de partículas no pulmão:
Sedimentação gravitacional;
Colisão inercial;
Difusão browniana. Sedimentação gravitacional:
Conforme a Lei de Stokes, as partículas sedimentam sob efeito da aceleração gravitacional, alcançando uma velocidade de sedimentação final constante.
Depende do seu tamanho e densidade, assim como do tempo de permanência nas vias respiratórias.
Importante mecanismo de deposição nas vias respiratórias pequenas e alveolares, para partículas com tamanhos na faixa dos 0.5-3 µm, que tenham escapado da deposição por colisão.
Colisão inercial:
No local onde se verifica uma bifurcação no tracto respiratório, as correntes de ar mudam de direcção, e as partículas presentes na corrente de ar, que tenham um momento suficientemente elevado, colidirão com as paredes das vias respiratórias, mas não seguirão a direcção das correntes de ar.
Especialmente importante para partículas grandes, com tamanho superior a 5 µm e, sobretudo, para aquelas com diâmetros maiores que 10 µm.
É o principal mecanismo de deposição no nariz, boca, faringe e laringe e nas vias respiratórias de condução de maior porte.
Segundo a ramificação prossegue nas vias respiratórias, a velocidade da corrente de ar diminui e a colisão torna-se progressivamente menos importante.
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Difusão browniana:
O movimento browniano resulta da colisão e do bombardeamento das pequenas partículas por moléculas no tracto respiratório.
O movimento resultante de partículas de concentrações maiores para concentrações menores ocasiona o movimento destas da névoa do aerossol para as paredes das vias respiratórias.
A velocidade de difusão é inversamente proporcional ao tamanho de partícula e, assim, a difusão é o mecanismo predominante para partículas menores de 0.5 µm.
27.4.3 Descrever os factores que dependem do doente
Os factores que dependem do doente, como os padrões de respiração e a fisiologia pulmonar, também afectam a deposição das partículas.
Quanto maior o volume inspirado maior é a distribuição periférica das partículas no pulmão.
Aumentar a razão de fluxo de inalação favorece a deposição por colisão inercial nas vias respiratórias maiores.
Suster a respiração após a inspiração aumenta a deposição de partículas por sedimentação e difusão.
A deposição ideal de um aerossol está vinculada a uma inalação profunda e lenta, até a total capacidade pulmonar, sustendo a seguir a respiração, antes de exalar o ar retido.
As alterações nas vias respiratórias podem afectar o perfil de deposição do aerossol inalado.
27.5 Enumerar, distinguir, descrever critérios de formulação, e
discutir/analisar vantagens e desvantagens dos dispositivos geradores de
aerossol
Actualmente existem três tipos principais de dispositivos geradores de aerossol para uso na terapia de fármacos por inalação:
Inaladores com dispositivo doseador;
Inaladores de pó seco;
Nebulizadores.
27.5.1 Inaladores pressurizados com dispositivo doseador: além do
explicitado, descrever o funcionamento da válvula doseadora e saber
a existência e interesse dos espaçadores ou inaladores doseadores
accionados pela respiração
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Os inaladores com dispositivo doseador (MDI – metered-dose inhaler) são os dispositivos de libertação de fármacos por inalação mais comumente utilizados. O fármaco encontra-se dissolvido ou suspenso numa mistura líquida de propelentes com outros adjuvantes, como tensioactivos, que se apresenta na forma dum recipiente pressurizado provido dum dispositivo doseador. Uma dose pré-determinada é libertada na forma de spray quando a válvula doseadora é accionada. Quando é libertada do recipiente, a formulação sofre, antes de ser descarregada pelo orifício, uma expansão de volume ao passar pela válvula, formando uma mistura de gás e líquido. A elevada velocidade com que o gás flui auxilia a romper o líquido em gotículas aspergidas pequenas. Recipientes: na prática, os recipientes utilizados nos MDIs são em geral feitos de alumínio. Este é relativamente inerte e pode ser utilizado sem necessidade de revestimento nos casos em qua não exista instabilidade química entre o recipiente e o conteúdo. Alternativamente, podem ser usados recipientes de alumínio revestidos internamente com um material orgânico e quimicamente inerte (ex: resinas epóxi) Propelentes: os propelentes utilizados na formulação de MDIs são gases liquefeitos, tradicionalmente clorofluorcarbonetos (CFC) e, cada vez mais frequentemente, hidrofluoroalcanos (HFA). A temperatura e pressão normais, estas substâncias encontram-se no estado gasoso, porém, são facilmente liquefeitas mediante abaixamento da temperatura ou aumento da pressão. O espaço da câmara do aerossol é preenchido com o gás de propelente, produzindo uma pressão de vapor de saturação à temperatura normal. No acto da aspersão, o fármaco e o propelente são expelidos e o volume da câmara aumenta. Para restabelecer o equilíbrio, é evaporado mais propelente e, assim, é produzido um sistema de pressão constante, com características consistentes de um spray. Válvula doseadora: permite a libertação de pequenos volumes (25-100 µL) de forma reprodutível. De modo diferente das válvulas não doseadoras de spray contínuo encontradas em aerossóis pressurizados convencionais, a válvula doseadora de um MDI é colocada na posição invertida. O acto de pressionar a válvula da haste faz com que o conteúdo da câmara doseadora seja descarregado pelo orifício da válvula, disponibilizando-o para o doente. Após ter accionado a válvula, a câmara doseadora enche-se de novo com líquido originado da câmara do recipiente, ficando pronta para dispensar a dose seguinte. O resultado disto é que o MDI precisa ser carregado, ou seja, a câmara doseadora deve ser cheia, antes de ser utilizada pela primeira vez pelo doente.
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As válvulas de MDI são de desenho complexo e devem ser protegidos de produtos do meio ambiente, ao mesmo tempo, também devem proteger contra perdas do produto durante o uso repetido. A introdução de propelentes do tipo HFA, providos de propriedades solventes diferentes, tornou necessário o desenvolvimento de novas válvulas à base de elastómeros. A haste da válvula está encaixada dentro do actuador, que é feito de polietileno ou propileno. As dimensões do orifício no actuador desempenham um papel crucial importante, junto com a pressão de vapor do propelente, na determinação da forma e da velocidade do jacto de aerossol emitido. Formulação de inaladores com dispositivo doseador: Os aerossóis pressurizados podem ser formulados contendo o fármaco em solução ou em suspensão no propelente liquefeito. As preparações na forma de solução são sistemas bifásicos. Contudo, os propelente são solventes inadequados para a maioria dos fármacos. Co-solventes como etanol e isopropanol podem ser utilizados, embora a baixa volatilidade de ambos retarde a evaporação do propelente. Na prática, os inaladores pressurizados têm sido, até pouo tempo atrás, quase exclusivamente suspensões. Estes inaladores trifásicos são de difícil formulação, devendo ser considerados todos os potenciais observados em suspensões convencionais (caking, aglomeração e crescimento de partículas…). As considerações mais importantes recaem no tamanho da partícula da fase sólida (usualmente micronizada entre 2-5 µm), entupimento da válvula, teor de humidade, solubilidade das substâncias activas no propelente (um sal pode ser vantajoso), densidades relativas do propelente e do fármaco e emprego de tensioactivos como agentes suspensionantes (lecitina, ácido oleico e trioleato de sorbitano). Estes tensioactivos são pouco solúveis em HFA, de modo que deve ser utilizado etanol como co-solvente ou deverão ser desenvolvidos tensioactivos alternativos, como polímeros fluoretados. Recentemente, formulações contendo dipropionato de beclometasona têm sido comercializadas. A evaporação do propelente do tipo HFA nestas formulações, observada após o accionamento do aerossol, resulta em partículas mais pequenas que com uma formulação na forma de suspensão convencional do mesmo fármaco e, consequentemente, há alterações na distribuição e na biodisponibilidade pulmonares. Enchimento do recipiente de inaladores com dispositivos doseador: os recipientes são enchidos mediante liquefacção do propelente, a baixa temperatura ou a pressão elevada.
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Enchimento a frio: a substância activa, os adjuvantes e o propelente são arrefecidos e enchidos a uma temperatura em torno de -30ºC. À mesma temperatura, adiciona-se uma quantidade de propelente, e o recipiente é selado com a válvula.
Enchimento sob pressão: é preparado um concentrado de fármaco mais propelente (CFC-11), o qual é enchido à temperatura ambiente e pressão efectivas. A válvula é fixada sobre o recipiente e uma quantidade adicional de propelente (ex: CFC-12) é fornecida, por meio da válvula, sob pressão elevada, conforme um processo denominado gaseificação (gassing). O enchimento sob pressão é mais frequentemente utilizado para aerossóis de inalação.
Uma vez preenchidos, os recipientes são testados quanto a vazamento, sendo colocados em banho de água a temperaturas entre 50-60ºC. Após um tempo de armazenamento, destinado a permitir que a formulação e os componentes da válvula atinjam o equilíbrio, os recipientes são pesados, como teste adicional da sua vedação correcta, antes de testar o spray e inserir o actuador. Vantagens e desvantagens dos MDIs:
Vantagens Desvantagens
Facilidade de transporte
Sistemas de libertação de fármaco ineficientes
Grande parte perde-se por colisão com a orofaringe;
A vaporização das gotículas é retardada pela baixa volatilidade do propelente.
Baixo custo
Uso incorrecto por parte do doente:
Utilização na posição invertida;
Falha na agitação do recipiente;
Falha na inalação lenta e profunda;
Retenção inadequada da respiração;
Falta de sincronização entre inalação e o accionamento da válvula.
Disponibilidade
Dose libertada de forma reprodutível
Recipiente hermeticamente fechado
Idealmente, os MDIs deveriam ser disparados durante o curso de uma inalação lenta e profunda, seguido de um período de sustentação da respiração. Muitos doentes consideram isto difícil, principalmente crianças e idosos. Espaçadores e inaladores doseadores accionados pela respiração: Algumas das desvantagens assinaladas para os MDIs, especificamente a necessidade de coordenar inalação e accionamento e a deposição prematura das partículas maiores de propelente nas vias respiratórias superiores, podem ser contornadas mediante o uso
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de dispositivos de extensão ou espaçadores, posicionados entre o MDI e o doente. A dose vinda do MDI é descarregada directamente dentro do reservatório, antes de ser inalada. Isto reduz a velocidade inicial das gotículas, permite a evaporação adequada do propelente e exclui a necessidade de coordenar a inalação e accionamento. A desvantagem destes espaçadores consiste na possibilidade de serem incómodos (Nebuhaler, Volumatic, Fisonair). Uma alternativa consiste nos tubos de extensão que podem ser contemplados no projecto do próprio MDI (Syncroner, Space Inhalers)
O Autohaler (3M) é um MDI com uma válvula que requer a inspiração pelo doente. Este dispositivo activado pela respiração resolve o problema da coordenação dos MDIs convencionais, sem aumentar o volume do dispositivo. Contudo para operar o sistema é necessário uma razão de fluxo de aspiração substâncial.
27.5.2 Inaladores de pós secos: além do explicitado, enumerar e descrever
resumidamente os subtipos de dispositivos
Nos sistemas inaladores de pós secos (DPI – Dry Powder Inhaler), o fármaco é inalado na forma de uma névoa constituída por partículas finas. O fármaco está pré-carregado num dispositivo de inalação ou contido dentro de cápsulas duras de gelatina ou em blister discoidais, os quais são carregados no dispositivo antes do uso. Vantagens e desvantagens em relação aos MDIs:
Vantagens Desvantagens
Não requer propelente e não contém quaisquer adjuvantes a não ser o carreador (lactose);
A libertação dos pós e a desagregação das partículas são determinadas pela capacidade do doente de inalar (prejudicada em casos de doença respiratória)
São accionados pela respiração (vantajoso pra crianças pequenas)
Um aumento do fluxo turbulento de ar aumenta o risco de colisão inercial nas vias respiratórias superiores e na garganta
Podem ceder doses maiores de fármaco Ficam expostos às condições atmosféricas do ambiente o que pode comprometer a estabilidade da formulação
São geralmente menos eficientes como sistemas de libertação do fármaco sendo necessária o dobro da dose.
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Formulação de inaladores de pó seco: para produzir partículas de tamanho apropriado (preferencialmente menores que 5 µm), os pós de fármacos para uso em sistemas de inalação são normalmente micronizados. Os pós assim produzidos caracterizam-se pela elevada energia de superfície, com propriedades de fluxo pobres, devido à electricidade estática e à natureza coesiva e adesiva. A fluxibilidade de um pó é afectada por propriedades físicas, entre as quais, tamanhos e forma das partículas, irregularidades da superfície, dureza, teor de humidade e densidade bruta. Para melhorar as propriedades de fluxo, partículas de fármaco de escassa fluxibilidade normalmente são misturadas com um adjuvante inerte carreador, geralmente a lactose, com tamanho de partícula maior. Este não só favorece a libertação do fármaco a partir do dispositivo de inalação por meio do melhor fluxo de pós, como também favorece a uniformidade de enchimento na cápsula ou dispositivo. Uma vez que o fármaco é libertado do dispositivo, o fluxo turbulento de ar gerado dentro do dispositivo será suficiente para promover a desagregação dos agregados de fármaco e carreador. As partículas maiores do carreador colidem com a garganta, enquanto as partículas menores de fármaco são transportadas pelo ar inalado, mais profundamente no tracto respiratório. O êxito das formulações tipo DPI depende da adesão entre fármaco e carreador durante a mistura e o enchimento do dispositivo ou das cápsulas duras de gelatina, assim como da capacidade do fármaco de sofrer dessorção a partir do carreador durante a inalação de modo que o fármaco fique livre para penetrar nas vias respiratórias periféricas. Adsorção e dessorção dependerão da morfologia da superfície das partículas, a qual é afectada pela natureza química das substâncias envolvidas e pelo tipo de processamento dos pós. A eficiência de um sistema DPI é, desta maneira, fortemente dependente dos factores de formulação e, também, da construção do dispositivo de libertação e da técnica de inalação. Dispositivos de dose unitária com fármacos em cápsula dura de gelatina:
Spinhaler: cada dose contida dentro de uma cápsula dura de gelatina é carregada individualmente no dispositivo. A cápsula, colocada num rotor frouxamente ajustado, é perfurada de cada lado por duas agulhas metálicas. Em função da rápida rotação do rotor, o ar inalado passa pelo dispositivo e provoca uma corrente de ar com características turbulentas e vibracionais, o que resulta na dispersão do pó sobre as paredes da cápsula e na subsequente saída destes pelas perfurações da cápsula.
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Rotahaler: a cápsula de gelatina é inserida dentro do orifício localizado na parte posterior do dispositivo e, quando as duas peças são giradas, o cilindro interno separa as duas partes da cápsula. No acto da inalação, a parte livre da cápsula dispersa o seu conteúdo, o qual é inalado pelo bocal do dispositivo. Neste local, a resistência ao fluxo de ar é menor do que no Spinhaler e, por isso, é requerida uma velocidade de inspiração menor.
Dispositivos multidose com fármacos pré-carregados no inalador:
Diskhaler: a evolução do Diskhaler levou à produção do Accuhaler ou Diskus Inhaler, no qual a mistura fármaco/carreador é carregada previamente no dispositivo, dentro de um blister com pequenos alvéolos recobertos com uma folha, o qual contém 60 doses. A folha que recobre os alvéolos é destacada à medida que as doses vão sendo aplicadas, de forma que o blister e a folha são enrolados separadamente no interior do dispositivo, que, ao término das doses, é descartado. Como cada dose é acondicionada separadamente e apenas por um momento é exposta às condições ambientais no acto da inalação, tanto o Diskhaler com o Accuhaler são relativamente indiferentes à humidade, se comparados com os dispositivos que utilizam cápsulas duras de gelatina.
Clickhaler: dispositivo tipo reservatório no qual a dose é medida de modo preciso e libertada a partir de um reservatório de fármaco. Pequenos recipientes de medição são enchidos por gravidade e libertados para uma câmara de inalação, a partir da qual são inalados. O dispositivo é capaz de conter até 200 doses e está provido de um contador de doses.
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Turbohaler: contorna a necessidade tanto do carreador quanto do carregamento individual de doses. O dispositivo contém mais de 200 doses de fármaco micronizado, sem diluir e frouxamente agregado, o qual é armazenado dentro de um reservatório a partir do qual flui para um disco rotatório contido na unidade de dosagem. Os pequenos orifícios dentro do disco estão cheios de fármaco, sendo o excesso removido com o auxílio de uma lâmina aparadora. Conforme o disco rotatório gira, movendo para a frente ou para trás um mecanismo de embraiagem, uma dose medida é colocada dentro do canal de aspiração. Assim, o fármaco é inalado pelo doente por meio do fluxo turbulento de ar gerado dentro do dispositivo, o qual é capaz de desmanchar qualquer agregado de pó que possa ter sido formado. Nesse momento, o contador de doses é accionado. O Turbohaler exige mais esforço no acto de inalar que o Diskhaler, devido à sua maior resistência interna ao fluxo de ar. Além disso, é mais susceptível aos efeitos da humidade se não for fechado correctamente após o uso.
27.5.3 Nebulizadores: além do explicitado, enumerar e descrever
resumidamente os subtipos de dispositivos
Os nebulizadores libertam volumes relativamente grandes do fármaco em solução ou suspensão e são, com frequência, utilizados em fármacos que não podem ser formulados de forma convencional em MDIs ou DPIs ou quando a dose terapêutica é grande demais para ser libertada por um sistema alternativo. Os nebulizadores possuem, também, uma vantagem sobre os sistemas doseadores e de pó seco, uma vez que o fármaco pode ser inalado, pelo bocal ou por uma máscara, acompanhando o ritmo da respiração normal. Desta forma, são apropriados para doentes, sobretudo crianças e pessoas idosas com artrite, que apresentam dificuldades no manuseio dos MDIs. Nebulizadores a jacto: utilizam um gás sob pressão, ar ou oxigénio, fornecido por um cilindro de gás comprimido, uma tabulação hospitalar ou um compressor eléctrico, que convertem um líquido (normalmente uma solução aquosa) num spray. O jacto de gás a alta velocidade passa tangencialmente ou no plano coaxial por uma válvula de Venturi estreita. A área de pressão negativa, situada no local onde o jacto de gás emerge, faz com que o líquido seja sugado desde o reservatório para o tubo de alimentação. O líquido emerge na forma de finos
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filamentos, os quais, por efeito da tensão superficial, colapsam formando gotículas. A fracção de aerossol resultante (aerossol primário) abandona directamente o nebulizador, enquanto as gotículas maiores, não passíveis de inalação, colidem com septos deflectores ou nas paredes da câmara de nebulização e retornam ao reservatório liquido. Os nebulizadores são, geralmente, operados continuamente e, devido à fase de inspiração, que constitui aproximadamente a terceira parte do ciclo respiratório, a maior parte do aerossol emitido não é inalada, sendo libertada para o meio ambiente. Recentemente, têm sido desenvolvidos nebulizadores de vazão livre, que incorporam válvulas de inalação e exalação. Com este tipo de nebulizador, a própria respiração do doente é a que regula a eficiência do dispositivo, de modo que a produção de aerossol adapta-se ao volume e ao ritmo respiratório do doente, o que assegura, consideravelmente, a libertação efectiva do fármaco. Quando o doente exala, o aerossol produzido contém unicamente o gás vindo do sistema compressor, o que, consequentemente, permite minimizar o desperdício de fármaco. Nos nebulizadores a jacto, a razão de fluxo de gás que governa a atomização do líquido é o factor determinante do tamanho de gotícula do aerossol e da velocidade de libertação do fármaco (quando aumenta a razão de fluxo diminui o diâmetro aerodinâmico mediano). Nebulizadores ultra-sónicos: a energia necessária para atomizar o líquido provém de uma unidade de cristal piezoeléctrico que vibra a alta frequência. A intensidades vibracionais suficientemente elevadas, forma-se uma corrente de líquido dentro da câmara de nebulização. A partir do ápice desta, são emitidas gotículas grandes, enquanto na parte mais baixa, é emitida uma névoa de gotículas menores.
Alguns modelos possuem uma ventoinha para impelir para fora do dispositivo as gotículas passíveis de aspiração, enquanto, noutros modelos, o aerossol apenas é disponibilizado ao doente durante a inalação.
Formulação de líquidos para nebulizadores: são formulados em água, às vezes com adição de co-solventes, como etanol, propilenoglicol e tensioactivos na formulação do tipo suspensão. Devido ao facto das soluções hipoosmóticas e hiperosmóticas poderem provocar broncoconstrição, da mesma maneira que elevadas concentrações de iões hidrogénio, usualmente são formuladas soluções isotónicas e com pH > 5. Agentes estabilizantes, como antioxidantes e conservantes, também podem ser
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adicionados, embora exista a possibilidade de um broncospasmo. Por este motivo, neste tipo de formulação evita-se o uso, em particular, de sulfitos como agentes antioxidantes. Apesar de haver, no comércio, preparações multidose contendo conservantes químicos, as formulações para nebulização são apresentadas como doses unitárias. Enquanto a maioria das formulações para nebulizadores consiste em soluções, também estão disponíveis suspensões de fármacos micronizados para libertação a partir de nebulizadores. Geralmente, as suspensões são mal libertadas a partir de nebulizadores ultra-sónicos, sendo libertadas com maior eficiência de nebulizadores a jacto, à medida que o tamanho das partículas de fármaco é menor, mas com uma libertação escassa ou nula quando o tamanho de partícula excede o de gotícula do aerossol nebulizado. Uma vez que a preparação de formulações líquidas para nebulizadores é relativamente simples, dispositivos deste tipo são, frequentemente, os primeiros a serem utilizados, quando se pesquisa a libertação pulmonar de novas substâncias. Recentemente, estes dispositivos têm sido empregues na libertação de peptídeos e lipossomas. Os nebulizadores ultra-sónicos não têm sido utilizados com sucesso na libertação de peptídeos ou lipossomas, devido à desnaturação resultante de temperaturas elevadas que são geradas. Propriedades físico-químicas dos fluidos para nebulizadores: a viscosidade e a tensão superficial de um líquido a ser nebulizado podem afectar a eficiência do nebulizador, uma vez que é necessária uma certa energia para sobrepor-se à viscosidade e à resistência em criar uma nova superfície.
Num nebulizador a jacto, o tamanho das gotículas de aerossol é inversamente proporcional à viscosidade;
Num nebulizador ultra-sónico, o tamanho das gotículas de aerossol é directamente proporcional à viscosidade.
As soluções mais viscosas requerem um tempo maior para atingir a secura, deixando maiores volumes residuais no nebulizador após atomização.
Os efeitos da tensão superficial são complexos, contudo, geralmente, a sua diminuição está associada a uma redução no tamanho médio das gotículas do aerossol. Efeitos da temperatura durante a nebulização: a eficiência de um nebulizador a jacto depende da solução do fármaco e do vapor do solvente, o qual satura o ar de saída. Isto faz com que a concentração de soluto aumente com o tempo e com que a temperatura do líquido nebulizado experimente um rápido decréscimo de até 10-15ºC. Este decréscimo da temperatura pode ser importante do ponto de vista clínico, pois alguns doentes asmáticos sofrem broncoconstrição devido à inalação de soluções frias. Além disso, o efeito de arrefecimento dentro do reservatório pode reduzir a solubilidade do fármaco e resultar num aumento na tensão superficial e na
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viscosidade. O fenómeno de precipitação é raro no caso de fármacos broncodilatadores, os quais possuem em geral uma elevada solubilidade em água embora possam surgir problemas com fármacos menos solúveis. Nestes casos, o uso de um nebulizador ultra-sónico poderá ser apropriado, considerando que o principio operacional destes dispositivos implica o aumento da temperatura da solução em 10-15ºC. Duração da nebulização e o “volume morto”: clinicamente, os líquidos podem ser nebulizados por um período de tempo específico ou, o que é mais comum, podem ser nebulizados até à secura.
Secura: tempo de crepitação, ou seja, o momento no qual começa a entrar ar no tubo de alimentação e a saída do nebulizador começa a ser errática, apesar da agitação do nebulizador permitir a continuidade do tratamento.
Tempo clínico de nebulização: momento de interrupção da terapia, após o início da crepitação.
Tempo total de nebulização: período determinado pelo término da produção de aerossol.
Independentemente da duração da nebulização, nem todo o volume de líquido contido no reservatório poderá ser nebulizado. Alguma porção de líquido, em torno de 1 mL, fica remanescente como uma volume “residual” ou “morto”, que permanece nos deflectores de fluxo, nas estruturas internas e nas paredes do nebulizador. A fracção de fármaco retida no volume morto é proporcionalmente mais acentuada nos pequenos volumes, assim, para um volume de líquido de nebulização de 2 mL, cerca de 50% permanecerão no nebulizador, não sendo disponibilizados ao doente. Esta perda reduz-se a, aproximadamente 25% para um volume de 4 mL, apesar de existir um aumento proporcional do tempo necessário para nebulizar até à secura.
27.6 Descrever (e saber explicar a outras pessoas) a correcta utilização dos
dispositivos de administração de aerossoles.
27.7 Enumerar e descrever a importância dos ensaios de caracterização do
tamanho das partículas/gotículas da fase dispersa e ensaio de controlo
de qualidade, sabendo interpretar a sua descrição
A distribuição de um aerossol nas diferentes regiões das vias respiratórias pode ser medida directamente por meio de gamaescintigrafia, mediante o uso de gotículas ou partículas marcadas com elementos radioactivos, normalmente tecnécio-99m (99mTc), um elemento emissor de radiação γ, de tempo de meia vida curto. Contudo, as determinações do tamanho de partícula são mais comumente utilizadas para predizer a eficácia clínica.
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Os principais métodos utilizados para caracterização de tamanho em aerossóis são:
Microscopia óptica: laboriosos e não fornecem um indicativo da possível deposição das partículas ao serem carregadas por uma corrente de ar para o interior das vias respiratórias húmidas;
Difracção a laser: as gotículas ou partículas contidas no aerossol são medidas conforme atravessam um feixe de luz laser, e o tamanho é expresso como diâmetro-volume mediano. Novamente, as propriedades aerodinâmicas do aerossol não são passíveis de medição. Além disso, as gotículas nebulizadas dentro do feixe fazem com que as partículas fiquem expostas às condições de temperatura e humidade do ambiente, o que pode resultar na evaporação do solvente.
Impacto em cascata: os impactadores em cascata compreendem uma série de jactos de ar progressivamente mais finos e de pratos colectores, que permitem o fraccionamento do aerossol segundo o seu valor de DAMM, à medida que este é forçado a passar pelo dispositivo, à razão de fluxo conhecida.
Os impactadores em cascata tradicionalmente são construídos em metal. Os mais comumente utilizados compreendem oito estágios de separação, com pratos colectores de metal e filtros terminais. Os impactadores líquidos multi-estágio funcionam pelo mesmo princípio e são construídos em vidro ou em metal e vidro, apresentando três, quatro ou cinco estágios, pratos colectores de vidro sintetizado húmido e filtros terminais. As partículas maiores e mais densas depositar-se-ão nas regiões superiores do impactador, enquanto as menores e mais leves acompanharão o fluxo de ar e depositar-se-ão apenas quando os jactos de ar mais finos, localizados nas partes inferiores do compactador, causarem-lhes aceleração e um valor de momento suficiente. O primeiro estágio de um impactador é, normalmente, precedido por uma curvatura de 90º no ducto de metal ou vidro, procurando mimetizar a garganta humana. Para cada estágio, os valores de corte dos diâmetros, considerando-se uma razão de fluxo de ar específica, podem ser estabelecidos utilizando-se um aerossol monodisperso ou calculados por meio de curvas de calibração. Para a determinação do tamanho de partícula de um aerossol, utiliza-se um gráfico de % acumulada das fracções de aerossol depositadas em cada estágio, observando o limite inferior de cada intervalo de tamanho de partícula vs os valores de diâmetro de corte de cada estágio, de modo a calcular o valor da DAMM. O impactador líquido de cinco estágios, provido de uma abertura de indução apropriada e de um bocal, é utilizado para determinar o tamanho de partícula aerodinâmico de dispositivos DPI, MDI e nebulizadores. O uso de métodos com impactadores em cascata para determinar o tamanho de partícula de aerossóis apresenta uma série de desvantagens. A elevadas razões de fluxo utilizadas (28.3 – 60 L/min) resultam na rápida evaporação do solvente. Assim, as gotículas podem ser mais uma vez arrastadas pela corrente de ar, enquanto podem repicar sobre os colectores metálicos, embora este último efeito possa ser reduzido
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por meio do revestimento da superfície do colector, por exemplo, com óleo de silicone ou glicerina. Estes efeitos podem levar a uma subestimação do tamanho de partícula do aerossol. Estes dispositivos de medição são operados a uma razão de fluxo de ar constante. Contudo, a dispersão de formulações contendo pó seco e o perfil de deposição, no caso dos aerossóis de inalação, variam consideravelmente com a razão de fluxo. Para contornar as limitações de medição, com uma mesma razão de fluxo de ar, foi desenvolvido um pulmão electrónico, o qual utiliza um êmbolo controlado via computador que força a passagem de ar pelo inalador para dentro de um medidor de tamanho de partícula por impactação, segundo um perfil de inalação pré-estabelecido. Os métodos por impactação em cascata são agressivos, trabalhosos e consomem tempo. Todavia, são necessários quando se quer derivar informação sobre o tamanho de partícula mediano do aerossol e sobre o grau de dispersão desse tamanho. Para assegurar que os produtos são clinicamente eficazes, as medições de controle de qualidade envolvem, normalmente, a medição da dose emitida e da fracção de partículas finas (isto é, a fracção da dose emitida com tamanho de partículas inferior a um valor estabelecido, geralmente, 5 ou 6.4 µm), as quais, quando combinadas, fornecem a dose ou massa efectiva ou respirável. Para as análises de rotina, frequentemente é utilizado um impactador de dois estágios. O aerossol colectado na garganta ou no estágio superior (estágio 1) é considerado “não respirável”. Para este dispositivo em vidro, o diâmetro de corte para o estágio 2 é 6.4 µm, ou seja, a fracção de aerossol colectada neste estágio possui um diâmetro aerodinâmico inferior 6.4 µm, o que, para esta técnica de medição, é considerado “respirável”. Este impactador está incluído da Farmacopeia Britânica como método de determinação da dose emitida por MDIs e DPIs.
![Hydrogel-Textile Composites: Actuators for Shape-Changing ...€¦ · volume syringe pump design [19]. Initially, we connected the syringe pump to a bowden hot-end set-up7 that is](https://static.fdocuments.in/doc/165x107/605dfd78e6bf52065141990e/hydrogel-textile-composites-actuators-for-shape-changing-volume-syringe-pump.jpg)
