FARMACOLOGIA DE LOS ANTIDIABETICOS:

PANCREAS:

Páncreas endocrino y exocrino:

Endocrino: insulina, glucagón y somatostatinaExocrino: enzimas digestivasIslotes de Langerhans:Células beta: producción de insulinaCélulas alfa 2 (A): producción de glucagónCélulas alfa 1 (D): producción de somatostatina.Homeostasis de la glucemia.

DIABETES MELLITUS:

Grupo heterogéneo de alteraciones orgánicas relacionadas con el aumento sistémico de la glucosa debido a la deficiencia relativa o absoluta de insulina

Se divide en dos según los requerimientos de insulina:

DM tipo 1 (insulinodependiente)DM tipo 2 (“no insulinodependiente”)Hay otros tipos como la diabetes gestacional80 – 90% de los diabéticos tienen DM 2

Diabetes tipo 1:

Generalmente en personas jóvenesDeficiencia absoluta de insulinaPor lo general, se debe a una lesión autoinmune de las células beta, por autoanticuerposNo hay respuesta del páncreas endocrino ante los aumentos fisiológicos de glucemia, generando estados de hiperosmolaridad con síntomas como poliuria, polidipsia y polifagia ó cetoacidosisRequieren administración exógena de insulina

Diabetes tipo 2:

Se observa principalmente en adultos mayoresAsociadas a otras patologías como obesidad, hipertensión arterial y dislipidemia, lo cual en conjunto se conoce como síndrome metabólicoPueden haber factores genéticos relacionados pero no la formación de ACs contra las células betaSe conoce como no insulino dependiente, sin embargo puede progresar hasta insulino requirienteSe maneja básicamente con medidas no farmacológicas e hipoglucemiantes orales

COMPLICACIONES

Ambas tipos de DM se asocian a diferentes complicaciones agudas y crónicas

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Agudas:

cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar

Crónicas:

Retinopatía, nefropatía, pie diabético, HTA, IAM, etcEl objetivo terapéutico será el de mantener las cifras de glucemia lo más cerca de lo normal, con el fin de evitar los trastornos agudos y crónicos.

TERAPEUTICA

Hipoglucemiantes:Insulina: regular o cristalina, NPH, lispro, glargina, etcSulfonilureas: glibenclamida, gliclazida, etcMeglitinidas: repaglinida, nateglinida

Antihiperglicemiantes:Biguanidas: metforminaTiazolindinedionas: rosiglitazona, pioglitazonaInhibidores de la alfa glucosidasa: acarbosa.

GENERALIDADES

Hormona formada por dos polipéptidos unidos entre sí por puentes disulfuroFormada en las células beta del páncreas como proinsulina, la cual se rompe posteriormente en insulina y péptido CLa secreción de insulina está regulada por la glucemia, y también por otras hormonas gastrointestinales y mediadores autónomosLa secreción fisiológica depende del cierre de canales de K y del aumento del Ca intracellular.Estimulan: glucosa, cuerpos cetónicos, aagg, estímulos beta adrenérgicosInhiben: estímulos alfa, somatostatinaInicialmente, la insulina usada era de origen bovino y porcino, las cuales generaban reacciones inmunológicas en humanosLa insulina humana se obtiene por técnicas recombinantes a partir de cepas de E. coliPosteriormente se diseñaron otros análogos.

FARMACOLOGIA

La insulina se administra por vía parenteral (SC ó IV), ya que por vía oral se degradaSe metaboliza principalmente en hígado y riñón por acción de la enzima insulinasaLas diferentes preparaciones de insulina varían en el tiempo de inicio y de duración de acciónSe presentan en forma de suspensión o solución inyectable. La forma neutra o regular (no modificada) es de corta acción y se puede administrar por vía intravenosa.La modificación con protamina da una absorción más lenta y un mayor t1/2 (NPH: Protamina Hagedorm Neutra)Viene en suspensión inyectable

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Otras modificaciones se han diseñado para generar una absorción más predecible

Insulina lispro: se invierten dos aa de la cadena B, en las posiciones 28 y 29 (prolina y lisina), mejorando la absorción del medicamento

Insulina glargina: sustitución de una asparagina en la posición A21 por una glicina y adición de dos argininas en la cadena B

La insulina lispro es de corta acción, mientras que la glargina (Lantus®) es de acción lentaEl manejo crónico de los pacientes se hace generalmente con combinaciones de insulinas

Tiempos Tipo

Inicio de acción Pico de acción Duración de acción Vía de admin.

Ultrarrápida (lispro) 5 min 1 – 2 h 2 – 4 h IV – SC

Rápida(cristalina)

20 min 2 – 4 h 5 – 8 h IV – SC

Intermedia(NPH)

1 – 2 h 6 – 12 h 18 – 24 h SC

Lenta 4 – 6 h 16 – 18 h 20 – 36 h SC

Ultralenta (glargina) 30 min Sin picos 24 h SC

USOS TERAPEUTICOS

DM tipo 1 y tipo 2 insulino requirienteCetoacidosis diabética y estado hiperosmolarDiabetes gestacionalEstrés médico quirúrgico prolongado (P. ej: UCI).

EFECTOS ADVERSOS

Hipoglucemia: taquicardia, confusión, vértigo, diaforesis, temblor, palidez, debilidad, disartria, visión borrosa, coma y convulsionesReacciones de hipersensibilidad (generalmente con preparaciones de origen animal)Lipodistrofia

INTERACCIONES:

Los bloqueadores beta pueden enmascarar los síntomas de la hipoglucemia como taquicardia y temblor, exceptuando la diaforesisPotencian la hipoglucemia: etanol, IECAs, salicilatos y otros hipoglucemiantesGeneran resistencia a la insulina: diuréticos, anticonceptivos, corticosteroides, agonistas betaContrarrestan los efectos hipoglucemiantes: ACTH, GH, hormonas tiroideas, glucocorticoids

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PRESENTACIONES

Insulina lispro: Humalog® amp 100 UI/mL Insulina regular / cristalina: Humulin C®, Novolin R®, Insuman R® amp 100 UI/mL en 10 mLInsulina NPH: Humulin N®, Novolin N®, Insuman N® amp 100 UI/mL en 10 mLInsulina lenta: Humulin L® amp 100 UI/mL en 10 mLInsulina ultralenta: Lantus® amp 100 UI/mL en 100 mLCombinaciones:Humulin 20/80® amp 100 UI/mL con 20% regular y 80% NPHHumulin 30/70® y Novolin 70/30® amp 100 UI/mL con 30% regular y 70% NPH

HIPOGLUCEMIANTES Y ANTIHIPERGLICEMIANTES:

SULFONILUREAS

Mecanismo de acción:

Estimulan la liberación de insulina desde las células beta pancreáticas al bloquear canales de potasioDisminuyen la secreción de glucagónMejoran la actividad periférica de la insulinaNo son efectivas en pacientes cuyo páncreas endocrino no puede producir insulinaTienen buena absorción por vía oral y se metabolizan en hígado y riñónSe unen a proteínas en forma importante lo que genera algunas interacciones medicamentosasLa clorpropamida tiene el tiempo de vida media más prolongado (36 horas), por lo cual requiere un manejo muy cuidadosoLa tolbutamida tiene la t1/2 más corta (6 horas)La glibenclamida y la gliclazida tienen vida media intermedia (10 horas)La glibenclamida se concentra en células beta

Efectos adversos:

Hipoglucemia, trastornos gastrointestinales, rash, urticaria, discrasias sanguíneas (agranulocitosis)Hiponatremia por clorpropamida en ancianosPrecauciones y Contraindicaciones:No deben administrase en embarazadas, ya que pueden cruzar la placenta y ejercer efectos fetalesTampoco en pacientes bajo situaciones de estrés médico-quirúrgico (cirugías, traumas, UCI, etc)Mayor susceptibilidad a hipoglucemias en ancianos, pacientes con nefro o hepatopatías, desnutrición

Interacciones Medicamentosas:

Hay hipersensibilidad cruzada con otras sulfas como las sulfonamidas, furosemida, celecoxibLa clorpropamida genera efecto antabuse (disulfiram)Con anticoagulantes puede potenciarse el efecto hipoglucemiante y aumentar el riesgo de sangradosLas sulfas y el clofibrato potencian la hipoglucemia

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Usos Terapéuticos:

DM 2 insulino deficientes, que no se han controlado con dieta y ejercicio. Deben iniciarse gradualmente

Presentaciones:

Clorpropamida: Diabinese® tab 250 mgGlibenclamida ó gliburide: Euglucón® y Glibens® tabletas de 5 mgGliclazida: Diamicrón® tab 80 mgGlimepirida: Amaryl® y Glucox® tab de 2 y 4 mg

MEGLITINIDAS (REPAGLINIDA – NATEGLINIDA)

Mecanismo de Acción:

Similar al de las sulfonilúreas, con un inicio más rápido y proporcional a los niveles de glucosa (debe administrarse antes de las comidas principales)Tienen buena absorción por vía oral, amplia unión a proteínas y se metabolizan por el sistema CYP 3A4 con excreción biliar para la repaglinida y renal para la nateglinidaEl tiempo de vida media de la repaglinida es de una hora y el de la nateglinida, de 1,5 horas

Efectos adversos:

HipoglucemiaCon repaglinida infecciones respiratorias y raramente alergias, cefalea, náuseas, constipación, leucopenia, trombocitopenia, arrítmias, parestesiasCon nateglinida: elevación transitoria de enzimas hepáticas, hipersensibilidad y síntomas de TGI

Precauciones y contraindicaciones:

No administrar en embarazo y lactancia, DM 1, insuficiencia hepática, medicamentos que interfieran con CYP 3A4

Interacciones farmacológicas:

Similares a los otros hipoglucemiantes

Usos terapéuticos:

Coadyuvantes en el tratamiento de DM 2

Presentaciones:

Repaglinida: Novonorm® tab 1 y 2 mgNateglinida: Starlix® tab 60 y 120 mg

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BIGUANIDAS (METFORMINA)

Mecanismo de Acción:

Mejora la sensibilidad a la insulina por un mecanismo postreceptor, incrementando la captación periférica de glucosa, principalmente en miocitos y adipocitosInhibe la gluconeogénesis y disminuye la liberación hepática de glucosa al torrente sanguíneoDisminuye la absorción de glucosa en intestinoInduce reducción de peso y mejora el perfil lipídicoTiene poco riesgo de producir hipoglucemias por lo cual se considera un antihiperglicemianteTiene buena absorción por vía oral, no se une a proteínas plasmáticas, tiene una vida media de 3 horas y se excreta por vía renal inalterada

Efectos Adversos:

El aumento de utilización de glucosa en eritrocitos y enterocitos induce acumulación de ácido láctico, lo cual es riesgoso en pacientes con nefropatías severas, choque, insuficiencia respiratoria o cardíacaAnorexia, náuseas, disgeusia (mejoran al dar dosis graduales y con los alimentos)

Precauciones y Contraindicaciones:

No debe utilizarse en pacientes con alto riesgo de acidosis láctica: insuficiencia renal, cardíaca o respiratoria, ayuno prolongado, desnutrición, deshidratación, alcoholismo, Cx mayores, choquesNo debe utilizarse en embarazo, lactancia ni en diabéticos con predisposición a cetosisDebe suspenderse antes de la administración de medios de contraste yodados (por dos días)Seguir periódicamente las concentraciones séricas de ácido láctico en ancianos

Interacciones Medicamentosas:

Puede interferir la absorción de la vitamina B12

Usos terapéuticos:

Diabetes Mellitus 2 con insulino resistenciaSíndrome de ovario poliquísticoCoadyuvante en el tratamiento de la obesidad

Presentación:

Glucophage®: tab 500, 850 y 1000 mg

TIAZOLINDINEDIONAS

Medicamentos:

RosiglitazonaPioglitazona

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Troglitazona ( retirada por hepatotoxicidad)

Mecanismo de acción:

Mejoran la respuesta de los tejidos blanco a la insulina, por medio de la activación de receptores nucleares, que promueven la transcripción de genes que participan en el metabolismo de la glucosa y de ácidos grasosSe disminuye la gluconeogénesis hepáticaBuena absorción por vía oral, alta unión a proteínas y metabolismo por CYP 450

Efectos adversos:

HipoglucemiaAumento del volumen plasmático y edemasAnemia, cefalea, diarrea, dorsalgias

Precauciones y contraindicaciones:

Control periódico de las pruebas de función hepáticaPrecaución en pacientes con insuficiencia cardíacaNo administrar en embarazo y lactancia

Interacciones medicamentosas:

Hipoglucemia con otros hipoglucemiantes

Usos:

DM 2 con insulino resistencia

Presentaciones:

Pioglitazona: Actos® tab 30 mgRosiglitazona: Avandia® y Rosix® tab de 4 y 8 mg

INH. ALFA GLUCOSIDASA

Medicamentos:

Acarbosa y miglitol

Mecanismo de acción:

Inhiben las glucosidasas de las vellosidades intestinales, bloqueando el desdoblamiento de los polisacáridos a monosacáridos (formas absorbibles)No impiden la absorción de glucosaTienen muy poca absorción sistémica (1-2%), y lo que se absorbe se excreta inalterado por orina (t 1/2=2 h), el resto se excreta por heces

Efectos adversos:7

Alcanzan altas concentraciones en intestino grueso, generando distensión abdominal, flatulencia y diarreaAumento de transaminasas con dosis > 300mg/díaLos EA pueden disminuirse con dosis graduales

Precauciones y contraindicaciones:

No administrar en casos de obstrucción intestinal, procesos inflamatorios intestinales, síndromes de mala absorción y en embarazadasPrecaución en pacientes con hepato y nefropatías

Interacciones medicamentosas:

Pueden interferir la absorción del hierroEl efecto puede disminuirse por resinas de intercambio iónico y antiácidosEl miglitol puede disminuir la biodisponibilidad de la ranitidina y del omeprazol.

Usos terapéuticos:

Tratamiento coadyuvante en DM 2

Presentaciones:

Acarbosa: Glucobay® tab de 50 y 100 mgMiglitol: Diastabol® tab de 50 mg

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