FACTORES PRONÓSTICOS DEL CÁNCER DE MAMA...La raza negra fue factor pronóstico de aumento del...

FACTORES PRONÓSTICOS DEL CÁNCER DE MAMA

Dra. M Julia Giménez Climent

-Factor pronóstico: Medida biológica o clínica

asociada a resultados en términos de SG y/o SLE,

en ausencia de un tratamiento específico.

-Factor predictivo: Medida asociada a la respuesta

a un tratamiento en particular. Informa de la

probabilidad de respuesta o resistencia tumoral a

un tratamiento.

CONCEPTOS

Tener un valor predictivo significativo o independiente, validado

en ensayos clínicos.

Poder ser determinado de forma sencilla, reproducible y

asequible en la mayoría de los pacientes y disponer de controles

de calidad que garanticen su valor.

Tener fácil interpretación clínica y representar implicaciones

terapéuticas.

CONDICIONES QUE DEBE CUMPLIR

UN FACTOR PRONÓSTICO

FACTORES PRONÓSTICOS EN CM

-FP de utilidad clínica demostrada:

-Dependientes del tumor.

-Dependientes de la paciente.

-Otros FP reconocidos y bien estudiados clínica y

biológicamente.

-Herramientas con valor pronóstico y predictivo.


FP DEPENDIENTES DEL TUMOR

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL

TUMOR: TAMAÑO DE T

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

SG a

5 a

ños

<2cm 2-5 cm > 5 cm

Tamaño T

N0

N1

N2

N3

Fisher B er al Journal of the National Cancer Institute 2001; 93 (2): 112-120


TUMOR: TAMAÑO DE T

La supervivencia de tumores hasta 1 cm sin

Tto sistémico adyuvante es superior al 80%


TUMOR: TAMAÑO DE T

El Álamo III recoge datos demográficos, terapéuticos y evolutivos

de 10.675 pacientes diagnosticados de cáncer de mama en 35

hospitales del grupo GEICAM en el periodo antes mencionado.


TUMOR: TAMAÑO DE T

N0N+

LIBRES

RECAÍDAS0

20

40

60

80

RECIDIVA A 10 AÑOS

LIBRES RECAÍDAS

Hayes et al. J Natl Cancer Inst. 1996


TUMOR: AFECTACIÓN GANGLIONAR

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DEL TUMOR:

AFECTACIÓN GANGLIONAR


TUMOR: AFECTACIÓN GANGLIONAR

- SUBTIPO HISTOLÓGICO

SUBTIPO INCIDENCIA (%) 5 y OS (%)

Ca. Ductal Infiltrante 70 80

Ca. Lobulillar Infiltrante 10 85

Ca. Mixto ducto-lobulillar 13 80

Ca. Medular 3 85

Ca. Mucinoso (coloide) 2 95

Ca Papilar 1 95

Ca Tubular 1 95


SUBTIPO HISTOLÓGICO

0102030405060708090

100N

OS

LO

BU

LA

R

MED

ULA

R

MU

CIN

OSO

PAP

ILA

R

TU

BU

LA

R

N0

SG-5

Berg et al. Cancer 1995




GRADO DE NOTTINGHAM

Rakha EA, Et al. Prognostic significance of Nottingham histologic grade in invasive breast carcinoma. J Clin Oncol. 2008

;26(19):3153-8.


GRADO DE NOTTINGHAM

Ruibal A et al. Histological grade in breast cancer: association with clinical and biological features in a series of 229

patients. Int J Biol Markers. 2001;16(1):56-61.

”La transición de GI a GII y desde G II a GIII fue acompañada por una

serie de características comunes: aumento global en tamaño, mayor

número de tumores> 2,0 cm, disminución en las concentraciones de ácido

hialurónico de la membrana, el aumento de la proliferación celular (fase

S> 7% ) y mayor aneuploidía. Otros eventos observados durante la

transición de GII a GIII fueron una disminución en ER, PR, t-PA y ácido

hialurónico citosólico. Estos resultados nos llevaron a considerar que G se

asocia con ciertos cambios clínico-biológicos que pueden ayudar a

explicar su valor como factor pronóstico en CM.”


GRADO DE NOTTINGHAM

SIN TTO.

CON TTO

(IPN Y RH).


GRADO DE NOTTINGHAM


INDICE PRONÓSTICO DE NOTTINGHAM (NPI)

NPI = 0,2 X TAMAÑO DE T (cm) + ESTADIO GANGLIONAR

(1,2,3) + GRADO HISTOLÓGICO (1,2,3).

(Estadio ganglionar: N0 = 1, N+ 1-3 = 2, N 3 = > 3 ganglios.)

GRUPO ÍNDICE SUP. 10 a.

FAVORABLE <3,4 83%

INTERMEDIO 3,5 a 5,4 77%

DESFAVORABLE > 5,4 40%

Validación 402 ptes 15 a.


ESTADIO


INVASIÓN LINFO-VASCULAR


RECEPTORES DE ESTROGENOS

Miller W R et al. BMJ 1994; 309: 1573-76


RECEPTORES DE PROGESTERONA


RECEPTORES HORMONALES


ONCOGEN HER2


ONCOGEN HER2

N0

N1


ONCOGEN HER2


ÍNDICE DE PROLIFERACIÓN CELULAR: Ki 67

ILE SG


ÍNDICE DE PROLIFERACIÓN CELULAR: Ki 67


FP DEPENDIENTES DE LA

PACIENTE

FP RECONOCIDOS DEPENDIENTES DE LA ENFERMA:

EDAD

Cáncer Total 0-14 15-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75 + Crudo ASR

(W)

Cum. [0-

74] ICD-10

Todos los

cánceres

excl. cáncer de

piel no melanoma

86984 11.0 72.8 227.1 330.4 446,0 545,3 639,5 756.4 894,7 1206.3 367.7 198.2 19.1 C00-97 / C44

Vejiga 2205 - 0,5 2.3 4.2 6.4 8.1 10.9 16.5 25.3 49.8 9.3 3.7 0.4 C67

Cerebro, sistema

nervioso 1661 1.8 1.8 2.8 4.4 6.6 9.9 13.6 16.9 19.0 21.1 7.0 4.2 0.4 C70-72

Mama 25215 - 32.7 113.7 153.0 185.3 194.8 196.1 199.7 203.1 211.2 106.6 67.3 6.8 C50

Cuello uterino 2511 0,1 6.1 15.8 18.7 19.4 18.6 17.1 15.8 14.5 11.7 10.6 7.8 0.8 C53

Colon y recto 12979 0,1 2.6 15.9 28.6 45.4 65.5 91.1 127.8 167,6 240.0 54.9 24.2 2.7 C18-21

Cuerpo del útero 5121 - 0,7 7.2 16.5 30.3 46.1 56.8 61.4 64.8 56.6 21.6 11.6 1.4 C54

La vesícula biliar 1055 - 0,1 0,5 0.9 1.8 3.2 5.0 8.2 13.3 26.4 4.5 1.6 0,2 C23-24

El linfoma de

Hodgkin 534 0,7 3.9 1.8 1.0 1.0 1.4 1.8 2.2 2.3 2.3 2.3 2.2 0,2 C81

Sarcoma de

Kaposi 73 - 0,1 0.3 0,2 0,2 0,2 0.3 0.3 0,6 1.4 0.3 0,2 0.0 C46

Riñón 2128 1.4 0,7 3.5 6.4 9.7 13.3 17.3 21.3 24.9 31.5 9,0 4.8 0,5 C64-66 Laringe 268 - 0,1 0,6 1.6 2.3 2.9 2.9 2.9 2.3 1.9 1.1 0,7 0,1 C32 Leucemia 2162 3.1 1.9 2.9 4.1 5.8 8.5 12.3 17.2 23.5 39.2 9.1 5.0 0,5 C91-95

Labio, cavidad

oral 1219 0,1 0.4 1.9 2.6 4.1 6.2 8.4 11.0 14.8 22.7 5.2 2.3 0.3 C00-08

Hígado 1516 0,1 0.3 0.8 1.6 2.9 4.9 8.1 12.7 20.0 35.3 6.4 2.4 0.3 C22 Pulmón 4935 - 1.3 10.5 21.0 34.4 44.2 47.8 48.0 50.1 56.8 20.9 11.3 1.3 C33-34

El melanoma de la

piel 2718 0,2 5.4 10.2 12.3 14.6 16.8 19.1 21.2 23.5 27.7 11.5 7.2 0,7 C43

El mieloma

múltiple 1109 - 0.0 0,2 1.2 2.5 4.4 7.3 11.0 16.1 24.0 4.7 1.8 0,2 C88 + C90

Nasofaringe 97 0.0 0,2 0,2 0,6 0.4 0,5 0.4 0.8 1.0 1.2 0.4 0,2 0.0 C11

Linfoma no

Hodgkin 2751 0,6 2.3 4.7 6.4 9.6 13.8 19.9 26.5 32.8 44.5 11.6 5.9 0,6 C82-85, C96

Esófago 334 - 0,1 0,2 0.9 1.7 2.4 2.8 3.1 3.7 5,7 1.4 0,7 0,1 C15

Otros faringe 157 - 0,1 0,6 1.3 1.8 1.6 1.4 0.9 1.0 1.2 0,7 0.4 0.0 C09-10, C12-14

Ovario 3236 0.3 2.4 8.8 13.8 19.2 23.9 28.0 31.7 34.5 36.7 13.7 7.7 0.9 C56 Páncreas 3032 - 0.4 1.6 3.6 6.9 11.5 18.4 28.1 39.6 67.1 12.8 5.0 0,6 C25 Estómago 2944 - 1.0 3.7 5.5 8.1 11.7 16.7 23.7 34.6 62.9 12.4 5.1 0,5 C16 Tiroides 1361 0,1 3.6 6.5 7.7 8.8 9.5 10.0 10.1 9.9 8.3 5.8 4.1 0.4 C73

GLOBOCAN 2012

Tasas de incidencia estandarizadas por edad

por 100.000 en mujeres españolas.

Para un tumor y población específica, una tasa bruta se calcula

dividiendo el número de nuevos casos de cáncer o muertes por cáncer

observadas durante un período de tiempo determinado por el

correspondiente número de persona-años en la población en

riesgo. Para el cáncer, el resultado se expresa como una tasa anual por

cada 100.000 personas en situación de riesgo.


EDAD


RAZA


RAZA

N = 704 pacientes con estadios I-III TN tratados con cirugía

conservadora ± radioterapia adyuvante y quimioterapia.

La raza negra fue factor pronóstico de aumento del riesgo de LRR

(hazard ratio [HR] = 3,17, intervalo de confianza del 95%: 1.7 a 5.8; P =

0,0002). El riesgo a 5 años de recaída regional fue mayor en las

mujeres negras (10 frente a 2%, P <0,0001), pero los fallos locales

fueron similares entre los grupos (3,0 vs 5,3%, P = 0,15).


OTROS FP RECONOCIDOS Y

BIEN ESTUDIADOS CLÍNICA Y

BIOLÓGICAMENTE.

OTROS FP RECONOCIDOS Y BIEN ESTUDIADOS

CLINICA Y BIOLOGICAMENTE:

P53

P53 es un gen supresor localizado en el

cromosoma 17. Su misión es actuar

como freno para el crecimiento celular

de las células que han sufrido un daño

en el DNA (guardián del genoma).

La mutación de este gen significa la

pérdida de estas funciones.

1Silvestrini R. et al p53 as an independent prognostic marker in lymph node-negative breast

cancer patients. J Natl Cancer Inst. 1993;85(12):965-70.

2Allred DC et al. Association of p53 protein expression with tumor cell proliferation rate and

clinical outcome in node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1993;85(3):200-6.

CONCLUSIONS:

1Immunohistochemically detected p53 overexpression is an

independent marker for shortened 6-year relapse-free and overall

survival in node-negative patients with resectable breast cancers.

2Expression of mutant p53 protein was associated with high tumor

proliferation rate, early disease recurrence, and early death in node-

negative breast cancer.



P53



P53



ANGIOGÉNESIS

La neoangiogénesis está regulada por el factor del endotelio vascular

(VEGF-A), cuya presencia se asocia a un peor pronóstico.



ACTIVADOR /INHIBIDOR DEL PLASMINÓGENO (uPA,

PAI-1)

Harbeck N et al. Ten-year analysis of the prospective multicentre Chemo-N0 trial validates American

Society of Clinical Oncology (ASCO)-recommended biomarkers uPA and PAI-1 for therapy decision

making in node-negative breast cancer patients. Eur J Cancer. 2013 ;49(8):1825-35.

N = 647 pacientes.

Mediana seguimiento: 113 meses.

Tasa de recaída a 10 años :

-23% en pacientes con alto uPA/PAI

-12,9% en pacientes con bajo uPA/PA


FOXP3 + INFILTRADO LINFOCITARIO TUMORAL

FOX P3 es un factor regulador de la transcripción, que

participa directamente en la función de las células

reguladoras T CD4+ humanas y murinas. FOXP3 ha sido

definido por diversos autores como el gen maestro

controlador del desarrollo y función de las células

reguladoras y es considerado el principal marcador

molecular, a la fecha, de esta subpoblación reguladora.



N = 3992 ptes. British Columbia.

Mediana de seguimiento 12,6 años.

Perou, Nature 2000

Hugh, JCO 2009



SUBTIPOS MOLECULARES



SUBTIPOS MOLECULARES

HERRAMIENTAS CON VALOR

PRONÓSTICO Y PREDICTIVO

HERRAMIENTAS CON VALOR PRONÓSTICO Y

PREDICTIVO UTILIZADAS HASTA AHORA

ADYUVANT ONLINE

HERRAMIENTAS CON VALOR PRONÓSTICO Y

PREDICTIVO UTILIZADAS HASTA AHORA


NPI = 0,2 X TAMAÑO DE T (cm) + ESTADIO GANGLIONAR

(1,2,3) + GRADO HISTOLÓGICO (1,2,3).

(Estadio ganglionar: N0 = 1, N+ 1-3 = 2, N 3 = > 3 ganglios.)

GRUPO ÍNDICE SUP. 10 a.

FAVORABLE <3,4 83%

INTERMEDIO 3,5 a 5,4 77%

DESFAVORABLE > 5,4 40%

Validación 402 ptes 15 a.

NUEVAS HERRAMIENTAS

CON VALOR PRONÓSTICO Y

PREDICTIVO

Test Manufacturer Purpose Description Target population

PERFILES DE EXPRESIÓN DE

PROTEINAS (IHQ)

PERFILES DE EXPRESIÓN DE GENÉTICA

ONCOTYPE Oncotype

RECURRENCE SCORE

• NSABP B-14 (Tam vs 0)

• NSABP B-20 (CMF + Tam vs Tam)

Fre

ed

om

from

dis

tan

t re

cu

rren

ce

(%o

f patie

nts

)

Years

Low risk

Intermediate risk High risk

0 16

Paik N Engl J Med 2004

ONCOTYPE

TODAS

RS ALTO: ≥ 31 RS MEDIO: 18-30

RS BAJO: < 18

ONCOTYPE: VALIDACIÓN PROSPECTIVA TAYLOR X

Sporadic breast tumours

Patients<55 years

Tumour<5 cm

Lymph node negative

Distant metastases

<5 years Distant metastases

>5 years

Van’t Veer Nature 2002

Van’t Veer N Engl J Med 2002

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SUPERVIVENCIA GLOBAL

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