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FACTORES PRONOSTICOS DE RECURRENCIA Y PROGRESION DEL CANCER SUPERFICIAL DE

VEJIGA EN LA POBLACION MEXICANA DEL INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA

UNAM CURSO DE POSGRADO DE ALTA ESPECIALIDAD EN MEDICINA

UROLOGIA ONCOLOGICA

INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA

DR. ADALBERTO CASTRO ALFARO

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INDICE

INDICE TEMATICO 2

RESUMEN 3

MARCO TEORICO 5

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 11

JUSTIFICACION 12

OBJETIVO 13

MATERIAL Y METODOS 14

RESULTADOS 16

DISCUSION 24

CONCLUSIONES 25

REFERENCIAS 26

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RESUMEN Antecedentes El carcinoma de vejiga es la neoplasia maligna más frecuente del aparato urinario. Aproximadamente el 75 %‐85 % de los pacientes con cáncer de vejiga debuta con una enfermedad limitada a la mucosa (estadio Ta, CIS) o submucosa (estadio T1). Las guías europeas de urología establecen un sistema de puntuación basado en factores clínicos y anatomopatologicos como predictores de recurrencia y progresión, los cuales son el número de tumores, tamaño del tumor, frecuencia de recidiva anterior, categoría T, presencia de CIS concomitante y grado del tumor, agrupándolos en grupos de bajo, intermedio y alto riesgo, para recidiva y progresión, encontrando tasas de recidiva de 24-37% a 5 años en bajo riesgo, 42-49% en riesgo intermedio y 58-65% en alto riesgo, y para progresión en bajo riesgo del 0-1.7 % a 5 años, en riesgo intermedio de 5-8%, y en alto riesgo de 35-55%. Objetivo del Estudio Analizar en base a los criterios establecidos en las guias internacionales para el manejo del cancer superficial de vejiga, la recurrencia y progresión, de la poblacion de pacientes con cancer superficial de vejiga, en el INCAN, comparar los resultados y establecer criterios adecuados para la población mexicana.

Material y Métodos Estudio retrospectivo, descriptivo, longitudinal en el que se revisaron los expedientes de 78 pacientes con Cáncer Superficial de vejiga tratados entre enero 2008 y diciembre 2012 en el Instituto Nacional de Cancerología. Resultados La media de edad fue de 62 años (rango 27-88 años) con un seguimiento medio de 36 meses. El número de pacientes por sexo fue de 57 (73.1%) hombres y 21 (26.9%) mujeres, y el grupo de riesgo fue 29(37.2%), 30(38.5%) y 19(24.4%) para riesgo bajo, intermedio y alto riesgo respectivamente. En el grupo de bajo riesgo 6 (7.5%) pacientes recurrieron, así como 14 (17.5%) y 7 (8.75%) pacientes del grupo de riesgo intermedio y alto respectivamente presentaron recurrencia. En cuanto a progresión 10 (12.8%) pacientes progresaron a musculo invasor, 1 (3.5%) paciente de bajo riesgo, 5 (14.28%) pacientes de riesgo intermedio y 4 (23.52%) pacientes de alto riesgo , de los cuales, 4 (40%) fueron tratados con cistectomía radical, 4 (40%) pacientes no aceptaron tratamiento quirúrgico radical, los cuales fueron tratados con RTU máxima y tratamiento médico, 1 (10%) fue tratado con quimioterapia, y 1 (10%) con terapia trimodal, con RTUV máxima, seguida de Quimioterapia y Radioterapia. Discusión Actualmente en las guías europeas de urología en el manejo del cáncer de vejiga superficial, se menciona que la tasa de recurrencia a 5 años es de 24-37%, 42-49%, y 58-65%, sin embargo en el INCAN las tasas de recurrencia fueron mucho

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menores que los reportados en la bibliografía europea, así mismo la tasa de progresión fue similar que la reportada en las guías europeas para los grupos de riesgo bajo (0-1.7% vs 3.5%), mayor para el grupo de riesgo intermedio (5-8% vs 14.28%), y fue menor en el grupo de alto riesgo en el Instituto Nacional de Cancerología (23.52% vs 35-55%). Conclusiones De acuerdo al estudio de la población mexicana en el INCAN, las estadísticas de recurrencia y progresión difieren de las mencionadas en las Guías Europeas de Urología, debido a las diferencias entre ambas poblaciones, así como a la cultura del paciente y los recursos institucionales para poder ofrecer el seguimiento y terapia adecuados. Es necesario establecer guías de manejo adecuadas así como estrategias en el sistema de salud para nuestra población y determinar los factores de riesgo más importantes para disminuir la recurrencia y progresión del cáncer superficial de vejiga.

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MARCO TEÓRICO Epidemiología

El cáncer de vejiga es la patología más común del tracto urinario. La tasa mundial estandarizada es de 10,1 por 100.000 en hombres y de 2,5 por 100.000 en mujeres. En Europa, la incidencia más alta de cáncer de vejiga (tasa estandarizada por edad) aparece en Europa Occidental (23,6 en hombres y 5,4 en mujeres) y en la región del sur (27,1 en hombres y 4,1 en mujeres), seguido por el norte de Europa (16,9 en hombres y 4,9 en mujeres). La incidencia más baja se ha observado en las regiones de Europa Oriental (14,7 en hombres y 2,2 en mujeres) La tasa de mortalidad global es de 4 por 100.000 en hombres y de 1,1 por 100.000 en mujeres. En Europa, las tasas de mortalidad por cáncer de vejiga se han reducido en la última década al 16% en hombres y el 12% en mujeres aproximadamente . Alrededor del 75-85% de los pacientes con cáncer de vejiga presentan enfermedad confinada a la mucosa (Ta o CIS) o submucosa (T1). En USA se presentan 69 000 casos y 14 000 muertes al año. Según el Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas en México de 2003 se presentaron 2,272 casos de cáncer de vejiga que representaron 2.06% de las neoplasias en general, la distribución por género fue: 1,630 (4.27%) en varones, y en mujeres 642 (0.89%). En cuanto a mortalidad se presentan 668 defunciones (1.11%) con una tasa de 0.6 x 100,000 habitantes, en varones fueron 441 casos (1.5%) con una tasa de 0.9 x 100,000 habitantes y en mujeres, 227 casos (0.74%) con una tasa de 0 por 100,000 habitantes. Setenta por ciento de los casos se presenta como tumores superficiales de estos del 50al70% van a recurrir y del 10 al 20% van a progresar a enfermedad invasiva de la muscular propia. Factores de riesgo Los urólogos deben ser conscientes de los varios tipos de exposiciones ocupacionales que pueden estar relaciona dos con los agentes cancerígenos uroteliales. Las aminas aromáticas se reconocieron primero. En los grupos de riesgo se incluye a los trabajadores en las siguientes industrias: impresión, procesamiento de hierro y aluminio, pintura industrial y fabricación de gas y alquitrán . Otro factor de riesgo importante es el tabaco, que triplica el riesgo de desarrollar cáncer de vejiga y conduce a mayores tasas de mortalidad. Clasificación La nueva clasificación para el grado del CVNMI fue propuesta por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Sociedad Internacional de Patología Urológica y publicada por la OMS en 2004 (tabla 2). Se definieron nuevas categorías entre lesiones planas y papilares. Entre las lesiones papilares se encuentran las neoplasias papilares uroteliales de bajo potencial de malignidad (NPUBPM) y los carcinomas uroteliales de bajo y alto grado. Las NPUBPM son lesiones que no tienen las características citológicas de malignidad pero muestran células uroteliales normales en una configuración papilar. Presentan un riesgo insignificante de progresión pero tienden a presentar recurrencia. Se eliminó el

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grado intermedio (grado 2), que era el tema de controversia en la clasificación de 1973 de la OMS. Se ha confirmado el valor pronóstico de ambos sistemas de clasificación (OMS 1973 y 2004). Sin embargo, los intentos de demostrar mejor valor pronóstico de un sistema sobre otro han arrojado resultados controvertidos. La mayoría de los ensayos clínicos publicados hasta la fecha en tumores de vejiga TaT1 utilizan la clasificación de la OMS de 1973, y por lo tanto esta guía clínica se basa en este esquema. Ambas clasificaciones se pueden utilizar hasta que ensayos más prospectivos validen el papel pronóstico de la OMS de 2004.

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A pesar de unos criterios bien definidos, hay una variabilidad interobservador en la clasificación de la displasia y CIS, estadio T1 frente a tumores Ta y grado de los tumores12. Como consecuencia, se recomienda una revisión de las muestras, especialmente para T1, CIS y lesiones de alto grado. Diagnóstico La hematuria es el hallazgo más común de los CVNMI. Pueden aparecer síntomas del tracto urinario inferior en pacientes con CIS. Diagnóstico por la imagen La urografía intravenosa (UIV) se utiliza para detectar defectos de llenado y dilatación en el tracto urinario superior que pueden indicar la presencia de tumor urotelial. Los tumores exofíticos grandes pueden ser vistos como defectos de llenado en la vejiga. La necesidad de utilizar de manera rutinaria la UIV está ahora cuestionada por la baja incidencia de hallazgos significativos. La incidencia de tumores simultáneos en el tracto urinario superior es baja (1,8%), pero se incrementa hasta el 7,5% en tumores localizados en el trígono. El riesgo de recurrencia tumoral en el tracto urinario superior durante el seguimiento aumenta en los tumores múltiples y de alto grado. La UROTAC se utiliza como una alternativa a la UIV convencional. En los tumores músculo invasores de la vejiga y en los tumores del tracto urinario superior, la UROTAC proporciona más información que la UIV. La ecografía transabdominal permite caracterizar las masas renales, detectar hidronefrosis y visualizar masas intraluminales en la vejiga. Puede ser una herramienta de investigación útil en

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pacientes con hematuria para detectar la obstrucción; sin embargo, no puede excluir la presencia de tumores del tracto urinario superior. Citología urinaria El examen de orina tras micción o muestra urinaria de células tumorales exfoliadas obtenidas tras lavado vesical muestra una alta sensibilidad para tumores de alto grado, pero baja sensibilidad en tumores de bajo grado. Por lo tanto, es útil cuando aparece un tumor de alto grado o CIS; sin embargo, un resultado negativo no puede excluir la presencia de un cáncer de bajo grado. La positividad de una citología puede indicar la presencia de tumor urotelial en cualquier segmento del tracto urinario. La interpretación de la citología es observador dependiente. Se han desarrollado numerosos tests urinarios para el diagnóstico de cáncer de vejiga basados en la detección de marcadores solubles o celulares. Tres pruebas son particularmente prometedoras: NMP22, UroVysion e ImmunoCyt. Aunque la mayoría de estos tests tienen mejor sensibilidad que la citología urinaria, su especificidad es más baja. Hasta la fecha ninguno de ellos ha sido aceptado como un procedimiento de diagnóstico estándar en la urología rutinaria. Cistoscopia El diagnóstico de cáncer de vejiga depende del examen cistoscópico y la evaluación histológica del tejido resecado. El diagnóstico de CIS se hace utilizando la combinación de cistoscopia, citología urinaria y evaluación histológica de biopsias de vejiga múltiples. Si el tumor vesical ha sido visualizado previamente en estudios de imagen, el diagnostico con cistoscopia puede omitirse. Es preciso realizar una descripción cuidadosa de los hallazgos. Esta debe incluir la localización, el tamaño, el número y la apariencia (papilar o sólido) de los tumores, así como las anormalidades de la mucosa. Resección transuretral El objetivo de la resección transuretral (RTU) en los tumores TaT1 de vejiga es realizar un correcto diagnóstico y eliminar todas las lesiones visibles. Los tumores pequeños (<1 cm) pueden resecarse en bloque. La muestra debe contener una parte de la pared vesical subyacente. Algunos expertos creen que una resección profunda no es necesaria en lesiones pequeñas, aparentemente de bajo grado e historia previa de tumores TaG1. Los tumores grandes deberían ser resecados separada- mente en fracciones, las cuales deben incluir la parte exofítica del tumor, la pared vesical subyacente con el músculo detrusor y los bordes del área resecada. Las muestras de las diferentes fracciones deben remitirse al patólogo en frascos separados. La cauterización debe evitarse en la medida de lo posible durante la resección para evitar la destrucción de los tejidos.

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Predicción de recurrencia y progresión de tumores TaT1 Para predecir por separado los riesgos a corto y a largo plazo tanto de recurrencia como de progresión en pacientes individuales, la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) ha desarrollado un sistema de puntuación y unas tablas de riesgo. La base de datos del EORTC proporcionó información individual de 2.596 pacientes con tumores TaT1 a los cuales no se les realizó una segunda RTU y terapia de mantenimiento con BCG. El sistema de puntuación de la EORTC se basa en los seis factores clínicos y patológicos más significativos: número de tumores, tamaño del tumor, tasa de recurrencia previa, categoría T, presencia de CIS concomitante y grado tumoral. La tabla 4 ilustra el valor correspondiente a varios factores para calcular la puntuación total tanto de la recidiva como de la progresión.

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La tabla 5 muestra la puntuación total estratificada en cuatro categorías que reflejan las probabilidades de recurrencia y progresión al año y a los 5 años.

Cistectomía para el cáncer de vejiga no músculo-invasivo Se puede considerar la cistectomía inmediata para los pacientes con alto riesgo de progresión. Según las tablas de la EORTC (tablas 4 y 5), estos pacientes tienen tumores de alto grado recurrentes múltiples, tumores T1 de alto grado y tumores de alto grado con CIS concurrente. Se recomienda también la cistectomía en pacientes con fracaso del BCG. Retrasar la cistectomía en estos pacientes puede conducir a una disminución de la supervivencia específica de la enfermedad.

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PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Los factores pronóstico en pacientes con cáncer superficial de vejiga han sido un tema de controversia y motivo de varias publicaciones a lo largo de los años. De acuerdo con las características tumorales posteriores a la resección transuretral, 70% de los pacientes presentan tumores superficiales (Ta, T1) al momento del diagnóstico, con una recurrencia al año de entre 15 a 70% y progresión a 5 años de entre 7 a 40%. Aunque ha sido un tema ampliamente analizado, existe gran diferencia en las variables estudiadas, qué importancia tiene cada una de ellas y qué correlación poseen con otros factores. Se han propuesto nomogramas los cuales nos permiten dividir y calcular la probabilidad de cierto evento en un periodo determinado; por ejemplo, cuáles pacientes presentarán recurrencia o progresión, de acuerdo con parámetros homogéneos y no sólo por la experiencia de cada cirujano. Aunque existen nomogramas para predecir recurrencia y progresión del grupo europeo del EORTC, no existe en la literatura mexicana un estudio que evalúe qué utilidad tienen estos nomogramas en nuestra población, por lo que es necesario analizar la utilidad de los nomogramas de recurrencia y progresión de cáncer de vejiga en pacientes mexicanos, y ofrecer tratamiento adecuado y oportuno a nuestros pacientes

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JUSTIFICACION A nivel mundial a tasa mundial estandarizada es de 10,1 por 100.000 en hombres y de 2,5 por 100.000 en mujeres, representando el cuarto tumor en incidencia en hombres, y representa la octava causa de muerte por cáncer en hombres. La tasa de mortalidad global es de 4 por 100.000 en hombres y de 1,1 por 100.000 en mujeres. Alrededor del 75-85% de los pacientes con cáncer de vejiga presentan enfermedad confinada a la mucosa (Ta o CIS) o submucosa (T1). En USA se presentan 69 000 casos y 14 000 muertes al año. Según el Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas en México de 2003 se presentaron 2,272 casos de cáncer de vejiga que representaron 2.06% de las neoplasias en general. En cuanto a mortalidad se presentan 668 defunciones (1.11%) con una tasa de 0.6 x 100,000 habitantes, en varones fueron 441 casos (1.5%) con una tasa de 0.9 x 100,000 habitantes y en mujeres, 227 casos (0.74%) con una tasa de 0 por 100,000 habitantes. En el INCan, representa el 0.7% de todos los tumores en el hombre y 0.4% en la mujer. Siendo el Instituto Nacional de Cancerología la Institución líder en oncología en México y Latinoamérica, y una institución de prestigio a nivel mundial, es necesario establecer la utilidad de los nomogramas para predecir la probabilidad de recurrencia y progresión de los tumores superficiales de vejiga en la población mexicana.

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OBJETIVO Analizar en base a los criterios establecidos en las guias internacionales para el manejo del cancer superficial de vejiga, la recurrencia y progresión, de la poblacion de pacientes con cancer superficial de vejiga, en el INCAN, comparar los resultados y establecer criterios adecuados para la población mexicana. OBJETIVO ESPECIFICO Determinar los factores de riesgo asociados más significativos para recurrencia y progresión, del cáncer superficial de vejiga, y establecer su utilidad para ofrecer tratamiento adyuvante, sobre todo en pacientes de alto riesgo.

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MATERIAL Y METODOS Estudio retrospectivo, descriptivo, longitudinal en el que se revisaron los expedientes de 78 pacientes con Cáncer Superficial de vejiga tratados entre enero 2008 y diciembre 2012 en el Instituto Nacional de Cancerología. De los pacientes incluidos en nuestro estudio 57 fueron del sexo masculino y 21 pacientes del sexo femenino (tabla 6). Todos los pacientes incluidos fueron tratados por primera vez en el INCan, algunos referidos de otros hospitales ya con diagnostico de cáncer de vejiga pero sin tratamiento previo. El promedio de edad fue de 62 años, con una prevalencia mayor en el grupo de edad de 60 a 79 años. El 92.31% de los pacientes presento hematuria macroscópica como motivo inicial de estudio, teniendo el ultrasonido como método diagnostico más frecuente 44.87%, seguido de la TAC 19.23%. y a todos los pacientes se les realizo cistoscopia como método de diagnostico definitivo. El 46.15% de los pacientes presentaba estadio Ta, mientras que el 53.85% presentaba estadio T1. Se analizaron los 6 factores de riesgo de recurrencia y progresión de cada uno de los pacientes y se agruparon en grupos de riesgo (bajo, intermedio y alto riesgo), comparando las tablas establecidas por el grupo europeo del EORTC en cuanto a la recurrencia y progresión en nuestra población. Además se analizaron cada uno de los factores de riesgo y su asociación con la recurrencia y la progresión para determinar cual de estos factores tienen significancia estadística. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Se incluyeron todos los pacientes de la base de datos con diagnostico de cáncer de vejiga en estadio Ta y T1, tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre enero de 2008 y diciembre de 2012, sin tratamiento previo, con registro en el expediente de los 6 factores de riesgo establecidos por el grupo europeo del EORTC para recurrencia y progresión. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Se excluyeron del estudio aquellos pacientes tratados previamente fuera del INCan, aquellos con expediente incompleto, sin registro de los 6 factores de riesgo necesarios para poder agruparlos de acuerdo al riesgo. CRITERIOS DE ELIMINACIÓN Se eliminaron pacientes con un segundo tumor primario, y aquellos que se perdieron durante el seguimiento. ASPECTOS ETICOS El tratamiento del Cáncer superficial de vejiga esta bien establecido en las guías de manejo tanto Americanas como Europeas, por lo que al tratarse de un estudio retrospectivo se solicitó al comité de ética la revisión de expedientes el cual autorizó llevar a cabo el estudio, con el compromiso de guardar la privacidad del paciente y no proporcionar ninguna información adicional al estudio.

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DISEÑO ESTADISTICO Se utilizaron estadística descriptiva para evaluar variables de tipo cuantitativo mediante medidas de tendencia central y dispersión y estadística inferencial mediante T de student para muestras pareadas, considerando diferencia estadísticamente significativa con valor de p=0.05

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RESULTADOS

La media de edad fue de 62 años (rango 27-88 años) con una prevalencia mayor en el grupo de edad de 60 a 79 años (tabla 6) con un seguimiento medio de 36 meses. El número de pacientes por sexo fue de 57 (73.1%) hombres y 21 (26.9%) mujeres (tabla 7). El 92.31% de los pacientes presento hematuria macroscópica como motivo inicial de estudio (tabla 8). TABLA 6

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TABLA 7

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TABLA 8

Hematuria

Frecuencia Porcentaje Porcentaje

válido

Porcentaje acumulado

Válidos

no 6 7.7 7.7 7.7

si 72 92.3 92.3 100.0

Total 78 100.0 100.0

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De acuerdo al grupo de riesgo de recurrencia 29 pacientes (37.2%) fueron agrupados en el grupo de bajo riesgo, 30 (38.5%) en el grupo de riesgo intermedio y 19 (24.4%) en el grupo de alto riesgo. (tabla 10). En el grupo de bajo riesgo 6 (7.5%) pacientes recurrieron, así como 14 (17.5%) y 7 (8.75%) pacientes del grupo de riesgo intermedio y alto respectivamente presentaron recurrencia (tabla 11). TABLA 10 Recurrencia

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TABLA 11

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En cuanto a progresión 29 (37.17%) pacientes fueron agrupados en el grupo de bajo riesgo, 34 (43.58%) en el grupo de riesgo intermedio y 15 (19.23%) en el grupo de alto riesgo, de estos 10 (12.8%) pacientes progresaron a musculo invasor, 1 (3.5%) paciente de bajo riesgo, 5 (14.28%) pacientes de riesgo intermedio y 4 (23.52%) pacientes de alto riesgo (tabla 12) , de los cuales, 4 (40%) fueron tratados con cistectomía radical, 4 (40%) pacientes no aceptaron tratamiento quirúrgico radical, los cuales fueron tratados con RTU máxima y tratamiento médico, 1 (10%) fue tratado con quimioterapia, y 1 (10%) con terapia trimodal, con RTUV máxima, seguida de Quimioterapia y Radioterapia (tabla 13). TABLA 12

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TABLA 12

TABLA 13

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En nuestro estudio los factores asociados mas importantes para recurrencia fueron el estadio clínico, número de tumores y el tamaño. El único factor estadísticamente significativo asociado a progresión a musculo invasor fue el tamaño del tumor (tabla 14). Aquellos pacientes con tumores de alto grado tuvieron tendencia a progresar sin ser estadísticamente significativo. TABLA 14

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DISCUSIÓN

Actualmente en las guías europeas de urología en el manejo del cáncer de vejiga superficial, se menciona que la tasa de recurrencia a 5 años es de 24-37%, 42-49%, y 58-65%, sin embargo en el INCAN las tasas de recurrencia fueron mucho menores que los reportados en la bibliografía europea, así mismo la tasa de progresión fue similar que la reportada en las guías europeas para los grupos de riesgo bajo (0-1.7% vs 3.5%), mayor para el grupo de riesgo intermedio (5-8% vs 14.28%), y fue menor en el grupo de alto riesgo en el Instituto Nacional de Cancerología (23.52% vs 35-55%).

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CONCLUSIONES

De acuerdo al estudio de la población mexicana en el INCAN, las estadísticas de recurrencia y progresión difieren de las mencionadas en las Guías Europeas de Urología, debido a las diferencias entre ambas poblaciones, así como a la cultura del paciente y los recursos institucionales para poder ofrecer el seguimiento y terapia adecuados. Es necesario establecer guías de manejo adecuadas así como estrategias en el sistema de salud para nuestra población y determinar los factores de riesgo más importantes para disminuir la recurrencia y progresión del cáncer superficial de vejiga.

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Herr HW, Badalament RA, Amato DA et al. Superficial bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guerin: a multivariate analysis of fac- tors affecting tumor progression. J Urol 1989;141(1):22-9.

2. Kiemeney LALM, Witjes JA, Heijbroek RP et al. Predictability of recu- rrent and progressive disease in individual patients with primary su- perficial bladder cancer. J Urol 1993;150:60-4.

3. Kurth KH, Denis L, Bouffioux Ch et al. Factors affecting recurrence and progression in superficial bladder tumors. Eur J Cancer 1995;31(11):1840-6.

4. Allard P, Bernard P, Fradet Y, Têtu B. The early clinical course of pri- mary Ta and T1 bladder cancer: a proponed prognostic index. Br J Urol 1998;81(5):692-8.

5. Millán-Rodríguez F, Chéchile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J et al. Mul- tivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer. J Urol 2000;163(1):73-8.

6. Dalesio O, Schulman CC, Sylvester R et al. Prognostic factors in su- perficial bladder tumors. A study of the European Organization for Research on Treatment of Cancer: Genitourinary Tract Cancer Coo- perative Group. J Urol 1983;129(4):730-3.

7. Sylvester RJ, van der Meijden APM, Oosterlinck W et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2 596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006 Mar;49:466-77.

8. Shariat SF, Zippe C, Lüdecke G, Boman H, et al. Nomograms inclu- ding nuclear matrix protein 22 for prediction of disease recurrence and progression in patients with Ta, T1 or CIS transitional cell carci- noma of the bladder. J Urol 2005;173(5):1518-25.

9. Parmar MKB, Freedman LS, Hargreave TB et al. Prognostic factors for recurrence and follow-up policies in the treatment of superficial bladder cancer: report from the British Medical Research Council Subgroup on Superficial Bladder Cancer (Urological Cancer Working Party). J Urol 1989;142(2 pt 1):284-8.

10. Millán-Rodríguez F, Chéchile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J et al. Pri- mary superficial bladder cancer risk groups according to progression, mortality and recurrence. J Urol 2000;164(3 Pt 1):680-4.

11. Solsona E, Iborra I, Dumont R et al. The 3 month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol 2000;164(3 Pt 1):685-9.

12. Kaasinen E, Rintala E, Hellström P et al. Finn Bladder Group. Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma. Eur Urol 2002;42(2):167-74.