Epigeneica Dr David Cruz
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Cambios metabólicos y nutricionales en la vida intrauterina y sus consecuencias a largo plazo Cambios epigenéticos y su implicancia en enfermedades epidémicas crónicas no transmisibles (HTA, DIABETES TIPO 2, OBESIDAD) Prof. Méd. Alejandro Daín Especialista en Medicina Interna, Diabetes y Nutrición [email protected]
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Cambios metabólicos y nutricionales en la vida
intrauterina y sus consecuencias a largo
plazoCambios epigenéticos y su implicancia en enfermedades
epidémicas crónicas no transmisibles (HTA, DIABETES TIPO 2, OBESIDAD)
Prof. Méd. Alejandro Daín Especialista en Medicina Interna, Diabetes y Nutrición
¿PORQUE HABLAMOS DE CAMBIOS IU?
ENFERMEDADES CRONICAS NO TRANSMISIBLES
HTA DIABETES TIPO 2
OBESIDAD CANCER
FISIOPATOGENIA: POLIGÉNICA + AMBIENTE
VEAMOS HACÍA ATRÁS EL CAMINO RECORRIDO
¿Cuándo comienza la predisposición? ¿Es solo influencia del ambiente? Algo previo durante la vida IU?
¿PODEMOS EXPLICAR TODO POR SOLO EL AUMENTO DE LA OFERTA METABOLICA?
FAMILIA TIPO
CAMBIOS NO GENICOS, CAMBIOS
EPIGENÉTICOS Y IMPRONTA
METABOLICA
GENETICA: regiones codificantes
La Epigenética se refiere a los cambios
heredables en el ADN e histonas que no
implican alteraciones en la secuencia de
nucleótidos y modifican la
estructura y condensación de la cromatina, por lo que afectan la expresión génica y el
fenotipo. Las modificaciones
epigenéticas son metilación del ADN
Imprinting metabólico IU
Metilación del DNA
Efectos de la metilación del DNA
Antecedentes: Hijos de madres con Diabetes gestacional tienen mayor
riesgo de presentar abortos, prematuridad, macrosomía al nacimiento. (Schwartz,1990; Hawdon, 2011)
Hijos de madres previamente diabéticas presentan sobre todo macrosomías fetales.
Barker 1993 demostró la asociación entre crecimiento fetal (marcador de nutrición fetal) y la aparición de complicaciones tardías metabólicas.
Hijos de madres diabéticas tienen mayor predisposición a obesidad en la vida adulta
HIPOTESIS DE BARKER
Debido a factores ambientales adversos durante la vida intrauterina habría mayor riesgo de problemas de salud.
Sobre todo en etapas tempranas del desarrollo las alteraciones nutricionales incrementa el riesgo de enfermedades metabolicas.
Estas enfermedades metabólicas (diabetes, obesidad, ECV) hoy se reconocen como IMPRINTING METABOLICO DEL DESARROLLO o simplemente como hipótesis de Barker. (Barker et al., 2002; Gillman, 2005; Gluckman et al., 2009).
CAMBIOS EPIGENETICOS
EPIGENOMA: ES LA SUMA DE LAS MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS QUE GENERAN DESDE UN FENOTIPO CELULAR UN NUEVO SER.
LA EPIGENÉTICA ES EL MECANISMO MAS PROBABLE A LA LUZ DE LOS NUEVOS AVANCES, POR EL CUAL
EL AMBIENTE INTRAUTERINO DURANTE EL DESARROLLO FETAL, GENERA IMPLICANCIAS EN LOS PROCESOS DE SALUD Y ENFERMEDAD DEL
RECIÉN NACIDO Y SUS CONSECUENCIAS.
EFECTOS EPIGENETICOS DE LA ALIMENTACION MATERNA
EN ROEDORES Sobre alimentación materna y neonatal genera
cambios en las concentraciones de POMC y de insulina cerebral
Dietas restringidas en proteínas y ricas en HC y grasas saturadas en el embarazo genera metilación del DNA con aumento de la expresión de glucocorticoides y PPARα (PROGRAMACIÓN DE HTA)
Dietas ricas en AGS presentan alteraciones cromosómicas fetales con teratogenia
Dietas pobres en proteínas generan aumento de receptores de angiotensina adrenal
EFECTOS EPIGENÉTICOS DE LA MALNUTRICIÓN MATERNA
EN HUMANOS SITUACIONES DE MAL NUTRICIÓN Y SOBRE
NUTRICIÓN DURANTE EL DESARROLLO TEMPRANO
METILACIÓN DE HORMONAS Y SEÑALES QUÍMICAS CON MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS
EJ: LEPTINA (LEPTINODEFICIENCIA?) y aumento de la impresión de IGF2 (insulinorresistencia y macrosomía)
Numerosos ejemplos con micronutrientes involucrados (HNFA4)
BMJ 1995
Teoría de Barker
PROGRAMACIÓN FETAL
EPIDEMIOLOGIA DE LOS CAMBIOS EPIGENÉTICOS
En países industrializados >20% de las mujeres son obesas y >10% desarrollan diabetes gestacional.
La sobre nutrición fetal con glucosa, ácidos grasos libres y proteínas asociados a un cuadro de hiperinsulinismo juegan un papel fundamental a futuro en dos patologías: Obesidad Diabetes tipo 2
Ciclo epidémico de la enfermedad metabólica
15
53
33 3825
71
132
28
64 6051
40
121
188
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Caso
s de
diab
etes
(mill
ones
) 20112030
La epidemia de diabetes: Proyecciones globales de la cantidad de personas con diabetes1*
*Todos los casos de diabetes, incluyendo diabetes tipo 1 y tipo 2, en pacientes de entre 20 y 79 años de edadAFR = África; EUR = Europa; MENA = Medio Oriente, Norte de África; NAC = Norteamérica, Caribe; SACA = Sudamérica, Centroamérica; SEA = Sudeste Asiático; WP = Pacífico Oeste
↑36%
↑59%
↑90%
↑42%
↑83%
↑22%
↑69%
1. IDF. Diabetes Atlas. 5th edition. 2011. http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/regional-overviews. Consultada el 18 de abril de 2013.
LACTANCIA Y ALIMENTACIÓN EN LOS PRIMEROS 5 AÑOS DE VIDA
Factores ambientales
Una de los aportes más relevantes de la epigenética es la observación de que la actividad enzimática de las proteínas responsables del «marcaje» de la cromatina (HATs, HDACs, metil transferasas de ADN y otras) es sensible a señales del entorno, de tal manera que el ADN y las histonas pueden quedar marcadas en función de ciertos estímulos ambientales.
Entre los factores de los que se tienen evidencias que alteran los procesos epigenéticos, porque actúan como inhibidores de la acetilación, la metilación y otros procesos epigenéticos, podemos enumerar los siguientes:
Factores ambientales
Dentro de los factores químicos podemos mencionar los agentes contaminantes del medio ambiente, tales como los metales (arsénico) e hidrocarburos aromáticos (benzopireno), que pueden desestabilizar el genoma y modificar el metabolismo celular
El efecto de la exposición a tales contaminantes puede variar debido a alteraciones genéticas preexistentes que pueden predisponer a las personas a cambios epigenéticos
Factores ambientales
En numerosos estudios de poblaciones humanas, se ha observado que el “estilo de vida” de los abuelos puede tener consecuencias fenotípicas en sus nietos. Estos efectos generacionales no han podido ser explicados por mutaciones genéticas, por lo que pueden estar relacionados con la herencia epigenética
Factores ambientales y el feto
El epigenoma, parece ser más vulnerable a factores ambientales durante la embriogénesis debido a que la síntesis de ADN es muy alta y los patrones de metilación del ADN requeridos para el desarrollo de tejidos normales, son establecidos durante este periodo
Las modificaciones epigenéticas causadas por el ambiente nutricional del embrión, feto y neonato están involucradas en la etiología de enfermedades en los adultos
Esto involucra diferentes mecanismos intrínsecos que también están influenciados por el ambiente uterino: la calidad y la cantidad de nutrientes disponibles para el feto. El epigenotipo resultante determina la expresión de genes heredables y por consecuencia del fenotipo.
¿Qué es la Nutrigenómica?
La influencia que los nutrientes puedan tener sobre la expresión de genes y el conocimiento del efecto de las variaciones genéticas individuales en la respuesta del organismo a los nutrientes son partes de una de las nuevas áreas de la medicina, y es llamada Nutrigenómica.
Entre sus objetivos esenciales está el determinar los efectos y mecanismos por los cuales la alimentación, sus componentes individuales y combinaciones de ellos contribuyen a la salud mediante la alteración de la expresión génica y regulación de los procesos metabólicos dentro de las células y tejidos del organismo.
¿Qué es la Nutrigenómica?
Algunos principios de la nutrigenómica son:
Hay acciones de los componentes de la dieta sobre el genoma humano, que directa o indirectamente, pueden alterar la expresión o estructuras de los genes
En algunos individuos y bajo ciertas circunstancias, la dieta puede ser un factor de riesgo de una enfermedad.
Algunos genes regulados por la dieta pueden jugar un papel en el inicio, incidencia, progresión y/o seriedad de las enfermedades crónicas.
El grado en el cual la dieta influye sobre el binomio salud-enfermedad puede depender de la constitución genética individual.
Cualquier intervención dietética basada en el conocimiento de las necesidades nutricionales, el estado nutricional, y el genotipo será útil para prevenir, mitigar, o curar las enfermedades crónicas.
Enfermedades relacionadas
Según estudios realizados, se ha comprobado que ciertos aspectos ambientales pueden provocar algunas enfermedades monogénicas y multifactoriales a través de procesos de metilación y acetilación de genes involucrados en la expresión de estas. Modificaciones epigenéticas pueden conducir a enfermedades relacionadas como cáncer, síndromes, infertilidad, trastornos psiquiátricos, obesidad, diabetes, hipertensión, ECV, entre muchas otras
Incluso, pueden afectar ciertos procesos que implicará tener distintos grados de susceptibilidad para desarrollar enfermedades durante la infancia, o a lo largo de la vida adulta
Enfermedades relacionadas
Cualquier agente ambiental que modifique nuestro ADN, puede dar lugar a los diferentes tipos de alteraciones como el desarrollo de las células germinales de los gametos durante los períodos embrionario y fetal, e interfiriendo con la maduración de los gametos desde la pubertad; dando lugar a abortos muy precoces, abortos más tardíos, y nacimientos de niños con cualquier tipo de defectos congénitos.
Incluso, pueden afectar ciertos procesos que implicará tener distintos grados de susceptibilidad para desarrollar enfermedades durante la infancia, o a lo largo de la vida adulta
Enfermedades relacionadas
En los últimos años, se ha demostrado que desórdenes comunes como la obesidad, la diabetes tipo II, la hipertensión, el asma y la esquizofrenia tienen su origen en la nutrición durante la gestación y la lactancia
Cada factor de riesgo puede agrupar a diversos agentes cancerígenos, como sucede con el humo de combustión del tabaco que contiene 55 sustancias químicas cancerígenas diferentes.
Aproximadamente, se estima que los
factores ambientales están asociados
al 98-99% de todos los cánceres y al
85-96% de los desarrollados durante
la época pediátrica
Prevención y Salud
La inactividad física ha sido asociada a las principales enfermedades crónicas no transmisibles de la vida moderna
El mayor descubrimiento en los últimos 15 años dentro la teratología, fue conocer las deficiencias en la alimentación materna
que originaban mayor riesgo de malformaciones en el feto, como la de ácido fólico, y los defectos del tubo neural
Prevención y Salud
Las variaciones individuales del genotipo constituyen una oportunidad para realizar intervenciones dietéticas específicas a fin de prevenir y tratar dichas enfermedades crónicas
Se estima que una nutrición saludable disminuiría 35% la incidencia global de cáncer
En relación con la alimentación, uno de los agentes más importantes que es necesario para el buen funcionamiento del
genoma, es el ácido fólico.
Epigenética y obesidad
Dietas ricas en grasa y azúcar = la obesidad,
Se asocian con cambios en los patrones de metilación del ADN,
Afecta a la región promotora de distintos genes implicados en la homeostasis energética en hígado, como la ácido graso sintasa (FASN) y NDUFB.
Epigenética y obesidad
Epigenética y obesidad
Obesas tienen un patrón de marcas epigenéticas diferente del de los individuos no obesos.
Lo difícil, en este caso, es determinar si dichas marcas son producto de la obesidad o alguna de sus complicaciones (resistencia a la insulina, inflamación, estrés oxidativo), de algunos nutrientes que son más o menos frecuentes en la dieta de las personas obesas (algunos ácidos grasos, vitaminas, grupos donantes de metilo como la colina o la metionina), debidos a la exposición a otros factores ambientales o a la herencia.
Una de las herramientas que va a ayudar a conocer las características epigenéticas de los sujetos obesos son los estudios de tipo EWAS (estudios de asociación del epigenoma completo, similares a los GWAS), que analizan millones de CpGs en cientos de miles de individuos en el mismo estudio.
Epigenética y obesidad
No sólo la ganancia de peso puede estar influenciada por factores epigenéticos.
La pérdida de peso y la restricción energética implican cambios en las marcas epigenéticas, en tres regiones genómicas del tejido adiposo subcutáneo abdominal.
El desarrollo de la nutrición personalizada, se han identificado diferentes biomarcadores epigenéticos que parecen predecir el mantenimiento del peso corporal después de la pérdida de peso, como por ejemplo el porcentaje de metilación de las citosinas en el ADN de ATP10A y CD44 en células mononucleares de sangre periférica.
Epigenética y obesidad
Diferencias similares han sido observadas en otros tejidos, como por ejemplo el tejido adiposo subcutáneo.
Desarrollar obesidad no sólo dependen de la ingesta, el gasto energético y la secuencia genética del individuo, sino también de la herencia epigenética y de influencias nutricionales y de estilo de vida que tiene lugar durante el período intrauterino o ya de adultos, y que modifican las marcas epigenéticas pudiendo afectar a la expresión de los genes.
Epigenética y obesidad
Algunos genes que sufren regulación epigenética por metilación de las CpGs de su promotor participan en procesos metabólicos clave relacionados con la obesidad
Adipogénesis,
Metabolismo energético,
Almacenamiento
Utilización de lípidos,
La inflamación la señalización insulínica
La regulación del apetito.
Epigenética y diabetes tipo 2
La diabetes tipo 2 se desarrolla debido a una respuesta inadecuada de las células β pancreáticas y del tejido adiposo frente a un exceso crónico de sustratos energéticos,
Almacenamiento ectópico de grasa
Resistencia a la insulina,
Concentraciones elevadas de citoquinas inflamatorias y estrés metabólico.
Epigenética y diabetes tipo 2
Finalmente, conduce a una disminución de la secreción de insulina y a apoptosis de las células β, lo que conlleva una incapacidad para compensar la resistencia a la insulina.
Las contribuciones relativas de las células β y del tejido adiposo en el desarrollo de la enfermedad parecen depender de una mezcla de susceptibilidades
Epigenética y diabetes tipo 2
ESTUDIOS:
Comparó parejas de gemelos monocigóticos de entre 53 y 80 años discordantes para la diabetes tipo 2, identificó 789 sitios CpG diferencialmente metilados en el músculo esquelético y 1.458 en el tejido adiposo subcutáneo.
Describieron un número importante de genes aberrantemente metilados en los islotes de pacientes diabéticos que participan en vías relacionadas con la supervivencia y la función de las células β.
Epigenética y diabetes tipo 2
Una de las principales prioridades en este campo es la detección temprana de aquellos individuos con más probabilidades de desarrollar diabetes en el futuro.
En relación con la resistencia a la insulina, un estudio en 84 parejas de gemelos monocigóticos describió una asociación entre la metilación global del ADN y el índice HOMA. En este sentido, uno de los genes que puede jugar un papel destacado es PPARGC1A.
Epigenética y diabetes tipo 2
La metilación del promotor de PPARGC1A aumentó un 50% en los islotes pancreáticos de pacientes diabéticos en comparación con los no diabéticos.
Aunque no se ha descrito una relación clara entre su metilación en el músculo esquelético y la resistencia a la insulina, su metilación en hígado se asocia con resistencia periférica a la insulina y con los niveles de insulina en ayunas.
Epigenética y diabetes tipo 2
Diversos factores ambientales, entre los que destaca la hiperglucemia, contribuyen a la progresión de las complicaciones diabéticas, como por ejemplo la nefropatía, la retinopatía o la microangiopatía.
Estudios revelan una estrecha relación entre los eventos hiperglucémicos (que afectan a la expresión de determinados genes) y ciertas modificaciones en la cromatina.
Un ejemplo es la asociación entre los cambios químicos de las colas amino-terminales de la histona H3 y la metiltransferasa Set7 especifica de lisinas.
Epigenética y nutrición
Entre los factores ambientales que parecen afectar a las marcas epigenéticas se encuentra la dieta.
Una nutrición inadecuada puede originar modificaciones epigenéticas que podrían estar implicadas en un incremento del riesgo a sufrir enfermedades metabólicas.
Existe la esperanza de que una nutrición adecuada, con un aporte adecuado de compuestos que ayudan a mantener el nivel de metilación del ADN, pueda ayudar a revertir las marcas epigenéticas de riesgo, o prevenir los cambios de metilación que ocurren con la edad o por efecto de otros factores ambientales6.
Epigenética y nutrición
Los principales factores nutricionales relacionados con la regulación epigenética son los grupos donantes de metilos, en particular los que intervienen en el ciclo de la metionina: metionina, folato, colina, biotina y vitaminas B2, B6 y B1. Estos nutrientes son básicos para mantener los niveles de metilación del ADN y las histonas, siendo la S-adenosín-metionina o SAM la molécula encargada de ceder un grupo metilo a estas macromoléculas.
Una dieta deficiente en grupos donantes de metilo se ha convertido en un modelo habitual de esteatosis hepática que puede acabar desarrollando cirrosis y hepatocarcinoma, mientras que la suplementación con esas mismas moléculas parece revertir la esteatosis mediante cambios en la metilación de genes clave como la ácido graso sintasa.
Epigenética y nutrición
También cambios en los porcentajes de macronutrientes y en calorías parecen ejercer un efecto importante en los niveles de metilación del ADN.
Estudios en animales han mostrado cambios epigenéticos en modelos de dieta rica en grasa aún sin ir acompañada de un incremento de calorías.
En humanos, la ingesta de una dieta rica en grasa, incluso de forma aguda, indujo cambios en la metilación de 6.508 genes en el músculo esquelético, con un cambio máximo de metilación de 13 puntos porcentuales.
Dichos cambios fueron sólo parcial y no significativamente revertidos tras 6-8 sem de dieta normocalórica, sugiriendo que la reversibilidad de las marcas epigenética es lenta y que la acumulación de modificaciones puede con el tiempo influir en los niveles de expresión de los genes.
Epigenética y nutrición
Pero existen otros factores nutricionales que se han asociado con los cambios epigenéticos.
Entre ellos destaca la suplementación con diversos micronutrientes dietéticos, los ácidos grasos de cadena corta y varios compuestos de origen vegetal con probadas propiedades saludables.
Epigenética y nutrición
Conclusiones
Normalmente, las regiones reguladoras y los promotores del ADN dependen de la metilación; siendo algunos factores ambientales los que pueden tener importancia en alterar esta condición y por tanto ser responsables de las modificaciones epigenéticas a lo largo de la vida.
La ingesta de algunos nutrientes puede afectar al estado de metilación del ADN. La etapa más vulnerable a estos cambios en nuestro epigenoma es en la embriogénesis, derivando la responsabilidad en función del cuidado materno. Lo que comemos, lo que bebemos, lo que fumamos, cuando nos exponemos a drogas de abuso, cuando nos ejercitamos, cuando nos estresamos y, por supuesto, cuando aprendemos.
Conclusiones
Es evidente que exposiciones tempranas a agentes modificadores o exposiciones transgeneracionales pueden ser factores relevantes, incluso para patologías que se desarrollan en la etapa adulta.
Pocas dudas caben sobre que el mejor enfoque para conseguir el objetivo del envejecimiento saludable es la prevención de la enfermedad, que para una vasta proporción de la población podría conseguirse con unos cambios dietéticos y otros relacionados con el comportamiento.
Conclusión:
Las variantes genéticas explican solo una parte de las causas de diabetes
tipo 2 y obesidad. En cambio, las modulaciones del
epigenoma fetal en mujeres gestantes con diabetes y/u obesidad, proveen una
explicación para la transmisión intergeneracional no genética del
fenotipo.
Resumen de las intervenciones
Programación del embarazo
Intervención nutricional de la madre obesa y subnutrida
Compensación de micronutrientes
Medicamentos “nutrigenómicos”
Tratamiento oportuno y agresivo de la diabetes gestacional y pregestacional
Tratamiento de las alteraciones lipídicas
Bibliografía
1. Pirola, L. et al. Epigenetic phenomena linked to diabetic complicationsNat. Rev. Endocrinol. 6, 665–675 (2010); published online 2 November 2010
2. Harald Lehnen, Epigenetics of gestational diabetes mellitus and offspring health: the time for action is in early stages of life. Molecular Human Reproduction, Vol.19, No.7 pp. 415–422, 2013
3. M.J. Edwards, Genetic selection of embryos that later develop the metabolic syndrome. Medical Hypotheses 78 (2012) 621–625
4. IDF. Diabetes Atlas. 5th edition. 2011. http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/regional-overviews. Consultada el 18 de abril de 2013.
5. Del Prato S. Diabetalogia. 2009;52:1219-1226. 6. Silvia Sookoian Epigenetics of Insulin Resistance: An
Emerging Field in Translational Medicine. Current Diabetes Reports April 2013, Volume 13, Issue 2, pp 229-237
