GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Endo-16

INSUFICIENCIA OVÁRICA PRIMARIA

Dra. María Gilligan

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Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend

29/05 13/06

Introducción La insuficiencia ovárica primaria (IOP) fue definida hace décadas por Moraes-Ruehsen como el cese de la menstruación antes de los 40 años. Se diferencia de la menopausia, que es el cese permanente de la menstruación y resulta de la depleción de los folículos primordiales potencialmente funcionales, a una edad promedio de 50 ± 4 años. Esta patología afecta al 1% ó 2% de las mujeres menores de 40 años y es una enfermedad heterogénea caracterizada principalmente por amenorrea, elevación de las gonadotrofinas y disminución de estrógenos. Definición La IOP se define como la presencia de amenorrea asociada con deficiencia estrogénica y gonadotrofinas elevadas en mujeres menores de 40 años. Puede ser intermitente y requiere tratamiento. El término que se prefiere es insuficiencia ovárica primaria, ya que el cese de la función ovárica muchas veces no es completo y en más del 50% de los casos es alternante e impredecible. Así, falla ovárica precoz y menopausia precoz son términos inexactos y más estigmatizantes para la mujer. La elección de los 40 años de edad para separar menopausia prematura de menopausia fisiológica es arbitraria. Si se definiera como anormal aquellos valores por encima o por debajo de 2 desviaciones estándar de la media de edad de la menopausia, los 43 años serían el valor la más apropiado como límite inferior para el cese natural de la menstruación. Diagnóstico

Mujer menor de 40 años Amenorrea de al menos 4 meses

2 determinaciones de hormona folículo estimulante (FSH) en rango menopáusico (más de 40 mUI/ml) con hipoestrogenismo, con una diferencia de entre 30 y 45 días

La incidencia de la IOP es de 1% en mujeres menores de 40 años y de 0.1% en mujeres menores de 30 años: • 1/10000 antes de los 20 años • 10/10000 antes de los 30 años • 100/10000 antes de los 40 años En mujeres con amenorrea primaria, la prevalencia de IOP es de 10% a 28%; en aquellas con amenorrea secundaria, entre 4% y 18%.

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Presentación Clínica La forma de presentación es variable, sólo un 10% corresponden a amenorrea primaria y el 90% a oligo/amenorrea, polimenorrea o sangrado disfuncional. Se ha informado que estas mujeres presentan desarrollo de folículos ováricos en un 78% y ovulan en un 46% de los casos cuando se las sustituye con estrógenos. Los síntomas en casos de amenorrea secundaria pueden incluir manifestaciones vasomotoras, sudor nocturno, cambios de humor, atrofia vaginal y del tracto urogenital, conduciendo a vaginitis, dispaurenia y cistitis, debido al estado hipoestrogénico. Aunque la mayoría de los casos de IOP son esporádicos, un 10% a 15% de las pacientes tienen una familiar de primer grado afectada. En un trabajo de Bidet M. y colaboradores en el que se evaluaron 358 mujeres con IOP idiopática: • 86 (24%) presentaron indicadores de recuperación de función ovárica • 78 recuperaron ciclos • 45 presentaron FSH < 13 mU/ml • 15 se embarazaron espontáneamente (4.4%) De las 86 mujeres que mostraron función ovárica intermitente: • 76 (88%) dentro del primer año • 3 mujeres más allá de los 4 años del diagnóstico Fisiología Durante la embriogénesis, están presentes en el ovario cerca de 7 millones de folículos primordiales. La gran mayoría de estos folículos van a sufrir atresia durante la vida fetal y posnatal y sólo 400 ó 500 de ellos ovulan antes de la menopausia fisiológica. Las células germinales primordiales aparecen como un racimo de cerca de 100 elementos en el endodermo de la pared dorsal entre la 3ra y 4ta semana de gestación; luego migran al mesenterio dorsal para colonizar el tejido gonadal en la 7ma semana. En la gónada, se lleva a cabo una proliferación tal que su número rápidamente se incrementa de 10 mil (6ta semana) hasta 600 mil en la 8va. Con una rápida actividad mitótica, su número alcanza los 6 millones en la semana 20; luego la tasa de mitosis declina progresivamente y finaliza a las 28 semanas con una casi igual tasa de atresia. Del millón de células germinales presentes en el ovario de la recién nacida, sólo 3000 a 4000 permanecerán hasta la pubertad. La gran mayoría de las células germinales llegarán a la atresia con menos del 1% (300) alcanzando el estado ovulatorio antes de la menopausia.

ETIOLOGIA

Ideopatica

Genetica

Autoinmune

Iatrogenica

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La IOP sería una enfermedad compleja multifactorial que involucra probablemente la contribución de varios alelos. Sin embargo, existen debilidades y controversias en cuanto a los estudios que atribuyen una etiología genética a la IOP debido a: - Muestras con escaso número de pacientes - Tests estadísticos sin aplicación de correcciones - Variable definición de IOP entre los estudios - Diferencias en los grupos control (mujeres en edad fértil, mujeres con menopausia

natural, etc.) - Variaciones específicas poblacionales y étnicas en la prevalencia y frecuencia de la

enfermedad - Polimorfismos irrelevantes (identificación de raras variantes de significación

desconocida también encontradas en grupos control de la población general) Etiología Autoinmune Hasta el 10% pueden asociarse con patología autoinmune; el origen autoinmune suprarrenal es la etiología más frecuente, que representa el 60% a 80% de los casos. Además, el 10% a 30% de las mujeres tienen una enfermedad autoinmune concomitante, especialmente tiroiditis y diabetes tipo 1. Evaluación de autoinmunidad: a) Anticuerpos órgano-específicos

- Ovario: anticuerpos antiovario, linfocitos CD4 antiovario - Tiroides: anti-tiroperoxidasa, anti-tiroglobulina - Suprarrenal: anticuerpos anticélulas esteroidales - Páncreas: ICA, IA2 - Estómago: anticélula parietal

b) Anticuerpos no órgano-específicos - Antinucleares, anti-ADN, factor reumatoideo - Antirreceptor de FSH, hormona luteinizante (LH) o gonadotrofina coriónica (HCG) - Antienzimas CP450, 21-hidroxilasa y 17-hidroxilasa - Anticuerpo antiovario - Anticuerpo antiadrenal: 100% de sensibilidad, 67% de valor predictivo positivo

Los anticuerpos antiováricos detectados mediante inmunofluorescencia indirecta, presentan reacción cruzada con antígenos expresados en otros tejidos, principalmente corteza suprarrenal, testículos y placenta. Por lo tanto, una definición más correcta de estos anticuerpos es anticuerpos contra células esteroides (STCA).

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En relación con los anticuerpos antirreceptor de FSH, LH, antizona pelúcida, linfocitos T activados: � Su presencia es fugaz, ya que están presentes en la fase inicial de destrucción del

folículo y ausentes en estadios más tardíos de la enfermedad. � Son de pobre valor diagnóstico � Pueden ser agente etiológico o bien ser reactivos al daño ovárico. � Una sola determinación negativa no excluye que sea factor causal. � Sí son positivos, recordar que se veb en 30% de mujeres fértiles con ciclos normales. � No se relaciona con severidad de ooforitis. � Escaso valor para concluir implicancia etiológica e iniciar terapia inmunosupresora. � No predicen si ocurrirá la falla ovárica ni cuando sucederá Causas Iatrogénicas Los quimioterápicos actúan por una variedad de mecanismos, siendo las células en división el particular blanco de citotoxicidad. Los ovocitos y las células somáticas tendrán vulnerabilidad diferente a los agentes citotóxicos, según estén o no en división. Por lo tanto, los diferentes tipos celulares ováricos tendrán distinta sensibilidad a las diversas clases de drogas. Es difícil precisar el efecto gonadal exclusivo de cada fármaco, ya que en la mayoría de los casos se utilizan esquemas combinados o asociados con radioterapia. El efecto de los poliquimioterápicos va a depender de: - tipo de droga (ver tabla) - dosis acumulativa final - duración del tratamiento - edad de la mujer al inicio del tratamiento (cuanto más temprano es el tratamiento,

existe menor riesgo de compromiso de la función gonadal.) La quimioterapia puede inducir IOP por destrucción directa de los folículos primordiales, pero también por acción indirecta por pérdida de folículos en crecimiento, los cuales producen, por ejemplo, hormona antiMὒlleriana (HAM), que regula la tasa de activación folicular. Así, la pérdida de población folicular en crecimiento puede resultar en mayor reclutamiento de folículos primordiales al pool de crecimiento. Ciclos repetidos de quimioterapia pueden tener marcados efectos sobre el tamaño del pool folicular restante.

Grado de Falla Gonadal según Droga Citotóxica (adap tado de Sonmezer et al) Alto Riesgo Riesgo Intermedio Bajo Riesgo

Ciclofosfamida Melfalán, busulfán

Mecloretamina Clorambucilo Procarbazina

Cisplatino Adriamicina (doxorrubicina)

Paclitaxel

Metotrexato 5-Fluorouracilo

Vincristina Bleomicina

Actinomicina D

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Agentes Ambientales • Virales: parotiditis, coxsackie, rubeola, VIH • Bacterianas: Shigella • Tabaco: las mujeres que fuman más de 20 cigarrillos por día tienen, en general, 2

años menos de edad fértil, porque la nicotina es tóxica para los ovocitos • Solventes: 2–bromopropano. • Disruptores endocrinos: pueden provocar anovulación, infertilidad, déficit estrogénico y

falla ovárica precoz. Los efectos sobre ovarios reconocen 2 mecanismos: - Alterando la secreción de hormonas ováricas - Alterando la unión y la actividad a nivel del receptor El bisfenol A se asociaría con incremento de la tasa de apoptosis por aumento del reclutamiento de los folículos primordiales. Tests Indicados en la Evaluacion de IOP - FSH, prolactina, tirotrofina y estradiol (repetir FSH si da en rango menopáusico) - HAM e inhibina B - Cariotipo (30 metafases) - Premutación del FMR1 - Anticuerpos anti-adrenales: 21-alfa-hidroxilasa (inmunoprecipitación o inmunoflorescencia

indirecta) - Ecografía abdominopelviana - Densidad mineral ósea (discutido) Marcadores de Reserva Ovárica En las últimas 2 décadas, las pruebas de reserva ovárica han mejorado. La FSH sérica basal, aunque ampliamente disponible, ha demostrado tener baja precisión en el diagnóstico de IOP, especialmente en las primeras etapas. Hoy en día, la HAM y el recuento de folículos antrales (AFC) son excelentes tests no dinámicos para predecir la reserva ovárica. Debido a que los niveles circulantes de HAM se correlacionan fuertemente con el AFC y su expresión es específica de las células de la granulosa, puede considerarse como un marcador óptimo de reserva ovárica, con la ventaja de ser independiente de la FSH, lo que hace que su nivel sea relativamente estable durante todo ciclo menstrual.

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La determinación de los niveles de FSH, estradiol e inhibina B tiene un valor limitado para predecir la reserva ovárica en pacientes con IOP. Los valores disminuidos o no detectables de HAM permiten identificar a mujeres jóvenes que se presenten eumenorreicas con moderado hipergonadotrofismo, ya que una incipiente insuficiencia ovárica puede preceder a la aparición de irregularidades menstruales. Las mediciones de HAM podrían ser útiles para evaluar el pool folicular, particularmente en mujeres con mayor riesgo de desarrollar IOP, aquellas con historia familiar de IOP idiopática y también en mujeres que recibirán quimioterapia o radioterapia. Se han propuestos diferentes puntos de corte; los valores inferiores a 1.0 ng/ml son fuertemente sugestivos de insuficiencia ovárica. El AFC consiste en la suma de los folículos antrales de 2 a 10 mm de de diámetro en ambos ovarios, contados por ecografía transvaginal en la fase folicular temprana. Los puntos de corte que van de 3 a 10 son sugerentes de insuficiencia ovárica. Tratamiento Objetivos - Proveer consejo, información y soporte emocional - Proveer tratamiento de reemplazo hormonal o anticonceptivos (según requerimientos) - Indicar suplementos de calcio y vitamina D (según necesidad) - Monitorear la respuesta al tratamiento y la densidad ósea. La IOP debe tratarse siempre y la terapia estará sujeta a la individualidad del caso. El objetivo primario es otorgarles a estas pacientes jóvenes una buena calidad de vida, por lo que el tratamiento deberá ser interdisciplinario, ofrecer soporte emocional, consejo nutricional y terapia de reemplazo hormonal, con atención sobre la salud reproductiva, que incluye la anticoncepción y la fertilidad. Se tendrá en cuenta el impacto psicológico : - El diagnóstico puede generar vergüenza, culpa, angustia, baja autoestima. - Dar apoyo, contención e información. - Enfoque multidisciplinario. - Informar sobre la posibilidad de remisiones espontáneas y embarazo espontáneo. Son pacientes que presentan una mayor morbimortalidad, por: - Coexistencia con otras patologías - Mayor exposición a tratamientos y cirugías por infertilidad - Mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y osteoporosis

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El tratamiento dependerá si la paciente tiene o no deseo de fertilidad: IOP sin deseo de fertilidad: No hay una dosis, un esquema ni una vía de administración ideal. Debe iniciarse la reposición hormonal precozmente. El objetivo del tratamiento es aportar los niveles más fisiológicos posibles y continuar la terapia hasta la edad estimada de la menopausia natural. • Estrógenos y progesterona, cíclicos o continuos, orales o transdérmicos • Androgenoterapia: si bien las mujeres IOP tienen menor nivel de testosterona libre, no

hay suficiente evidencia para indicar terapia androgénica de rutina. • Anticonceptivos: las mujeres con IOP debe ser informadas de que la terapia hormonal

de reemplazo no ofrece efectiva anticoncepción y que la actividad ovárica puede reaparecer, especialmente en el 1er año del diagnóstico y en la etiología autoinmune.

IOP con deseo de fertilidad: Los factores de buen pronóstico para lograr embarazo espontáneo comprenden • Amenorrea de corta duración • Etiología autoinmune • Ecografía con actividad ovárica Dadas las reducidas posibilidades de gestación espontánea, se plantea ofrecer a estas mujeres fertilización asistida con donación de ovocitos, una técnica eficaz en mujeres con IOP, con tasas de éxito de 36.2% y tasa acumulada de más de 80% tras realización de 4 ciclos; como alternativa, se propone la adopción.

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