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TRABALHOS ORIGINAIS- .

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Emprego da Hidralazina e da Nifedipinanas Emergências Hipertensivas na GestaçãoThe use of hydralazine and nifedipine in hypertensiue

emergencies during pregnancyRESUMO

Cinqüenta gestantes com pressão arterial diastólica maior ou igual a 110 mmHg foram submetidas a estudoprospectivo, randomizado e duplo-cego com o objetivo de comparar os efeitos de dois hipotensores, ahidralazina e a nifedipina, no tratamento das emergências hipertensivas na gestação. Vinte e cinco pacientesreceberam 5mg endovenoso de hidralazina e um placebo correspondente a nifedipina por via oral e, asdemais, o inverso. A redução dos níveis pressóricos e a vitalidade fetal através da cardiotocoqrafia ante partoforam avaliadas durante os períodos pré e pós-droga, além da ocorrência de efeitos colaterais. Ambas asdrogas promoveram redução lenta e progressiva da pressão arterial. Os efeitos colaterais mais observadoscom a nifedipina foram ruborfacial e tonturas e, com a hidrelazma, palpitações. Os registroscardiotocográficosmostraram-se intalterados após a ministração dos anti-hipertensivos, na maioria dos casos. Os autoresconcluem que as duas drogas foram eficazes, sendo a nifedipina uma alternativa útil e segura, por via oral,no tratamento da hipertensão severa, na gravidez.

Palavras-Chave: hipertensão na gravidez; tratamento da hipertensão; complicações da gravidez; hidralazina.

Rev Bras Ginec Obstet, 17: 103, 1995

Maria Rita de Souza MESQUITA*Álvaro Nagib A T ALLAH*Nivaldo da .S.ilva Correa ROCHA **Luiz CAMANO**Anna Maria BERTINI**

* Escola Paulista de Medicina e Hospitale Maternidade Leonor Mendes de Barros

** Escola Paulista de Medicina

os distúrbios hipertensivos na gestaçãoconstituem a principal causa de mortali-dade materna, além de se associarem

à elevada morbiletalidade perinatal. A hemorra-gia cerebral,principal complicação materna, podeser prevenida mantendo-se a pressão arterialdiastólica(PAD) inferior a 120 mm Hg7 O trata-mento imediato da emergência hipertensiva ges-tacional é obrigatório, uma vez que a lesão endo-telial instala-se rapidamente frente a níveis depressão arterial média> 150 mrnl-lq". e os efeitosmaterno-fetais tornam-se prevalentes. A terapêu-tica medicamentosa mais utilizada com esta fina-lidade é a hidralazina". Todavia, em alguns pa-íses, assim como o Brasil, não dispomos destefármaco regularmente no mercado,o que tornarelevante o estudo de outra droga como hipoten-sor alternativo". Este estudo prospectivo, contro-lado e duplo-cego tem como objetivo a compara-ção do efeito hipotensor da hidralazina com um

RBGO março/95 voi. 17 nº 2

I

bloqueador de canais de cálcio, a nifedipina, alémde avaliar a ocorrência de efeitos colaterais e asrepercussões sobre o bem-estar letal.

Material e MétodosCinqüenta gestantes provenientes dos Serviços

de Obstetrícia da Escola Paulista de Medicina,Hospital Amparo Maternal e Hospital e MaternidadeLeonor Mendes de Barros foram selecionadas atra-vés dos critérios a seguir PAD ~ 110 mmHg após60 minutos de repouso em decúbito lateral esquerdo(DLE) e idade gestacional maior que 28 semanas.Foram excluídas aquelas com patologias clínicascomo: diabetes descompensado, cardiopatia nãodecorrente de hipertensão arterial, infecções agu-das e lupus eritematoso disseminado; patologiasobstétricas como descolamento prematuro de pla-centa (DPP), placenta prévia, gemelidade e imi-nência de eclâmpsia ou eclâmpsia; em trabalhode parto e com história de uso de hipotensores ousedativos a menos de seis horas. O grupo popu-lacional foi avaliado quanto à idade, grupo étnico,número de gestações anteriores, paridade, assis-tência pré-natal, classificação do estado hiper-tensivo segundo o Comitê de Terminologia doColégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia(Hughes, 1972), idade gestacional (IG) e cresci-

103

EmpregodaHidralazinae da NifedipinanasEmergênciasHipertensivasnaGestação

mento intra-útero retardado (CIUR), ambos deforma clínica e ultra-sonográfica. Após período-controle de 60 minutos em DLE, com aferição dapressão arterial (PA) e registro cardiotocográfi-co simultâneo, a hidralazina (via endovenosa) oua nifedipina (via oral) foram ministradas de formaaleatória, na dosagem de 5 mg, além do placebocorrespondente ao outro fármaco (Figura 1).Durante os 60 minutos subseqüentes, mantive-mos os controles preditos. O processo de rando-mização baseou-se no sorteio de envelopeslacrados contendo o nome de uma das substân-cias por um médico da equipe assistencial.Ressaltamos que nem a paciente, nem o autortiveram conhecimento da droga ministrada até otérmino do protocolo. No preparo das drogas,uma ampola de hidralazina(20mg) foi diluída em19 ml de água destilada, mantendo-se uma con-centração de 1mg por ml e a substância placebofoi representada por soro glicosado a 5%. Ouantoà nifedipina, o conteúdo de uma cápsula sublin-gual (10mg) foi diluído em 10ml de água destilada(1mg/ml) e o placebo foi obtido pela combinaçãode essência natural de menta e corante alaranja-do, mantendo-se as características no que dizrespeito à cor e ao paladar. Nos casos em que a

PAD ainda manteve-se 3 a 110 mm Hg pós-droga,mais 10 mg, além do placebo, foram novamenteministrados. Os parâmetros avaliados incluí-ram: queda máxima da pressão arterial sistólica(OPAS), diastólica (OPAD) e média (OPAM) emmmHg; o tempo em minutos necessário paraobtenção destas quedas (TPAS, TPAD e TPAM)e o período para obter-se o efeito terapêuticodesejado (PAD< 11OmmHg) Excluímos das duasúltimas análises os casos que necessitaram dedose complementar Apuramos ainda os princi-pais efeitos colaterais decorrentes da drogaministrada, a vitabilidade fetal através da cardi-otocografia anteparto (CTGA), durante o perío-do-controle e pós-droga, além dos resultadosperinatais. A CTGA foi realizada segundo técni-ca e sistematização padronizadas em 1980 porBertini-Oliveira, em protocolo do Setor de Cardi-otocografia de Disciplina de Obstetrícia da Es-cola Paulista de Medicina e os registros cardio-tocográficos classificados em normais, subnor-rmais e patolóqicos". Para a análise estatística.foram aplicados os testes t de Student paracomparar os grupos em relação aos valorespressóricos em cada um dos tempos estudados;Mann-Whitney para as variáveis: idade materna,

1 1 PER[ODO CONTROLE 1 1 1 D_R_O_G_A_I__ -L-- __ ID_R_OG_A_I__

O 60 mino

SE PAD ~ 110 mmHgDROGA + PLACEBODOSE: 5 mg

CTGA - Cardiotocografia antepartoDLE - Decubito lateral esquerdoPAD - Pressão arterial diastólicaPA - Pressão arterial

SELEÇÃODASPACIENTES

REPOUSO EM DLEPA E PULSO

CTGA

INFUSÃO DE SG5%PA~ 110 mmHg

REPOUSO EM DLEPA E PULSO

CTGA

REPOUSO EM DLEPA E PULSO

CTGA

120 mino 180 mino

SE PAD ~ 110 mmHgDROGA + PLACEBODOSE: 10 mg

Figura 1-Protocolo.

RBGO março/95 vol. 17 nº 2 105

Emprego da Hidralazina e da Nifedipina nas Emergências Hipertensivas na Gestação

IG, OPAS, OPAD, OPAM, TPAS, TPAD, TPAM etempo para a PAD cair a níveis menores que 110mmHg. Ou i-quadrado, para as variáveis: grupoétnico, número de gestações anteriores, assis-tência ao pré-natal, classificação do estado hi-

--tensivo, presença de CIUR e efeitos colate-ic,IS e o de Kappa complementado pelo Teste deMacN emar para resu Itados card iotocog ráficos.

Resultados

. Através dó -pr o c e s so de randorniz ação pré-estabelecido, 25 pacientes fizeram uso' de hidra-:é·.zina (Grupo A) e as demais, de nifedipina (Gru-po B). Demonstrou-se homogeneidade dos gru-pos no que diz respeito a idade, grupo étnico,número de gestações anteriores, paridade, IG,assistência pré-natal e classificação do estadohipertensivo, permitindo-nos a análise comparati-va. Os efeitos da hidralazina e da nifedipina sobrea PAS e PAD, nos mesmos intervalos de tempo,

Período Pós-droga220ilQO

~ 1&0

~ 130o

WI: 100••ct

f-f-f-f-+-f__ __ _r···l·ll··l ... ~. }-+-f-+-+-~I I ..-r-·l.·I·'T'I"-Io e '0 ,~ 20 2~ 30 3~ 40 .015 50 5~ 60

Tempo (minuto.>- Sill. ___ o M6dla --.... Diaat.

Figura 2 - Grupo hldralazlna.

6

QPAS QPAO

[ • Hidralazlna (n-25) O Nifedipina (n-..25)

Of''''S qU<tda mo";lma da pr••• 'o ala16Nca0'""'0 q\Mda m•• tm. da ~ ••• o dlaató4oc:"

OPIIIr.M ou-.da m&lelma da p"" tt'I4d~

.fIgura 4 - Queda pressórica máxima (mmHg) nos~rr:;lnutos após a mtntstreçõo da nidretezin« e da

:,:'i.' _ [plna (5 mg).!~

.~~GO março/95 vol, 17 nQ 2

estão demonstrados nas Figuras 2 e 3. A açãohipotensora destes fármacos mostrou-se seme-lhante quanto à PAS em todos os períodos estu-dados, diferindo estatisticamente na PAD ape-nas aos 45 minutos. Os resultados quanto àqueda máxima das pressões sistólica, diastólicae média após o emprego da hidralazina ou danifedipina foram semelhantes estatisticamente(Grupo A - OPAS: 26,4; OPAD: 21,2; OPAM: 22,8/Grupo B - OPAS: 24,0; OPAD: 22,4; OPAM: 22,8)(Figura 4). O tempo correspondente em minutosàs quedas máximas dos níveis sistólico, dias-tólico e médio foram 36,7, 37,8 e 41,1 para ahidralazina e 30,0, 34,8 e 36,4 para nifedipina,respectivamente (Figura 5). A obtenção do efeitoterapêutico desejado (PAD< 11 OmmHg) foi esta-tisticamente semelhante, ocorrendo, em média,em 28,0 minutos para o Grupo A e em 21,6minutos para o Grupo B (Figura 6). Os efeitoscolaterais mais evidentes após a nifedipina fo-ram rubor facial (36%) e tonturas (20%). Ouanto

!

Período Pós-droga

ô 220T

1 190+

c '60'i1:-c '30o

ICIao

'00aoCI•..o..

70o 5 10 15 20 2~ 30 3~ -40 .,5 50 55 60

Tempo (minuto.)-Si.t. ___ o M6dla ....... Diast

Figura 3 - Grupo nlfedlplna.

rTe~m~p~o~m~é~d~IO~(e~m~m~ln~ut=o~s)~ _50 I

30

40~~~--------~~------

'0

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• Htdralazina (n_23) n NUedip4na (n-22). --

Tp,a.s 1.mpo~,. quecM ~ da PASTMO l«Topo poli" qu.d8 rN.ltirNo da f>"DTP!'.Ml.mpo poli" quedIo m61rinwoda ~M

Figura 5 - Tempo (em minutos) correspondente à quedamáxima das pressões slstátics, diastó/íca e média pós-drogas.

107

Emprego da Hidralazina e da Nifedipina nas Emergências Hipertensivas na Gestação

35Tempo médio em minutos

~I30 28

25

20

15

10

5 II

O ~J

• Hidralazina (n=23) O Nifedipina (,:;;) - ··-~I

Figura 6 - Tempo (em minutos) necessário para a pressãodiastólica cair abaixo de 110 mmHg.

à hidralazina, as manifestacões adversas forammenos freqüentes, destacando-se a presença depalpitações (Figura 7). Quanto à vitabilidadefetal, a análise comparativa dos 'registros car-diotocográficos realizados nos períodos contro-le e pós-droga mostrou padrões inalterados em92% das vezes no Grupo A e em 96% no GrupoB. Para as gestantes submetidas à hidralazina,os índices de melhora e piora foram de 4%, enquan-to que em uma paciente do grupo da nifedipina,o bem-estar fetal revelou-se melhor após a redução dos níveistensionais (Figura 8). Ressaltamos que duas gestan-tes utilitárias de hidralazina e três de nifedipinanecessitaram de dose complementar (10mg). Dos 50produtos conceptuais, 46 (92%) apresentaram evo-lução perinatal normal. No grupo de recém-nascidoscujas mães fizeram uso de hidralazina, verificamosa ocorrência de um óbito neonatal e um natimorto porDPP, 21 horas após a realização do protocolo,enquanto que, no grupo da nifedipina, registramosdois óbitos neonatais. Ressaltamos que as causas deneomortalidade decorrem da prematuridade, e nãotiveram relação com o hipotensor ministrado.

30

20

10

Otontura

• Hidralazina (n=25) [J Nifedipina (n=25)

F~gura7 - Efeitos colaterais após a ministração das drogashipotensores (5mg). 1

108

120~%~------------------------------~

100

PiorInaJterado

• HidraJazina (n::25) o Niledipina (n;25)

Figura 8 -Análise comparativa dos padrões cardiológicosantes e após hidralazina e nifedipina (5mg).

DiscussãoAs complicações materno-fetais conseqüen-

tes às emergências hipertensivas gestacionaispodem ser prevenidas quando o tratamento ins-tala-se precocemente. Admitimos que, frente aum quadro hipertensivo severo, o parto seja aconduta mais adequada visando ao bem-estarmaterno. Acrescente-se porém que, quando onascituro é ainda imaturo, com IG<34 semanas,a utilização de drogas anti-hipertensivas se im-põe com o objetivo de aguardar a maturidade,desde que a condição clínica materna possa serpreservada".

A terapêutica medicamentosa nestas eventu-alidades deve, de forma ideal, incluir um agenteque tenha início de ação rápido, de fácil manu-seio, promovendo decréscimo lento e progressi-vo dos níveis pressóricos. Assinale-se, contudo,a necessidade de que não reduza o trabalhocardíaco e possua a capacidade de reverter avasoconstrição útero-placentária, minimizandoos efeitos adversos para a mãe e o feto 10. Possi-bilidades de tratamento têm sido revistas, inclu-indo drogas como hidralazina, diazóxido, labetalole nifedipina, na tentativa de eleger-se a maisefetiva!'.

Em nossa investigação, apuramos que a rni-nistração endovenosa (EV) de 5 mg de hidrala-zina 'em bolo' foi eficaz no controle dos níveistensionais em 92% das gestantes em um tempomédio de 35 a 40 minutos. Somente duas neces-sitaram de dose complementar, nas quais aredução pressórica manteve-se constante e re-gular. Acreditamos que o uso repetido, porémcauteloso, deste fármaco, em intervalos de pelomenos 40 minutos, possa diminuir os riscos dehipotensão materna, freqüentemente observa-dos na literatura'>. A eficácia terapêutica danifedipina na dosagem de 5 mg via oral (VO) emnosso estudo foi de 88%, ocorrendo em média de30 a 35 minutos. Somente em três pacientes

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Emprego da Hidralazina e da Nifedipina nas Emergências Hipertensivas na Gestação

houve a necessidade de ministração comple-mentar. Estudos não controlados, preconizandodoses iniciais entre 10 e 20 mg sublingual ou VO,reportam declínio rápido e satisfatório da PA, oque, ao nosso ver, não traz benefícios ao binômiomaterno-teta!". Embora a literatura cor re lacionea nifedipina a reduções abruptas dos níveispressóricos, relevamos que seu potencial hipo-tensor, assim como o da hidralazina, mostra-sedependente da dose e do intervalo entre asrninistr aç õe s'.

A partir de nossos resultados, julgamos queo emprego deste antagonista de cálcio, em do-ses iniciais menores do que as preconizadas naliteratura' possa permitir queda lenta e progres-siva da PA, sem comprometer a oxigenaçãofetal. Quanto aos efeitos colaterais, apuramosuma maior incidência entre as gestantes usuári-as de nifedipina. Em acordo aos nossos acha-dos, a maioria dos autores reportou-se à elevadaprevalência de rubor faciall5,l6 Todavia, acres-centam a cefaléia como sintoma dos mais fre-qüentes. Merecidas considerações tornam-seimprescindíveis quando confrontamos nifedipi-na e hipotensão.

Em nosso estudo, a hipotensão não assumiuposição relevante quando comparada aos demaisefeitos colaterais. Assim como Campewell &Campewell (1991), acreditamos que grande par-te das drogas, senão todas destinadas ao trata-mento anti-hipertensivo emergencial, são capa-zes de causar pronunciado efeito hipotensor, emgeral interligados ao emprego de doses exces-sivas. No que concerne à hidralazina, a detecçãode uma maior incidência de palpitações coinci-diu com os achados da literatura, embora algunsautores ainda destaquem a presença de cefaléiae rubor tacia!". Verificamos que os efeitos dahidralazina sobre a vitabilidade do nascituro nãodiferiram estatisticamente. Em verdade, o sofri-mento fetal detectado através da CTGA é umrisco real da terapia hipotensora, especialmentequando há reduções severas e agudas da PA.Além disso, o efeito destes fármacos sobre ofluxo placentário são ainda incertos e contradi-tórios". A presença de CIUR parece cursar como aparecimento de desacelerações de freqüên-cia cardíaca fetal durante o tratamento anti-hipertenaivo+!'. Parece-nos que os sinais decomprometimento letal observados nos examescardiotocográficos estão mais interligados ao.RBGO março/95 vol. 17 nº 2

grau do decréscimo pressórico que propriamen-te à droga ministrada. Quanto ao desfecho ges-tacional, destacamos que as razões dos óbitosneonatais não apresentaram correlação com ohipotensor utilizado. Apuramos, assim como Fenakele col (1991), que a prematuridade constituiu aprincipal causa de neomortalidade em virtude dedistúrbios respiatórios. Desta forma, acredita-mos que o tratamento hipotensor frente a condi-ções maternas satisfatórias possa permitir me-lhores condições de maturidade do concepto,reduzindo a morbiletalidade perinatal.

Na maioria dos países, inclusive no Brasil,tem-se privilegiado o uso da hidralazina comoanti-hipertensivo de escolha na hipertensão seve-ra na gravidez. Salientamos, porém, que freqüen-temente em nosso meio, assim como no México9

e Argentina, este fármaco não se encontra dispo-nível no mercado farmacêutico, dificultando otratamento erner qencia!' Em nosso estudo, anifedipina mostrou-se um anti-hipertensivo segu-ro e eficaz, com a vantagem de poder ser mris-trado rapidamente por via oral, em particular emgestantes muito edemaciadas e com difícil aces-so venoso.

Conclusões1) nas emergências hipertensivas gestacionais

o tratamento hipotensor deveser iniciado após umrepouso de no mínimo 30 minutos em DLE, paraconfirmação dosníveis tensionais, desde que si-nais ou sintomas de iminência de eclâmpsia te-nham sidoexcluídos. 2) a nifedipina em baixasdoses é um hipotensor tão seguro quanto ahidralazina,sendo uma droga alternativa na tera-pêutica emergencial na gravidez. 3) o tempo mé-dio deação máxima destes fármacos sobre a PADfoi semelhante (hidralazina: 37,3 minutos/nifedipina34,8 minutos) demonstrando que, quando neces-sário, a ministração de dosecomplementar deverespeitar um intervalo mínimo de 40 minutos apósa inicial, com oobjetivo de reduzir os riscos dehipotensão. 4) a monitoração cardiotocográficapodedetectar precocemente acometimentos dafreqüência cardíaca fetal, durante o empregodehipotensores. 5) o tratamento medicamentosoem DLE, o controle cardiotocográfico simultâneoe a disponibilidade de acesso venoso para ocontrole de eventuais hipotensões podem trazera terapêutica da mãe e do feto próximo dascondições ideais.

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Emprego da Hidralazina e da Nifedipina nas Emergências Hipertensivas na Gestação

SUMMARY

Fifty pregnant women with diastolic arterial pressure higher or equal to 110 mm Hg were submitted to aprospective, randomized and double-blind study with the goal of comparing the effects of two hypotensivedrugs - hydralazine and nifedipine - in the treatment of hypertensive emergencies during pregnancy.Twenty five patients were given 5 mg of hydralazine intravenously plus a placebo equivalent to nifedipine.The other patients were given the opposite. The decline of pressure levels and fetal vitality duringcardiotocography before parturition were analysed before and after the drug was given, in addition tothe side effects. Both drugs promoted low and proqressive decrease of arterial pressure. The most frequentside effects with nifedipine were facial blush and dizziness: with hydralazine the side effect was palpitation.In most cases, the cardiotocographic records remained unchanged after the administration of theantihypertensives. The authors concluded that both drugs were proved effective. Nifedipine was a usefuland safe choice, given orally in the treatment of severe hypertension in pregnancy.

Key words: hypertension in pregnancy; hypertension treatment; pregnancy complications; hydrelazine.

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