Karel Allegaert, MD PhDUZ Leuven

effecten van psychofarmaca tijdens zwangerschap

en borstvoeding op de pasgeborene

Clinical research supported by the Fund for Scientific Research, Flanders (Belgium) (FWO Vlaanderen) by a Fundamental Clinical Investigatorship (2009-2014)

Medicatie tijdens zwangerschap

Categorie Omschrijving

A - Studies mens: geen verhoogd risico voor de foetus tijdens het eerste trimester (geen bewijs voor risico’s in latere trimesters). De mogelijkheid voor foetale schade lijkt onwaarschijnlijk.

B - Dierstudies: geen verhoogd risico voor de foetus + geen studies bij de mens uitgevoerd OF- Dierstudies tonen bijwerkingen, maar studies bij de mens tonen geen verhoogd risico.

C - Dierstudies tonen bijwerkingen+ geen studies bij de mens uitgevoerd OF- Er werden geen studies bij dier en mens uitgevoerd. Toediening indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.

D -Studies bij de mens tonen risico voor de foetus, maar voordelen van gebruik kunnen aanvaardbaar zijn ondanks het risico (vb. ernstige ziekte waar veiligere medicatie niet gebruikt kan worden of niet werkzaam is).

X -Studies bij mens en dier toonden evidentie voor foetale afwijkingen. Het risico van gebruik staat niet in verhouding met enig mogelijk voordeel. Gebruik is tegenaangewezen.

Antidepressiva

• Inhibitoren van re-uptake noradrenaline en serotonine• Groep 1: Tricyclische antidepressiva (TCA) vb.

imipramine

• Groep 2: recentere producten vb. venlafaxine

• Monoamine oxidase (MAO)- inhibitoren vb. fenelzine

• Selectieve serotonine reuptake inhibitoren (SSRI) vb . fluoxetine

• Selectieve noradrenaline reuptake inhibitoren (SNRI) vb. reboxetine

• Stoffen die vrijzetting noradrenaline verhogen via α2 blok vb. mirtazapine

• Sint-Janskruid

Opm: Stemmingsstabilisator vb. lithium

Majeure depressie

• Vrouw / man ratio: 2

• Prevalentie algemene populatie: 6-16%

• Prevalentie tijdens de zwangerschap: 10%

Gebruik antidepressiva 300.000.000

250.000.000

200.000.000

150.000.000

100.000.000

50.000.000

0

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Overige antidepressiva SSRIsMAOI

(DDD) Doorsnee dagdosis

Setting the scene…

Selectieve serotonine reuptake inhibitoren (SSRIs))

E.W.Boyer, M.ShannonNEJM 2005;352;p1112-1120

Werkingsmechanisme

Inhibitie van serotonine re-uptake uit

de synaptische spleet, waardoor de

serotonerge neurotransmissie

versterkt wordt.

To treat or not to treat ?

Niet behandelde maternele depressie

• Verhoogde kans op prematuriteit en laag geboortegewicht

• Verhoogde kans op ontwikkelingsvertraging bij het kind op 18 maanden (OR 1.34;95% CI=1.01–1.78; P=.043)

Onderbreken therapie tijdens de zwangerschap• Relaps 60-70%

Literatuur: voordelen van behandeling hebben meestal overwicht op de mogelijke neveneffecten van in utero blootstelling aan antidepressiva.

Lange termijn outcome ? ziekte, behandeling, omgeving/genetica

K.A.Yonkers et al. General Hospital Psychiatry 2009;31:403-413

Developmental (dis)continuum

fetus

newborn

infant

toddler

child

adolescent

adult

weight x 2 5 mx 3 1 y

caloric needs x 3-4 1 y

Ref: Nelson’s textbook Pediatrics

Lichaamsproporties

Complexer, myelinisatie en synaptogenesis

In utero blootstelling SSRIs

Fluoxetine• 11/14 studies: geen verhoogd risico• 3/14 studies: wel verhoogd risico (vooral cardiovasculaire malformaties)

Citalopram• 5/7 studies: geen verhoogd risico• 2/7 studies: wel verhoogd risico (craniosynostose, omfalocoele,…)

Paroxetine• 2 meta-analyses• Verhoogd risico op cardiovasculaire malformaties OR 1,72 (95% CI 1,22-2,42), OR 1,46 (95% CI 1,17-1,82)

M.Ellfolk. Reproductive Toxicology 30(2010): 249-260

Neonatal withdrawal or serotonerg syndrome ?

SSRIs en ‘PPHN’

Studie Methoden Resultaten

Chambers et al, 2006

Multicenter, Cases: 377 PPHNControls: 836Exposure: SSRI gebruik na 20 wk

Associatie tussen materneel gebruik van SSRIs in late zwangerschap een PPHN bij het kind. (OR 6,1 CI 2,2-16,8)

Källen and Olausson, 2008

Retrospectieve cohort studie,506 PPHN cases, 5 met gedocumenteerd SSRI gebruik

Associatie tussen materneel gebruik van SSRIs en PPHN bij het kind, zowel bij vroege als late blootstelling (OR 3,57, CI 1,16-8,33)

Andrade et al,2009

Multicenter, retrospectieve cohort studie, 1104 SSRI exposure 3de trim,1104 matched controlsPPHN: 2 in exposure groep, 3 in controlegroep

Geen verband tussen laattijdig SSRI gebruik en PPHN bij het kind.

Karen et al, 2011

Case-control studie (1:6 ratio) van primaire PPHNSSRI exposure: 5% van controles, niet in PPHN groep

PPHN is geassocieerd met geboorte via sectio. Geen verband met in utero blootstelling aan SSRI.

K.L;wilson et al. Am J Perinatol 2011;28:19-24

Behandeling• Rustige omgeving

• Frequent kleine voedingen

• Moeder-kind huidcontact

• Supportieve zorgen Sondevoeding of IV vochtSedatieIntubatie (incidentie 0,3%)

Preventie?• Stopzetten antidepressiva 2 weken voor partus

Datum partus niet steeds voorspelbaarRelapse depressie kan partus bemoeilijkenOnvoldoende evidentie

Secundaire preventie: rationale ?

Lange termijn outcome van in utero blootstelling aan antidepressiva

Nulman, 1997• Vergelijking TCA, fluoxetine (SSRI), controles

• IQ, taal- en gedragsontwikkeling op 16-86 maanden: geen verschil

Nulman, 2002• Follow-up studie tot 71 maanden

• IQ significant en negatief geassocieerd met duur van depressie

• Taalontwikkeling negatief geassocieerd met aantal depressieve episodes na de geboorte

SSRIs en lactatie

• Nagenoeg alle geneesmiddelen komen terecht in moedermelk

• SSRIs• Via passieve diffusie en secretie • Meestal zeer kleine hoeveelheden (<1% maternele dosis)

• Schatting van transfer naar het kind ??• M/P ratio (conc geneesmiddel in moedermelk / conc geneesmiddel in

materneel plasma) liefst M/P < 1

• RID ‘relative infant dose’ (dagelijkse dosis via moedermelk in mg/kg/d, uitgedrukt als percentage van dagelijkse maternele dosis in mg/kg/d)

liefst RID < 10%

• Directe plasma analyse kind

Drugs in lactation

Dose

(Dm)

Milk Infants’plasma

Dose (Di)

Time

M/P

Con

cen

trati

on

Mothers’ plasma

• M/P = milk/plasma ratio

• Di = Estimated infant dose • Concentrationm x M/P x Volumemilk

• RID= relative infant dose = Dm (mg/kg/day ) / Di (mg/kg/day) *100%

SSRIs en lactatie

SSRIs en lactatie

Keuze behandeling moet gevolg zijn van gepersonaliseerde risico-voordeel analyse. Volledige informatie verstrekken aan patiënte

Milde tot matige (postpartum) depressie: psychotherapie als eerste lijnMedicamenteuze therapie voor matige tot ernstige depressie of geen respons op psychotherapie

Keuze geneesmiddel afhankelijk van kliniek en eventuele vroegere therapieënBij eerste episode: sertraline of paroxetineStart met laagst effectieve dosisMonotherapie is te verkiezenKlinische toestand moeder en kind dienen opgevolgd te wordenGeen routine bepalingen van serum waarden bij het kind, enkel indien klinisch noodzakelijk

Clinical Obstetrics and Gynaecology 2009;52(3):483-497

SSRIs en lactatie

• Briggs:– Refers to AAP guidelines– Monitor for adverse events

• Lactmed (toxnet.nlm.nih.gov ) – Drug found in plasma of infant– No proven drug-related effect– Monitor for excessive sedation and adequate weight gain– Possibly serum levels to rule out toxicity

Drugs and breastfeeding

• AD tijdens de zwangerschap: SSRIs meest frequent gebruikt

• Geen associatie antidepressiva en congenitale malformaties

• Neonatale adaptatieproblemen in 30% van kinderen met in utero blootstelling

• Behandeling van neonatale adaptatieproblemen is supportief

• Lange termijn outcome is onvoldoende bestudeerd

• Tijdens lactatie: voorkeur voor sertraline of paroxetine

• Cave: niet behandelde maternele depressie

Take home messages