造影剤腎症の予防とその予後

大阪大学 老年・腎臓内科学

猪阪善隆

日本腎臓学会 COI開示

開示すべきCOIはありません

-造影剤腎症-European Society of Urogenital Radiology (ESUR)ガイドライン

造影剤投与後3日以内の血清クレアチニン

値が、造影剤投与前に対し、25%以上また

は、0.5mg/dL以上増加するもの

Acute Kidney Injury (AKI)GFR & creatinine

Time (day)

Crm

g/dl

GFR

ml/

min

GFRが極端に下がっても、Crは徐々にしか上がってこない

GFRが回復しても、しばらくCrは上昇し続ける

（その他、AKIでは溢水による希釈低栄養などにより見かけ上の低値となりやすい）

Moran SM, Myers BD. Kidney Int 27: 928-937, 1985

AKI is not always reversible

多くのAKIは不可逆性!!

Therapeutic Window

Glomerular Filtration Rate

High Risk Reversible AKI EstablishedAKI

A dilemma in AKI therapy

非腎臓専門医によって管理ここで初めて腎専門医へコンサルト

SensitiveBiomarkers↑

Creatinine↑

（CJASN ‘07; 2:356-65より改変）

70

60

40

50

30

20

0

10

806040 120200 100

GFR（mL/min）

造影

剤腎

症発

現率

（%）

造影剤腎症の危険因子

McCullough PA et al: Am J Cardiol. 2006;98(6A):27K-36K.

・ 慢性腎臓病（stageIII以上、

GFR<60mL/min/1.73m2）

・ 糖尿病

・ 脱水

・ 腎毒性薬剤の使用

（NSAIDs、シクロスポリン、

アミノグリコシド）

・ 不安定な血行動態

・ その他（貧血、心不全、低ア

ルブミン血症） 糖尿病なし

腎機能・糖尿病の有無別造影剤腎症発現率

糖尿病あり

造影剤腎症の定義は、血清クレアチニン値が

0.5mg/dL以上増加 and/or 25%以上増加。

GFRはMDRD計算式により求めた。

Normotensive ischemic AKI明らかな血圧の低下のエピソードを認めない虚血性AKI腎還流のautoregulationの破綻により起こる

Abuelo JG. N Engl J Med 357: 797-805, 2007

Mean Arterial Pressure (mmHg)

GFR

(% o

f nor

mal

rate

)

エンドセリンなどの分泌

ADH

（NO, PGE2, PGI2低下）

赤血球変形能低下

微小循環障害

（TGF）

造影剤

血管内皮細胞への刺激

浸透圧利尿

メサンギウム細胞への直接作用

近位尿細管への直接毒性

RPFの低下

GFRの低下 輸入細動脈の収縮

酸素供給低下 尿細管における酸素消費量の増大

腎虚血、特に腎髄質ネフロンの虚血

Oxygen free radial 産生

造 影 剤 腎 症

造影剤腎症の発生機序

明石真和ほか：腎と透析,61(1),51,2006.RPF：腎血漿流量 GFR：糸球体濾過率

TGF：糸球体尿細管フィードバック ADH：抗利尿ホルモン

心不全では、臓器の血流再分布により、腎血流は低下する

0

1

2

3

4

control CHF

0.455 0.3060.14 0.18

0.840.486

0.665

0.216

0.735

0.486

0.315

0.031

0.35

0.11

脳 心臓 腹部内臓

腎臓 筋肉 皮膚

その他

心係

数

Normotensive ischemic AKI

Abuelo JG. N Engl J Med 357: 797-805, 2007

CKD等による輸入細動脈の器質的あるいは機能的狭窄

輸入再動脈の狭窄やスパズムがあると、ごく軽度の血圧の低下でも腎還流圧がかなり低下してしまう。

血圧が“正常範囲内”に留まる程度の軽度の低下でもAKIは起こりうる

造影剤

A dilemma in AKI therapy

“AKI”は腎臓内科以外で診られている

⇒ 腎専門医だけの理解では不十分

治療以上に予防が重要

⇒ ハイリスク群（特にCKD）への対応

他科からのCKD患者の造影剤使用時の

予防に対してどのように対応するか？

造影剤投与量と造影剤腎症

限界造影剤投与量=

5ml /kg BW(max,300ml)/Cr(mg/dl)

Study subjects: Cr>1.8mg/dl

CIN(Cr >1.0mg/dl)

<limit >limit

Total 115 patients 2% vs 21%DM 6% vs 38%

Cigarroa RG et al. Am J Med, 1989

70

60

40

50

30

20

0

10

806040 120200 100

GFR（mL/min）

造影

剤腎

症発

現率

（%）

造影剤腎症の危険因子

McCullough PA et al: Am J Cardiol. 2006;98(6A):27K-36K.

・ 慢性腎臓病（stageIII以上、

GFR<60mL/min/1.73m2）

・ 糖尿病

・ 脱水

・ 腎毒性薬剤の使用

（NSAIDs、シクロスポリン、

アミノグリコシド）

・ 不安定な血行動態

・ その他（貧血、心不全、低ア

ルブミン血症） 糖尿病なし

腎機能・糖尿病の有無別造影剤腎症発現率

糖尿病あり

造影剤腎症の定義は、血清クレアチニン値が

0.5mg/dL以上増加 and/or 25%以上増加。

GFRはMDRD計算式により求めた。

脱水Volume depletion or dehydration

体液量減少; volume depletion細胞外液（組織間液＋循環血漿量）の減少

脱水; dehydration細胞内液の減少

酸塩基平衡、水・電解質が好きになる―簡単なルールと演習問題で輸液をマスター今井裕一著

造影剤腎症の予防Meta-analysis; Furosemide

Relative Risk Intervention Control(95% CI)2.92 (0.99-8.67) 12/79 4/773.73 (1.16-12.05) 10/25 3/283.27 (1.48-7.26)

Study year

Dussol et al 2006Solomon et al 2006

subtotal

Kelly A M et al. Ann Intern Med 2008;148:284-294

1 2530.00395

造影剤腎症の予防0.9% saline vs half saline

0.7 0.6

0 0

2

5.15.5

3

0

1

2

3

4

5

6

全体 糖尿病 女性 造影剤>250

（Mueller C et al. Arch Intern Med, 2002）

Inci

denc

e (%

)

輸液を考える0.9% saline vs half saline

Na140mEq/L

体重60kgの成人の体液組成 浸透圧

290mOsm/KgH2O細胞内 細胞

外

24L 12L（うち、血管内3L)

細胞内 細胞外

細胞内 細胞外

浸透圧290X36/37

水は、細胞内、細胞外に一様に分布

血管内に残るのは、

0.5LX1/12+0.5LX1/4=166mL

Half saline 1L•Water 0.5L•Saline 0.5L

Saline 1L

生理食塩水は、細胞外にのみ分布

血管内に残るのは、

1LX1/4=250mL

造影剤腎症の予防

1.N-acetylcysteine (NAC)

2.Sodium bicarbonate

3. Osmolality

4.Hemodialysis

造影剤腎症の予防N-acetylcysteine (NAC)

エンドセリンなどの分泌

ADH

（NO, PGE2, PGI2低下）

赤血球変形能低下

微小循環障害

（TGF）

造影剤

血管内皮細胞への刺激

浸透圧利尿

メサンギウム細胞への直接作用

近位尿細管への直接毒性

RPFの低下

GFRの低下 輸入細動脈の収縮

酸素供給低下 尿細管における酸素消費量の増大

腎虚血、特に腎髄質ネフロンの虚血

Oxygen free radial 産生

造 影 剤 腎 症

CIN: 21% vs 2%

Tepel M et al. N Engl J Med,2000

造影剤腎症の予防N-acetylcysteine (NAC)

N=83 Cr 2.4 +1.3mg/dl CT with nonionic LOCM

Control (0.45% saline) vs N-acetylcysteine (600mg 4 doses)

(Marenzi G et al: N Engl J Med 2006)

50

40

30

20

10

0

80

70

60

50

40

30

20

10

0(-) 600mg 1200mg (-) 600mg 1200mg

N-Acetylcystein N-Acetylcystein

Ccr>60ml/min

Ccr<60ml/min

EF>40%

EF<40%

Inci

denc

e of C

IN (%

)

Inci

denc

e of C

IN (%

)

造影剤腎症の予防N-acetylcysteine (NAC)

造影剤腎症の予防Meta-analysis; N-acetylcysteine

Gonzales D A et al. Ann Intern Med 2008;149:213-214

Serum creatinine measurementEnzymatic method

Creatinine+H2O Creatine

Creatine+H2O Sarcosine+Urea

Sarcosine+O2+H2O Glysine+HCHO+H2O2

H2O2+HTIB+4-AAP Quinoids

CRN

CR

SOX

POD

CRN, creatininase; CR, creatinase; SOX, sarcosine oxidase; POD, peroxidase

N-acetylcysteine

造影剤腎症の予防

1.N-acetylcysteine (NAC)

2.Sodium bicarbonate

3. Osmolality

4.Hemodialysis

造影剤腎症の予防Sodium bicarbonate

N=59 N=60

+0.04 -0.07

-0.1

+8.5

CIN: 13.6% 1.7%

Merten GJ et al. JAMA, 2004

J Am Coll Cardiol 2007

造影剤腎症の予防Sodium bicarbonate；RENO Study

Group A: initial intravenous bolus of 5ml/kg/h of sodium bicarbonate + 2,400mg of NAC intravenously plus 1200mg orally the next day

Group B: isotonic saline infusion at rate of 1 ml/kg/h for 12h after PCI+1,200mg of NAC orally the next day

Group B; NaCl

Group A; Bicarbonate +NAC

Merten GJ et al. JAMA 2004 Brar SS et al. JAMA 2008 (mg/dl)

1.30

1.40

1.50

1.60

1.70

1.80

1.90

2.00

N=353

1.30

1.40

1.50

1.60

1.70

1.80

1.90

2.00 N=119

Before After Before After

NaCl

NaCl

NaHCO3

NaHCO3

造影剤腎症の予防Sodium bicarbonate

造影剤腎症の予防Sodium bicarbonate; Meta analysis

Brar, S. S. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1584-1592

造影剤腎症の予防

1.N-acetylcysteine (NAC)

2.Sodium bicarbonate

3. Osmolality

4.Hemodialysis

Meta-analysis: High vs. Low Osm Contrast Media

• 39 Trials - 5146 patients

• CIN > 0.5 mg/dl

• CIN in 7% of all patients

• CIN in 30% of CRI patients

• For CRI, NNT=8 (treat 8 to prevent 1 CIN case)

• Low osmolal group included Ioxaglate (Hexabrix); Iodixanol (Visipaque) not studied

Barrett and Carlisle J Am Soc Nephrol 92;

1.0

0.61

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

High Osm Low Osm

Rela

tive R

isk

of C

IN

ESUR Guidline危険性のある患者に対しては、低浸透圧性または等浸透圧性非イオン性造影剤を使用する

OsmolarityHigh-, Low, Iso-osmolarity

Blood Iso-iodixanol

Low-Iohexol

iopamidol

High-iothalamate

Osm

olal

ity

(mO

sm/k

g)

290 290

521

915

1870 2130+

映像情報42(8), 706, 2010

造影剤腎症の予防Low- or Iso-osmolality; NEPHRIC Study

26

15

30

0

5

10

15

20

25

30

>0.5mg/dL >1.0mg/dL

Iohexol Iodixanol

Aspelin P et al, NEJM, 2003; 348: 491-499

(%)

Increase of serum creatinine

DM; sCr 1.5-3.5mg/dL

造影剤腎症の予防Low- or Iso-osmolality; RECOVER Study

Jo et al. JACC 2006; 48:924-30

17.0%

7.9%

0.0%

10.0%

20.0%

CIN

ioxaglateiodixanol

P=0.021

N=300

GFR<60mL/min

DM, CRFでも同様の結果

4.4

9.8

5.96.7

12.4

10.0

00

05

10

15

Incr >0.5 mg/dL in SCr Incr >25% in SCr Decr >25% in eGFR

Inci

denc

e of C

IN (%

)

Iopamidol (n=204) Iodixanol (n=210)

p = 0.39

p = 0.44p = 0.15

造影剤腎症の予防Low- or Iso-osmolality; CARE Study

sCr 1.5-3.5mg/dL

Solomon et al. Circulation 2007; 3189-96

造影剤腎症の予防Effect of osmolality on renal vasoconstriction

Treitl M. Nephrol Dial Transplant 2008

造影剤投与

iopamidol

iodixanol

Visc

osit

y, m

Paxs

, 37℃

10

7

4200 300 400 500 600 700 800

Osmolality, mOsm/kg H2O

Ｉｏｄｉｘａｎｏｌ

Ｉｏｔｒｏｌａｎ

Ｉｏｍｅｐｒｏｌ Ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ

Ｉｏｐａｍｉｄｏｌ

Ｉｏｈｅｘｏｌ

Persson PB et al. Kidney Int 2005

造影剤腎症の予防Osmolality or viscosity

Viscosity of contrast media ;Renal medullary Conductance (RMBF/MAP)

Seelinger E et al. J Am Soc Nephrol 2007

Low viscosity MannitolIopromide

High viscosity DextranIodixanol

造影剤腎症の予防

1.N-acetylcysteine (NAC)

2.Sodium bicarbonate

3. Osmolality

4.Hemodialysis

対象

Hemofiltration (N=58) Cr 3.0±1.0mg/dlControl (N=56) Cr 3.1±1.0mg/dl方法

Hemofiltration：造影剤検査の4-6時間前から検査後18-24時間まで実施

CINの定義はCr値の25%以上の上昇。

結果

CIN発症率 入院中死亡率 累積死亡率（～1年）

H群 % 5 2 10C群 % 50 14 30

造影剤腎症の予防Hemodialysis

Marenzi G. et al. N Engl J Med, 2003

N=424 Cr 1.4-1.5mg/dl Incidence of CIN

infusion group 6.1%infusion+prophylactic hemodialysis group 15.9% P 0.008infusion+N-acetylcysteine group 5.3%

Long-term prognosis: not different among three groups

Reinecke H et al. Clin Res Cardiol, 2007

造影剤腎症の予防Hemodialysis

造影剤腎症の予防Hemodialysis; meta analysis

Ronco C et al. Am J Kidney Dis 48:361-371, 2006

造影剤腎症と予後造影剤腎症の予防とその予後

PCI後の急性腎不全と予後

Rihal CS L et al:Circulation. 2002;105(19):2259-64.より作図

狭心症、心筋梗塞に対して経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を実施した7586例にお

いて、急性腎不全（血清Cr≥0.5mg/dL上昇）が予後に及ぼす影響を検討した。

0.0

0.8

1.0

0.2

0.4

0.6急性腎不全あり

0 41 2 3

急性腎不全なし

PCI後の年数

生存

率

死亡率（%） 6ヶ月 1年 5年

なし（n=6890） 2.3 3.7 14.5

あり（n=185） 9.8 12.1 44.6 p<0.0001

退院後の生存率入院中の死亡率

22.0

1.40

10

20

30

40

50

あり（n=254）

なし（n=7332）

死亡

率

（%）

p<0.0001

CAG and/or PCIを施行した2,944人の予後

End Point Parameter All patients Stable Patients

DeathCKD 1.56 (1.12 - 2.18) 1.64 (1.15-2.33)

CIAKI 1.62 (0.95-2.77) 0.90 (0.42-1.96)

CVD eventCKD 2.30 (1.84-2.86) 2.29 (1.82-2.88)

CIAKI 1.77 (1.26-2.50) 1.48 (0.98-2.22)

Unstable patients; representing with shock, using an intra-aortic balloon pump or percutaneous cardiopulmonary support, or using catecholamine.

（りんくう泉佐野病院 木村友則先生、林 晃正先生よりご供与）

CIAKI might not be a marker for long-term mortality among hemodynamically stable patients. The association between CIAKI and long-term mortality may be explained at least in part by cardiac AKI.

造影剤腎症の予防Risk score and CINRisk Factor Score

hypotension 5

IABP 5

CHF 5

Age.>75 4

anemia 3

DM 3

CM volume 1/100mL

sCr>1.5GFR; 40-60GFR;20-40GFR<20

4246

Score CIN risk HD risk

-5 7.5% 0.04%

6-10 14.0% 0.12%

11-15 26.1% 1.09%

16- 57.3% 12.6%

Mehran et al. JACC 2004;44:1393-1399.

Prognostic significance of the proposed risk score for CIN extended to prediction of 1-year mortality. (Red bars = development dataset; blue bars = validation dataset.)

CIN Risk Score & 1-year Mortality

1.95.5

15.5

31.2

2.05.7

13.5

33.3

0

5

10

15

20

25

30

35

Low Moderate High Very High

1-ye

ar m

orta

lity

Risk Groups:Risk Score: ≤5 6 to 10 11 to 15 ≥16

Mehran et al. JACC 2004;44:1393-1399.

まとめ

CIN RISKを評価する

ハイリスク群では厳密なモニタリング

造影検査前後12時間に生理食塩水1mL/kg/hrを輸液

Low dose of contrast media

NAC, sodium bicarbonateの予防的投与?

Osmolality, Viscosity?

利尿薬やNSAIDSなどの使用中止(RA系抑制薬?）

頻回の造影検査を控える

造影剤腎症の透析による除去には予防効果はない

Normotensive ischemic AKI

Abuelo JG. N Engl J Med 357: 797-805, 2007

(a) NSAIDS (b) ACEI or ARB

Low GFR Low GFR

まとめ

CIN RISKを評価する

ハイリスク群では厳密なモニタリング

造影検査前後12時間に生理食塩水1mL/kg/hrを輸液

Low dose of contrast media

NAC, sodium bicarbonateの予防的投与?

Osmolality, Viscosity?

利尿薬やNSAIDSなどの使用中止(RA系抑制薬?）

頻回の造影検査を控える

造影剤腎症の透析による除去には予防効果はない