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遺傳學與你及公共衞生

育醫造才:探索醫學世界 2011公共衞生的新挑戰與策略

葉啟明醫生香港大學李嘉誠醫學院公共衛生學院臨床助理教授

2011年6月11日

公共衞生 Public Health

• 影響大眾的課題– 新傳染病的爆發– 常見的慢性疾病– 不健康生活方式– 環境上的致病因素

• 公共資源的投放和政策的經濟效益• 生物科技和醫學的發展所引發各種道德、社會、文化、經濟及法理上的問題

• 甚麼是遺傳?• 罕見遺傳疾病• 常見的慢性疾病• 慢性疾病的基因檢測

Spectrum of disease causation‐ “Traditional” concept

Purely acquired Multifactorial Purely genetic(environmental) (environmental + genetic)

Infectious Nutritional Accidents Congenital Common Chronic Chromosomal Single‐gene deficiencies abnormalities disorders of adult life disorders

罕見遺傳疾病常見的慢性疾病

Spectrum of disease causation‐ Current understanding

Acquired diseases? Multifactorial Inherited diseases(environmental) (environmental + genetic)

Infectious Nutritional Accidents Congenital Common Chronic Chromosomal Single‐gene deficiencies abnormalities disorders of adult life disorders

Increasing genetic influence

Increasing environmental influence

常見的慢性疾病罕見遺傳疾病

甚麼是遺傳?

6

細胞作為一個功能單位

遺傳物質的細胞中之安排

9

23 pairs of chromosomes

Deoxyribonucleic acid (DNA)脱氧核糖核酸

四種鹼基：Adenine ACytosine CThymine TGuanine G

形成特定的鹼基對：A—TC—G

重要特徵：可再生遺傳密碼可產生變異

11

DNA作為遺傳密碼

12

遺傳密碼的表達

13

遺傳密碼的表達

14

15

有絲分裂減數分裂

基因突變

• 未被修正之遺傳物質改變

• 染色體數量或結構變化• DNA分子內鹼基序列的變化

• 高齡受孕/輻射/病毒感染/化學藥物和毒物

染色體畸變

• 數目畸變• 非整倍體 –多於或少於46條• 三體 –多一條染色體• 單體 –少一條染色體

• 卵细胞發育過程中减數分裂發生不分離所致

唐氏綜合症 Down’s Syndrome

Turner Syndrome

• 結構畸變– 易位(translocation)– 倒位– 缺失

• 染色體發生斷裂並不當粘合起来

單鹼基替代 (Substitution)

單一個編碼的改變

錯義突變(Missense Mutation)產生它的蛋白質包含一個不同的氨基酸生理作用變化相對微小鐮狀細胞貧血症

沉默突變(Silent Mutation)相同的氨基酸不會產生變化的蛋白質產生

無義突變 (Nonsense Mutation)變為一個停頓密碼導致一個不完整的蛋白質可能會無法運作而產生嚴重的影響

• 插入額外的鹼基

• 刪除或丟失其中一節 DNA

• 移碼– 引致密碼被不正確解讀– 通常會產生截斷的蛋白質

點突變

23

基因突变的後果

• 引致變異

• 有害/中性/少数也可能有益

• 並非一定引致疾病

胡椒蛾的變異

不同變異在不同環境選擇壓力下的生存優勢

遺傳學在罕見遺傳疾病上之應用

遺傳學之臨床應用

遺傳學

人類遺傳學

醫學遺傳學

臨床遺傳學

單/少數基因遺傳病

• 單一一個/少數幾個的基因缺陷• 多於6000種• 總體影響巨大• 全球合併初生嬰兒患病率10/1000(WHO)

• 跟隨一個明確的和可預測的遺傳模式（孟德爾遺傳模式）– 常染色體顯性遺傳– 常染色體隱性遺傳– X ‐連鎖顯性遺傳– X ‐連鎖隱性遺傳– Y‐連鎖遺傳

• 基因型態對疾病表型有很高的陽性預測值個別罕見

常染色體隱性遺傳

例子：地中海貧血鐮狀細胞性貧血苯丙酮尿症囊性纖維化

Alpha (α) 地中海貧血

X ‐連鎖隱性遺傳

例子：G6PD缺乏症/紅綠色色盲/血友病A和B

遺傳基因檢測之應用

• 臨床疾病診斷• 基因携帶者檢測• 產前診斷• 新生兒篩查• 預測性測試• 協助血緣關係的認定

需要轉介遺傳服務的原因

• 多重先天性異常• 染色體異常• 染色體重排疑似攜帶者• 原因不明之新生兒死亡• 精神或發育遲緩• 性發育延遲• 曖昧的外生殖器• 原發性或繼發閉經• 不孕症• 原因不明之復發性流產

醫學遺傳學服務之目標

• 幫助有遺傳疾病之病人– 對該疾病適當的了解– 擁有正常的生活– 擁有正常繁殖的機會– 獲得適當的醫療服務和支持– 適應他們個別的情況

產前診斷

• 產前唐氏綜合症篩查• 非入侵性

– 胎兒頸皮厚度試驗– 孕婦驗血

• 入侵性診斷– 絨毛抽吸,俗稱抽絨毛– 羊膜穿刺術,俗稱抽胎水– 分別會引起 1%和 0.5%的流產機會

• 母體血液中之胎兒 DNA

新生兒篩查

• 香港始自1984年• 由政府資助, 費用全免• 覆蓋99％新生兒• 毎年約40,000‐90,000

• 葡萄糖‐6‐磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏症 (俗稱蠶豆症)– 臍血酶定量測定發– 病率男性為 4.5％, 女性0.3％

• 先天性甲狀腺功能低下– 臍帶血促甲狀腺激素(TSH)檢測– 發病1：2,146

遺傳病治療

• 環境因素之改善– 膳食管理

• 物理治療/ 手術矯正畸形/ 康復

• 提供基因產品– 甲狀腺功能減退– 酶替代療法

• 提供正常的基因– 器官或組織移植– 基因療法

葡萄糖‐6‐磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏症

苯丙酮酸尿症 Phenylketonuria (PKU)

• 肝臟缺乏苯丙胺酸氫化脢(phenylalanine hydroxylase)

苯丙胺酸

酪胺酸苯丙酮酸

遺傳學在常見的慢性疾病上之應用

新近的醫學遺傳學發展

• 2003年人類基因組草圖完成• 2005年HapMap計劃• 芯片（微陣列）技術• 數據銀行• 復雜疾病遺傳易感性研究

常見的慢性疾病

• 冠心病、癌症、肥胖、糖尿病• 人群中的發病率高• 嚴重影響人類的身心健康• 糖尿病、癌癥、中風、心臟病、抑鬱、哮喘、自身免疫病等

• 多因素引起的疾病• 多個基因+生活習慣+環境因素

• 難以研究和治療

多基因疾病的遺傳模式

• 家族病史相當普遍• 傳統上不被理解為“遺傳病“• 大量不同的基因之累積效應• 每一個依法繼承Mendal的規則• 整體疾病並不符合簡單的孟德爾遺傳模式• 個別基因對整體發病之影響相當輕微• 與多個環境因素相互作用• 很難確定一個人所繼承的風險

復雜疾病遺傳易感性研究

Nature 459, 528‐533(28 May 2009)

慢性疾病基因檢測

• 檢測增加疾病的風險之基因變異• 估計檢測者的患病風險(機率)

• 抽血/刮取口腔黏膜細胞• 與癌症相關的基因檢測或須直接取得癌變細胞

• 並非作出疾病之診斷• 並不意味著疾病的發生是必然的

49

罕見的單一基因遺傳病

• 變異基因已患病

常見的慢性疾病

• 變異基因患病風險增加

慢性疾病基因檢測的潛在利益

• 容許及早預防– 避免其他風險行為– 預防性手術/藥物治療

• 監測和及早診斷• 早期干預

• 舒緩心理焦慮/ 增加控制感• 更積極的安排自己的生活• 更早去思考人生的意義與目的

51

家族性乳腺癌的風險檢測

• BRCA1 or BRCA2– 只佔3‐10％的整體乳腺癌病例– 明顯家族病史

– 患乳腺癌的風險（60％比12％）– MRI篩查

– 患卵巢癌的風險（15‐40％和1.4％）– 預防性卵巢切除術

52

Florez . J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4633-4642

影響慢性疾病基因檢測實用性的因素

• 該疾病的遺傳機制– 所涉及的基因數量– 突變外顯率和表現力– 的複雜性和可預測性– 基因之間及與環境因素的相互作用

• 入侵性及安全性• 檢測之精準度和複雜性

• 疾病監測之成效• 是否存在有效之治療或預防方法

54

Genetic loci associated with Alzheimer’s Disease

Sleegers et al. Trends in Genetics 2010;26:84‐93

解讀基因檢測結果的問題

• 假陽性結果– 導致不必要的焦慮– 不必要的入侵性驗證/治療程序

• 假陰性結果– 導致錯誤的放心– 鬆懈其他方面的防預

• 陰性結果– 僅指某檢測所包括的基因變異– 不保證沒有其他突變

• 相對風險與絕對風險

56

慢性疾病基因檢測的局限性

• 牽涉很多不同的遺傳因子• 及與其他環境因素之間的相互作用

• 大部分已知的遺傳變異對慢性病發病風險的影響其實相當輕

• 大多數人仍然會在或接近平均水平的風險• 仍很大程度受其他環境及行為因素所影響

• 陽性預測值低• 臨床效用存疑

檢測結果之披露

• 需要通知家人嗎？• 應怎樣及於何時披露?• 個人私穩的保護• 誰有權獲得/檢視基因檢測結果

• 不願告知親屬的患者• 來自/加於其他家庭成員之壓力

潛在的歧視問題

• 健康/醫療及人壽保險• 就業機會• 被視為社會 /公共醫療系統負擔

• 遺傳信息無歧視法案(Genetic Information Nondiscrimination Act)

• 2008年4月在美國通過

遺傳諮詢的方式對基因檢測

• 一個非常複雜的過程– 檢測者的需要– 對檢測者及其家屬的影響– 社會文化及個人的價值取向– 潛在的嚴重後果

• 非指令性手法• 檢測者的自主決策

60

不同的測試結果可能做成的心理困擾

• 陽性– 擔心未來病發/來自旁人之壓力– 抑鬱

• 陰性– 被排擠之壓力– 對作為倖存者的內疚感

• 不確定/模棱兩可– 困惑與焦慮

以家庭為考慮的單位的重要性

• 測試結果的影響已經超出了個人的範疇

• 影響生殖決定• 家長對子女可能產生之罪惡感• 對家疾感到缺陷或羞恥• 配偶亦需作出調整

消費者導向遺傳檢驗(DTC)

• 直接銷售給消費者• 通過電視、平面廣告或互聯網• 無需涉及醫生或遺傳諮詢師

63

Source: Genetics and Public Policy Center, Johns Hopkins University 64

消費者導向遺傳檢驗(DTC)的管制

有效無害

有效有害

無效無害

無效有害

Determinants of health

66

最有效之疾病預防措施

• 應避免過分強調基因與慢性疾病的關係

• 而忽略了其他更重要及可預防的致病因素– 吸煙– 飲酒– 不健康的飲食習慣– 缺乏運動

2011 6 1110:00 12:00

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4

……

Ed Stroke.

1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010

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1999

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1987

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Particulates: cool season 1998 - 2010

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1998 – 2010

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2010 1

(µg /m3)

PM2.5 data in 2010 is not fully available. We used data from 1-Nov-09 to 31-Oct-10 to represent the annual mean estimate in 2010.

11

Encyclopaedia Britannica, Inc. : 2004 3 14

1990 7 1

1990

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21

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(Transport.dialogue.org.hk/pdf/Summary_ExpertSymp.pdf)

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(instablogsimages.com/images/2009/09/21/sky-pod_LMnsc_5965.jpg)

Discovery Channel “Personal Pods Transportation System” on May 30, 2011

47

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WHO.

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