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Glomérulopathies

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Classification des GN

GN

GN primitive GN secondaire

Non proliférativeNon proliférative Proliférative Proliférative

LGMHSFGEM

GNAGNMP

IgAGNRP

AmyloseDiabète

LupusGN à ANCAGoodpasture

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Primitives Secondaires

LGM

HSF

GEM

GNA post-infectieuse

GNMP de type 1

Glomérulosclérose diabétique

Amylose

Néphropathie lupique

Basalopathies héréditaires

Néphropathie à IgA

GNMP de type 2

GNEC avec ANCA

Syndrome de Goodpasture

Cryoglobulinémie

Classification des GN

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GN primitives non prolifératives

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LGM

• Cause la plus fréquente de SN chez l’enfant entre 3 et 6 ans

• 80% des SN de l’enfant / 20% chez l’adulte• Terrain atopique• Vaccination, infection virale• Maladie de Hodgkin / AINS• A2 B8 DR3

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LGM

• Début brutal• SN pur• PBR :

– Microscopie optique : normale– IF négative– Microscopie électronique : lésions épithéliales diffuses avec

effacement ou fusion des pédicelles– Indiquée chez l’adulte / Pas d’indication chez l’enfant de moins

de 10 ans

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LGM

• Physiopathologie– Immunologique– Activation lymphocytaire Th2– Lymphokine augmentant la perméabilité glomérulaire– Efficacité des stéroïdes et des immunosuppresseurs

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LGM

• Stéroïdes– 1 à 2 m/kg/j pendant 8 à 10 semaines– Décroissance progressive :

• Diminution de moitié de la posologie pour 4 semaines

• Diminution pour arrêt (~ 9 mois de traitement)

– Taux de rémission ~ 85%– Récidive : 70% chez l’adulte

• Cortico-résistance• Cortico-dépendance• Rechutes

Traitement non spécifique• Traitement du SN• Traitement accompagnantla corticothérapie

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HSF

• Ensemble d’affections glomérulaires diverses partageant une lésion histologique commune

• En microscopie optique :– collapsus glomérulaire– adhésion du floculus à la membrane de Bowman– condensation de matériel hyalin amorphe– +/- hypercellularité mésangiale modérée et occlusion partielle

de la lumière capillaire par les dépôts hyalins– LESIONS :

• SEGMENTAIRES

• FOCALES

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HSF

• La HSF représente environ 5 à 15% des causes de SN de l’adulte et moins de 10% des SN de l’enfant

• Elle est plus fréquente chez le sujet de race noire, et chez l’homme

• SN dans 70% des cas• SN impur

– HTA 50%– Hématurie microscopique 50%– Insuffisance rénale 20 à 30%

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HSF

• Idiopathique• Secondaire

– Reflux vésico-urétéral– HIV– Réduction néphronique

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HSF

• Pronostic– IR d’emblée– SN résistant à la corticothérapie– Fibrose interstitielle > 20%– Lésions cellulaires

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HSF

• Stéroïdes– 1 mg/kg/j pendant 12 à 16 semaines– Décroissance très progressive

• Cortico-résistance

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GEM

• Maladie de l’adulte• Le syndrome néphrotique est le mode de révélation le

plus fréquent de la GEM (80%) • L'hypertension est présente dans environ 30 % des cas,

l'hématurie microscopique dans 50 % des cas • La GEM est définie histologiquement par la présence

des dépôts d'immunoglobulines G, situés sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire en position sous-épithéliale

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Spike

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GEM

• La GEM est fréquemment secondaire (25%) et un bilan étiologique doit être conduit à la recherche des principales étiologies

sarcoïdoseAutres

GEM de novo post-transplantation rénale

Poumon, sein, colon, …Lymphome

Cancers (5 à 10% des GEM de l’adulte)

LupusPolyarthrite rhumatoïdeThyroïdite d’hashimoto, Cirrhose biliaire primitive

Maladies auto- immunes

Sels d’or, D-Pénicillamine, captoprilProbénécideAnti-inflammatoires non stéroïdiensMercure

Médicaments et toxique

Hépatite BSyphilis, LèprePaludisme*, Schistosomiase*, Hydatidose, Filariose

Pathologies infectieuses

sarcoïdoseAutres

GEM de novo post-transplantation rénale

Poumon, sein, colon, …Lymphome

Cancers (5 à 10% des GEM de l’adulte)

LupusPolyarthrite rhumatoïdeThyroïdite d’hashimoto, Cirrhose biliaire primitive

Maladies auto- immunes

Sels d’or, D-Pénicillamine, captoprilProbénécideAnti-inflammatoires non stéroïdiensMercure

Médicaments et toxique

Hépatite BSyphilis, LèprePaludisme*, Schistosomiase*, Hydatidose, Filariose

Pathologies infectieuses

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GEM

• Dans les formes primitives l’évolution est très variable• Rémission spontanée de la protéinurie : 5 à 20 % des

patients• Une rémission partielle définie par une protéinurie inférieure

à 2 g/jour survient chez 25 à 40 % des patients.• L'incidence de l'insuffisance rénale terminale est d'environ

15 % à 5 ans, 35 % à 10 ans et 40 % à 15 ans• Facteurs de mauvais pronostic

– sexe masculin, âge supérieur à 50 ans, l’intensité et la durée d’évolution du SN, et l’existence d’une fibrose interstitielle sur la biopsie.

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GEM

• Traitement– Abstention– Alkylants + stéroïdes– Ciclosporine– Autres

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GN primitives prolifératives

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GNMP

• La GNMP est caractérisée par des lésions histologiques qui recouvrent des affections diverses.

• Lésion histologique commune– microscopie électronique : épaississement de la MBG, en

rapport avec des dépôts d’immuns complexes et avec l’interposition de cellules mésangiales entre la MBG et les cellules endothéliales.

– Il existe par ailleurs une hypercellularité, liée à la prolifération des cellules mésangiales et à l’afflux de monocytes, qui aboutit à un aspect lobulé du floculus.

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Interpositioncellulesmésangiales

Prolifération

Afflux monocytes

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GNMP

• La GNMP est une néphropathie glomérulaire devenue rare.

• Plutôt les femmes.• Le tableau clinique est soit celui d’un syndrome

néphrotique impur, soit celui d’un syndrome néphritique

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GNMP de type 1

• Augmentation du nombre de cellules mésangiales• Expansion de la matrice mésangiale• Empâtement diffus du floculus glomérulaire réalisant un

aspect lobulaire• Les parois capillaires glomérulaires sont épaissies• En IF, on observe des dépôts granuleux de C3 dans le

mésangium et dans les capillaires périphériques• Un aspect en « rail de chemin de fer » peut être observé

en coloration argentique ou avec le PAS.

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GNMP de type 1

• La GNMP de type I est rarement idiopathique. Un grand nombre d’affections infectieuses et auto-immunes peuvent être à l’origine de cette forme de GNMP

• Une baisse du complément (C3, C1q, C4) est fréquente et suggère une activation de la voie classique. Cette baisse du complément est fluctuante et peut être ignorée si les examens ne sont pas répétés.

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GNMP de type 1

• Le pronostic de la GNMP de type 1 est mauvais• Les rémissions spontanées sont très rares• Le traitement, basé sur les stéroïdes, est mal codifié et

peu efficace• Il doit être réservé aux patients ayant une protéinurie

néphrotique, une insuffisance rénale et/ou une importante atteinte interstitielle sur la PBR

• Le traitement de la cause est important• Le risque de récidive après transplantation est voisin de

90%

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GNMP de type II

• La GNMP de type 2 se distingue par la présence de dépôts immuns denses à l’origine d’un épaississement d’aspect rubanné de la paroi capillaire glomérulaire en microscopie optique

• En microscopie électronique, il s’agit de dépôts électron-dense

• En IF sont retrouvés des dépôts de C3 et des différents autres composants du complément

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GNMP de type II

• La GNMP de type 2 peut s’accompagner d’une lipodystrophie partielle

• L’hypocomplémentémie est profonde, persistante et concerne la voie alterne du complément

• Il peut être mis en évidence la présence d’une immunoglobuline augmentant le catabolisme du C3 (C3 nephritic factor = C3Nef). Cet auto-anticorps se lie à la C3bBb (C3 convertase alterne) qui clive le C3 en C3a et C3b. Liée à cette Ig, la C3 convertase n’est plus dégradée et dégrade le C3 en continu.

Même pronostic

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Néphropathie à IgA

• La néphropathie à IgA est la GN primitive la plus fréquente

• Il s'agit d'une GN à dépôts d'immuns complexes définie en immunohistologie par la présence exclusive ou prédominante de dépôts d'IgA accompagnée par des manifestations histologiques variables

• Il s'agit le plus souvent d'une maladie isolée et primitive, mais certaines formes peuvent être secondaires à d'autres pathologies

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Prolifération diffuse

Proliféraionépithéliale

IF

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Néphropathie à IgA

• La néphropathie à IgA survient à tous les âges (maximum vers 20-30 ans)

• Plus souvent chez l'homme que chez la femme• Il existe des zones géographiques de plus forte

incidence (Asie orientale)• Des facteurs génétiques, mais aussi des différences de

prise en charge diagnostique, peuvent expliquer ces différences

• Les sujets noirs sont plus rarement atteints

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Néphropathie à IgA

• La ou les causes de la néphropathie à IgA sont inconnues

• Des facteurs génétiques et environnementaux intriqués expliquent probablement la survenue de cette maladie

• Une augmentation de synthèse des IgA et/ou un défaut de clairance de ces immunoglobulines, anomalies fréquemment observées dans la néphropathie à IgA ne peuvent suffire à expliquer les dépôts d'IgA dans le rein

• Les IgA sont des Ig glycosylées et il a été mis en évidence récemment un défaut de galactosylation des IgA chez les patients souffrant de néphropathie à IgA

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Néphropathie à IgA

• Présentation clinique extrêmement protéiforme• Certains symptômes ou syndromes sont plus fréquents

au cours de la néphropathie à IgA.– une hématurie microscopique persistante associée à une protéinurie

intermittente et modérée– un syndrome des hématuries macroscopiques récidivantes, coïncidant

souvent avec une infection ORL

• L'évolution est également très variable (15 à 40% des patients évolueraient vers l'IRC terminale)

• L'HTA, une score histologique élevé, une hématurie microscopique persistante, une protéinurie > 1g/j et une insuffisance rénale présente au moment du diagnostic sont des facteurs péjoratifs.

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Néphropathie à IgA

• Le traitement des néphropathies à IgA est mal codifié• Basé sur des thérapeutiques non spécifiques (régime

modérément restreint en protides, IEC).• Dans les formes sévères, +/- l'adjonction

d'immunosuppresseurs• Une amygdalectomie est indiquée chez les patients ayant des

angines à répétition accompagnées d'hématurie macroscopique

• Le risque de récurrence après transplantation est de 20 à 60%; néanmoins– le plus souvent histologique ne compromettant que rarement la fonction

du transplant (15% des récidives).

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GNA

• La GNA post-streptococcique est la plus fréquente des GNA post-infectieuse– enfants de moins de 10 ans, 5 à 14 jours après une infection

pharyngée à streptocoque hémolytique du groupe A de type 12..

• La présentation clinique se fait sous la forme d'un syndrome néphritique avec :– Insuffisance rénale en règle modérée– HTA souvent au premier plan avec risque d'encéphalopathie

hypertensive– Protéinurie sans syndrome néphrotique le plus souvent– Hématurie macroscopique

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GNA

• Le diagnostic peut être conforté par :• La présence d'anticorps antistreptococcique

– streptolysine O, DNAse, Hyaluronidase, NADase– absente dans 1/3 des cas

• La diminution du CH50– constante à la phase aiguë– retourne à la normale en environ 8 semaines

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Prolifération diffuse

Proliférationendocapillaire

Proliféraionépithéliale

Affluxcellules inflammatoires

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GNA

• L'évolution est en règle favorable• Les anomalies cliniques disparaissent en une à deux

semaines et la fonction rénale se normalise en moins d'un mois

• L'hématurie microscopique et une proténurie modérée peuvent persister des mois, voire des années

• Des lésions rénales irréversibles sont observées chez moins de 1% des patients.

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GNEC

Prolifération

Afflux cellulesinflammatoires

Formation decroissants

Lésions tubulo-interstitielles

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GNEC

• Tableau clinique• PBR• Pronostic• Etiologies

– Dépôts granuleux– MBG– ANCA

• Traitement

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GN secondaires

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GN secondaires non prolifératives

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Diabète

• GN la plus fréquente• Diabète type 1 versus diabète type 2• Physiopathologie

– AGE– Hyperfiltration– Facteurs génétiques

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Diabète

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Diabète

• Diabète de type 1• Au début du diabète de type 1, il existe fréquemment une

hyperfiltration glomérulaire et une augmentation de la taille des reins• Des anomalies urinaires ne sont décelables qu’au bout de 10 ans

d ‘évolution du diabète de type 1 (25% des patients)• La première anomalie consiste en une petite augmentation de

l’excrétion urinaire d’albumine (microalbuminurie). L’apparition d’une protéinurie se fait dans les 5 ans suivant celle de la microalbuminurie

• Avec la protéinurie surviennent une HTA et une détérioration progressive de la fonction rénale aboutissant à l’IRCt dans un délai moyen de 5 à 6 ans

• Les traitements récents ont modifiés l’histoire naturelle de la néphropathie du diabète de type 1 et permit de ralentir voire de stopper son évolution.

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Diabète

• Diabète de type 2• L’histoire naturelle de la ND de type 2 est sensiblement

différente :– une microalbuminurie est fréquente au moment du diagnostic– l’HTA est précoce et précède bien souvent les autres anomalies

rénales– la phase d’hyperfiltration glomérulaire est rarement identifiée

• Diagnostic plus difficile– Indication PBR dans quelques cas

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Diabète

• Traitement• Le traitement (et la prévention) repose sur :• Le contrôle glycémique• Le contrôle de la PA par les IEC ou les ARA2

– Un objectif de 130/80 mm Hg est préconisé

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Amylose

• Les amyloses sont définies par des dépôts extracellulaires de protéines ayant en commun des affinités tinctoriales, un aspect fibrillaire en microscopie électronique, et une conformation spatiale dite -plissée

• Microscopie optique Coloration en rose par l’HES

Biréfringence jaune-vert en lumière polarisée après coloration par le rouge CongoFluorescence après coloration par la Thioflavine

Microscopie électronique Fibrilles non organisées de 10 nm de et de longueur variable

Diffraction aux rayons X Conformation en feuillets b-plissés perpendiculaires au grand axe de la fibrille

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Amylose

• Des composants communs :– composant amyloïde P / glycosaminoglycans / apolipoprotéine E

/ autres substances (anti-protéases, …)

• Une protéine spécifique. Les différentes protéines spécifiques sont à la base de la classification des amyloses– AL : La protéine est soit la chaîne légère d’Ig entière, soit une

partie tronquée de cette chaîne légère contenant au moins le segment variable VL.

– AH : La protéine est un fragment de chaîne lourde gamma G1– AA : La protéine AA a un PM de 8 kDa constituée de 76 AA. Elle

dérive de la protéine SAA.

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Amylose AL

• Complication des proliférations plasmocytaires monoclonales. La prolifération est soit patente, soit impossible à mettre en évidence (amylose primitive).

• pic de fréquence ~ 60 ans• L’atteinte viscérale est souvent diffuse avec une prédilection

pour le cœur, les reins, la peau, le tube digestif, le SNP, le canal carpien et l’os. Le composant monoclonal est soit une Ig monoclonale et/ou une chaîne légère d’Ig. La chaîne légère est plus souvent que

• Médiane de survie d’environ 12 mois. L’atteinte cardiaque et hépatique et l’association à un myélome sont de mauvais pronostic.

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Amylose AA

• L’amylose AA complique les maladies inflammatoires chroniques et plus particulièrement la PR

• Elle complique ces pathologies après une évolution longue (en moyenne 15 ans)

• Elle touche avec prédilection le rein, le foie, la rate, le tube digestif et moins souvent le cœur et les glandes endocrines

• L’insuffisance rénale est le principal facteur pronostique de la maladie

• Le pronostic est également mauvais avec une médiane de survie entre 2 et 4 ans

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LUPUS

• L'atteinte rénale est fréquente au cours du LED et représente un aspect pronostic majeur de la maladie

• La moitié des patients ont des symptômes néphrologiques (protéinurie et/ou hématurie) au moment du diagnostic et plus des 3/4 en auront au cours de son évolution

• Il s'agit d'une complication précoce du LED, la plupart des patients développant une atteinte rénale dans les trois premières années suivant le diagnostic– protéinurie (80% des patients)– hématurie (40%)– 1/3 des patients développent une insuffisance rénale

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• Classe I : Glomérules normaux– IA : strictement normaux– IB : normaux en optique, mais dépôts en IF et ME

• Classe II : GN mésangiale– IIA : épaississement de la matrice mésangiale et/ou hypercellularité modérée– IIB : Hypercellularité plus importante

• Classe III : GN segmentaire et focale– IIIA : Lésions nécrosantes actives– IIIB : lésions sclérosantes et lésions actives– IIIC : lésions sclérosantes

• Classe IV : GN proliférative diffuse– IVA : sans lésion segmentaire– IVB : avec lésions nécrosantes actives– IVC : lésions sclérosantes et lésions actives– IVD : lésions sclérosantes

• Classe V : GEM– VA : pure– VB : + classe II

• Classe VI : GN sclérosante

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LUPUS

• Glomérulonéphrite mésangiale • atteinte la plus modérée parmi les lésions glomérulaires observées

au cours du LED. Elle représente 10 à 20% des PBR de LED.• Le tableau clinique regroupe le plus souvent :

– une protéinurie et une hématurie modérée

– rarement une HTA

– l'insuffisance et le syndrome néphrotique sont absents

• Elle survient en règle dans un contexte de maladie peu active (complément peu abaissé, faible augmentation des anticorps anti-DNA).

• Le pronostic est bon. Aucun traitement n'est indiqué.

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LUPUS

• Glomérulonéphrite proliférative focale• incidence voisine de la précédente. Le tableau clinique est plus

sévère.• protéinurie hématurie constantes / SN, HTA et insuffisance rénale 1/3

des patients.• En microscopie optique : prolifération segmentaire < 50% des

glomérules / nécrose rare. La prolifération intéresse principalement les cellules mésangiales et endothéliales. Les parois vasculaires sont soulignées par des dépôts éosinophiles donnant un aspect en anse de fil de fer (wire loop). D’autres aspects peuvent être observés (corps hématoxyliques de Gross : pathognomoniques de néphrite lupique)

• En IF, dépôts d'IgG et de C3 uniformes, diffus, épais (wire loop) ou fins (dépôts extramembraneux). [C1q et C4]

• Le pronostic de cette forme est difficile à préciser car les patients avec une atteinte atteignant moins de 20% des glomérules ont un excellent pronostic. Le traitement est discutable.

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LUPUS

• Glomérulonéphrite proliférative diffuse• C'est la forme la plus sévère et la plus fréquente, représentant

environ 50% des PBR de LED. L'HTA, l'insuffisance rénale et le syndrome néphrotique sont très fréquents, les anomalies du sédiment urinaire constantes.

• Il s'agit de formes cliniques de LED en règle très active avec hypocomplémentémie et élévation importante des anticorps anti-DNA.

• Les anomalies élémentaires sont identiques à celles des formes focales, mais plus étendues et plus sévères.

• Le pronostic en l'absence de traitement est mauvais et ces formes constituent en elles même une indication de traitement immunosuppresseur intensif

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GNEC à ANCA

• Les GNEC avec ANCA regroupent trois vascularites atteignant les petits vaisseaux– La maladie de Wegener– La polyangéite microscopique– La maladie de Churg et Strauss

• ANCA = anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires) = famille d’auto-anticorps dirigés contre des antigènes du cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (rôle pathogène direct)

• La technique de référence pour la mise en évidence des ANCA est lFI après fixation des PNN à l’éthanol. Deux aspects principaux peuvent être observés :– Une fluorescence cytoplasmique (c-ANCA) WEGENER– Une fluorescence périnucléaire (p-ANCA)

• La spécificité peut être déterminée en ELISA.

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Syndrome de Goodpasture

• La maladie des anticorps anti-membrane basale est caractérisée par la présence d’anticorps circulants dirigés contre un antigène de la MBG et d’une atteinte rénale et/ou pulmonaire avec présence de ces anticorps détectée en immunofluorescence et réalisant un marquage linéaire des MBG et/ou des membranes alvéolaires

• Lorsqu’il existe une atteinte bipolaire, rénale et pulmonaire, on parle de syndrome de Goodpasture (SGP)

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Syndrome de Goodpasture

• Atteinte rénale : Il s’agit d’une GNRP• Atteinte pulmonaire : L’hémorragie alvéolaire est le

principal symptôme de l’atteinte pulmonaire du SGP. Elle peut se manifester par :– Une hémoptysie : 1/3 des cas– Une anémie ferriprive– Des infiltrats pulmonaires sur la Rx Thorax– Une augmentation de la diffusion du CO liée à la présence

d’hémoglobine dans les alvéoles

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Syndrome de Goodpasture

• Devant une GNRP isolée ou associée à une atteinte rénale, le diagnostic de SGP doit être évoqué. Il est confirmé par :– La présence d’anticorps circulants anti-MBG. Ces anticorps sont

dirigés contre la partie NC1 de la chaîne alpha 3 du collagène de type IV. Ces anticorps peuvent être détectés par IF indirecte (40% de faux négatifs) ou mieux par méthode ELISA (5% de faux négatifs) qui permet en outre de mesurer et suivre le taux d’anticorps.

– La PBR qui met en évidence une GNEC avec des dépôts linéaires d’IgG le long des MBG et parfois des tubules.

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Syndrome d’Alport

• Génétique• La maladie est transmise selon un mode lié à l’X• Chez la femme, 50% environ des cellules sont atteintes (théorie de

l’inactivation aléatoire de l’X) et les symptômes sont modérés ou absents• Le gène muté sur le chromosome X code pour la chaîne alpha 5 du

collagène 4 (COL4A5). Les mutations survenant sur la chaîne alpha 5 modifie la structure de la MBG qui ne contient pas de chaînes alpha 3, 4 et 5, mais garde des chaînes alpha 1 et 2, caractéristique de la vie fœtale et plus sensibles aux attaques protéolytiques par les collagénases et les cathepsines. La sévérité des manifestations cliniques semble dépendre du type de mutation.

• Plus rarement, la transmission est autosomique récessive. Le gène concerné est situé sur le chromosome 2 et code pour les chaînes alpha 3 et alpha 4. Les symptômes sont identiques à ceux de la forme liée à l’X.

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Syndrome d’Alport

• Rénales• La symptomatologie rénale débute chez H vers l’âge de 5 ans• protéinurie et une hématurie microscopique avec parfois des

épisodes d’hématurie macroscopique• Une HTA et une insuffisance rénale apparaissent plus tard. L’âge

moyen de l’IRC terminale est variable, en règle entre 15 et 40 ans. En microscopie électronique– simple amincissement de la MBG– Progressivement apparaissent des zones de fragmentation longitudinale

de la MBG responsables d’un aspect laminé et feuilleté. Les anomalies observées en optique sont moins spécifiques (hypercellularité focale du glomérule, infiltrat interstitiel avec lipophages).

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Syndrome d’Alport

• Extra-rénales– Surdité de perception– Lenticône antérieur, cataracte, lésions périmaculaires– Thrombopathie avec plaquettes géantes (formes autosomiques

récessives)– Leiomyosarcomes

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Syndrome d’Alport

• Les éléments du diagnostic comprennent :– Histoires clinique et familiale– PBR– Biopsie cutanée avec marquage par anticorps anti-chaîne alpha

5– Diagnostic génétique