Dr. Samuel Navarro Alvarez, MSP Medico Internista e ... · previamente para reducir el número y...

Simplificación de tratamiento ARV

Dr. Samuel Navarro Alvarez, MSP

Medico Internista e Infectologo

Mayo 2015

Objetivos de la plática

1. Que es simplificación de tratamiento

2. Quienes son los mejores candidatos de simplificación

3. Cuales son las opciones de simplificación disponibles y futuras

Definición de simplificación

• US Department of Health and Human Services

– Un cambio en la terapia ARV eficaz establecida previamente para reducir el número y frecuencia de pastillas, incrementar la tolerabilidad ó disminuir la necesidad de ingesta con alimentos.

• GeSIDA

– Cambio de una terapia supresora a un régimen más simple que sea capaz de mantener la supresión virológica.

1. DHHS Guidelines, October 2011, 2. GeSIDA Guidelines, January 2012

Recomendaciones de terapia ARV de inicio Guía mexicana de ARV 2014

Guía de Manejo Antirretroviral de las Personas con VIH, Dic 2014. México

1 Coformulación EFV/TDF/FTC

2 EFVTDF/FTC ó ABC/3TC

3 ATVr

4 RAL TDF/FTC

5 DRVr TDF/FTC ó ABC/3TC

El tratamiento ARV así como la terapias profilácticas han disminuido la incidencia de enfermedades oportunistas

Clin Infect Dis. 2009;48(5):609.

Frec

uen

cia

po

r 1

00

0 p

erso

nas

añ

o d

e o

bse

rvac

ión

Retos actuales de la terapia ARV

• Evitar toxicidad a largo plazo

• Interacciones farmacológicas

• Simplificación de regímenes y adherencia

• Emergencia de resistencias

• Disminución de costos

Por que simplificar si el paciente esta

indetectable y no tiene gran complicación con

su esquema actual?

Objetivos de tratamiento ARV

• Supresión virológica máxima

• Restablecer y conservar la función inmunológica

• Mejorar la calidad de vida

• Reducir la morbilidad y mortalidad relacionada

A pesar de los avances en la terapéutica ARV esto no siempre se cumple

Toxicidad farmacológica

Falta de adherencia

Virus resistente

Niveles plasmáticos insuficientes

Social/personal

Problemas del regímen

Toxicidad

Pobre potencia de las drogas

Dosis inadecuada

Factores genéticos de huésped

Mala absorción

Farmacocinética

Resistencia transmitida

Interacciones farmacológicas

Pobre adherencia

Replicación viral en presencia

de la droga

Causas de falla al tratamiento ARV

Simplificación de ARV

• Sustituir esquemas ARV para:

– Facilitar la toma de los medicamentos

– Disminuir el número de tabletas

– Disminuir el número de tomas

Simplificación del esquema

3er componente Backbone Total tabletas

Lopinavir-r Truvada 5

Saquinavir-r Truvada 7

Tipranavir-r Truvada 9

Atazanavir-r Truvada 3

Darunavir-r Truvada 5 o 7

Raltegravir Truvada 3

Nevirapina Truvada 3

Atripla una tableta al día






– Favorecer la adherencia ARV

14

Estudio de aderencia de la Cohorte de REACH

Resultados **

Bangsberg D, et al. CROI 2010. San Francisco. Poster #510

68

3836

23

0

10

20

30

40

50

60

70

Pacie

nte

s, %

EFV/FTC/TDF

PI + RTV

PI

NNRTI

n = 27 21 4 3*datos faltantes de 7 sujetos

Pacientes con ARN de VIH < 50 c/mL

70

47

55

43

0

10

20

30

40

50

60

70

Pacie

nte

s, %

*

P = 0.04

n = 28 27 6 6

La supresión viral global fue significativamente mayor con

EFV/FTC/TDF vs. PI + RTV

Pacientes con adherencia > 90%

P = 0.0056

Claxton AJ, et al. Clin Ther. 2001;23:1296-1310.

Adherencia Inversamente Relatecionada al

Número de dosis por día

Estudios de Monitoreo Electronico

Med

ia d

e A

deh

ere

ncia

D

osis

-To

mad

a

(%)

71

0

20

40

80

100

En general

79

QD

69

BID

65

TID

51

QID

60

P = .008

P < .001

P = .001

Stone VE, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36:808-816.

Pacientes VIH en tratamiento ARV con ≥ 3 antiretrovirales (N = 299) 6 ciudades de los Estados Unidos Cuestionario, auto reporte sobre facilidad de adherencia

No útil Tab/Día Frecuencia

en dosisAlimentos

Tamaño píldoras

Extremadamente util

0

20

40

60

80

100

Impacto de las características del

esquema y la adherencia







– Cambio de esquemas que no han demostrado superioridad y si ser más tóxicos

NNRTI vs IPr

• Efavirenz es el ITRNN más utilizado en las comparaciones por su potencia, perfil de seguridad y posología

• Ambos grupos (ITRNN e IPr) han mostrado resultados similares

DHHS Guidlines 2006/IAS USA JAMA 2010

1. Mortalidad y progresión a SIDA similar

Lancet. 2006;368(9546):1503.

Desenlace a muerte o progresión de la enfermedad

A favor de NNRTI A favor de IP

Estudio 2NRTI+1NNRTI 2NRTI+IP OR Peso % 0R (IC 95%) Ano

2. Ambos grupos (ITRNN e IPr) han mostrado resultados similares en las distintas variables estudiadas

Lancet 2006;368:2125

Número de eventos (frecuencia 100 pacientes año)

Estrategia IP Estrategia NNRTI Favor NNRTI Favor IP Valor de P

Estimado en general

Características basalesEdad en anos

<40>40

SexoMasculinoFemenino

Origen étnicoLatinoNegroBlanco / otro

SIDA y cuenta de CD4Previo EDSIDANo EDSIDA y CD4 <200No EDSIDA y CD4 >200

Carga viral VIH<100,000>100,000

Uso de drogas IVNoSi

3. La supresión virológica es más rápida en sujetos con EFV aunque son igual de eficaces en supresión a largo plazo

Lancet 2006;368:2125 NEJM 2008;358:1503

DAD: HAART y riesgo de Infarto al miocardio

• El uso de ARV en general se asoció a mayor IAM

• La exposición a IP y su relación a IAM es similar al uso de ARV

• El uso de ITRNN no se asoció a IAM

• El ajuste por ITRN no modifica el riesgo de IAM

• El incremento de IAM con ARV está en relación al uso de IP

RR de IAM por exposición a ARV

Frie Meller, CROI 2008

Reducción del colesterol total con cambio de EFV/ Kivexa a Atripla

XVIII International AIDS Conference; July 18-23, 2010; Vienna, Austria. Abstract THPE0133

Resultados estudio Castle a 96 semanas

J Acquir Immune Defic Syndr. 2010 Mar;53(3):323-32

Pacientes con <50 copias de VIH a 96 semanas 74% V2 68% P<0.05

Tiempo en meses

Sup

resi

on

vir

olo

gica

(%

)

El estudio a 96 semanas mostró superioridad de Atazanavir en supresión virológica (74 Vs 66%)

Estudio Artemis. Darunavir-r Vs Lopinavir-r en pacientes naive

AIDS 2009;23:1679

En pacientes con >100,000 copias Darunavir fue superior de Lopinavir-r







– Cambio de esquemas que no han demostrado superioridad y si ser más tóxicos

– Facilitar la secuenciación en caso de falla virológica

No rescatar la falla virológica de un esquema de alta barrera genética con un esquema de baja barrera

genética

IP ITNN

Mutaciones cruzadas, backbone

Medicamento MutaciónResistencia

altaResistencia intermedia

Hipersensiblidad

3TC / FTC M184V 3TC, FTC ABC, ddI AZT, TDF

TDF K65RTDF, ddI, ABC, 3TC AZT

AZT/d4T M41L, L210W, T215Y NUCS, TDF

AZT/d4TD67N, K70R, K219Q/E/N AZT, d4T ABC, ddI, TDF

TDF K70E

ABC, ddI L70V ABC, ddI

ABC K65R, Y115F, M184V

M184V + L70V ABC, ddI AZT, TDF

Nucleosidos Complejo Q151MNucs excepto TDF







– Cambio de esquemas que no han demostrado superioridad y si ser mas tóxicos


– Disminuir los costos del tratamiento

Relación entre el número de tableas y costo por esquema

3er componente Backbone Total tabletas Costo/ SSA EFV / TDF /FTC 1 2,567

EFV TDF/FTC 2 2,597EFV ABC/3TC 2 1,871

Lopinavir-r TDF/FTC 5 4,857Lopinavir-r ABC/3TC 5 4,132

Saquinavir-r TDF/FTC 7 5,342Saquinavir-r ABC/3TC 7 4,617Tipranavir-r TDF/FTC 9Tipranavir-r ABC/3TC 9Atazanavir-r TDF/FTC 3 6,013Atazanavir-r ABC/3TC 3 5,288Darunavir-r TDF/FTC 5 o 7 9,159Darunavir-r ABC/3TC 5 0 7 8,434Raltegravir TDF/FTC 3Nevirapina TDF/FTC 3 2,553

Sistema de Administración, Logística y Vigilancia de ARV, Feb 2015


• Sustituir esquemas ARV para:– Facilitar la toma de los medicamentos




– Cambio de esquemas que no han demostrado superioridad y si ser mas tóxicos


– Disminuir los costos del tratamiento

– Cambio por tratarse de esquemas actualmente no recomendados

Recomendaciones de terapia ARV de inicio Guía mexicana de ARV 2014

Guía de Manejo Antirretroviral de las Personas con VIH, Dic 2014. México

1 Coformulación EFV/TDF/FTC

2 EFVTDF/FTC ó ABC/3TC

3 ATVr

4 RAL TDF/FTC

5 DRVr TDF/FTC ó ABC/3TC

Por que Atripla?

• Simplificación • Comodidad• Adherencia• Preferencia del paciente• Potencia• Costo gubernamental• Calidad de vida• Guías nacionales e

internacionales

Esquemas más preferido en pacientes naïve

8 de cada 10 gatos prefieren Whiskas

Esquemas más preferido en pacientes naïve

8 de cada 10 gatos prefieren Whiskas En México:8 de cada 10 expertos prefieren ATRIPLA

Población elegible a simplificación

• Pacientes en tratamiento ARV con supresión virológica máxima por al menos 6 meses

– Todos los estudios clínicos toman este periodo para realizar la simplificación

– Entre más tiempo este en supresión virológica es más factible que no haya afectación

Consideraciones al simplificar

Tiempo de supresión virológica

Esquema ARV actual

Disponibilidad de medicamentos coformulados

Aceptación al cambio ARV

Efectos secundarios del nuevo esquema

Simplificación ARV

Esquemas utilizados previamente

Probabilidad de mutaciones de resistencia

Drogas coformuladas en el mercado

Drogas TipoAño aprobado

por la FDA

ZDV/3TC ITRN doble 1997

ZDV/3TC/ABC ITRN triple 2000

LPV/RTV IP Boosted 2000

ABC/3TC ITRN doble 2004

TDF/FTC ITRN doble 2004

TDF/FTC/EFV ITRN doble + ITRNN 2006

TDF/FTC/RPV ITRN doble + ITRNN 2011

TDF/FTC/EVG/COBI ITRN doble + II boosted 2012

Ventajas y desventajas de las co formulaciones

• Simplicidad del esquema– Esquema de una sola tableta

• Conveniencia– Una sola tableta al día

• Disminuir problemas de adherencia selectiva

• Dificultad para el ajuste de dosis– Pacientes con IRC

No esta claro el impacto de las co formulaciones genéricas

Consideraciones al simplificar

Tiempo de supresión virológica

Esquema ARV actual

Disponibilidad de medicamentos coformulados

Aceptación al cambio ARV

Efectos secundarios del nuevo esquema

Simplificación ARV

Esquemas utilizados previamente

Probabilidad de mutaciones de resistencia

Por que no simplificar?

• Tolerabilidad al nuevo esquema

• Efectos secundarios

• Perdida de la supresión virológica

• Perder opciones futuras de tratamiento

Si no funciona se puede regresar sin problema alguno

Caso Clínico 1

• Masculino de 22 años

• Diagnosticado con VIH en el 2011, al parecer con primo infección con 2,500,000 copias de VIH y CD4 de 560 células

• Exámenes generales y exploración física irrelevante

• Inicio en Agosto 2011 con Atazanavir-r y Truvada

• Buena tolerabilidad excepto por epigastralgia

• En Enero 2012 con CV de VIH indetectable con CD4 de 710

• Se ha mantenido con supresión virológica en los últimos 3 años

Simplificación de IP o ITRNN a Atripla

• Sujetos con supresión virológica por más de 3 meses

• Primer esquema ARV o que nuca hubiese presentado falla virológica

• Se incluyeron pacientes con IP reforzado o NVP

• El 64% prefería ATRIPLA al mes y el 85% lo prefirió a 48 semanas

J Acquir Immune Defic Syndr 2009

Cambio de IP a EFV en sujetos con primer esquema y estables con CV suprimida

• Cohorte suiza• Se incluyeron a 184

Switchers y 368 controles• Los motivos de cambio

fueron:• Toxicidad• Simplificación

El 9.4% de los sujetos Switcher y el 27.2% de los controles fallaron a 1.5 años

RM 0.33 (0.19 – 0.57

AIDS 2002, 16:381±385

Preguntas?

1. Existe alguna contraindicación para modificar el esquema por Atripla

2. Existe algún factor que pudiera afectar la efectividad del esquema actual

3. Cuales serían los beneficios de modificar el esquema ARV por Atripla

– Posología. Una vez al día Vs una vez al día– Número de tabletas 1 tableta Vs 3 tabletas.– Efectos secundarios. Efectos SNC iniciales Vs ictericia – Uso de otros medicamentos. Inhibidores de bomba de

protones– Costo para la institución. 2,597 de ATP Vs 6,013 de ATVr+TVD

Evolución de la simplificación ARV

Futuras opciones de STR

• Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa– Rilpivirna/TDF/FTC

• Inhibidores de integrasa– EVG/COBI/TDF/FTC

– Cabotegravir-Rilpivirina

• Inhibidores de la proteasa– Darunavir/COBI/TAF/FTC

ECHO/THRIVE Post Hoc Analysis: Wk 96

Efficacy by Baseline VL and CD4+ Count

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

op

ies/m

L (

%)

By Baseline CD4+ Count

(cells/mm3)

84

70

≤ 100K

Rilpivirine

Efavirenz

8075

Cohen CJ, et al. AIDS. 2013;27:939-950.

> 100K

56

71

< 50

Rilpivirine

Efavirenz

6975

50 - < 200

81 7985

79

200 - < 350 ≥ 350

By Baseline HIV-1 RNA (copies/mL)

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

n = 368 329 n = 318 353 n = 34 36 194 175 313 307 144 164

Indicaciones de Complera

• DHHS, IAS-USA guidlines 2013

– Rilpivirina, ITRNN con recomendación alternativa

– Rilpivirna no se recomienda en en pacientes con carga viral >100,000 copias/mL

– Existe mayor riesgo de falla virológica en pacientes con Rilpivirina y cuenta de CD4 menor a 200 células

1. RPV/TDF/FTC [package insert]. June 2013. 2. DHHS Guidelines. February 2013.

STRATEGY: Swtich a EVG/COBI/TDF/FTC en pacientes con supresión virológica

• Estudio de switch aleatorizado y abierto en pacientes con supresión virológica conesquema a base de ITRNN o IP con un backbone de TDF/FTC y supresión virológicapor más de 6 meses

• Objetivo primario fue supresión virológica a la semana 48

Switch a EVG/COBI/TDF/FTC QD (n=291)

Continúa con ITRNN + TDF/FTC (n=143)

Switch a EVG/COBI/TDF/FTC QD (n=293)

Continúa con IP + TDF/FTC (n=140)

STRATEGY NNRTI

STRATEGY IP

• Px con supresión virológica• Con < 2 regímenes previos • No resistencia a FTC o TDF• DpCr > 70 mL/min

1. Pozniak A, et al. CROI 2014. Abstract 553LB. 2. Arribas J, et al. CROI 2014. Abstract 551LB.

STRATEGY-NNRTI Cambio a EVG/COBI no inferior a un

esquema estable de ITRNN a 48 semanas

Regímenes: EFV, 78%; NVP, 17%; RPV, 4%; ETR, < 1%; 74% en EFV/TDF/FTC; 91% en su primer régimen

Características demográficas y virológicas similares en ambos grupos

3 pts del brazo de EVG/COBI presentaron falla y 1 en el brazo de ITRNN

– No se observaron mutaciones de resistencia en ningún grupo

5 pacientes en grupo de EVG/COBI y 1 del grupo de ITRNN abandonaron el estudio

Pacie

nte

s (

%)

9388

Δ +5.3%

(95% CI: -0.5 to +12)

EVG/COBI/TDF/FTC

(n = 290)

En ITRNN

(n = 143)

0

20

40

60

80

100

13

< 11

611

Supresión

virológica

No supresión

virológica

Sin Datos

n =

*HIV-1 RNA < 50 c/mL as defined by FDA Snapshot algorithmDiscontinued for AE, death, or missing data.

Pozniak A, et al. CROI 2014. Abstract 553LB.

271 126 16 16

STRATEGY-PI: Cambio a EVG/COBI mejor

que mantener esquema de IP aa Wk 48

Esquemas: ATV, 40%; DRV, 40%; LPV, 17%; FPV, 3%; SQV, < 1%; 79% en primer esquema

• Las características demográficas y virológicas basales fueron similares

• En 2 pacientes de cada grupo se presento falla, en ninguno se identifico mutación de resistencia

• 5 px del grupo swithc y 2 del grupo IP discontinuaron el esquema por efectos adversos

• Comportamiento de lípidos en grupo de Switch

– TGs vs IPs

– TC, TG, HDL-C vs LPV/RTV

– HDL-C vs DRV/RTV

Pacie

nte

s,

%

9487

Δ +6.7%

(95% CI: 0.4-13.7)

EVG/COBI/TDF/FTC

(n = 290)

Stable boosted PIs

(n = 139)

0

20

40

60

80

100

< 12

12

612

Supresión

virológica*

Sin supresión

virológica

Sin datos

n =

*HIV-1 RNA < 50 c/mL as defined by FDA Snapshot algorithmDiscontinued for AE, death, or missing data.

Arribas J, et al. CROI 2014. Abstract 551LB.

272 121 16 16

Indicaciones de EVG/COBI/TDF/FTC

• DHHS, 2015

– EVG/COBI recomendación en primera linea

– Único STR con inhibidor de integrasa

– Mostró no inferioridad comparado con Atripla y con Inhibidores de proteasa

1. RPV/TDF/FTC [package insert]. June 2013. 2. DHHS Guidelines. February 2013.

LATTE: Cabotegravir (GSK1265744) + RPV

de mantenimiento: Resultados a semana 96

• Cabotegravir, analogo de DTG de vida media prlogada, de administracion oral o IM

• Estudio aleatorizado, fase IIb en formulacion oral

• Primary endpoint: CV VIH < 50 c/mL a 48 semanas

CAB 10 mg QD + RPV 25 mg QD

CAB 30 mg QD + RPV 25 mg QD

*Pts with HIV-1 RNA < 50 c/mL at Wk 24 continued to maintenance phase.TDF/FTC or ABC/3TC.

ART-naive pts,

HIV-1 RNA

≥ 1000 c/mL

(N = 243) CAB 60 mg QD + RPV 25 mg QD

EFV 600 mg QD + 2 NRTIs QD (n = 62)

Margolis D, et al. CROI 2015. Abstract 554LB.

CAB 10 mg QD + 2 NRTIs

(n = 60)


(n = 60)


(n = 61)

Wk 48primary analysis

Stratified by HIV-1 RNA (≤ vs > 100,000 c/mL) and NRTI Wk 24

Induction Phase* Maintenance Phase

Wk 96

LATTE: Virologic Success Through

Maintenance Wk 96

• 6 pts in CAB arms with PDVF at Wk 96; 4 additional pts since Wk 48

– 3 pts in CAB 10-mg arm with treatment-emergent NNRTI resistance; 1 of these with both NNRTI + INSTI RAMs but decreased ARV exposure in PK analysis

Margolis D, et al. CROI 2015. Abstract 554LB. Reproduced with permission.

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

/mL

by

Sn

ap

sh

ot

Alg

ori

thm

(%

)

100

80

60

40

20

0

BL 4 12 24 28 36 48 72 96

Induction Phase Maintenance Phase

CAB 10 mg (n = 60)

CAB 30 mg (n = 60)*

CAB 60 mg (n = 61)

EFV 600 mg (n = 62)

68%63%

84%

75%

Wks*CAB 30 mg selected for future development

DRV/COBI/FTC/Tenofovir Alafenamide vs

DRV + COBI + FTC/TDF

• Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo fase II

• Primary endpoint: CV VIH < 50 c/mL a Semana 24

• TAF: Pro droga de TFV, con mayor concentración TFV-DP y menor nivel sérico de TDF en plasma

Mills A, ICAAC 2014. Abstract H-647c.

Pacientes naïve con

HIV-1 RNA ≥ 5000 c/mL,

>50 celulas CD4, IFG >

70 mL/min

(N = 153)

DRV/COBI/FTC/TAF 800/150/200/10 mg QD(n = 103)

Sem 48

DRV 800 mg QD (two 400-mg tablets) + COBI 150 mg QD + FTC/TDF 200/300 mg QD

(n = 50)

Sem 24

DRV/COBI/FTC/TAF vs DRV + COBI +

FTC/TDF: Supresión virológica

• No se documentaron

mutaciones de resistencia en 8

pacientes con rebote virológico

• Niveles intracelulares (PBMC)

de Tenfovir difosfato 6.5 veces

más altos en el grupo TAF vs

en el brazo TDF

• Niveles plasmáticos de

Tenofovir 91% menos en grupo

de TAF vs el grupo de TDF

Mills A, ICAAC 2014. Abstract H-647c. Reproduced with permission.

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

/mL

(%

)

75 74

84

77

2024

1612

5 2 8 4

100

80

60

40

20

0

Tx Wk: 48

Supresión

virológica

Falla

virológica

No Datos

DRV/COBI/FTC/TAF


Diferencias (95% CI)

Sem 24: 3.3 (-11.4 to 18.1)

Sem 48: -6.2 (-19.9 to 7.4)

24 4824 4824

• Menor incremento en la creatinina sérica comparado con el basal a la

semana 48 en el grupo de TAF vs TDF: 0.06 mg/dL vs 0.09 mg/dL

(P = .053)

• Menor proteinuria renal en grupo de TAF Vs TDF (P = .003 para Proteínas

formadora de Retinol/creatinina; P = .002 para β2-microglobulina/creatinina)

DRV/COBI/FTC/TAF vs DRV + COBI +

FTC/TDF: otros descenlaces

Mills A, ICAAC 2014. Abstract H-647c. Reproduced with permission.

3210

-1-2-3-4-5

P ≤ .001P ≤ .001

-0.53

-2.09-3.82

-0.84

24 48BLSem

Cadera

Mean

% C

han

ge (

95%

CI)

in B

MD

Fro

m B

L

3210

-1-2-3-4-5

24 48BLSem

Columna

P ≤ .001 P ≤ .003

-1.09

-3.86

-1.57

-3.62

DRV/COBI/FTC/TAF


Conclusiones

• Simplificación ayuda a hacer más fácil la terapia a un paciente y favorece– Adherencia– Éxito a largo plazo de un esquema

• Los esquemas de STR son ideales para la simplificación

• Pacientes con supresión virológica y contraindicación a esquemas mas simples son candidatos

• Se requiere inculcar una cultura pro activa de simplificación con todos los médicos tratantes de VIH

Simplificación el futuro de la terapia ARV

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